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Conferenza sulla Ricerca sulla sindrome nefrosica del 21/01/2006 alla Facoltà di Medicina dell’Ospedale H. Mondor

______________________________________________________________________________ AMSN – Associazione dei Malati di una Sindrome Nefrosica – [email protected]

Resoconto della Conferenza

rivolta alle famiglie

sulla Ricerca

sulla Sindrome Nefrosica Idiopatica

21 gennaio 2006



Questa Conferenza ha beneficiato del sostegno del laboratorio Novartis



INDICE

1 IL CONTESTO DELLA CONFERENZA 3 2 PRESENTAZIONE DELL’ASSOCIAZIONE DEI MALATI DI SINDROME NEFROSICA (AMSN) 4 3 PRESENTAZIONE DA PARTE DELLA SIGNORA MARIEKE VOETS VAN MEEL: ASSOCIAZIONE OLANDESE DELLA SINDROME NEFROSICA 5 4 LA RICERCA FONDAMENTALE 7 4.1 Presentazione della S. N. corticosensibile da parte del Dott. D. Sahali 7

4.2 Presentazione della S. N. corticosensibile da parte del Prof. C. Antignac 11

4.3 Domande e risposte della tavola rotonda Ricerca Fondamentale 16 5 TEMI: L’EPIDEMIOLOGIA, LE CURE, L’ORMONE DELLA CRESCITA 22

5.1 Presentazione dello studio epidemiologico da parte del Prof. H. Nivet E realizzato dal Dott. Elodie Mériaux 22

5.2 Domande e risposte sull’epidemiologia, le allergie, i vaccine ed altri argomenti 29

5.3 Presentazione da parte del Prof C. Loirat sulle cure con l’ormone della crescita (GH) ricombinante per i bambini colpiti da nefrosi la cui crescita è rallentata dal trattamento con cortisone 32

5.4 Levamisolo, domande e risposte 35

5.4 Presentazione da parte del Prof. C. Loirat sull’utilizzo del micofenolato mofetile (MMF o Cellcept®) per i bambini colpiti da nefrosi corticodipendente 37



1. IL CONTESTO DELLA CONFERENZA Questa conferenza ha avuto luogo il 21 gennaio 2006 ed è stata organizzata dal gruppo medico dell'ospedale Henri Mondor: il professore P. Lang (nefrologia), dott. G. Guellaen (responsabile del U581-Inserm) e dott. D. Sahali (U581 - Inserm) e dall'Associazione dei Malati di Sindrome Nefrosica idiopatica (AMSN). I laboratori Novartis hanno contribuito finanziariamente a questa giornata e di questo li ringraziamo. La giornata era destinata alle famiglie che si pongono delle domane sullo stato della ricerca fondamentale, l'epidemiologia, la ricerca sui trattamenti, le medicine... sulla sindrome nefrosica idiopatica. I partecipanti a questa conferenza sono stati:

• Prof. C. Antignac (responsabile Inserm U574 Necker), • Prof. A. Bensman (Nefrologia pediatrica Trousseau), • Dott. G. Deschênes (Nefrologia pediatrica Trousseau), • Dott. G. Guellaen (responsabile Inserm U581 H. Mondor), • Prof. P. Lang (Nefrologia H. Mondor), • Dott. B. Lantz (Consigliere de X. Bertrand), • Prof. C. Loirat (Nefrologia pediatrica Robert Debré), • Prof. P. Niaudet (Nefrologia pediatrica Necker), • Prof. H. Nivet (Nefrologia à Tours) • Dott. P. Rémy (Nefrologia H. Mondor) • Dott. D. Sahali (U581 H. Mondor), • Dott. J-C Davin (Presidente olandese del gruppo di Ricerca SN) • e la Signora M. Voets Van Meel (rappresentante dell’associazione olandese sulla SN)

Inizialmente, l’AMSN ha esposto lo svolgimento del pomeriggio ed i suoi obiettivi, i suoi progetti come associazione. Quindi la signora Marieke Voets Van Meel, rappresentante dell'associazione olandese sulla sindrome nefrosica, ha presentato la situazione associativa in Olanda. Il dott. D. Sahali ed il Prof. C. Antignac hanno fatto una relazione ciascuno sulla ricerca fondamentale sulla sindrome nefrosica corticosensibile e sulla sindrome nefrosica corticoresistente. Una tavola rotonda sulla ricerca fondamentale, diretta dal Prof. P. Lang, con la partecipazione del Prof. C. Antignac, del Dott. G. Deschênes, del Dott. G. Guellaen, del Dott. D. Sahali e di N. Lhermitte (membro dell’AMSN), ha permesso di rispondere alle domande poste dal pubblico su questo tema. La conferenza è continuata con una seconda tavola rotonda i cui temi sono stati: l'epidemiologia, i trattamenti, l'ormone di crescita... I professori P. Lang e P. Niaudet hanno diretto questa tavola rotonda cui hanno partecipato il Prof. A. Bensman, il Dott. J-C Davin, il Prof. C. Loirat, il Prof. H. Nivet, il Dott. P. Rémy e P. Juvin (membro dell’AMSN). Tre relazioni hanno permesso di spiegare gli studi sull'epidemiologia da parte del Prof. H. Nivet, l'ormone della crescita e il MMF da parte del Prof. C. Loirat. Nel corso di questa tavola rotonda, il pubblico ha posto delle domande alle quali i partecipanti hanno risposto. Il resoconto segue la cronologia, presentata sopra e si compone dei riassunti delle presentazioni seguiti da una sintesi delle domande e delle risposte date. È stato scritto da 2 membri dell’AMSN (Philippe Juvin e Nicole Lhermitte) e riletto e corretto dagli oratori e dal Prof. P. Lang e dal Dott. Sahali.



2. PRESENTAZIONE DELL’ASSOCIAZIONE DEI MALATI DI SINDROME NEFROSICA (AMSN) L'associazione esiste dal gennaio 2003; attualmente hanno aderito 145 famiglie. E’ formata da: bambini ed adulti interessati da questa malattia. I 3 obiettivi fondamentali dell'associazione sono:

• rompere l'isolamento di questa malattia con il dialogo,

• promuovere la ricerca e

• fare circolare l'informazione presso i pazienti.

Durante il 2005, l’AMSN:

• ha organizzato una conferenza d'informazione sulla sindrome nefrosica, è stata la prima in Francia; si è svolta all'ospedale Necker (Parigi) con il Prof. P. Niaudet,

• ha partecipato alla Conferenza Europea sulle Malattie Rare in Lussemburgo, dove abbiamo potuto farci conoscere presso i professionisti del settore sanitario.

• ha visitato un certo numero di laboratori farmaceutici, perché ci aiutino.

• si è iscritta all’Eurordis, associazione europea sulle malattie.

Per il 2006, in più, certamente, a questa conferenza, i nostri progetti sono i seguenti:

• pubblicare un opuscolo d'informazione sull’AMSN da distribuire in tutti i servizi di nefrologia e pediatria degli ospedali,

• organizzare conferenze nelle regioni per aiutare, riunendo gli abitanti delle province che ahimè non possono venire a Parigi per assistere agli incontri,

• favorire la pubblicazione di un opuscolo d'informazione sulla sindrome nefrosica per gli adulti.

L’AMSN ha:

• un sito Internet: http://www.orpha.net/associations/AMSN/ che potete visitare per leggere e raccogliere informazioni,

• un indirizzo di posta elettronica: [email protected] dove potete contattarci.

http://www.orpha.net/associations/AMSN/



3. PRESENTAZIONE DA PARTE DELLA SIGNORA MARIEKE VOETS VAN MEEL: ASSOCIAZIONE OLANDESE DELLA SINDROME NEFROSICA La signora Marieke Voets Van Meel, rappresentante dell'associazione olandese sulla sindrome nefrosica, ha fatto il discorso seguente: Signore, signori, buongiorno... Molte grazie a voi, l’AMSN ed al Dott. Jean Claude Davin (neurologo olandese del gruppo di Ricerca sulla sindrome nefrosica), per il loro gentile invito, che mi ha dato la possibilità di unirmi a questa riunione annuale della vostra associazione. Mi presento: sono Marieke Voets-van Meel, membro della Commissione Olandese di Sindrome Nefrosica. Sono la mamma di un ragazzo Niels, che ha cominciato questa malattia all'età di due anni. Ora ha 8 anni e ce la caviamo con alti e bassi.... da anni, con questa malattia. Attualmente cominciamo la ciclosporina. Per informarmi un po' di più su questa malattia, ho scelto di far parte della Commissione Olandese, circa 5 anni fa. La nostra commissione è stata creata circa 20 anni fa da una madre che si chiamava Jacqueline Vermeulen. Attualmente è costituita per metà da genitori e per metà da pazienti adulti con la sindrome nefrosica. Siamo 6 persone e tutti volontari! La commissione funziona sotto l'Associazione Olandese dei Pazienti che soffrono di malattie renali. Questa è la nostra base finanziaria. Nella nostra organizzazione abbiamo circa 500 membri registrati, circa 200 bambini e 300 adulti. Come voi, organizziamo 2 volte all'anno una riunione con temi diversi. Durante queste riunioni, uno dei più importanti punti d'interesse, è di stabilire il contatto tra i pazienti! Specialmente per i pazienti che hanno una sindrome nefrosica più severa, si incontrano nuovamente ogni anno con i loro problemi e le loro esperienze specifiche, che non sono sempre conosciute dal loro medico. In più organizziamo per tutti i bambini, le sorelle e fratelli "un giorno di grande diveritimento", dove dimenticano un po' che sono malati. Quest'anno un musicista pop molto conosciuto in Olanda è venuto ed ha cantato per loro! Sono bambini dai 4 ai 12 anni che si divertono molto col bricolage, che imparano a conoscersi reciprocamente e che incontrano dei bambini come loro con le stesse piccole teste di corticosteroidi e gli stessi problemi. Ciò è molto importante! Per un giorno non costituiscono più un’eccezione! Cosa abbiamo fatto nel passato recente... molto... ma siamo molto fieri del futuro. Sei anni fa, ho fatto la mia prima presentazione ad Amsterdam per un gruppo di nefrologi accademici, che avevano l'intenzione di riunirsi per fare ricerche più intensivamente di prima sulla sindrome nefrosica. La loro richiesta era di fare una registrazione, un elenco di tutti i pazienti con una sindrome nefrosica. Ciò è stato fatto. E fortunatamente i nefrologi di questo gruppo di otto ospedali accademici hanno realizzato ancor di più: Il gruppo WINS. Questo gruppo olandese effettua le seguenti ricerche: ricerca epidemiologica, ricerca sulle vaccinazioni ed i loro effetti, i fattori genetici della sindrome nefrosica, le cure primarie più efficaci ed il proteomico... Cosa fa la Commissione?

• Uno dei nostri membri partecipa attivamente al gruppo WINS che si occupa intensivamente alle diverse ricerche sulla sindrome nefrosica



• Facciamo rapporti regolari sulle azioni di questa commissione ed essa può beneficiare

della nostra base. Nel corso dell'ultima riunione abbiamo fatto appello ai volontari per uno dei progetti della Commissione WINS. Abbiamo fornito informazioni oggettive ai pazienti ed in seguito a ciò molte persone hanno accettato di iscriversi a questo progetto.

Di più informiamo i pazienti, i loro genitori sugli argomenti seguenti:

• Le possibilità ed i problemi per le donne con una sindrome nefrosica che desiderano rimanere incinte ed i rischi per i loro bambini a causa dei medicinali,

• Per gli adulti con una sindrome nefrosica, tutti gli aspetti sociali in relazione al mercato dell'occupazione, la sicurezza sociale, ecc....

• Per i bambini con una sindrome nefrosica, gli aspetti scolastici, i problemi socio-emozionali e le sue soluzioni, delle cose pratiche...

• Abbiamo anche una persona che consiglia bambino e famiglia e che prova a diminuire l'isolamento dei pazienti e delle famiglie confrontati con questa malattia.

• Informazioni sulle ricerche mondiali sulla sindrome nefrosica.

• Le testimonianze dei pazienti che sono dichiarati guariti. Anche questo è molto importante!

• Pubblicazioni ufficiali sulla malattia, dépliants ecc..

In futuro: La ragione per la quale sono presente qui... uno dei nostri sogni è una rete internazionale. Vedere le differenze e le somiglianze nella cura della sindrome Néphrotique, scambiare le esperienze tra la Francia e l'Olanda, conoscere il modo "di lavorare alla francese". Vedete, non è abbastanza parlare soltanto alcuni minuti! Spero di avervi dato un'idea sul nostro modo di lavorare e resto molto curiosa sul vostro! Come ho già detto, siamo molto fieri di avere avuto la possibilità di partecipare alla vostra conferenza. Se avete ancora delle domande, non esitate a farmele. Grazie…



4. LA RICERCA FONDAMENTALE Sulla ricerca fondamentale, il Dott. D. Sahali (Ospedale Henri Mondor, Créteil) ci ha presentato i suoi lavori di ricerca sulla sindrome nefrosica corticosensibile, in seguito il Prof. C. Antignac ci ha presentato i dati attuali sulla sindrome nefrosica corticoresistente. In seguito una tavola rotonda su questi temi ha avuto luogo e vi riassumiamo le domande e risposte. 4.1 Presentazione della S. N. corticosensible da parte del dott. D. Sahali La sindrome nefrosica idiopatica è oggetto di ricerca in Francia da parte di vari gruppi, citiamo in particolare:

• Il Prof. Corinne Antignac (Ospedale Necker, Parigi) sulla sindrome nefrosica corticoresistente,

• Il Prof. Bertrand Knebelman (Ospedale Necker, Parigi) sulla sindrome nefrosica corticosensibile,

• Il Prof. Chantal Loirat (Ospedale Robert Debré, Parigi) sugli aspetti clinici della sindrome nefrosica,

• Il Prof. Jacques Dantal (Ospedale Hotel Dieu, Nantes) sulla sindrome nefrosica che recidiva dopo il trapianto renale,

• Il Prof. Giorgio Deschênes (Ospedale Trousseau, Parigi) sulla sindrome nefrosica corticosensibile,

• Il Prof. Renato Monteiro (Ospedale Bichat, Parigi) sulla sindrome nefrosica idiopatica,

• Il Dott. Dil Sahali (Ospedale Henri Mondor, Créteil) sulla sindrome nefrosica corticosensibile.

Sappiamo che il sistema immunitario è coinvolto nella sindrome nefrosica e che esso si scompone in 2 sistemi:

• Il sistema responsabile dell'immunità innata naturale, è quello che interviene appena si ha un'infezione o quando si incontra un agente patogeno.

• Il sistema responsabile dell'immunità adattativa, è quello che si mette gradualmente in moto e che sviluppa una risposta che causa una comunicazione tra le cellule, uno scambio di segnali. Questa risposta è completa al termine di 2 a 3 settimane.



L'immunità innata naturale si sviluppa grazie ad un insieme di cellule che si chiamano monociti. Queste cellule reagiscono molto rapidamente quando incontrano un agente patogeno (come un virus o un batterio). Si tratta della prima linea di difesa. Quando un bambino prende una rinite e nelle 24h ci si accorge che c'è un inizio di edemi: è quest'immunità naturale che è in causa. Interviene in qualsiasi individuo in occasione di un contatto con un agente patogeno e si sa da alcuni anni che quest'immunità naturale esiste anche nelle piante e negli insetti. Dirige ed impone un tipo di risposta all'immunità adattativa che si è specializzata, ed affinata di pari passo con l’evoluzione nel corso dei secoli.

L'immunità adattativa è un sistema immunitario molto elaborato, in particolare nell'essere umano. Richiede ricevitori molto specifici che quando sono sollecitati dall'immunità naturale sviluppano una risposta, uno scambio di segnali che comunicano tra loro arrivando ad una risposta effettiva. Questa risposta genera fattori solubili, che liberano "dei missili" nella circolazione. Alcuni "missili" sono buoni ed altri no. La cellula responsabile di quest'immunità adattativa è il linfocita T ed è sullo studio di questa cellula che il laboratorio lavora in particolare.



L'immunità adattativa è dipendente dal linfocita T. In assenza di stimolazione, questa cellula è neutra. Una volta che incontra un agente patogeno, si attiva e sviluppa, a seconda dell'agente patogeno, una risposta di tipo Th1 o una risposta di tipo Th2. Da diversi anni gli studi fatti sui bambini hanno mostrare che la risposta Th1 è diminuita molto in occasione delle ricadute dei bambini mentre la risposta Th2 è esacerbata. È a causa dell'esacerbazione di questa risposta che circa il 30% dei bambini hanno delle allergie in modo inadatto, e che sono molto suscettibili agli allergeni. L'analisi del sistema immunitario di questi bambini in occasione di una fase di ricaduta, mostra che questi linfociti T hanno difficoltà a reagire, e che la risposta di tipo Th1 è deficitaria. Invece al momento delle remissioni, questa risposta si restaura al termine di un anno.

Cosa avviene nella sindrome nefrosica? Verosimilmente, c'è un intervento di questa immunità naturale che richiede all'immunità adattativa di sviluppare una risposta. Essa le impone un tipo di risposta che altera il funzionamento del podocite e porta ad una sindrome nefrosica. Il podocite è la cellula principale a livello del rene che è responsabile dell'assenza di proteinuria nei soggetti normali. Quando questa cellula è malata, lascia passare le proteine ed è il motivo per cui si sviluppa una sindrome nefrosica. Il podocite è malato, non perché il rene è malato, ma perché riceve segnali sbagliati e nocivi da parte di questi vari sistemi.



La strategia utilizzata dal laboratorio per isolare i geni implicati nella sindrome nefrosica è la seguente: Si estraggono i geni presenti nei linfociti dei pazienti in fase di sviluppo ed in fase di remissione e si studiano. In fase di sviluppo, ci si accorge che alcuni geni sono stati modificati dalla malattia: sono molto attivi. In occasione delle remissione questi geni ridiventano completamente normali. Lo scopo è di identificare fra decine di migliaia di geni, coloro che sono attivati molto dalla malattia in occasione dello sviluppo e con una tecnica detta di "sottrazione" si è riusciti ad isolare alcuni geni.

Per scegliere i geni importanti fra i 250 geni isolati per sottrazione, occorre fare un esame preliminare per sapere quali geni è importante esaminare. Le osservazioni cliniche fatte sui pazienti sono d’un aiuto incomparabile e permettono di dire quale gene è da studiare in modo prioritario rispetto ad altri. In seguito per essere sicuri che questi geni sono proprio quelli che funzionano male, occorre provare a testarli sugli animali. È il lavoro che stiamo facendo attualmente: riprodurre la malattia sugli animali introducendo questi geni. È la prova che questi geni sono proprio quelli responsabili della malattia.



Relazione tra lo stress e l'immunità I pazienti hanno posto molte domane su quest'argomento ed ecco alcune informazioni. Gli organi del sistema immunitario ricevono influssi nervosi e possiedono cellule nervose. Attualmente si sa che lo stress comporta nell'organismo l’attivazione di 2 ghiandole situate nel cervello: l'ipotalamo ed l’ipofisi ed una ghiandola situata vicino al rene: le ghiandole surrenali. Queste ghiandole rispondono ad uno sforzo liberando ormoni nella circolazione che vanno a toccare il cervello ed anche il sistema immunitario. Ed in quel momento, il sistema immunitario può far partire una risposta che può essere inadatta. 4.2 Presentazione della S. N. corticoresistente da parte del Prof. C. Antignac Il principale responsabile della sindrome nefrosica o nefrosi, è il podocite, una cellula particolare del rene a forma di polipo, che si può vedere, molto ingrandita, in questa fotografia in microscopia elettronica.



Tutto avviene nel rene, al livello della barriera di filtrazione glomerulare. Vedete a sinistra, sempre al microscopio elettronico, un podocite sano con espansioni (pedicelli o "piccoli piedi") ben visibili e sulla destra un podocite in una sindrome nefrosica: tutti i piedi dei podociti sono cancellati. Nella SN corticosensibile, il podocite ridiventa normale in occasione delle remissione mentre nella SN corticoresistente, il podocite conserva purtroppo questa forma alterata.

Nella nefrosi idiopatica (senza causa conosciuta), si distinguono schematicamente le forme corticosensibili, legate probabilmente ad una disfunzione linfocitaria T che conduce alla produzione di un fattore circolante (non ancora identificato) che va a modificare il funzionamento podocitario, e le forme corticoresistenti, alcune allo stesso modo legate ad una disfunzione linfocitaria (in particolare quelle che recidivano dopo il trapianto) ed altre (sono quelle sulle quali lavoriamo nel laboratorio) legate ad anomalie intrinseche della barriera di filtrazione glomerulare ed in particolare del podocite. In quest'ultimo caso, quando l'evoluzione va verso l'insufficienza renale terminale, non ci sono rischi di recidiva dopo il trapianto, poiché il rene trapiantato ha podociti normali. Nelle forme corticoresistenti con anomalie della barriera di filtrazione, ci sono forme ereditarie e forme isolate, che possono essere, in alcuni casi, forme ereditarie di cui non si è a conoscenza. Nelle forme ereditarie, la ricerca ha fatto molti progressi in questi ultimi anni ed ha permesso di identificare geni che ne sono all'origine e di comprendere meglio il funzionamento del podocite.



Come funziona il podocite? È situato al livello della barriera di filtrazione. I piedi dei podociti sono collegati tra loro da ponti proteici (chiamati diaframmi di fessura) che contengono in particolare la nefrina. Questo sistema lascia passare l'urina, visto che i fori nella membrana che collega i piedi dei podociti sono troppo piccoli per lasciare passare l'albumina e non c’è dunque, allo stato normale, dell'albumina nelle urine. Nella sindrome nefrosica, il diaframma di fessura scompare e l'albumina può passare nell'urina. In realtà, è lo studio delle forme ereditarie del SN che ha permesso di determinare il ruolo determinante delle proteine del diaframma di fessura e dei piedi dei podociti nella formazione dell'urina.



Richiamo del legame tra la proteina ed il gene. L'organismo è costituito da cellule che contengono un centro, nel quale ci sono i geni (DNA). Ogni gene è trascritto in RNA che esce dal centro per essere tradotto in proteina. Se c'è un'anomalia in un gene, questa causerà un'alterazione della proteina corrispondente. E se non avete più geni, non avete più proteina. Le anomalie genetiche si traducono in anomalie sulle proteine.

La trasmissione ereditaria della SN si realizza in due modi sia nel modo autosomico recessivo, sia nel modo autosomico dominante. Nel primo caso perché l'anomalia si veda, occorre che i due genitori siano portatori della mutazione del gene in causa. Nel secondo caso, l'anomalia è dominante, basta che uno dei genitori sia colpito perché l'anomalia possa essere trasmessa nella discendenza diretta.



I lavori iniziati con la scoperta della SN di tipo finlandese (1998) hanno permesso di definire i vari modi di trasmissione delle forme ereditarie e di conoscere meglio le proteine toccate. Così le SN corticoresistenti di trasmissione recessiva comprendono:

• la SN di tipo finlandese, che porta ad un'anomalia della nefrina,

• la SN CR familiare, identificata nella nostra unità, corrispondente ad un'anomalia del podocine,

• la Sd Pierson, che è stata messa in evidenza. È associata ad anomalie oculari ed è dovuta a cambiamenti nel gene di laminine β2.

Nelle SN corticoresistenti di trasmissione dominante, ci si ammala più tardi, generalmente nell'età adulta. Si conoscono i cambiamenti nei due geni che portano anche ad anomalie al livello di podocitie, ma sono responsabili soltanto di un piccolo numero di casi.

Ecco un rapido sguardo, probabilmente incompleto, dei programmi di ricerca sulla SN corticoresistente nel mondo. Insistiamo sulla ricerca dei fattori di progressione poiché è, a parer mio, un aspetto molto importante. Si può immaginare di poter rallentare lo sviluppo della malattia se la si conosce meglio. Per quanto riguarda le possibilità di cura potenziali nelle SN corticoresistenti, è vero che siamo abbastanza sguarniti: la terapia genica sembra avere numerosi ostacoli da superare e non sembra realistico sperare in sviluppi a breve o medio termine; in compenso, molti gruppi lavorano sulla possibilità di ricollocare nella cellula le proteine trasformate. Lavori di questo tipo sono iniziati in Canada su un'altra malattia del rene: il diabete insipido nefrogenico. Si può provare anche a stimolare la produzione di altre proteine che possono compensare la proteina difettosa. Ciò è realizzato su modelli di tessuto o su animali geneticamente modificati. Nell'unità, abbiamo prodotto topi con la podocina invalidata o con un cambiamento particolare che si trova in alcuni pazienti.



Per concludere, schematicamente, l’85% delle SN sono corticosensibili, legate probabilmente ad anomalie linfocitarie T. Il 15% restante è costituito da forme corticoresistenti. Si trovano forme sporadiche o forme ereditarie fra le quali si trovano cambiamenti di podocina nel 15 - 20% dei casi.

4.3 Domande e risposte della tavola rotonda sulla ricerca fondamentale Prof Lang: Si può fare di primo acchito la diagnosi differenziale tra una sindrome nefrosica di forma corticosensibile ed una sindrome nefrosica corticoresistente?



Prof. Antignac: Purtroppo, attualmente non è possibile, la sola cosa che si può trovare è se si trova un cambiamento nel gene della podocina e dunque c'è corticoresistenza. Occorre sapere che ciò rappresenta complessivamente un numero molto piccolo di bambini ed il tempo che si impiega per cercare i cambiamenti è superiori al primo mese di trattamento con i corticoidi. Dott. Deschênes: È un problema di numero poiché ci sono tra i 500 ed i 1.000 nuovi casi di sindrome nefrosica all'anno nei bambini, devono esserci circa 20 nuovi casi per podocite, ciò significherebbe che si farebbe un sequenziale di geni per 500 – 1.000 pazienti per 20 casi: è un impiego di soldi e di tempo elevato mentre alla fine la corticoterapia dà la risposta in meno di 4 settimane. Se avessimo i mezzi, sarebbe possibile dare questa risposta in una settimana. Prof. Lang: Esistono forme corticoresistenti che sono legate ad anomalie dei podociti, un certo numero di pazienti chiede in quali condizioni fare una diagnosi genetica, qual è il rischio di trasmissione della malattia? Prof. Antignac: Nel bambino quando c'è una forma corticoresistente, è totalemente giustificato fare una ricerca della mutazione nel gene di podocina e si trovano dal 10% al 15% di casi di cambiamenti. Nell'adulto è diverso, si trovano cambiamenti particolari nel gene di podocina. Non si ha bisogno di provare tutto ma semplicemente un solo paio di geni e se si trova qualcosa in questo caso si va più lontano. Pensiamo che sia importante fare questo studio anche se è per un numero molto piccolo di casi. La scoperta del cambiamento nel gene di podocina richiede in seguito un consiglio genetico e ciò permette di segnalare ai genitori, ai pazienti che la malattia avrà molto poca possibilità di ripetersi dopo il trapianto. Domanda: Quando un bambino ha reagito a corticoterapie durante un certo numero di anni e non reagisce più, in quale categoria si classifica? Dott. Deschênes: Si classifica nei corticoresistenti secondari, cioè la corticoresistenza è arrivata dopo l'inizio della malattia e queste forme non corrispondono ad anomalie genetiche. Domanda: Sono madre di un bambino di 2 anni che ha una sindrome nefrosica ed inoltre ho avuto una sindrome nefrosica corticosensibile all'età di 3 anni fino al 2001. Ho un altro bambino di 5 anni e vorrei sapere se c'è una causa ereditaria tra noi, se il primogenito rischia di sviluppare una sindrome nefrosica? Dott. Deschênes: È una situazione eccezionale, in termini statistici, ci sono dai 6.000 ai 10.000 pazienti francesi e, con il Prof. Corinne Antignac, si sono potute trovare tra le 20 e le 25 famiglie, nelle forme corticosensibili, in cui c'è una trasmissione ereditaria nel loro albero genealogico. Queste famiglie sono dette autosomiche recessive, sono molti fratelli e sorelle di una stessa parentela che sono colpiti ed alcune sono autosomiche dominanti, come nel vostro caso cioè la trasmissione passa da un genitore ad un bambino. Queste sindromi nefrosiche conservano le stesse caratteristiche delle altre. Non cominciano alla nascita ma spostate nel corso della vita e d'altra parte i pazienti guariscono come anche le altre sindromi nefrosiche. Prof. Antignac: Ahimè non si può sapere se il maggiore dei bambini può sviluppare la malattia. È probabile che in queste forme che si trasmettono tra genitore e bambino, ci sia una suscettibilità che non sarebbe iscritta nel gene ma iscritta nelle informazioni che il gene trasmette fino all'elaborazione della proteina. E per ragioni di penetrazione incompleta, non è ovvio che questo bambino sviluppi la malattia. Prof. Lang: si è parlato delle anomalie genetiche di podocite ma ci sono anche le anomalie



genetiche del linfocita. Dott. Sahali: La trasmissione genitore bambino potrebbe realizzarsi tramite le informazioni che si scambiano tra loro le cellule dell'immunità fra cui i linfociti. Domanda: Potete dirci un po' di più sulla coesistenza di varie malattie che sarebbero legate alla stessa anomalia immunitaria, come ad esempio la sindrome nefrosica e la RCH (rettocolite emorragica), senza parlare delle allergie? Dott. Sahali: Questi casi sono molto rari, l'associazione di queste malattie fa sospettare un'anomalia intrinseca dell'immunità naturale innata. È un'anomalia sia dei ricevitori portati da quest'immunità naturale, sia delle molecole che sono rilasciate da quest'immunità naturale e che vanno ad imporre una forma di risposta all'immunità adattativa. È ben documentata sulle malattie digestive ma non nelle malattie renali. Seguiamo nel nostro servizio una paziente che ha sviluppato una sindrome nefrosica idiopatica ed una malattia periodica. Domanda: Si possono sostituire il gene della nefrina o della podocina (sono proteine, molecole estremamente importanti che garantiscono la permeabilità del glomerulo)? Prof. Antignac: Non per il momento. Attualmente, la sola cosa che lo sostituisce è il trapianto renale: è la prima terapia genica che permette di rimettere il gene normale e la proteina normale. Altrimenti purtroppo è molto difficile iniettare i geni nel rene ed in particolare nei podociti. Sulla sindrome nefrosica, non penso che ci siano gruppi che lavorano su questa modalità. L'idea è piuttosto di provare sulla podocina o su altre proteine di aumentare l'espressione delle altre proteine che potrebbero svolgere un ruolo simile. Domanda: Parlateci del fattore circolante? Cos’è? Dott. Sahali: L'ipotesi di un fattore circolante è stata fatta una quarantina di anni fa. Molti gruppi negli Stati Uniti ed in Francia (i gruppi di Jacques Dantal a Nantes e Philippe Lang a Créteil) hanno lavorato sulle prove d'identificazione di questo fattore. Fino ad oggi nel mondo queste ricerche non hanno raggiunto risultati precisi. Nel nostro laboratorio, abbiamo identificato un marcatore ma restano esperienze preliminari che devono essere effettuate per essere sicure. È possibile che questo fattore, presente nel sangue, colleghi le anomalie dei linfociti e le anomalie dei podociti. Si considera che la sindrome nefrosica corticosensibile è un'entità omogenea (tutti hanno la stessa malattia). Tuttavia, non è certo che si tratti della stessa malattia per tutti e che sia una sola entità. Ad esempio, c'è una paziente, qui presente, che ha sviluppato una sindrome nefrosica in occasione della sua gravidanza e che ha rifiutato di prendere corticoterapia. Ha messo al mondo un bambino di 3,100 kg senza proteinuria, in ottima salute. Mentre P. Lang e P. Niaudet hanno seguito delle pazienti che, incinte, hanno avuto una sindrome nefrosica ed i cui bambini hanno sviluppato una sindrome nefrosica immediatamente dopo la nascita ed in seguito sono guariti. Ciò fa evocare che c'era un fattore circolante che è passato nel sangue del bambino ma che è scomparso in seguito poiché veniva dalla madre. Dunque si hanno osservazioni opposte. Non è quindi escluso che nell'ambito dell'entità sindrome nefrosica corticosensibile, possano esserci delle sotto entità diverse. È realmente l'identificazione dei geni che sono responsabili della malattia che può aiutare allo smembramento dell'entità sindrome nefrosica corticosensibile. Domanda : Quali sono le possibili vie per mettere in evidenza il fattore circolante nei prossimi anni? Occorre passare per un modello cellulare, animale...? Dott. Sahali: La ripetizione della malattia dopo il trapianto è il migliore modello sperimentale che esiste per identificare il fattore circolante. C'è ragione di pensare che questo fattore, se è unico, possa essere isolato nei prossimi 2 o 3 anni.



N. Lhermitte: Si potranno avere tra 10 anni, 20 anni... altri trattamenti oltre alla corticoterapia? Dott. Sahali: sono estremamente ottimista. Se si arriva a sviluppare un modello animale della malattia, si possono provare nuove molecole che sono sviluppate dai laboratori, che non sono corticoidi. Il trattamento che si dà blocca la malattia immunologica e da ciò si blocca la malattia renale. Si possono immaginare molecole che bloccano la malattia renale e dunque la sindrome nefrosica ma ci occorre un modello animale per provarle. Domanda: Ci si accorge che ciascuno reagisce differentemente nella sindrome nefrosica. Perché? Prof. Lang: ci sono due aspetti, uno farmacologico, si è più o meno sensibili a questa o quella medicina con la biodisponibilità della medicina, e poi ci sono fattori genetici che non si conoscono. L'utilizzo del farmacogenomica per adattare al massimo le cure è una prospettiva non troppo lontana. Domanda: A causa della sua sindrome nefrosica mia moglie è stata trapiantata ed ha avuto una recidiva dopo il trapianto, ha un fattore circolante e cos’è esattamente? Dott. Sahali: È una molecola ma che non è ancora stata identificata e questa paziente molto probabilmente ha questo fattore circolante in lei. Dott. Deschênes: ci sono molte argomentazioni a favore del fattore circolante, ci sono le ripetizioni dopo il trapianto, i neonati di madre nefrosica che guariscono alla nascita. C'è al contrario, quando si trapianta un rene di una persona nefrosica deceduta, la scomparsa molto rapida della proteinuria in 48 ore. I lavori di J. Dantal, di immunoassorbimento plasmatico di questo fattore sono estremamente interessanti. Domanda: Esistono degli eventuali segni che possano dare la diagnosi di una sindrome nefrosica corticosensibile senza fare biopsia renale? Dott. Sahali: Attualmente non è possibile, non si dispone di segni periferici. Cioè che si possa fare un prelievo del sangue e diagnosticare la sindrome nefrosica corticosensibile e differenziarlo delle altre cause di sindrome nefrosica: non attualmente, solo la biopsia renale è valida. Negli anni futuri (forse tra 3 anni), si spera di trovare una prova periferica (cioè con un prelievo del sangue) mediante l'analisi di alcune molecole che sono state provate in laboratorio. Doamnda: Cosa succede nei pazienti che guariscono, c'è un'evoluzione o maturità del sistema immunitario che lo permette? Dott. Sahali: Ci sono molte spiegazioni per questo fenomeno:

• Quando si confrontano i geni che si sono identificati come molto attivi nel corso delle ricadute della malattia, con quelli dei pazienti che sono guariti da tempo o con soggetti normali, si osserva che in questi pazienti questi geni sono estinti.

• C'è un'altra spiegazione ma molto più complicata:

Quando si prendono i pazienti con un episodio nefrosico in atto, i pazienti curati ed i soggetti normali e si estraggono le proteine di queste 3 categorie, si osserva che alcune forme di proteine che sono espresse dai pazienti, non sono espresse per nulla dai soggetti normali e dai pazienti in remissione. Sono prodotti di geni che non sono convenzionali, cioè la proteina che è prodotta nel corso di questa fase è una proteina troncata (le manca qualcosa). Ciò significa che l'informazione che emana da questa proteina è diversa dall'informazione derivante dalla proteina originale.



Prof. Lang: Esistono elementi biologici per sapere se un paziente recidiverà o no? Dott. Sahali: Sono stati confrontati pazienti in dialisi a g0 (giorno 0), giusto prima del trapianto e dopo il trapianto e si sono trovati livelli d'espressione di alcuni geni, diversi tra quelli che sono ricaduti e coloro che non sono ricaduti. Domanda: Come un agente patogeno può far scatenare la malattia? Dott. Deschênes: gli agenti patogeni sono i primi modificatori del sistema immunologico. Quali agenti patogeni? Si parla spesso dei virus, spesso al momento del primo episodio nefrosico, ci sono agenti virali che sono capaci di restare nei linfociti. Prof Loirat: C’è lo scatenarsi di ricaduta per le infezioni, le rinofaringiti, le gastroenteriti. È abbastanza riconosciuto. Nel campo delle allergie, ma è un po' più discusso, ci sarebbero un po' più di allergici nei pazienti con sindrome nefrosica, corticosensibile del resto. Ma volevo dire una parola sullo stress. Occorre diffidare prima di dire che è un fattore scatenante poiché nulla è provato. L'immunità deve dipendere dagli stati d’animo o dello stress ma non c'è nessun dato, né nel bambino né nell'adulto, che lo stress conti nella sindrome nefrosica. Dott. Sahali: Siamo quasi ignoranti sull'interazione tra lo stress e l'immunità. In compenso abbiamo tutti pazienti che hanno vissuto turbamenti. Prof Lang: E’ una generalizzazione, lo stress ha un'interattività potenziale ma clinicamente difficile da definire. È vero per tutte le malattie dove c'è una disregolazione immunitaria. Dott. Deschênes: Rimane il fatto che l'incidenza della sindrome nefrosica è un po' ovunque la stessa e differisce molto poco indipendentemente dall’ambiente o dalla regione e ciò sostiene l’ipotesi dell'indipendenza tra lo stress e la nascita della sindrome nefrosica. Domanda: mio marito è colpito dalla malattia di Waldenstrom che genera un problema nefrosico e volevo sapere a che punto è la ricerca per questi casi? Prof Lang: Non è frequente, ma la macroglobulemia di Waldenstrom è un danno dei linfociti e si sa che la sindrome nefrosica nella sua forma corticosensibile è legata ad una malattia dei linfociti T, ma forse non soltanto ed il Dott. Sahali ha fatto oggi un'apertura verso l'immunità naturale che è certamente all'origine dello scatenamento della malattia. Domanda: La malattia di Waldenstrom è ereditaria? Prof Lang: No certamente no. Prof. Lang: Nel settore della nefrina e della podocina si è evocata la possibilità di agire. Ci sono delle strade per controllare la malattia? Prof. Antignac: Innanzi tutto queste proteine non sono in gioco soltanto nella sindrome nefrosica, ci sono varie ricerche per conoscere meglio l'evoluzione più o meno rapida dell'insufficienza renale. Si sa, ad esempio, che gli inibitori dell'enzima di conversione permettono di diminuire la proteinuria e dunque di diminuire l'evoluzione verso l'insufficienza renale. Per tentare di conoscere meglio questi meccanismi abbiamo topi che hanno il gene della podocina disattivato e, nell'ambito di un gruppo di topi, ve ne sono che sviluppano una sindrome nefrosica più o meno rapidamente. Si sta dunque provando ad identificare i geni che sono implicati in questa progressione. Si potrebbero così conoscere meglio i fattori che sono implicati in un certo numero di nefropatie. I fattori di crescita o di trascrizione possono essere variabili da un individuo all'altro e possono modulare l'evoluzione della malattia. Domanda: Osservando gli ultimi 3 anni, quasi ad ogni ricaduta è associato un evento che l’ha scatenata, le feste di Natale, a scuola...



Prof. Nivet.: E’ un fenomeno ricorrente in pediatria, quando si cerca in modo retrospettivo un legame tra una ricaduta della malattia ed un evento lo si trova sempre. Tuttavia senza volere ritornare sul dibattito di prima, ho avuto pazienti che mi hanno predetto la loro ricaduta e che mi hanno chiesto una cura poiché sapevano che stavano per avere un duro avvenimento da vivere, come un divorzio ad esempio, e sono ricaduti, ma è rarissimo. Credo che occorra fermare il dibattito sul legame tra gli eventi della vita e le ricadute eccetto per le affezioni virali dove ci sono degli elementi per dire che quelle possono produrre una ricaduta. Domanda: Sul fattore circolante, quali sono le prossime tappe? Dott. Sahali: Ci sono due strade, la prima è di poter bloccare questo fattore circolante, la seconde è di bloccare il fattore sul suo obiettivo renale. Forse così gli si può impedire di svegliare geni che non devono essere attivati.



5. TEMI: L'EPIDEMIOLOGIA, LE CURE, L'ORMONE DELLA CRESCITA... 5.1 Presentazione dello studio epidemiologico da parte del Prof. H. Nivet e realizzato dal Dott. Elodie Mériaux Questo testo è stato riassunto da un membro del AMSN, Nicole Lhermitte. L'incidenza della sindrome nefrosica idiopatica (SNI) negli ultimi 30 anni è stabile. Nella letteratura è da 2 a 7 per 100.000 bambini all'anno. Si sa che attualmente la frequenza dell'asma e dell’atopia (eczema) aumenta. Essendo l'asma e l’eczéma associati spesso alla SNI, l’opinione nel servizio era di un aumento dell'incidenza anche della sindrome nefrosica (SNI).

L'obiettivo di questo studio era quello di stabilire l'incidenza della SNI e vedere se questa era in aumento. Abbiamo deciso di studiare l'evoluzione dell'incidenza della SNI negli ultimi 20 anni. Per realizzare uno studio corretto, occorre basarsi su una popolazione completa ed osservare il 100% dei casi. Abbiamo scelto il dipartimento di Indre e Loire. Infatti seguiamo bambini colpiti da SNI di altri 11 dipartimenti circostanti ma si tratta delle forme complicate; le forme semplici possono essere seguite sul posto. Abbiamo preso come criterio d'inclusione i bambini: di meno di 15 anni con una prima comparsa della malattia tra il gennaio 1985 ed il 31 dicembre 2004, soggiornanti in quel momento in Indre e Loire. Ciò rappresenta 20 anni cioè 2 decenni. Abbiamo escluso tutti quelli:

• che non abitavano nel dipartimento,

• le sindromi nefrosiche congenite o infantili cominciate prima dell'età di 1 anno (la cui diagnosi ereditaria è stata fatta da Prof. C. Antignac)

• e le sindromi nefrosiche secondarie che non fanno parte di questa malattia.

128 bambini erano seguiti dal servizio e 2 casi visti da altri pediatri ossia: 130 bambini in totale. Quindi abbiamo interpellato l'INSEE per sapere quale era la popolazione di bambini per questo periodo. Le cifre dei 2 censimenti del 1990 e del 1999 con 96.897 bambini nel 1990 e 93.827 nel 1999. Dunque per questo studio in Indre e Loire la popolazione studiata era di circa 100.000 bambini.



55 nuovi casi in 20 anni: 53 seguiti nel servizio e 2 seguiti da parte di pediatri al di fuori dell’ospedale. L'incidenza media è stata di 2.9 casi per 100.000 con 2.4 durante il primo decennio e 3.4 durante il secondo decennio.

Il rapporto fra i sessi era di 0,96 maschi per 1 femmina. C'erano dunque altrettante femmine che maschi.



L'età dell'inizio: la media d'età dell’inizio della malattia era di 4 anni 10 mesi, più precoce nei maschi rispetto alla femmine. Le età estreme erano: la più bassa 17 mesi, la più elevata 13 anni e 7 mesi. Per il 42% dei casi la malattia è comparsa tra i 2 ed i 4 anni ed per il 75% prima dell'età di 6 anni.

Il legame con l'asma e l’atopia: il 32,7% dei casi sono bambini con sindrome nefrosica che hanno l’asma o l’atopia. Sui 55 bambini osservati, 18 bambini erano interessati:

• 8 bambini avevano dell’atopia (eczéma)

• 5 bambini avevano l’asma,

• 5 bambini avevano l’asma e l’atopia.

Ma è stata osservata una diminuzione della frequenza dell'associazione con l'asma tra i 2 decenni con il 43% nel primo decennio ed il 25% nel 2° decennio. Ciò non è molto significativo ma si può affermare l'assenza d'aumento della frequenza dell'asma associata alla sindrome nefrosica, nel nostro studio. Chi era corticosensibile e che non lo era?

• Il 94,5% era corticosensibile, il 5,5% era corticoresistente.

Nei corticosensibili:

• il 55,8% (cioè 29 bambini) hanno evoluto verso corticodipendenza o hanno avuto ricadute frequenti (quelli per cui siamo stati obbligati a dare una cura diversa dai corticoidi)

• il 41,8% dei corticosensibili è stato curato solo con un trattamento ai corticoidi



Il numero medio di ricadute è stato di 9,2 per bambino.

• per i bambini non corticodependenti, il numero medio di ricadute è stato di 2,5,

• per i bambini corticodipendenti (coloro che accumulano le ricadute) il numero medio di ricadute è stato di 15,1.

Si constata che il 13,5% di bambini ha avuto soltanto 1 episodio di sindrome nefrosica. In questo studio i casi sono stati seguiti fino quasi all'età di 20 anni. La guarigione o la remissione prolungata: Ciò rappresenta il 60% dei bambini cioè 30 bambini, tranne 5 bambini di cui non si poteva avere il seguito alla data della fine dello studio. L'incidenza di 2,9 per 100.000 bambini con meno di 14 anni concorda con i dati della letteratura. Sembra essere aumentata negli ultimi anni poiché si aveva:

• 2,4 per 100.000 tra il 1985 ed il 1994,

• 3,4 per 100.000 tra il 1995 ed il 2004. Questo scarto non raggiunge la soglia di una differenza statisticamente provata.



L'incidenza di nefrosi è variabile secondo le etnie. È più elevata nei bambini di origine asiatica e nel bacino mediterraneo. Questa incidenza può essere dovuta a fattori ambientali, forse anche a fattori genetici? Conclusione sui bambini L'età media d'inizio di 4 anni 10 mesi è conforme alla letteratura invece il rapporto tra i sessi è piuttosto insolito. Nella letteratura il rapporto tra i sessi varia da 1,3 a 1,8, cioè più maschi che femmine. Il tasso di corticoresistenza è pari al 5,5%, è comparabile ai dati della letteratura che sono tra il 5% ed il 10%. La differenza può essere dovuta ad un problema di definizione poiché non tutti utilizzano i corticoidi allo stesso modo in tutti i paesi. La Società di Nefrologia Pediatrica ha un protocollo molto rigoroso di definizione di corticoresistenza che permette praticamente al livello di tutti i gruppi universitari francesi di dare la stessa definizione di corticoresistenza. È certamente un sistema che aumenta la percentuale di forme corticosensibili rispetto ad altri paesi.



Per gli adulti Il servizio aveva fatto uno studio, dal 1987 al 1996, per confrontare gli adulti ed i bambini.



Su 43 nuovi casi in 10 anni, c'erano 21 adulti e 22 bambini, cioè altrettanti adulti che bambini.

L'incidenza è praticamente la stessa se si divide in 2 popolazioni: "bambini" ed "adulti", ma è più elevata nel bambino poiché studiata su un periodo di 14 anni di vita (da 2 a 15 anni d'età) che nell'adulto, dove il periodo era di 70 anni di vita (da 15 a oltre 80 anni d'età). La prevalenza è diversa, più elevata nel bambino (prevalenza: numero di casi ancora in ricaduta o trattati). Gli adulti hanno meno di requente una forma cronica rispetto al bambino, con meno ricadute. Corticosensibilità e corticoresistenza negli adulti Gli adulti sono tutti biopsiati, tenuto conto della frequenza delle altre cause di sindrome nefrosica. La corticosensibilita è pari al 90%, identica al bambino, con meno forme corticodependenti. Conclusione finale L'incidenza media di 2,9 per 100.000 sembra aumentare passando da 2.4 a 3.4 su 2 decenni, ma questo aumento non è significativo. L'incidenza dell’atopia che aumenta in tutte le regioni della Francia, è aumentata anche nel nostro dipartimento indipendentemente dalla sindrome nefrosica.



5.2 Domande e risposte su epidemiologia, allergia, vaccini ed altri temi Domanda: Non è una domanda ma un commento, è molto interessante avere dati epidemiologici ma sarebbe meglio ancora averli sulle altre regioni ed anche sull'estero. Prof Niaudet: Effettivamente, e forse si potrebbero avere i dati delle casse della sicurezza sociale per regione, poiché è una malattia a carico al 100%. Dott. Davin: In Olanda c'è stato un questionario inviato ai pediatri per chiedere quante sindromi nefrosiche avevano avuto mese per mese. Le cifre ottenute sono comparabili a quelle presentate. Hanno mostrato anche un aumento della frequenza della corticoresistenza per le persone di razza nera. Prof. Nivet: Nel nostro gruppo non c'è un solo soggetto di razza nera. E’ stato mostrato nella letteratura che questi soggetti sviluppavano più facilmente yalinosi, dunque erano più facilmente corticoresistenti. Prof. Niaudet: È ben noto negli Stati Uniti dove i soggetti neri americani hanno sindromi nefrosiche molto più severe e dove l'80% dei bambini è in insufficienza terminale alla fine dei 5 anni, mentre in Francia presso i caucasici, i soggetti di razza bianca, sono circa 50% alla fine dei 10 anni. E paradossalmente l'incidenza dei neri africani è molto bassa. Prof. Loirat: Al Robert Debré abbiamo un certo numero di bambini di razza nera ed anche la sindrome nefrosica corticosensibile è più severa, ci sono più ricadute hanno più spesso bisogno di ciclosporina ed anche la tolleranza alla ciclosporina è più problematica. Si vede in questi bambini un danno più grave che siano corticosensibili o corticoresistenti. Si sa che c'è più ipertensione, più diabete per la popolazione d'origine africana e ciò si ritrova per la nefrosi. Dott. Remy: i dati epidemiologici nell'adulto sono molto meno documentati, c'era un registro cominciato da Alain Mérier alcuni anni fa e che occorrerebbe riprendere. È spiacevole, per fare delle prove terapeutiche eventuali, che non ci siano definizioni precise di



corticoresistenza nell'adulto poiché l'escalation terapeutica dipende da questa corticoresistenza. Domanda: La sindrome nefrosica è una malattia dell'infanzia? Si ferma nell'età adulta? Prof. Nivet: gli adulti che sono ricaduti non sono contati, è stato rilevato solo il loro primo episodio, quello della loro infanzia. Pr Niaudet: In una serie a Necker, che riguarda soggetti più severi e che sono già ricaduti, il rischio di ricadere all'età adulta è del 40% circa. Ciò vuol dire che il 60% sono guariti. Si è anche osservato che col tempo, il numero degli episodi per soggetto diminuisce. Prof. Bensman: Occorre insistere sul fatto che era una popolazione che non è probabilmente rappresentativa poiché all'epoca l'ospedale Necker era uno dei soli referenti della sindrome nefrosica e tutte le forme gravi vi erano inviate. Domanda: I dati olandesi danno più informazioni sulla percentuale di bambini che ricadono nell'età adulta? Dott. Davin: Questo studio è cominciato 2 anni fa e non abbiamo ancora abbastanza elementi per potere rispondere. Domanda: Influenza della pubertà? Prof. Niaudet: Non si può dire se la pubertà esercita un'influenza sulla malattia o no. Pr Lang: In nefrologia adulti si vedono molto pochi pazienti che hanno cominciati la loro sindrome nefrosica durante l'infanzia. Pr Niaudet: Ci sono due questioni che ritornano spesso, si tratta del problema della sindrome nefrosica e dell'allergia ed il problema delle vaccinazioni. Allora l'allergia, fattore di rischio o fattore scatenante? Prof. Nivet: Innanzi tutto la frequenza dell'allergia è più elevata nella popolazione di pazienti colpiti da sindrome nefrosica che nella popolazione generale. C'è dunque un terreno comune. In seguito c'è uno squilibrio Th1/Th2, come ha mostrare il Dott. Sahali, che è comune tra l’atopia e la sindrome nefrosica. Dire che l’atopia è un fattore scatenante, darei proprio una risposta come per lo stress, ci sono rare osservazioni, abbastanza eloquenti, ma nell'osservazione dei nefropediatri non è: "faccio una crisi asmatica dunque farò una ricaduta di sindrome nefrosica". Prof. Lang: Abbiamo avuto nel servizio casi d'allergia seguiti da ricaduta, esclusione dell'allergene e sospensione della crisi, quindi nuova introduzione dell'allergene e ricaduta. Credo che oggi non si esplorino abbastanza i pazienti in questo senso ed occorrerebbe associare una consultazione di allergologia nei pazienti colpiti da una sindrome nefrosica. La desensibilizzazione è da controindicare poiché può condurre a ricadute. Dott. Davin: In uno studio olandese che riguarda la sindrome nefrosica e l'allergia, sui 139 pazienti che hanno avuto una sindrome nefrosica ne ce n'è uno solo che ha avuto in concomitanza una crisi asmatica e comparsa della sindrome nefrosica. Domanda Philippe Juvin: Esiste uno studio sull'allergia, sull'asma, non c’è modo di porre la domanda per sapere se è stata notata la presenza di sindrome nefrosica?



Prof. Lang: E’ molto difficile poiché il 30% della popolazione ha allergie, è quindi molto complicato mostrare una relazione di causa effetto. Di tanto in tanto ci sono esempi particolarmente eloquenti ma è un grande lavoro trovare l'allergene in causa. Prof. Loirat: Una volta che si è detto che il paziente è allergico, occorre trattare gli episodi di nefrosi con corticoidi e trovare l'allergene e spesso occorre trovarne molti, polline, acari, o prodotti alimentari ed occorre liberarsene. Alla fine per la terapia ciò non cambia molto. Domanda Philippe Juvin: L'esclusione? Pr Loirat: Sì l'esclusione, ma è molto difficile ed alla fine questi bambini allergici sono curati come gli altri nei loro episodi di nefrosi. Prof. Niaudet: Bene, vorrei che ora si parlasse dei vaccini. I vaccini sono necessari? Sono pericolosi poiché ci può essere complicazione della vaccinazione, sia perché sono suscettibili di portare ad un episodio di sindrome nefrosica? I vaccini sono necessari e la maggior parte dei bambini è stata correttamente vaccinata prima dell’inizio della malattia. I vaccini sono controindicati quando c'è una cura a forte quantità di corticoidi ed a fortiori con un trattamento immunosoppressore. I vaccini controindicati allora sono i vaccini vivi. Si possono iniettare vaccini morti come il vaccino antitetanico, antipolio iniettabile ma possibilmente, attendere che le quantità di medicine date per mantenere la remissione siano relativamente basse. Se il bambino richiede un richiamo, si può controllarlo con un dosaggio degli anticorpi contro il tetano o contro la polio. Si fanno richiami se le quantità di medicinali sono sufficientemente ridotte. È preferibile evitare le associazioni di vaccini come il tetracoq, poiché stimolano il sistema immunitario in modo importante e sono suscettibili di causare una ricaduta. C'è un vaccino vivo recente, il vaccino contro la varicella. I bambini sono facilmente esposti a questa malattia e se sono sotto corticoterapia è potenzialmente molto pericoloso. Occorre dunque verificare se il bambino ha avuto la varicella in precedenza, in caso di dubbio dosare gli anticorpi per verificare e, se si deve, appena la quantità di corticoidi si abbassa, fare il vaccino anti varicella Domanda: Qual è una quantità bassa di corticoide? Prof. Niaudet: è di 1/2mg/Kg 1 giorno su 2. Non è assoluto, si può essere portati a fare un richiamo antitetanico con quantità di corticoidi un po' più forti. Prof. Bensman: All'ospedale Trousseau non si ha lo stesso approccio. È meglio fare una ricaduta che avere il tetano ad esempio. Domanda: Mia figlia è sotto i 20 mg di corticoide e farà il vaccino contro il pneumococco. Quali sono i rischi, cosa occorre sorvegliare appena dopo la vaccinazione? Prof. Niaudet: Effettivamente il vaccino contro il pneumococco è importante in caso di sindrome nefrosica poiché rende più suscettibili di avere questo tipo d'infezione. Dopo un vaccino è preferibile controllare le urine con la striscia un po' più spesso per 15 giorni. Prof. Loirat: La riserva in relazione ai vaccini è molto francese. In molti paesi si è meno reticenti poiché è 1.000 volte più grave avere un tetano o una meningite da pneumococco che avere un episodio di nefrosi. Occorre pensare ai rischi dell'assenza di vaccinazione poiché i rischi di ricaduta sono molto limitati, molto spesso per 2-3 giorni si hanno 1-2 croci d’albustix, quindi torna in ordine da solo. In compenso, i soli tetani mortali in Francia sono i non vaccinato nelle nefrosi.



Domanda: Nel caso della varicella, mio figli,o colpito da una sindrome nefrosica, è trattato con 30 mg di Solupred 1 giorno su 2 e abbiamo difficoltà a stabilizzarlo. Si è trovato in un centro areato in cui c'era un caso di varicella. Gli hanno dato del Zovirax. Tutto è andato bene. Se ciò si riverificherà gli ridaranno questo prodotto, ma quante volte si può fare, c'è un pericolo? Devo ritirarlo dalla scuola se è a scuola che si trova? Come reagire? Prof. Niaudet: Effettivamente è ancora a forte dose e con Zovirax il rischio è basso. Domanda: E se la prende comunque qual è il rischio? Prof. Niaudet: Il rischio in caso di corticoterapia è di fare una varicella maligna. È una varicella molto grave con complicazioni polmonari, complicazioni emorragiche. Ma con il Zovirax il rischio è estremamente basso. Dott. Davin: In Olanda l'atteggiamento è molto simile, vaccinazione con piccola quantità di corticoidi, si evita di dare vaccini vivi. Domanda: Si può praticare normalmente dello sport? Prof. Bensman: La sindrome nefrosica ha ricadute ma in un grande numero di casi si guarisce. Il bambino deve avere la vita più normale possibile. Ovviamente se fa -10° fuori ed è a 60mg di Cortancyl un giorno su 2, non lo si manderà in piscina. Ma eccetto questi casi caricaturali, occorre mantenere la vita più normale possibile. Non è perché è in ricaduta che non deve andare a scuola. Ancora, se è pieno di edemi ed ha 40° di febbre, non andrà. Il messaggio è che deve avere la vita più normale possibile dunque non ci sono contro indicazioni alla pratica dello sport. Domanda: Mio figlio doveva farsi operare alle tonsille e di adenoidi ma 4 giorni prima, ha fatto una ricaduta. L’anestesista ha rifiutato l'operazione e non ho avuto alcuna spiegazione. Quale era il rischio e che fare se un giorno l'operazione è comunque da fare? Prof. Niaudet: Un bambino con episodio di sindrome nefrosica e che deve essere operato sarà operato. Gli anestesisti stanno diventando sempre più prudenti e nel caso di un'operazione di adenoidi o di tonsille non c'è urgenza, quindi gli anestesisti rifiuteranno, probabilmente giustamente, di fare questa operazione mentre il bambino ha un altro problema nello stesso tempo. Il rischio è che se deve restare sdraiato, immobile, in seguito ad un'operazione, e che ha un sangue troppo coagulabile, può avere un problema di coagulazione. È inutile prendere questo rischio anche se basso e l'intervento sarà fatto ma ritardato 5.3 Presentazione del Prof. C. Loirat sul trattamento con l’ormone della crescita (GH) ricombinante nei bambini colpiti da nefrosi la cui crescita è rallentata dal trattamento corticoide In alcuni bambini colpiti da nefrosi, curati con corticoidi per molti anni, ci può essere un rallentamento progressivo della crescita nel corso degli anni. Questo problema è collegato al trattamento corticoide, in particolare quando ci sono ricadute ripetute, che costringono ogni volta alla ripresa di forti quantità di prednisone (Cortancyl®), dato tutti i giorni. Il trattamento con prednisone dato un giorno su due nell'intervallo delle ricadute rallenta di rado la crescita durante l'infanzia. Al contrario, all'avvicinarsi della pubertà e durante la pubertà, può comportare un rallentamento della crescita, con un "livellamento" del picco di crescita puberale. L'ormone della crescita estratto dell’ipofisi di persone decedute, utilizzato oltre 20 anni fa nei bambini che avevano un nanismo ipofisario (assenza di fabbricazione d'ormone di crescita con la ghiandola ipofisi), ha comportato infezioni virali gravissime con un danno cerebrale,



chiamato malattia di Creutzfeld Jacob. Le tecniche moderne di biologia molecolare permettono la fabbricazione di un ormone della crescita detto ricombinante, che non comporta alcun rischio virale. Questo ormone della crescita è estremamente costoso. L'assunzione a carico da parte della Securité Sociale è dunque limitata ad alcune patologie, definite nella Gazzetta Ufficiale, come il nanismo ipofisario, la sindrome di Turner, i ritardi di crescita intrauterini, e l'insufficienza renale. Molti studi sono stati condotti in collaborazione con il laboratorio Pfizer per studiare l'effetto del GH ricombinante nei bambini la cui crescita è rallentata da un trattamento corticoide. Questi bambini erano colpiti da malattie reumatiche gravi (artrite reumatoïde) o da nefrosi. La guida dello studio e del trattamento con GH è garantita dal professore Paul CZERNICHOW e dal Dott. Dominique SIMON (Servizio di Endocrinologia all'Ospedale Robert Debré), in collaborazione con i reumatologi pediatri ed i nefrologi pediatri. Per potere essere inclusi nello studio, i bambini dovevano avere una perdita di statura già importante, come indicato sotto. Criteri d'inclusione

• Statura inferiore a - 2 DS o perdita di 1 DS durante i 2 anni precedenti l'inclusione

• Quantità di prednisone di almeno 0,2 mg/kg/giorno (0,4 mg/kg 1 giorno su 2)

• bambini impuberi o a pubertà iniziale

• età ossea inferiore a 13 anni nelle femmine ed inferiore a 14 anni nei maschi

Trattamento con GH

• 0,46 mg/kg/settimana

• 1 iniezione sottocutanea tutti i giorni

• per 3 anni, quindi fino alla statura finale

L'ormone della crescita è dato con una iniezione sotto cutanea al giorno. Queste iniezioni, fatte con un penna iniettante, sono indolori. 15 bambini colpiti da nefrosi sono entrati in questo studio e sono stati curati con GH. All'inizio del trattamento, avevano un’età media di 11,7 anni (da 5,2 anni a 16,5 anni). La loro statura al momento dell'inclusione era in media di - 2,4 deviazioni standard. Il trattamento con GH ha permesso un recupero progressivo del ritardo di statura. Ad esempio, nel bambino la cui curva di crescita è mostrata sotto, si vede che la crescita era normale, lungo la media normale, durante i primi due anni della sindrome nefrosica. Poi, il bambino perde progressivamente 2 deviazioni standard tra l'età di 5 anni e di 9 anni. Il rallentamento della crescita si accentua ancora tra l'età di 9 anni e di 12 anni. Sotto GH, si vede che recupera gradualmente il suo ritardo di statura: recupera infatti 2,5 DS di statura durante gli anni di trattamento con GH, cioè tra 13 anni e 16 anni.



In occasione di questo studio, viene studiata anche l’evoluzione di ciò che chiamiamo la massa grassa e la massa magra. Infatti, questi bambini hanno spesso, a causa del trattamento corticoide, un eccesso di peso costituito da un eccesso di massa grassa (cioè un tessuto grasso). C’è forte ragione di pensare che la GH possa aumentare la massa magra (in particolare la muscolatura) e diminuire la massa grassa. C'è anche uno studio del contenuto minerale dello scheletro (cioè della calcificazione ossea) per sapere se l'eventuale demineralizzazione dello scheletro legata a corticoterapie (in realtà abbastanza raro) può essere corretta dal trattamento con GH.



Gli inserimenti in questo studio attualmente sono terminati e l'analisi dei risultati è in corso. Un'altro studio che è appena cominciato permette ai bambini raggiunti da nefrosi e che hanno bisogno di GH di essere trattati. 5.4 Il Levamisolo, domande e risposte Prof. Niaudet: Il Levamisolo, prodotto conosciuto per la sua azione contro i vermi intestinali, ha dimostrare efficacia nella sindrome nefrosica e può permettere di ridurre sensibilmente le quantità di corticoidi. Il Dott. Davin si è particolarmente interessato all'argomento. Dott. Davin: Il Levamisolo è una sostanza che permette di ridurre o eliminare completamente la corticoterapia e ridurre la frequenza delle ricadute. È un antielmintico. Si è trovato effetto nella sindrome nefrosica in Thailandia nei pazienti colpiti dalla sindrome nefrosica che avevano dei parassiti. La somministrazione di Levamisolo in queste persone permetteva loro di intervallare l’assunzione di corticoidi. In seguito ci sono state molte pubblicazioni, per lo più retrospettive o prospettive senza randomizzazione o senza comparatori, ad eccezione di uno studio inglese fatto nel 1991 che ha mostrato un'efficacia del Levamisolo per circa il 40% dei pazienti. Il laboratorio Janssen ha deciso di ritirare dal mercato il Levamisolo per la terapeutica umana poiché non c'erano abbastanza vantaggi finanziari. È sempre prodotto per la terapeutica veterinaria. È sempre possibile per le farmacie degli ospedali ottenere il prodotto alla rinfusa e farne delle capsule. Ma è complicato. È per questo che è stato organizzato un grande studio multicentrico in doppio cieco che porterà informazioni complementari allo studio inglese di soli 4 mesi. È previsto su 1 anno per gli effetti terapeutici e 2 anni per gli effetti secondari poiché secondo la letteratura possono apparire più tardi. Per questo studio abbiamo ottenuto una sovvenzione di 250.000 € dalla fondazione del rene olandese e dall'ospedale nel quale lavoro ad Amsterdam. Abbiamo presentato un dossier all’EMEA a Londra che è l'equivalente della FDA per l'Europa. Il Levamisolo è stato riconosciuto come una medicina orfana dalla Commissione Europea ed ora può interessare l'industria poiché più accettabile finanziariamente. Il protocollo è stato oggetto di una domanda di parere in una commissione dell’EMEA e dobbiamo avere la risposta alla fine di gennaio. Manca ancora denaro per il controllo dello studio, c'è anche un problema di finanziamento dell'assicurazione per lo studio. L'assicurazione attuale vale soltanto in Olanda. Prof. Niaudet: Preciso che in uno studio in doppio cieco, né il medico, né il bambino né i genitori sanno se la compressa è di Levamisolo o un placebo, cioè qualcosa che non è attivo. Spetta al medico spiegarlo al paziente ed alla famiglia e ciò non è sempre bene compreso. Ma è il solo modo di mostrare che il prodotto è efficace e che gli effetti secondari eventuali sono proprio in relazione con quella medicina. È una prova europea. Tutti i centri di nefrologia pediatrica francesi vi parteciperanno. Domanda: Ciò vuol dire che coloro che ricevono il placebo non hanno la cura? Prof. Niaudet: Sì, sono trattati con la corticoterapia. Sarà diminuita gradualmente per i due gruppi e si comparerà il numero di ricadute e la quantità di corticoide alla quale appare questa ricaduta, e se si può restare in remissione solo con il Levamisolo. Domanda: Oggi si conoscono gli effetti secondari del Levamisolo? Prof Niaudet: Assolutamente sì. È un prodotto conosciuto da molti decenni. Il più importante è una diminuzione dei globuli bianchi che può arrivare dopo uno o due anni e che richiede l’interruzione del Levamisolo.



Domanda: Per quanto tempo e quante volte si può prendere del Levamisolo nella vita del paziente colpito da sindrome nefrosica? Prof. Niaudet: Mi è successo di prescriverlo per molti anni ma se si è costretti a fermarlo per un effetto secondario, generalmente non lo si riprende. Domanda: È già prescritto ed è allo studio? Prof. Niaudet: Sì prescrive sotto forma di ATU, cioè Autorizzazione Temporanea d'Utilizzo accordato dall'agenzia dei medicinali. Domanda: Levamisolo ed Ergamisolo sono la stessa cosa? Prof. Niaudet: Sì, Levamisolo è il nome della molecola ed Ergamisolo, Solaskyl, sono i nomi commerciali. È la stessa cosa. Domanda: Perché uno studio se si conosce già il prodotto? Dott. Davin: Ciò che si sa è che fra il 30 ed il 40% dei pazienti rispondono bene al trattamento, ma questo studio inglese è stato fatto su un periodo molto breve, 4 mesi. Si vogliono avere dati sull'efficacia e sugli effetti secondari su un periodo più lungo. Domanda: Si citano numerosi medicinali, ce ne sono di più efficaci di altri? Prof. Niaudet: Si comincia sempre con i corticoidi, in seguito si continua generalmente con il Levamisolo eccetto se si ha una ricaduta a dosi molto forti di corticoidi, in queste condizioni si passa generalmente all’Endoxan, si resta a quantità limitate di questo prodotto per evitare il rischio potenziale di sterilità. Ci sono pubblicazioni sull'utilizzo dell’Endoxan iniettabile, una volta al mese che permette dosi limitate e l'efficacia sarebbe un po' migliore. In caso di ricaduta, c'è la possibilità di utilizzare la ciclosporina ma questo prodotto ha effetti tossici sul rene e c'è spesso una ricaduta alla sospensione del trattamento. Si prescrive dunque una quantità limitata di Néoral (ciclosporina) associata ad una piccola quantità di corticoide. C'è un'altra alternativa, è il Cellcept (MMF), ma come c'è un consenso per gli altri trattamenti, allo stesso modo non è ben definito il posto del Cellcept; deve venire al posto dell’Endoxan o al posto della ciclosporina? Domanda: Qual è l'atteggiamento nell'adulto? Dott. Remy: Nell'adulto, disponiamo di meno informazioni e la malattia è più rara. Si comincia con la corticoterapia, non c'è consenso per sapere da quando occorre associare un immunosoppressore, quindi un altro immunosoppressore. Non c’è consenso per definire la corticoresistenza che va da 6 settimane a 4 mesi. a 1 mg/kg ed è molto lunga. In secondo linea c’è il Néoral (ciclosporina) o il Prograf (tacrolimus) che sono in biterapia con il corticoide a più piccola dose che si cerca di diminuire per arrivare alla quantità. Si prova in seguito a diminuire il Néoral. Gli altri trattamenti sono l’Endoxan via orale o via IV con, sembra, una migliore risposta, ma i dati non sono chiari ed i gruppi di pazienti sono troppo piccoli. C'è l’Imurel (azatioprina) che dà risultati incoraggianti, ma che non è mai stato confermato per la mancanza di prove randomizzate. Resta il Cellcept che dà anch’esso risposte mitigate, sembra meno buono che nel bambino. Riassumendo, ci sono poche prove randomizzate di buona qualità e si spera che ci saranno nuove molecole.



Domanda: I corticoidi pongono problemi alla lunga sulla massa ossea e sul diabete. Dott. Remy: Effettivamente è il problema, la massa ossea ed il diabete cortico-indotto. Si può provare a correggere la perdita ossea con del calcio o dei prodotti come i bifosfonati. Occorre dunque spiegare bene al paziente che bisogna aggiungere altri prodotti alla corticoterapia, ciò appesantisce le costrizioni e rende più difficile la conformità ma è fondamentale. 5.5 Presentazione del Prof. C. Loirat sull'utilizzo di micofenolato mofetile (MMF o Cellcept®) nei bambini colpiti da nefrosi corticodipendente Il MMF è utilizzato da una quindicina di anni nei pazienti che hanno avuto un trapianto renale. Più recentemente, nella maggior parte dei gruppi di nefrologia pediatrica, il MMF è stato utilizzato in pazienti colpiti da nefrosi corticodipendente che continuavano ad avere ricadute frequenti nonostante l'associazione di immunosoppressori come ciclofosfamide (Endoxan®) o ciclosporina (Neoral®). Il MMF è stato dato inizialmente nei casi più severi, che continuavano a ricadere ad esempio sotto quantità importanti di ciclosporina associata ai corticoidi, e che avevano gli inconvenienti di questi trattamenti, in particolare un ritardo di crescita o dei segni di tossicità renale della ciclosporina. È risultato che ad alcuni di questi pazienti il MMF permetteva di diminuire i corticoidi o la ciclosporina o entrambi, o in alcuni casi di interromperli. Questi dati hanno portato ad organizzare una prova terapeutica intitolata: "Effetti del micofenolato mofetile nelle nefrosi corticodipendenti del bambino". Questa prova è finanziata dalla Delegazione per la Ricerca Clinica dell'Assistenza Pubblico-Ospedali di Parigi ed è coordinata dal Dott. Anne Laure LAPEYRAQUE e dal Professor Chantal LOIRAT all'Ospedale Robert Debré, 10 centri di nefrologia pediatrica francesi hanno partecipato a questo studio. In questo studio, il MMF era somministrato a bambini che continuavano ad avere ricadute di nefrosi mentre avevano già ricevuto un trattamento per ciclofosfamide. Ma nessuno aveva ricevuto ciclosporina: a differenza degli studi preliminari indicati sopra, il MMF era dunque introdotto nel momento in cui si sarebbe, alcuni anni fa, introdotta la ciclosporina. Lo schema di somministrazione del Cortancyl era lo stesso in tutti i casi, a partire dall'introduzione del MMF. L'analisi dei primi risultati fatta nel giugno 2005 indica una diminuzione netta della frequenza delle ricadute sotto MMF, nonostante la diminuzione delle quantità di Cortancyl. La tolleranza del MMF è stata buona: questo medicinale può dare disordini digestivi, cosa che non è stata osservata in alcun caso. Il MMF può anche portare ad una diminuzione dei globuli bianchi, in particolare dei neutrofili polinucleari, cosa che richiede la sorveglianza della formula numerica sanguigna. Occorre ricordare che il MMF è, come il ciclofosfamide o la ciclosporina, un immunosoppressore. Ma contrariamente alla ciclosporina, non fa crescere i peli e non ha tossicità per i reni. Uno studio simile allo studio francese ha avuto luogo negli Stati Uniti. I risultati di questi due studi dovrebbero dunque essere disponibili durante il 2006. se si confermerà che il MMF è efficace, cioè che permette un intervallo significativo delle ricadute ed una diminuzione delle quantità di corticoidi, il MMF sarà allora associato al trattamento corticoide alla fase dove finora si passava a ciclosporina. Quest'ultima verrà in ultimo ricorso, nei bambini per i quali il MMF sarà stato insufficiente.

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