RELAZIONI FUNZIONALI TRA TIROIDE E CUORE

Isabella Corsini

Da molti anni, ormai è stata riconosciuta una relazione tra ormoni tiroidei, cuore e sistema vascolare periferico.Nel 1786,Parry, fu il primo a descrivere le caratteristiche cliniche dei paziente con tireotossicosi che comprendeva palpitazioni ,irregolarità del polso e dispnea. Dopo 49 anni Graves fornì descrizioni del gozzo tiroideo tossico.Nel 1918, Zondek fu il primo a descrivere un paziente con le caratteristiche del cuore “mixedema”: dilatazione della silhouette cardiaca, diminuzione del voltaggio elettrocardiografico e bassa attività cardiaca.

Nonostante le prime associazioni tra le malattie della tiroide e il sistema cardiovascolare,solo di recente l’ormone tiroideo è stato considerato un potenziale agente terapeutico nella malattia cardiovascolare.

Per capire il potenziale uso dell’ormone tiroideo, questa prima relazione rivedrà la sua azione fisiologica in condizioni normali e l’interazione con il sistema cardiovascolare.

PREMESSE FISIOPATOLOGICHE

Metabolismo cellulare

Sistema circolatorio

ENTRATE USCITE

Combustibili metabolici

ossigeno

Componenti chimici

lavoro

CO2

Calore

secrezioni

escrezioni

L’attività metabolica delle cellule si fonda sull’equilibrio tra “entrate” e “uscite”

Negli organismi complessi come i mammiferi, il sistema circolatorio provvedea mantenere il bilancio dinamico tra attività metabolica e cellulare, e velocitàdelle entrate e delle uscite

Componenti fondamentali del sistema circolatorio sono:

Settore di pompa (cuore)Settore di resistenza (arterie)Settore di ultrafiltrazione (capillari)Settore di capacitanza (vene)

Tutte queste componenti sono sottoposte a:

Controllo nervoso tonico e riflessoControllo umorale sistemicoControllo chimico locale

I meccanismi di controllo del sistema circolatorio sono integrati: i comandi si influenzano a vicenda ,si coordinano nel tempo e si sommano algebricamente

Controllo chimico

reattività

volume

Calibro vascolare

viscosità

Emissione cardiaca

elasticità

Controllo nervoso

-L’Obiettivo è modulare la perfusione cellulare mediante aumento o riducendo

la velocità di scorrimento del flusso sanguigno, la sua quantità, la pressione di

ultrafiltrazione e la permeabilità capillare. L’effetto finale della integrazione

dei comandi cardiovascolari è che nelle condizioni più diverse a riposo o

durante esercizio fisico, nel sonno o durante stimoli emotivi, la dinamica

circolatoria è in grado di adattarsi ai diversi livelli di attività cellulare in tutti

i distretti (muscolare, miocardico,Renale, cutaneo, etc) in tempi rapidissimi

(se necessario) o lenti; questo processo determina l’omeostasi metabolica,

cioè l’equlibrato rapporto tra domanda e offerta.

. -

-Gli ormoni tiroidei sono rappresentati dalla tiroxina(T4) e dalla triiodotironina(T3), e derivano dai precursori monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina(DIT)

Il principale ormone secreto dalla tiroide è la T4, ma la forma metabolicamente attiva che agisce sui tessuti perifericiè la T3 che deriva per oltre l’80% dalla desiodazione periferica della T4Per mezzo della 5-monodesiodasi

Le principali tappe che portano alla sintesi e alla secrezione degli ormonitiroidei sono cosi schematicamente riassunte

La sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei è regolata dal sistema ipotalamo-ipofisi mediante un meccanismo di feed-back negativo

• Produzione di calore• Effetti sul metabolismo glicidico (assorbimento

intestinale, glicogenolisi)• Effetti sul metabolismo lipidico (azione lipolitica)• Effetti sul metabolismo proteico (stimolano la

sintesi a basse dosi o il catabolismo ad alte dosi)• Effetti sullo sviluppo scheletrico e l’accrescimento• Effetti sul sistema nervoso centrale (cretinismo)• Effetti sul sistema cardiovascolare• Effetti sul sistema pilifero

Gli effetti della T3 sono molteplici e complessi, alcuni stimolanti ed altri inibitori e molte di queste azioni sono in sinergia con l’azione di altri ormoni

Effetti cardiovascolari degli ormoni tiroidei

Sebbene i precisi meccanismi attraverso i quali gli ormoni tiroidei modificano l’attivitàcardiaca non sono del tutto chiariti, l’orientamento attuale è che questa influenza si eserciti attraverso due meccanismi fondamentali:

Azione diretta degli ormoni tiroidei sui tessuti cardiaci

Interiazioni degli ormoni tiroidei con il sistema adrenergico

Oltre a questi meccanismi va anche ricordata l’attività calorigenica degli ormonitiroidei che,determinando un aumento della velocità di circolo, ed una riduzionedelle resistenze periferiche contribuisce indirettamente a modificare l’attivitàcardiaca

A livello dei miociti cardiaci T3 si lega ad uno specifico recettore nucleare.questo legame determina un aumento dell’RNA messaggero (mRNA) e di conseguenza della sintesi di proteine.

Ci sono due geni per il recettore della T3: α e β con produzione di due mRNA per ogni gene : α₁ e α₂ e β₁ e β₂. Questi recettori nucleari appartengono allafamiglia di supergeni c-ErbA. I recettori α sono ubiquitari in tutti i tessuti, ma T3 non si lega all’α₂

I recettori β₁ sono espressi nei tessuti responsivi all’azione degli ormoni tiroideicome ad esempio il fegato, i reni, il cervello e il cuore.

Il recettore β₂ è particolare perché è espresso solo nell’ipotalamo e nell’ipofisi

Azione diretta sui tessuti cardiaci degli ormoni tiroidei

Le variazioni sulla funzione cardiaca sono dovute alla regolazione di un gene

specifico per la T3. In particolare la T3 è in grado di attivare la sintesi della

miosina e specialmente del suo isoenzima V₁, che è dotato di maggiore attività

ATPasica e svolge un ruolo essenziale nella contrazione cardiaca.

E’ probabile che gli ormoni tiroidei stimolino anche la sintesi di altri

enzimi miocardici importanti per la modulazione delle proprietà contrattili ed

elettrofisiologiche del cuore.

Tra questi vi sarebbe:

Un’ ATPasi sarcoplasmatica (SR) che regola il flusso degli ioni CA++ tra Il reticolo sarcoplasmatico ed il citoplasma della cellula cardiaca

Una NA/K ATPasi di membrana che regola il flusso transmembrana del Sodio e potassio

L’enzima malico

Il fattore natriuretico atriale ( î negli ipertiroidei, ridotto negli ipotiroidei)

I recettori β adrenergici

I ventricoli cardiaci umani sono formati prevalentemente da miosina acatene leggere β che non variano con la somministrazione di T3.L’aumento della contrattilità è dovuto prevalentemente ad un’aumentata espressione dell’SR Ca 2+ ATPasi.

Nel 1982 Forfar et al. Hanno studiato gli effetti dell’esercizio e del blocco dei recettori Β-adrenergici sulla funzione del ventricolo sinistro in pazienti ipotiroidei e ipertiroidei.

La FE del ventricolo sinistro a riposo era ridotta nei pazienti ipotiroidei ed aumentava dopo terapia sostitutiva, mentre la FE del ventricolo sinistro a riposo era aumentata nei pz ipertiroidei e diminuiva con il ripristino dell’eutiroidismo.

Nell’ipotiroidismo la FE del ventricolo sinistro sia dopo esercizio sia dopo blocco dei Β-recettori con propanololo era simile sia prima sia dopo la terapia sostitutiva conormone tiroideo. Inoltre il propanololo non alterava le variazioni indotte dall’eserciziosulla FE del ventricolo sinistro nell’ipertiroidismo

Questi dati suggeriscono un effetto diretto dell’ipertiroidismo e dell’ipotiroidismo sul cuore piuttosto che un effetto mediato da sistema simpatico.

Nei pz ipertiroidei studiati prima e dopo il trattamento è stata rilevata una stretta correlazione tra contrattilità del ventricolo sinistro e livelli sierici di ormoni tiroidei.Questo prova ulteriormente l’effetto inotropo degli ormoni tiroidei.

Ormoni tiroidei e sistema nervoso autonomo

Molte manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo come i tremori, la tachicardia, laretrazione della palpebra e l’ansia mimano uno stato iperadrenergico, mentre le manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo, come ad es. la bradicardia sono suggestive per una diminuizione del tono simpatico

Tuttavia questi reperti clinici suggeriscono un alterato tono simpatico non suffragatoda un’alterazione delle catecolamine circolanti che possono essere normali o diminuitenell’ipertiroidismo e aumentate nell’ipotiroidismo.

Quest’ultimo reperto non è correlato alla diminuita eliminazione della noradrenalina, maad un aumentato rilascio nei nervi simpatici.

Questa interpretazione è rinforzata dall’osservazione che il TRH, che è elevato nell’ipotiroidismo primario, stimola direttamente l’uscita delle sostanze simpaticomimetiche nel sistema nervoso centrale e può essere captato dalle terminazioni nervose e da queste utilizzato come neurotramettitore.

Questo apparente paradosso di segni clinici evocati dalla diminuizione del tono simpaticoin presenza di elevati livelli di catecolamine rilasciate dalle terminazioni nervose è coerente con l’ipotesi di una desensibilizzazione agli effetti delle catecolamine nell’ipotiroidismo.

D’altro canto, lo stato iperadrenergico visualizzabile nell’ipertiroidismo, suggerisce un’ipersensibilità alle catecolamine.

Il meccanismo con il quale gli ormoni tiroidei possono alterare la risposta alle catecolamineè ancora sconosciuto

In alcuni studi, l’ipertiroidismo si è rilevato essere associato con un aumento delladensità dei recettori, mentre è vero il contrario per l’ipotiroidismo.

A questo riguardo, Ojamaa et al. ha riportato che gli ormoni tiroidei possono regolare ladensità dei recettori β adrenergici mediante una modulazione della quota di formazione delrecettore, della sua degradazione o di entrambi

Effetti degli ormoni tiroidei sul circolo periferico

In aggiunta agli effetti diretti sul miocardio, gli ormoni tiroidei possono influenzare la gittata cardiaca, alterando pre e post-carico.

Gli effetti della funzione tiroidea sulla compliance venosa e sul volume sanguigno sono ancora poco chiari. Il volume sanguigno è aumentato nell’ipertiroidismo e diminuito nell’ipotiroidismo.

Non ci sono dati sulla compliance venosa nell’essere umano.

Molti studi si sono occupati degli effetti degli ormoni tiroidei sulle resistenze periferiche

Nel paziente ipotiroideo sono aumentate le resistenze vascolari periferiche

con diminuizione della gittata cardiaca (probabilmente dovuto all’effetto

diretto della diminuizione del consumo di ossigeno in questi pazienti), mentre,

al contrario, nel paziente ipertiroideo è presente un aumento della gittata

cardiaca con vasodilatazione periferica (probabilmente dovuta all’aumentata

produzione di calore e alla relativa ipossia tissutale dovuta all’aumentato

metabolismo tissutale)

La minore resistenza vascolare periferica è anche il risultato di una diretta azione degli ormoni tiroidei sulle cellule muscolari lisce,alterando il flusso disodio e potassio. Questo porta ad una diminuzione della contrattilità e del tono vasale.

Thyroid hormoneMediated thermogenesis (peripheral tissues)

Release metabolic endproductis

Local vasodilitation

T3 Decreased Systemic vascular resistance

Decreased diastolicBlood pressure

Cardiac chronotropy (and inotropy)

Increased cardiac output

Elevated Bloodvolume

A model by which thyroid hormone-mediated changes in tissue oxygen consumption andThermogenesis can lead to alterations in cardiovascular hemodynamics. (Reprinted with permissionFrom Laragh JH, Brenner BM, Kaplan NM, editors. Endocrine mechanisms in hypertension. Vol 2New York Raven Press; 1989.)

Alcuni ricercatori hanno proposto che la somministrazione di ormone tiroideoaumenta l’attività metabolica e il consumo di ossigeno, liberando localmente vasodilatatori. Questi fattori, a loro volta, determinano riduzionedelle resistenze vascolari periferiche.

Nei pazienti ipertiroidei, la frequenza cardiaca è sempre superiore ad ottanta bpm.Nei più giovani tachicardia, cardiopalmo e dispnea da sforzo,nei più anziani scompenso cardiaco congestizio ad alta prtata, aritmie sopraventricolari e angina pectoris.

Nel12/18% dei casi di eccesso di ormone tiroideo si può avere FAC. La crisi saltuaria e/o parossistica di fibrillazione atriale non è mai dovuta ad eccesso di ormone tiroideo.

L’ipertiroidismo produce ipertrofia ventricolare sinistra, peraltro completamente reversibile quando si ritorna alla normalità. Nell’ipertiroidismo la riserva coronarica è ridotta e questo aumenta la possibilità di sviluppo di una cardiopatia ischemica. Il circolo coronarico a riposo è molto dilatato per aumentare il flusso di sangue nel muscolo cardiaco; quando sopraggiunge lo sforzo, il circolo coronarico stesso non è più in grado di adattarsi,avendo già riprodotto il meccanismo di compenso(vasodilatazione) a riposo.

Gli ipertiroidei, possono sviluppare insufficienza cardiaca per la prolungata tachicardia e per l’elevata gittata sistolica (aumento del volume circolante)

Nell’ipotiroidismo si osserva una bradicardia sinusale, un aumento del valore

di colesterolo e dei trigliceridi. Tuttavia, nonostante la ipercolesterolemia,

la cardiopatia ischemica è relativamente rara. La relativa rarità

della cardiopatia ischemica è in rapporto alla marcata riduzione della domanda

di O2 del miocardio. La contrattilità del muscolo cardiaco è depressa.

La pressione arteriosa nell’ipotiroidismo tende ad aumentare per un incremento

della pressione arteriosa diastolica, al contrario dell’ipertiroidismo dove la

pressione arteriosa diastolica tende a diminuire per una vasodilatazione

Periferica e incrementa la pressione arteriosa sistolica per aumento della GS

(aumento del volume circolante)

EFFECTS OF THYROID ON THE CARDIOVASCULAR SYSTEM

DIRECT

-Regulation of myocyte specific genes-Regulation of thyroid hormone receptor expression- Enhanced cardiac contractility-Lowen systemic vascular resistance.

INDIRECT

-Enhanced adrenergic activity-Increased cardiac work-Cardiac hypertrophy-Expanded

GOOD LUCK