[Med ITA] (Endocrinologia)TIROIDE

7/25/2019 [Med ITA] (Endocrinologia)TIROIDE

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AUTORE: Cristian Rapicetta

TITOLO APPUNTO: PATOLOGIA DELLA TIROIDE

DISCIPLINA: Endocrinologia

ANNO DI PUBBLICAZIONE: 2001

UNIVERSITA: PERUGIA

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nellAppunto. LAppunto stato pubblicato con il consenso dellAutore e come tale soggetto a Copyright

dellAutore stesso.

PATOLOGIA DELLA TIROIDE

Premesse di fisiopatologia

La tiroide produce due ormoni: la L-tiroxina o tetraiodo L-tironina (T4 ) e la 3,5,3-triiodo-L-tironina (T3). Sitratta di due aminoacidi iodati derivati dalla fenilalanina, che differiscono tra loro per un atomo di iodio. Soloil 20% della T 3 circolante deriva dalla secrezione diretta della tiroide, mentre la quota restante deriva dallatrasformazione della T 4 in T 3 a livello periferico (Fig. 54.1). La T 3 lormone biologicamente pi attivo. Ilrapporto tra la concentrazione di T 4 e T 3 (T 4 /T 3 ) circolanti pu variare in condizioni patologiche della ti-roide, oppure in rapporto a variazioni delle richieste metaboliche periferiche, in corso di malattie extratiroi-dee.Lunit funzionale della tiroide rappresentata dai follicoli che sono costituiti da un incontrato di cellulefollicolari o tireociti che delimitano una cavit centrale o lume follicolare che contiene una sostanzagelatinosa denominata colloide che costituita per la maggior parte dalla tireoglobulina secreta dalle cellule

follicolari.I tireociti producono e rilasciano gli ormoni attraverso due propriet:

1. captazione dello Iodio circolante2. sintesi e accumulo della tireoglobulina

nel citoplasma delle cellule follicolari, a livello della membrana apicale, lo iodio viene ossidato dallaperossidasi tiroidea, indi si lega a residui tirosinici della TG, a livello dellinterfaccia cellula colloide, conla formazione di precursori inattivi (MIT e DIT).Tali precursori si combinano poi tra loro con una reazione di condensazione ossidativa dei gruppi fenolici.La liberazione dellormone a richiesta prevede la pinocitosi della colloide che viene processata dalleidrolisi lisosomiali.I tireociti sono cellule con netta polarit: il polo basale si trova adagiato sulla membrana basale mentre ilpolo apicale delimita il lume follicolare.Le cellule follicolari presentano forma colonnare quando sono in attivit e appiattita quando sono quiescenti.Adiacenti alle cellule follicolari vi sono le cellule parafollicolari o cellule C che producono diversi ormoni dicui il principale la calcitonina.Le patologie della tiroide si manifestano clinicamente sotto forma di 3 quadri clinici fondamentali:patologia nodulare e gozzoipotiroidismoipertiroidismo

Metabolismo degli ormoni tiroidei

Lapporto di quantit adeguate di iodio il requisito essenziale per una adeguata sintesi di ormoni tiroidei.

Lo iodio assunto con lalimentazione viene assorbito sotto forma di ioduro.La captazione degli ioduri dallo spazio extracellulare avviene tramite la pompa dello iodio che agisce tramiteun meccanismo di trasporto attivo che si basa sul simporto di Na+ e I- sfruttando il gradiente positivo delsodio che viene assicurato dalla pompa Na-K.


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La tiroide capta dallo spazio extracellulare la quantit di iodio necessaria alla biosintesi degli ormoni tiroidei:in presenza di una elevata ingestione di ioduri la percentuale di ioduro captato dalla tiroide diminuisce e neaumenta lescrezione urinaria e viceversa.Sulla superficie apicale dei tireociti avviene quindi la per ossidazione dello iodio tramite la perossidasitiroidea (TPO) che utilizza come agente ossidante il perossido di idrogeno.Lo iodio cos attivato viene quindi organificato nella molecola di tireoglobulina che una glicoproteina checontiene numerosi residui di tirosinaTramite un processo di iodinazione lo iodio va a sostituire lH presente in posizione 3 o in posizione 3 e 5dellanello fenolico del residuo di tirosina dando luogo rispettivamente alla formazione di monoiodotirosina(MIT) e diiodorirosina (DIT).Questi residui iodinati della molecola di tireoglobulina vanno quindi in contro a condensazione dando luogoa T3 (MIT+DIT) e T4 (DIT+DIT), anche questo processo catalizzato dalla TPO.La tireoglobilina iodinata viene quindi immagazzinata in vescicole esocitiche e rilasciata nel lume follicolaredove entra a far parte della colloide.La secrezione dellormone tiroideo avviene tramite la formazione di propaggini pseudopodiche dellaporzione apicale dei tireociti che inglobano la colloide.Le vescicole di endocitosi magrano nella porzione basle della cellula follicolare dove si fondono con i

lisosomi che contengono proteasi capaci di liberare T3, T4 MIT e DIT dalla tireoglobulina.MIT e DIT vengono deiodinate allinterno della cellulada un sistema di enzimi dealogenanti e lo iodio cosliberato entra far parte del pool intracellulare che servir alla sintesi di nuovi ormoni tiroidei mentre T3 eT4passano nel sangue per diffusione.In circolo sono presenti:

80-90% T4 10-20% T3 che deriva per la maggior parte dalla deiodinazione a livello tessutale del T3 prodotto

dalla tiroidegli ormoni tiroidei sono per la maggior parte legati a proteine plasmatiche

TBG PreAlbumina albumina Quota liberaT3 70% 10% 20% 0.4%

T4 38% 27% 35% 0.04%

La quota libera minima ma quella biologicamente attiva.Un aumento delle proteine di trasporto che si pu avere in corso di numerose patologie determina unatransitoria riduzione della quota libera di ormone tiroideo che determina un incremento di TSH che stimolala biosintesi di ormone con il ripristino dei valori normali della quota libera tramite un incremento dellaquota totale.Viceversa una riduzione di proteine plasmatiche determina un transitorio aumento della quota libera cheviene corretto con il blocco della secrezione di TSH.Il T4 prima di entrare allinterno della cellula bersaglio viene deiodinato e trasformato in T3 che essendoliposolubile penetra nel citoplasma dove substrato della deiodinasi 2 che lo attiva rendendolo in grado ditraslocare nel nucleo dove avviene la dimerizzazione e il legame al recettore. Solo una minima parte del T 3viene prodotto direttamente come tale dalla tiroide. Una parte della T 4 va incontro a deiodinazione inposizione 5 con formazione di 3,5,3 triiodotironina o reverse T 3 biologicamente inattiva. Il rapporto T 4/T 3 circolanti pu variare in condizioni fisiologiche e patologiche sia per variazioni della secrezione tiroideache per ridotta conversione periferica di T4in T3.Nellipertiroidismo e negli stadi iniziali di ipotiroidismo primitivo in cui la ghiandola intensamentestimolata dal TSH, la secrezione ormonale caratterizzata da un rapporto T 4 /T 3 ridotto, vale a dire da unaproporzionale maggior quota di T 3 rispetto a quella di T 4 . Viceversa, in alcune condizioni in cui vi unaridotta richiesta metabolica periferica ed utile un risparmio energetico (malnutrizione, digiuno prolungato,gravi malattie cachettizzanti, ecc.) si ha una ridotta trasformazione periferica di T 4 in T 3 . Comeconseguenza in queste condizioni si ha una riduzione di T 3 libera e totale, in assenza di ipotiroidismo. Inquasi tutti questi pazienti si ha un aumento della reverse T 3 . Questa situazione di ipotiroidismo periferico

nota comesindrome a basso T 3

(euthyroid sick syndrome) non rappresenta una condizionepatologica, ma un adattamento dellomeostasi degli ormoni tiroidei utile a conservare le riserve energetichein presenza di gravi malattie debilitanti.T 4 in T 3 (Fig. 54.3).


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Il complesso ormone-recettore si lega quindi a specifiche sequenza di DNA che determinano attivazionedella trascrizione genica.La regolazione della sintesi di T3 e T4 avviene principalmente tramite lasse ipotalamo-ipofisi-tiroideo: lariduzione degli ormoni tiroidei in circolo determina lincremento di TRH e TSH mentre il loro incrementodetermina effetti opposti.

Conseguenze della carenza o delleccesso di iodio

Lassunzione giornaliera di iodio varia notevolmente da una regione allaltra. Lapporto ottimale dovrebbevariare, negli adulti, tra 75 e 300 g/die. Lassunzione prolungata di quantit di iodio sensibilmente superiori oinferiori a quelle ottimali provoca importanti alterazioni delle biosintesi degli ormoni tiroidei.A. Eccesso di iodio. La somministrazione acuta di iodio provoca inizialmente un aumento deiprocessi di ossidazione ma, superata una certa dose, i processi ossidativi si riducono e di conseguenza siriduce la iodi-nazionedella tireoglobulina e la sintesi ormonale (effetto Wolff-Chaikoff). Se lo iodio somministrato cronicamente, si osserva una sfuggita alleffetto inibitorio di Wolff-Chaikoff; di conseguenza,nel soggetto normale la somministrazione di iodio non provoca di regola iper o ipotiroidismo, ma solo unapiccola riduzione dei livelli di T 3 e T 4 senza importanza clinica. Tuttavia, gli effetti dello iodio sono bendiversi in condizioni patologiche: nei pazienti con gozzo semplice la somministrazione di iodio provoca, in

una rilevante quota di soggetti, linsorgere di ipertiroidismo (gozzo basedowificato; Jod-Basedow); neipazienti ipertiroidei la somministrazione di iodio in dosi farmacologiche provoca inizialmente una riduzionedella tiroxinemia; continuando per il trattamento, leffetto inibente dello iodio tende a diminuire o ascomparire del tutto e la sospensione del trattamento pu provocare una crisi tireotossica.B. Carenza di iodio. Per sintetizzare T 3 e T 4 la tiroide deve disporre di una quantit adeguata di iodio.La tiroide si adatta, entro certi limiti, alla carenza di iodio e riesce a mantenere la secrezione di ormonitiroidei nei limiti fisiologici modificando la cinetica dello iodio, con aumento della captazione, riduzionedelleli-minazione urinaria, accelerazione di tutte le tappe della ormonogenesi, produzione preferenziale di T3 . Questo processo di adattamento alla carenza iodica dipende in parte dai meccanismi di autoregolazionedella tiroide e in parte dal controllo del TSH. Aumenta la produzione di TSH e, come conseguenzadelliperstimolazione tireotropinica, si ha lo sviluppo del gozzo. In alcuni pazienti, nonostante i meccanismidi adattamento, la tiroide non in grado di produrre una quantit sufficiente di ormoni tiroidei e si ha una

condizione di ipotiroidismo.Effetti degli ormoni tiroidei

potenziamento del consumo di O2 con effetto calorigenico stimolazione dellaccrescimento e della differenziazione cellulare: in particolare essenziale durante

linfanzia per lo sviluppo dellencefalo, tantoch la sua assenza in questa fase produce il ben notoquadro del cretinismo; ma anche importante per lo sviluppo dellapparato scheletrico e per lamaturazione di quello riproduttivo. Lipertiroidismo in et puberale produce un accelerazione deiprocessi di accrescimento ma non un aumento assoluto della loro entit, come per leccesso di GH.

effetto ipercolesterolemizzante e lipolitico effetto iperglicemizzante o antinsulari (facilitazione del metabolismo dellinsulina) inibizione della creatinfosfochinasi muscolare che determina incrementata disponibilit di substrati e

quindi di energia (?) a livello muscolare

stimolazione del riassorbimento osseo e del metabolismo del fosforo incremento della proliferazione del tessuto linfatico ed emopoietico effetto similcatecolaminico sullapparato cardiovascolare

per quanto riguarda gli effetti sul metabolismo glucidico, lipidico e proteico leffetto bifasico conprevalenza dei processi anabolici a basse dosi e catabolici ad alte.

Ipertiroidismo e tireotossicosiPer tireotossicosi si intende il quadro clinico che deriva da un eccesso di ormoni tiroidei in circolo inpresenza di una normale responsivit degli organi bersaglio, mentre con ipertiroidismo si intende pispecificamente un incremento dellattivit secretiva della ghiandola tiroidea.

In genere le due condizioni si equivalgono in quanto lipertiroidismo la causa principale di tireotossicosi.Cause:1. ipertiroidismo centrale (da incremento di TSH o RTH ma anche di HcG da parte di tumori del

trofoblasto)


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2. liberazione massiva di ormoni tiroidei per processi infiammatori e degenerativi (tiroidite) e fasetransitoria di processi autoimmuni (Hashitoxicosis) in questi casi lipertiroidismo si autoestingue.

3. presenza ectopica di tessuto tiroideo (lunica sede di produzione ectopica di ormoni tiroidei lovaio in caso di struma ovarico= teratoma monodermico specializzato contenente tessuto tiroideoiperfunzionante)

4. ipertiroidismo iodio indotto5. tireotossicosi fattiziada assunzione di ormoni tireoidei soprattutto al fine del dimagrimento6. gozzo semplice diffuso tossico (morbo di Flajani-Basedow-Graves)7. gozzo uninodulare tossico (morbo di Plummer)8. gozzo multinodulare tossico

clinica

il quadro clinico della tireotossicosi caratterizzato da una serie di segni e sintomi che sono riconducibili allemodificazioni metaboliche e alliperattivit del sistema adrenergici.Il paziente presenta la tipica facies ipertiroideao ansiosa con sguardo fisso, occhi lucidi e sbarrati, voltomagro con lineamenti marcati.I segni oculari sono dovuti allincrementodel tono simpatico che determina spasmo dellelevatore dellapalpebra superiore con sguardo sbarrato e lincapacit della palpebra superiore di seguire il bulbo oculare

nello sguardo verso il basso (segno di Graefe).La cute si presenta calda ed umida a causa della vasodilatazione e della iperidrosi da ipersudorazione,lincremento della calorigenesi infatti determina intolleranza al caldo con vasodilatazione e ipersudorazioneal fine di incrementare la dispersione del calore.I capelli sono fini e fragili e le unghie fragili e sottili.Lincremento del metabolismo basale e dei processi catabolici in particolar determina incrementodellappetito con polifagiaaccompagnata per da dimagrimento. In pazienti diabetici linstaurarsi di unacondizione di ipertiroidismo determina laumento del fabbisogno di insulina. Inoltre la risposta insulinemicaal carico orale di glucosio alterata.Per quanto riguarda il metabolismo lipidico si ha diminuzione dei livelli di colesterolo e trigliceridi nelsangue e aumento dei NEFA come conseguenza dellaumentata mobilizzazione.A carico dellapparato digerente presente aumento della motilit intestinale e frequentemente diarrea(si

pu anche associare a gastrite atrofica autoimmune).A livello muscolare si ha un incremento dei processi catabolici con atrofia e conseguente astenia esoprattutto tremori finiagli arti superiori causati dallincapacit di mantenere un adeguato tono muscolare.A livello dellapparato osteoscheletrico presente osteoporosi per aumento del riassorbimento del Ca ipercalcemia. Pi raramente si ha losteopatia ipertiroidea, con apposizione di nuovo osso a livellosubperiostale nel metacarpo.A livello dellapparato respiratorio presente dispnea con respiro superficiale dovuto alla facileaffaticabilit e respiro superficiale o in caso di gozzo voluminoso dispnea inspiratoria con stridore.Sono presenti alterazioni neuropsichiche (nervosismo, labilit emotiva, insonnia) ed i riflessi osteotendineisono vivaci e incrementati di ampiezza. Il tremore tuttavia laspetto pi caratteristico e comporta una certadifficolt nellesecuzione di movimenti fini. Interessa soprattutto le estremit.Per quanto riguarda lapparato riproduttivo, si ha un aumento della concentrazione della SBG (globulina

vettrice degli ormoni sessuali). Nella donna possono essere presenti alterazioni del ciclo mestruale dalloligomenorrea fino allamenorrea. Nei maschi si pu avere diminuzione della libido ma per cause legate perlo pi alle alterazioni psichiche.Gli effetti cardiovascolari sono dovuti a diversi fattori: lincremento della massa ematica secondarioallincremento delleritropoiesi determina un incremento del volume telediastolico favorito anchedallincremento del rilasciamento diastolico cardiaco. La riduzione della RPT causata dalla vasodilatazioneperiferica e lincremento della contrattilit miocardica determinano una riduzione del volume telesistolico.Lincremento del volume telediastolico e la riduzione del volume telesistolico determinano un incrementodella gittata sistolica che insieme allincremento della frequenza determinano un incremento della gittatacardiaca.Tutto ci determina una condizione di circolo ipercinetico che pu portare in casi gravi allo scompensocardiaco ad alta portata.Questa condizione ipercinetica si manifesta con polso ampio e celere, incremento della pressionedifferenziale e soffio sistolico da eiezione.


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Inoltre a livello tiroideo presente il tipico soffio vascolare sistolico dovuto al fatto che la tiroide ipervascolarizzata.Possono anche essere presenti aritmie ipercinetichein particolare fibrillazione striale, extrasistoli e TPS.Una complicanza grave la crisi tireotossica: essa pu insorgere improvvisamente in corso di stress acutocome infezioni, IMA, diabete scompensato ed caratterizzata da ipertermia continua (> 40C), tachicardia,fibrillazione atriale, scompenso cardiocircolatorio, agitazione psicomotoria, confusione mentale, psicosi,convulsioni fino al coma.Possono anche essere presenti nausea, vomito, dolori addominali, diarrea e disidratazione.Si pensava che la causa fosse la brusca immissione in circolo di ormoni tiroidei, tuttavia durante la crisi essinon sono cos aumentati come lo sono le catecolamine. Si ritiene quindi che essa sia provocata dallaumentodella responsivit dellorganismo alle catecolamine indotta dallipertiroidismo.

Riepilogo sintomi (Frequenza)SintomiEretismo, nervosismo, insonnia 80-90Iperidrosi 50-91Intolleranza al caldo 41-89Cardiopalmo 63-89

Astenia e faticabilit 44-88Perdita di peso 52-85Aumento dellappetito 11-65Diarrea 12-33

SegniGozzo diffuso 37-100Oftalmopatia 49-62Retrazione delle palpebre 38Aumento rima palpebrale 48-62Tremori 40-97Mani calde 72Mani umide 76Tachicardia (> 90/min) 58-100

Fibrillazione atriale 10-38GOZZO DIFFUSO TOSSICO

Viene anche detto morbo di Basedow o morbo di Graves ed la causa pi comune di ipertiroidismo(prevalenza 2.5-3%).Colpisce pi frequentemente donne tra i 20 ed i 50 anni.eziopatogenesi

Leziopatogenesi di tipo autoimmunitario legata allo smascheramento di Ag tiroidei che determinano unaattivazione linfocitaria con successiva stimolazione di linfociti B autoreattivi che produco auto-Ab rivoltiverso le strutture tiroidee che comprendono:

1. TSI o TSAb anticorpi tireostimolantiche si legano al recettore del TSH: identificati circa 40 anni fa,vennero chiamati LATS (Long Acting Thiroyd Stimulators) a causa della lunga attivit tireostimolante

che manteneva il siero di pazienti con Basedow rispetto ai soggetti normali. E stata identificata ancheuna tireoglobulina antagonista del recettore per il TSH.2. Ab anti-Tg3. Ab anti-TPO

Secondo altri invece il difetto risiederebbe nellimmunosorveglianza, cio nel difetto di cloni di L. Tsoppressori specifici per la tiroide, magari coadiuvata dallespressione aberrante di MHC di classe II suitireociti, che potrebbe essere indotta dallIFN-, in corso di uninfezione virale.Secondo un concetto che tenta di unificare tutte le sindromi tiroidee autoimmuni (morbo di Basedow, of-talmopatia, tiroidite di Hashimoto) le manifestazioni cliniche di queste sindromi deriverebbero dalla coesi-stenza di classi distinte di autoanticorpi, alcuni stimolanti la funzione (TSI = morbo di Basedow) o laccre-scimento (Thyroid Growth Stimulating Immunoglobulin, TGI = gozzo semplice e gozzo nodulare tossico),

altri citotossici (tiroidite di Hashimoto), altri bloccanti i recettori del TSH (tiroidite atrofica e mixedema).Secondo questa ipotesi le sindromi tiroidee autoimmuni rappresenterebbero uno spettro continuo in cui lesingole manifestazioni possono comparire nello stesso paziente contemporaneamente o in epoche successive.


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Questo concetto trova riscontro nellesperienza clinica: possibile osservare pazienti affetti da morbo diBasedow con o senza oftalmopatia e con o senza gozzo; il morbo di Basedow pu coesistere o, pi spesso,evolvere in una tiroidite di Hashimoto (Hashitoxicosis). La tiroidite atrofica con mixedema rappresenta lostadio finale di una notevole percentuale di tiroiditi di Hashimoto e di una pi piccola quota di ipertiroidismida morbo di Basedow.Per quanto riguarda le manifestazioni extratiroidee si ritiene che anchesse siano causate da una reazioneautoimmune contro un Ag comune, che potrebbe essere una proteina di 65 Kd espressa da fibroblasti emuscoli oculari. In base alla reazione a questi bersagli il m. di Basedow si associa con maggiore o minorefrequenza a manifestazioni extraoculari.Come per lhashitossicosi esiste una correlazione con laplotipo MHC (HLA DR3 in questo caso).Il processo quindi sia di natura autoimmunitaria che infiammatoria con un importante componentecellulomediata.Anatomia patologica

La tiroide si presenta aumentata di volume, di forma normale, superficie liscia e consistenza succolenta. Altaglio grigiastra o rossastra a seconda delle zone con diversa vascolarizzazione e contenuto di colloide.Nel 20-40% dei pazienti presente anche la cosiddetta oftalmopatia basedowiana caratterizzata dainfiammazione e reazione autoimmune anche a livello dellocchio con deposizione di mucopolisaccaridi.

Ci probabilmente dovuto allesistenza di Ag in comune tra tessuto tiroideo e retroculare.Nel 10-15% dei casi presente anche accumulo di mucopolisaccaridi a livello pretibiale con mixedema.Clinica

I sintomi clinici sono quelli tipici dellipertiroidismo cui nel 20-40% dei casi si aggiungono segni e sintomioculari (oftalmopatia basedowiana oesoftalmo endocrino).Clinicamente si distinguono 2 categorie di manifestazioni oculari:

1. non infiltrativi: dipendono dallipertono simpatico e non sono specifiche del Basedow, potendositrovare nelle altre forme di ipertiroidismo. Possono anche essere valutati i seguenti segni:

segno di Graefe: invitando il paziente a fissare il dito indice dellesaminatore che viene portatoverso il basso la palpebra superiore segue con un certo ritardo il movimento del bulbo oculare versoil basso lasciando cos scoperta una parte di sclera

segno di Jeffroy la fronte non si corruga nello sguardo verso lalto

segno di Moebius: difetto di convergenza dei bulbi oculari segno di Darymple: ampiezza anormale della rima palpebrale per contrazione del muscolo

elevatore della palpebra segno di Stellwag: rarit nellammiccamento2. infiltrativi: caratteristiche del Basedow, sono dovute a un interessamento diretto dei muscoli

intrinseci dellocchio e del grasso retrobulbare. Ledema, linfiltrato e la deposizione dimucopolisaccaridi a livello del tessuto retrorbitale determinano protrusione dei bulbi oculari oesoftalmo. Clinicamente, oltre ad un vero esoftalmo con protrusione dei bulbi oculari si hainteressamento dei tessuti molli con edema palpebrale, iniezione congiuntivale, fotofobia, chemosi,lagoftalmo. Linfiltrazione dei muscoli estrinseci dellocchio provoca oftalmoplegia e diconseguenza diplopia; i muscoli pi frequentemente interessati sono il retto inferiore e il rettointerno con impossibilit dei movimenti del globo oculare rispettivamente verso lalto e verso

lesterno. Nei casi a pi grave evoluzione si pu avere interessamento della cornea con cheratite e/ocompressione del nervo ottico con compromissione del visus sino alla cecit.

Linteressamento oculare in genere simmetrico ma non detto che sia sincrono con gli altri segni/sintomidi ipertiroidismo, anzi si pu avere anche senza esso, seppur raramente (Euthiroyd Graves Sindrome).

La stima del grado di esoftalmo viene effettuata valutando di quanto gli occhi sporgono dal piano dellafronte. Lesoftalmo si manifesta inizialmente con la retrazione della palpebra superiore che espone la scleraal di sotto di essa, successivamente si pu avere proptosi in cui entrambe le palpebre lasciano esposta lasclera.Complicazioni della proposi sono il lagoftalmo(incapacit di chiusura completa delle palpebre), la cheratiteda esposizione, lulcerazione cornealee la compromissione del nervo ottico.In base alla presenza di segni e sintomi oculari possiamo distinguere 6 classi:

definizione Segni e sintomi


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Classe 0 Nessun segno e sintomoClasse 1 Solo segni Retrazione della palpebra superio-

re, edema palpebrale, sguardofisso, lagoftalmo, proptosi fino a22 mm

Classe 2 Interessamento dei tessuti molli Edema periorbitario, chemosi,irritazione congiuntivele

Classe 3 Proptosi > 22 mm Valori di esoftalmometria > 22mm

Classe 4 Interessamento dei muscoliestrinseci oculari

Restrizione dei movimenti estremio comuni, fissit del globo oculare

Classe 5 Coinvolgimento corneale Abrasioni, ulcerazioni, necrosiClasse 6 Interessamento del nervo ottico Riduzione dellacuit visiva

Nell1-5% dei casi presente la dermopatia infiltrativa mixematosaa prevalente localizzazione pretibialecaratterizzata da edema cutaneo duro, con superficie ruvida a buccia darancio, di colorito acceso, spessopruriginoso dovuto allinfiltrazione di mucopolisaccaridi a livello del derma secondaria a reazione

autoimmune nei confronti di questo tessuto.Anatomia patologica

Il gozzopresente in corso di morbo di Basedow di tipo diffuso cio non presenta nodularit ed dovutoalliperplasia della ghiandola.Al taglio il tessuto tiroideo appare di colorito rossastro (aspetto carnoso) e soffice.I follicoli tiroidei sono iperplasici con scarsa colloide e le cellule follicolari hanno un aspetto colonnare perincremento del citoplasma.Ci determina una sorta di impilamento delle cellule le une sulle altre e conduce alla formazione di strutturepapillari solide prive di asse stromale.Nello stroma presente abbondante tessuto linfatico con formazione di centri germinativi.Diagnosi

In genere si basa sul quadro clinico che evidente.

Le indagini di la laboratorio di I livellosono rappresentate dal dosaggio degli ormoni tiroideiche risultanoaumentati e del TSHche risulta soppresso per il feedback anche quando i dosaggi di T3/T4 sono ai limitisuperiori della norma. E necessario dosare le frazioni libere di T3 e T4, poich un loro aumento pudipendere anche da un aumento dei livelli plasmatici di TBG.I test dinamici (stimolazione con TRH mancato aumento del TSH; test di inibizione di Werner diminuzione inferiore al 50% della captazione di radioiodio dopo somministrazione di ormoni tiroidei) sonooggi poco usati.Se queste risultano positive si procede alle indagini di II livellorappresentate dal dosaggio di auto-Ab anti-TSH, anti-PTOe anti-Tg, tireoscintigranfiacon curva di captazione dello iodio e ecografia.La tireoscintigranfia con radioiodio o radiotecnezio evidenzia una captazione diffusa. Inoltre si ha un piccodi captazione molto precoce seguito da una dismissione altrettanto rapida di ormone marcato, atestimonianza di un elevato turnover intracellulare.Invece la captazione ridotta nelle forme di ipertiroidismo transitorio da tiroidite e nelle forme fittizie.La captazione di iodio radioattivo elevata con un picco entro poche ore ed angolo di fuga.

Terapia dellipertiroidismo

La terapia in generale dellipertiroidismo di tipo medico, radiometabolico e chirurgico.La terapia medica si basa sullutilizzo di farmaci tireostatici quali i tiourileni: tiouracile (PTU),metiltiouracile, propiltiouracile, carbamidazolo, che determinano la riduzione della sintesi degli ormonitiroidei per inibizione competitiva della TPO.In caso di gozzo uninodulare o multinodulare viene associato ai farmaci tiretossici anche il percloratocheserve per leliminazione dello iodio accumulato.Un utile impiego hanno anche i b bloccanti non selettivi privi di attivit simpatico-mimetica intrinseca come

il propanolo; essi non possono per sostituire i tireostatici perch controllano solo i sintomi.La terapia medica viene anche utilizzata in preparazione di quella chirurgica o radiometabolica.La terapia radiometabolica si basa sulluso di radioiodio e viene in genere utilizzata quando non crisposta alla terapia medica. Non comporta rischi biologici in quanto la sostanza radioattiva agisce


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selettivamente sulle cellule tiroidee che hanno una elevata captazione di iodio e non sul tessuto circostanteche quindi non risente degli effetti lesivi delle radiazioni. Tuttavia c unelevata incidenza di ipotiroidismotardivo.Le controindicazioni sono donne in gravidanza o allattamento e et minore di 20 anni.La terapia radiometabolica rappresenta la terapia di elezione in soggetti con gozzo uninodulare omultinodulare.La terapia chirurgica viene utilizzata in soggetti che rifiutano la terapia radiometabolica e per gozzi didimensioni maggiori di 4 cm che determinano sintomi da compressione della regione del collo (disfagia,disfonia, stridore laringeo).Viene fatta la tiroidectomia totale che determina ipotiroidismo postablativo che viene curato con terapiasostitutiva con L-T4. Per il Basedow refrattario alla terapia medicatiroidectomia subtotale.

GOZZO MULTINODULARE TOSSICO (GMNT)

Compare classicamente dopo i 50 anni ed ha uno sviluppo subdolo in genere associato ad una lunga storia digozzo semplice.La stimolazione cronica del TSHsollecitata da vari stimoli come la carenza di iodio ad esempio, determinaiperplasia della tiroide con successiva selezione ed espansione di alcuni cloni cellulari dotati di elevata ed

autonoma capacit secretiva e replicativa, si vengono quindi a creare aree nodulari di autonomiafunzionaleche prendono il sopravvento sul restante parenchima determinando una riduzione del TSH (pereffetto del feedback).Si osserva un notevole incremento di volume della tiroide che pu raggiungere anche dimensioni mostruosefino a 2000g.Al taglio il parenchima tiroideo appare bruno-grigiastro traslucido o gelatinoso in base al contenutomaggiore o minore di colloide.Istologicamente presente una notevole eterogeneit per lalternanza di aree di follicoli iperplasici e difollicoli ripieni di colloide, focolai di emorragia, fibrosi e cacificazione dovuti a fenomeni regressivi(degenerazione colloidocistica) e formazione di cisti (secondaria alla rottura di follicoli iperplasici conraccolta di materiale sieroso e emorragico).Poich sono pi colpiti gli anziani in genere le prime alterazioni sono quelle cardiache con fibrillazione

atriale e scompenso cardiaco.La scintigrafia evidenzia una distribuzione disomogenea del tracciante per la presenza di aree ipercaptanticorrispondenti al tessuto iperfunzionante e aree ipocaptanticorrispondenti al restante parenchima.Talora lelemento scatenante la somministrazione di iodio (gozzo basedowificato).

GOZZO UNINODULARE TOSSICO

Detto anche morbo di Plummerinsorge prevalentemente in donne tra i 20 ed i 50 anni. caratterizzato da un ipertiroidismo moderato per la presenza di un nodulo iperfunzionanteche sopprimela funzionalit del restante parenchima per la soppressione del TSH.Il nodulo iperfunzionante pu essere un adenoma o un area di autonomia funzionale nellambito di ungozzo.Leziopatogenesi dovuta a mutazionipuntiformi a carico del gene che codifica per il recettore del TSH

che diventa costitutivamente attivo determinando sintesi ormonale e crescita cellulare indipendentementedalla presenza del TSH. Si pu anche avere mutazione della proteina Gs associata al recettore conconseguenze analoghe.Il noduli si presenta in genere unico (anche se pu essere multicentrico), ben demarcato e mobile con ladeglutizione.La scintigrafia mostra una singola area ipercaptantecon scarsa o nulla fissazione del tracciante da parte deltessuto circostante (per la depressione indotta dalla riduzione del TSH).Lincidenza di reale ipertiroidismo clinico va dal 17 al 66% delle persone affette. Tra i sintomi prevalgonoquelli cardiovascolari.

IPERTIROISMO CENTRALE

dovuto ad inappropriata secrezione di TSH determinata da una inappropriata secrezione di TSHda partedi un adenoma ipofisario secernente o allinappropriata secrezione ipotalamica di TRH. Se non possibile rilevare ladenoma si ipotizza uninsensibilit delle cellule tireotrope dellipofisi allazione degliormoni tiroidei,


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Si ha incremento di T3 e T4 accompagnato da elevati livelli di TSH.

IPERTIROIDISMO DA ECCESSO DI IODIO

Leccesso di assunzione di iodio pu determinare ipertiroidismo soprattutto in presenza di gozzo preesistentein quanto lincremento di substrato pu attivare aree di autonomia funzionale.Inoltre lincremento di iodio si pu avere in caso di assunzione cronica di amiodarone un farmacoantiaritmico molto utilizzato in quanto una capsula di 200 g contiene 75 mg di iodio mentre lassunzionegiornaliera normale di iodio di 0.1 mg.Lincremento di iodio determina incremento di sintesi di ormoni tiroidei che dura finch non viene smaltitolo iodio accumulato (tireotossicosi iodio indotta di tipo I).Inoltre un metabolita del farmaco il desetilamiodarone (DEA) ha un effetto tossico determinandotireotossicosi distruttiva di tipo IIche va trattata con terapia cortisonica.

TIROIDITISono una serie di affezioni infiammatorie che possono essere differenziate in base alleziologia in batteriche,virali e autoimmuni (tiroidite linfocitaria e di Hashimoto) e in base al decorso in acute subacute e croniche.Indipendentemente dallagente eziologico linfiammazione che fa seguito allinfezione determina incremento

volumetrico della ghiandola.Secondo anatomia patologica invece distinguiamo: forme acute aspecifiche forme non suppurative causate da batteri non piogeni, virus e funghi (in corso di difterite, parotite e

tifo) forme suppurative forme croniche aspecifiche forme croniche specifiche (TBC, Lue, sarcoidosi)

In genere determinano una fase di ipertiroidismo transitorio dovuta alla lesione a carico delle cellulefollicolari che determina dismissione in circolo di ormoni tiroidei seguita da guarigione spontanea o indottadalla terapia.In caso di processi cronici o di distruzione follicolare grave si pu avere esito in ipotiroidismo.Tiroidite acuta suppurativa o batterica

una infiammazione della tiroide secondaria ad infezione da parte di batteri piogeni che segue ad altrifocolai primitivi di infezione (tonsilliti, sinusiti etc.) o ad un trauma della regione del collo con infezione dibatteri dallesterno.Dopo lintroduzione degli antibiotici diventata una forma estremamente rara.La tiroide di presenta tumefatta e dolorabile e la cute sovrastante calda ed arrossata.La sintomatologia caratterizzata da febbre con brividie dolorenella regione anteriore del collo.La diagnosi si basa sul riscontro di segni infiammatori e sulla leucocitosi neutrofila.La terapia di tipo antibiotico.Tiroidite virale o subacuta

detta anche tiroidite di De Quervaino tiroidite granulomatosa a cellule giganti.

Il picco di incidenza tra i 30 ed i 50 anni con una maggiore frequenza nel sesso femminile. causata da numerosi agenti: virus influenzale, della parotite, Coxsackie.La patogenesi probabilmente legata alla modificazione di Ag tiroidei da parte dei virus che inducelattivazione dei linfociti T citotossici.La ghiandola tiroidea presenta un incremento di volume lieve-modesto spesso asimmetrico (d.d. con ilnodulo neoplastico: lagoaspirato risolve il dubbio diagnostico).Al taglio le aree colpite hanno colorito giallastro che si differenzia dal normale colorito della tiroide che rosso-brunastro.Le lesioni sono focali e sono caratterizzate dallaggressione al follicolo da parte di PMN fino alla necrosidelle cellule follicolari e alla formazione di microascessi interstiziali. Successivamente linfiltrato diventamononucleato con formazione di granulomi che evolvono verso la fibrosi. La presenza di granulomi noncaseificanti il tratto pi caratteristico.

Generalmente la malattia autolimitante e colesterolo tempo si ha la rigenerazione dei follicoli ma puresiduare anche una ghiandola con fibrosi e infiltrato.Clinicamente la tiroidite ha un esordio brusco con febbre, malessere generalee doloreintenso nella regionetiroidea che si accentua con al tosse, la deglutizione e lestensione del collo.


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La sintomatologia generalmente fa seguito ad affezioni del tratto respiratorio superiore (faringiti o laringiti).La tiroide generalmente ingrandita e dolente alla palpazione. La palpazione della tiroide evidenzia latumefazione vivamente dolente, localizzata in unarea limitata della ghiandola; raramente la tumefazione diffusa a tutta la tiroide. Talora si osserva un fenomeno del tutto caratteristico della malattia: la migrazionedella tumefazione dolente in punti diversi della ghiandola (tiroidite migrante).Durante la fase di infiammazione acuta si ha un transitorio ipertiroidismo dovuto alla distruzione dei follicolima solitamente nellarco di 6-8 settimane la funzione tiroidea viene ripristinata.La diagnosi si basa sul riscontro di incremento della VES e delle proteine di fase acuta e leucocitosi, sullapresenza in anamnesi di uninfezione dellURT.La terapia si basa su antinfiammatori e cortisonici ad azione sintomatica. Se non trattata questa forma tendead essere recidivante.Tiroidite subacuta linfocitaria (indolore o silente)

una forma di tiroidite autoimmune generalmente postgravidica che non da segni sistemici ed in genere sirisolve spontaneamente.Lipertiroidismo transitorio pi frequente che nella tiroidite di De Quervain, dalla quale si differenziaanche per lassenza di dolore e tumefazione e assente alterazione degli indici plasmatici di flogosi. Questaforma sarebbe responsabile del 5 20% di ipertiroidismi ad eziologia ignota di durata inferiore alle tre

settimane, seguito nel 30% dei casi da un ipotiroidismo, anchesso transitorio.Istologicamente presente infiltrato linfocitario ma i follicoli tiroidei sono poco danneggiati o risparmiati:assomiglia per questo a una tiroidite di Hashimoto in forma lieve.E indicato luso di b bloccanti per limitare la sintomatologia cardiovascolare. Non vanno usati gliantitiroideiTiroidite cronica linfocitaria o tiroidite di Hashimoto

una infiammazione cronica della tiroide a patogenesi autoimmunitariache si associa generalmente allapresenza di gozzo. la causa pi frequente di ipotiroidismo nelladulto. una malattia autoimmune organo-specifica a probabile base genetica che predilige let media ed il sessofemminile. Il ruolo del sistema immune testimoniato dallelevato titolo di autoanticorpi, dallinfiltrazionelinfocitaria, dalla frequente associazione con altre affezioni autoimmuni, dallinsorgenza frequente in seguito

a trattamente con interferoni e dalla correlazione con laplotipo MHC: soggetti che esprimono lallele HLADR5 hanno un rischio relativo di 3,2. Meno evidente clinicamente ma forse pi importante limmunitcellulo-mediata (linfociti T CD4/CD8+ autoreattivi). caratterizzata dalla presenza di auto-Ab anti-TPO e anti-Tg.Nella variante atrofica sono presenti anche Ab bloccanti il recettore del TSH.Talvolta sono anche presenti Ab tireostimolanti analoghi a quelli del morbo di Basedow.Esistono 2 varianti:

1. variante gozzigena caratterizzata da un incremento di volume diffuso, talvolta asimmetrico della ghiandola (aspetto lievementenodulare) e consistenza gommosa.Al taglio il normale parenchima tiroideo brunastro e carnoso appare sostituito da tessuto grigio a strutturanodulare.

Microscopicamente il parenchima tiroideo appare estesamente sostituito da un infiltrato linfocitario contalvolta formazione di centri germinativi che separano i follicoli residui. I follicoli superstiti sono dilatati e lecellule follicolari che li rivestono possono presentare la metaplasia ossifila, caratterizzata da ampiocitoplasma eosinofilo ricco di mitocondri che conferiscono un aspetto granuloso. Queste cellule sono detteoncociti o cellule di Hurtlee rappresentano probabilmente uno stato degenerativo delle cellule follicolari.

2. variante atrofica caratterizzata da abbondante fibrosi e scarso infiltrato linfoide.La tiroide non in genere aumentata di volume o ridotta ed di consistenza dura.La diagnosi differenziale con la tiroidite di Riedel si basa sul fatto che in questa forma non si ha infiltrazionedella capsula.Clinica: con il passare del tempo la forma gozzigena tende a trascorrere in quella atrofica, la funzionetiroidea decade progressivamente a causa della distruzione del parenchima e si instaura ipotiroidismo. Uncontributo importante dato anche dagli Ab bloccanti il TSH quando presenti.


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Occasionalmente si pu verificare una fase transitoria di ipertiroidismo (hashitossicosi) associata adoftalmopatia esoftalmica dovuta alla presenza di Ab stimolanti il recettore per il TSH come nel morbo diGraves.Tuttavia mentre nelle tiroiditi subacute lipertiroidismo, verosimilmente causato dalla immissione in circolodi ormoni tiroidei liberati dalla distruzione dei follicoli, tende ad autoestinguersi in alcune settimane, nellatiroidite cronica di Hashimoto, a causa delle connessioni patogenetiche con il morbo di Basedow si puosservare una vera ipertireosi basedowiana che pu precedere, o, pi raramente, seguire la tiroidite diHashimoto.Con il tempo in ogni caso si manifesta ipotiroidismo che pu essere in alcuni solo subclinico, cio consemplice aumento dei livelli di TSH. Il rischio di sviluppare ipotiroidismo clinico dipende dai livelli di TSH(> 10mU/ml) e di Ab anti TPO.Lassociazione con linfoma della tiroide e sistemico dimostrata ma non ci sono relazioni patogenetichechiare. Probabilmente la causa sta nella stimolazione cronica dei linfociti, come avviene in altre malattieautoimmuni come la sindrome di Sjogren.Diagnosi differenziale tra le forme autoimmuni di tiroidite

La tiroidite linfocitaria, la tiroidite di Hashimoto e il morbo di Basedow hanno in comune la possibilit diipertiroidismo (transitorio nelle prime 2 forme) e la presenza di un infiltrato linfocitario con formazione di

centri germinativi a livello della tiroide. Nella tiroidite di Hashimoto ci sono tuttavia gli anticorpi anti-tiroide: quelli anti TG sono presenti nelle fasi precoci della malattia ma poi tendono a scomparire mentrequelli anti TPO (diretti contro la frazione microsomale) persistono per anni.Gli elementi anatomopatologici peculiari delle 3 forme sono invece:tiroidite linfocitaria: follicoli relativamente normalitiroidite di Hashimoto: follicoli con cellule di Hurtlemorbo di Basedow: follicoli iperplasiciE consigliata la terapia sostitutiva quando i valori di TSH e Ab antiTPO facciano presagire unevoluzione aipotiroidismo clinico a breve termine.Tiroidite lignea o di Riedel

una malattia rara di origine sconosciuta che colpisce soggetti in et medio-avanzata soprattutto di sessofemminile.

La flogosi determina una marcata atrofia ghiandolare con sostituzione del parenchima tiroideo.Poich la flogosi supera la capsula la ghiandola si presenta aderente alle strutture circostanti. Gli elementidellinfiltrato infiammatorio sono comunque scarsi.A causa dellaumento di volume che pu essere asimmetrico, della consistenza dura che assume la ghiandolae della sua fissit alle strutture circostanti spesso la tiroidite di Riedel viene scambiata per un nodulomaligno. Infatti generalmente il processo fibrosclerotico comincia da un punto localizzato e si estende pianopiano a tutta la ghiandola e alle strutture vicine.La sintomatologia determinata da segni di compressione da parte del gozzo: senso di soffocamento,disfagia e dispnea. Lesordio per insidioso.Si ha sempre ipotiroidismo, ma possono essere coinvolte anche le paratiroidi.La terapia consiste nellablazione chirurgica (se vi sono segni di compressione di strutture limitrofe) e nellasomministrazione di T4.

SINDROME DA RESISTENZA RECETTORIALE AGLI ORMONI TIROIDEI

detta che sindrome da inappropriata secrezione di TSH e va distinta da un adenoma ipofisario (d.d. tramiteTC cranio). caratterizzata dalla alterazione dei recettori per gli ormoni tiroidei a livello di ipofisi ed ipotalamo dovequesti mediano il feedback negativo che si pu associare anche ad alterazione dei recettori a livello degliorgani bersaglio.In entrambi i casi il blocco del feedback negativo determina un incremento di TRH, TSH, T3 e T4 che nelcaso in cui i recettori pre T3 e T4 a livello tissutale siano normali determiner un quadro di ipertiroidismo(resistenza parziale) e nel caso in cui invece anche questi sino alterati determiner un quadro diipotiroidismolieve (resistenza totale).

Ipotiroidismo una sindrome clinica dovuta ad insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale.Pu essere distinto in:


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1. primitivo congenito

da riduzione della massa tiroidea: agenesia, disgenesia (deficit di differenziazione), ectopica (in generedovuta a mancata migrazione completa del dotto tireoglosso)

da ridotta funzione tiroidea: carenza grave di iodio, difetti dellormonosintesi*, passaggiotransplacentare di farmaci o anticorpi

2. primitivo acquisito

da riduzione della massa tiroidea: processi autoimmunitari (tiroidite di Hascimoto o morbo di Basedow)tiroidectomia o terapia con radioiodio (iatrogena), processi infiammatorio-degenerativi (tiroidite)

da ridotta funzione: carenza di iodio, farmaci (sali di litio, perclorato, amiodarone, INF), centrale3. secondario(deficit di TSH)

deficit isolato di TSHpanipopituitarismoresistenza del recettore ipofisario al TSHridotta attivit biologica del TSH

4. terziario(riduzione di TRH)da resistenza completa agli ormoni tiroidei

*sono noti 5 difetti enzimatici:1. Trasporto dello iodio: incapacit di concentrare lo iodio nei follicoli2. Organificazione dello iodio: difetto della TPO3. Accoppiamento delle iodotirosine: accumulo di MIT e DIT nella tiroide4. Deiodinazione delle tirosine: mancato recupero dello iodio che produce una sua carenza5. Sintesi della tireoglobulina: lo iodio disponibile si lega ad altri substrati formando iodoalbumina e

altre iodoproteine.

In tutti i casi coesistono:1. familiarit2. gozzo alla nascita o nei primi anni di vita (espressione del tentativo di iperplasia compensatoria)3. ipotiroidismo (di entit e insorgenza variabile)

Modificazioni della funzione tiroidea in corso di affezioni sistemiche.

Lassetto ormonale dellasse ipofisi-tiroide pu variare, nel corso di malattie acute o croniche o di gravicarenze nutritive, anche in assenza di malattie primitive della tiroide o dellipofisi. Questa non raraeventualit, nota come sindrome del malato eutiroideo o euthyroid sick syndrome, dagli Autori di linguainglese, andata assumendo crescente importanza con lestendersi del dosaggio degli ormoni tiroidei e delTSH anche a pazienti senza evidenze cliniche indicative di iper o ipotiroidismo.Le alterazioni interessano soprattutto i livelli circolanti di T 3 e T 4 o FT 3 e FT 4 , indipendentemente da va-riazioni della TBG. Si osserva unampia gamma di variazioni degli ormoni tiroidei che riflette le modifica-zioni dellattivit dellasse ipotalamo-ipofisi-tiroide in rapporto alla modificata attivit metabolica dei tessutiperiferici. Il cambiamento pi precoce e comune rappresentato dalla riduzione dei livelli di T 3 (low T 3state) causata dalla ridotta deiodinazione periferica della T 4 in T 3 , talora associata ad aumento della reverse

T 3 , biologicamente inattiva. Questa riduzione della T 3 in assenza di ipotiroidismo si osserva particolarmentein corso di croniche e gravi malattie e/o di malnutrizione, tutte condizioni in cui utile ridurre ilmetabolismo energetico stimolato dalla T 3 . La riduzione della T 3pu restare isolata oppure pu associarsiad aumento della T 4 , cosiddetta ipertiroxinemia eutiroidea, oppure, quando la gravit e la durata dellamalattia di base sono particolarmente evidenti, si pu avere una riduzione della T 4 (ipotiroxinemia senzaipotiroidismo).Modeste riduzioni del TSH si possono evidenziare transitoriamente poco dopo linizio di una grave priva-zione calorica in pazienti che successivamente sviluppano uno stato da ridotta T 4 . Al contrario, il TSH puaumentare modestamente durante la convalescenza di gravi malattie extratiroidee. Tuttavia, i valori di TSHre- stano di regola nei limiti di norma e la loro misura particolarmente utile per la diagnosi differenziale diqueste alterazioni della T 3 e della T 4 dallipotiroidismo e dallipertiroidismo. Le singole alterazionidellassetto ormonale tiroideo in corso di affezioni sistemiche non sono caratteristiche di specifichecondizioni morbose, ma riflettono piuttosto la gravit della malattia di base e/o dello stato catabolico. Esseregrediscono totalmente con la guarigione della malattia di base.


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Fisiopatologia

Gli effetti fisiologici degli ormoni tiroidei sono particolarmente complessi e solo parzialmente noti. Si pudire in modo estremamente schematico che gli ormoni tiroidei, regolando la sintesi proteica, controllano,durante let evolutiva, i processi di differenziazione e di sviluppo e, durante la vita adulta, lomeostasimetabolica. La carenza di ormoni tiroidei provoca effetti generali che possono essere cos riassunti: riduzione dei processi ossidativi e della produzione di calore con compromissione dellomeostasi

termica; ridotta disponibilit energetica per tutte le cellule con conseguente riduzione di ogni attivit (contrattile,

se-cretoria, proliferativa); rallentata sintesi proteica con ridotta disponibilit di sostanze proteiche essenziali al metabolismo:

enzimi, recettori, ormoni peptidici; rallentato turn-over metabolico con prevalente compromissione del catabolismo rispetto allanabolismo

e conseguente accumulo di sostanze a ricambio pi lento: mucopolisaccaridi = mixedema; colesterolo =iperlipidemia;

riduzione (o alterazione funzionale) dei recettori adrenergici con ridotta responsivit alle catecolamine.catecolamine.

Proprio alla minor responsivit dei recettori delle catecolamine a livello del SNC si attribuisce attualmente

un ruolo rilevante nella genesi delle manifestazioni psichiche che caratterizzano lipotiroidismo: diminuzionedellattenzione, compromissione della memoria, abulia e sintomi francamente depressivi. Per la minorsensibilit dei recettori delle catecolamine si crea infatti una situazione di deficit funzionale dei neurotra-smettitori monoaminergici a livello del SNC.

clinica

ipotiroidismo congenito

E una malattia estremamente grave che se non riconosciuta e trattata tempestivamente determina danniirreversibili soprattutto a carico del SNC.Per questo motivo viene eseguito uno screening neonatalebasato sul dosaggio del TSH e di T4 su campionidi sangue raccolti 3-5 giorni dopo la nascita.I segni e sintomi alla nascita includono:

difficolt respiratorie con cianosi ittero neonatale prolungato disturbi della suzione macroglossia cute marenizzata (?) stipsi pianto rauco ernia ombelicale fontanelle allargate difficolt a mantenere il capo eretto e la posizione seduta (ipotonia e ipoattivit muscolare) ipotermia

nelle forme non trattate si produce il quadro del cretinismoche caratterizzato da grave ritardo mentale.ipotiroidismo giovanileE caratterizzato da ipoevolutismo somatico(nanismo disarmonicoper relativa brevit degli arti rispetto altronco) e sessualecui possono associarsi o meno deficit intellettivi. Non c invece il deficit mentale tipicodel cretinismo.ipotiroidismo delladulto

Ha una prevalenza elevata (0.6-0.8%) con maggiore frequenza nellet avanzata, nel sesso femminile e inzone con gozzo endemico. La causa pi frequente la tiroidite atrofica, possibile esito di una tiroidite diHashimoto o di un morbo di Basedow.In passato veniva anche denominato mixedema poich caratterizzato dallaccumulo per ridottocatabolismo di glicosaminoglicani in particolare acido ialuronico a livello del tessuto interstiziale.Laccumulo di queste sostanze idrofiliche determina edema che particolarmente evidente a livello di cute,muscolo cardiaco e muscolo striato; il mixedema appare a livello del derma come un edema di consistenzadura che non subisce limpronta del dito, spiccato particolarmente interno agli occhi e sul dorso di mani epiedi e nelle fosse sopraclavicolari.Frequentemente la sintomatologia di modesta entit o addirittura assente (ipotiroidismo subclinico).


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Nei quadri conclamati presente la tipica facies ipotiroidea o mixematosa con espressione indifferentestordita e sonnolenta, ingrossamento delle labbra e macroglossia, alopecia del terzo esterno dellesopracciglia, occhi piccoli e socchiusi per la presenza di edema palpebrale.La cute e pallida e fredda (a causa dellanemia, della vasocostrizione e della scarsa attivit proliferativa dellostrato basale), secca e ruvida.I peli del corpo ed i capelli crescono con lentezza, sono secchi e ruvidi privi di lucentezza e tendono cadere.Lispessimento mixematoso delle membrane faringee e laringee determina la voce raucao bitonale. presente intolleranza al freddo. Questi sintomi sono molto caratteristici e vanno ricercati attentamenteassieme a quelli gastrointestinali perch il paziente tende ad accettarli passivamente.A livello del sistema cardiovascolare presente bradicardia, riduzione delle pressione differenziale,ipotensione, riduzione della gittata cardiaca con polso piccolo e tardo, cardiomegalia (per mixedema alivello miocardico) che pu associarsi a versamento pericardico. Nonostante la diminuzione della gittatacardiaca la differenza artero-venosa in O2 quasi normale, per la minore richiesta di O2 da parte dei tessuti.Compare anche ipertensione, dovuta forse alla vasocostrizione, che si normalizza con la correzione dellipotiroidismo. A lungo termine si pu andare incontro allo scompenso cardiaco a causa dei danni cardiaci:edema interstiziale, rigonfiamento delle miofibrille, deposizione di materiale mucoproteico nellinterstizio(cuore da mixedema)

A livello del SNC presente rallentamento generale delle funzioni intellettive con lentezza nellideazione,eloquio lento, alterazioni del tono dellumore e letargia, difetti di memoria.A livello del sistema muscolare sono presenti crampi muscolari, parestesie e debolezza muscolare,soprattutto a carico dei muscoli prossimali del cingolo scapolare e pelvico. Questa condizione dettapseudomiotonia ipertiroidea o sindrome di Hoffmann e si distingue dalla miotonia classica per la mancanzadelle alterazioni elettromiografiche caratteristiche e per la buona responsivit agli ormoni tiroidei.I riflessi tendinei sono lenti.Lappetito ridotto, vi sovrappeso e stipsi da ridotta attivit peristaltica, fino ad arrivare allileo paralitico.Nellipotiroidismo autoimmune vi pu essere gastrite atrofica autoimmune. presente ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia che determinano incremento dell incidenzadellaterosclerosi.La funzione respiratoria caratterizzata da respiri lenti, ridotta responsivit allipossia e facile depressione

dei centri respiratori (importante per la patogenesi del coma mixedematoso).Si pu avere iperprolattinemia, alterazioni del ciclo mestruale con polimenorrea e metrorragie.Vi pu essere anemia dovuta a polimenorrea o menorragia o a carenza di ferro o di vitamina B12, nellagastrite atrofica.I disturbi della sfera sessuale consistono in una diminuzione della libido, cicli anovulatori nella femmina einvoluzione dei tubuli seminiferi nel maschio, gi in una fase precoce della malattia. Questi disturbi dellasfera genitale sono stati attribuiti alle molteplici alterazioni ormonali via via rilevate nellipotiroidismo:alterato metabolismo periferico degli estrogeni, ridotti livelli di SHBG, ridotta secrezione di progesterone,alterazione della ciclicit secretoria di LH ed FSH, iperprolattinemia. probabile che tutte contribuiscanoalle alterazioni cliniche a carico dellapparato genitale.Coma mixematoso

E lo stadio finale dellipotiroidismo non trattato il che pu essere scatenato dallassunzione di sedativi o

anestetici, traumi processi infettivi e altri eventi stressanti che causano ipossia cerebrale e depressione deicentri respiratori.Gli eventi che sono alla base del coma sono rappresentati da ritensione di CO2, ipossia, squilibrioelettrolitico (iponatremia) e ipotermia (< 34C per diminuita attivit della pompa Na/K). Dalla correzione diquesti dipende lesito della vita del paziente. E importante riconoscere anche leventuale insufficienzacorticosurrenalica concomitante come si verifica nellipotiroidismo secondario a ipopituitarismo.Il quadro clinico caratterizzato da sonnolenza e letargia fino al coma con ipotermia, ipoventilazione,ipoglicemia iponatremia, shock e morte.Esami di laboratorio

Nellipotiroidismo primitivo delladulto (non in quello secondario) costante il rilievo di ipercolesterole-mia, talora cospicua. Pu anche aversi una elevazione di alcuni enzimi: CPK, LDH, SGOT che riflette la sof-ferenza muscolare, ma che non riveste alcun significato specifico sul piano diagnostico.Lelettrocardiogramma dimostra costantemente evidenti alterazioni: bradicardia sinusale, ridotto voltaggiodelle onde P e del complesso QRS, appiattimento o inversione delle onde T, prolungamento dellintervalloQT. Queste alterazioni hanno la caratteristica di essere presenti in tutte le derivazioni e di regredire pronta-


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mente con la correzione dellipotiroidismo. La radiografia del torace e lecocardiografia possono evidenziarela cardiomegalia e la presenza di versamento pericardico.Le indagini neuroradiologiche possono evidenziare unespansione della sella turcica indicativa di un tumoreipofisario nellipotiroidismo secondario. Un allargamento della sella turcica pu per osservarsi anche nel-lipotiroidismo primitivo (pseudotumore ipofisario) di lunga durata, verosimilmente in rapporto allacronica iperplasia delle cellule tireotrope.

Diagnosi

La diagnosi di ipertiroidismo presenta una maggiore difficolt rispetto a quella di ipotiroidismo a causa dellalenta e insidiosa comparsa dei sintomi.Le indagini di I livellosono rappresentate dal dosaggio di T3 e T4 e TSH. E importante soprattutto dosarela frazione di T4 libera, perch quella che diminuisce pi precocemente ma pu essere mascherata da unaumento della TBG per luso di contraccettivi, gravidanza ecc). Nellipotiroidismo si ha un aumento delrapporto T3/T4 rilasciati dalla ghiandola, che per sopperire alla carenza sintetizza lormone pi attivo. sempre presente riduzione di T3 e T4 che nellipotiroidismo primario si associa a incremento del TSHmentre nellipotiroidismo centrale si associa a TSH normale o basso.In passato si usava anche il test di stimolazione con TRH mentre oggi sufficiente il dosaggio basale di TSH

in quanto le metodiche utilizzate sono molto sensibili.Indagini di II livellosono il dosaggio di auto-Ab e lecografia.Indagini di III livellosono scintigrafia, RMN e test da stimolazione con TRH. La scintigrafia permette dirilevare anche digenesie come la tiroide linguale.Si definisce ipotiroidismo subclinico la condizione in cui si hanno valori di T3 e T4 nellambito della normaaccompagnati da un incremento di TSH.Sono anche presenti Ab antitiroide che indicano la presenza di una tiroidite cronica autoimmune.Terapia

di tipo sostitutivo con L-tiroxina (L-T4) a tempo indefinito che ha una elevata emivita che consenteununica somministrazione di 1-2 g/Kg la mattina a digiuno.Il motivo per cui non viene somministrato T3 che il T4 necessita una trasformazione ad opera delladeiodasi in T3 che avviene in modo graduale garantendo cos una concentrazione plasmatica costante del

farmaco ed una sua azione prolungata.Il fine della terapia quello di mantenere costante il TSH che viene monitorato ogni 6 mesi-1 anno.

Gozzo semplice (non tossico)Per gozzo semplice si intende un incremento di volume della tiroide non determinato da infiammazioni(tiroiditi) o neoplasie, non accompagnato da alterazioni funzionali (ipertiroidismo o ipotiroidismo adifferenza del gozzo tossico).Criteri OMS per la stadiazione:

Grado 0 Gozzo non palpabile e non visibileGrado 1 Tiroide ingrandita, palpabile, ma non visibile quando

il collo in posizione normale *Grado 2 Tiroide ingrandita, palpabile, visibile quando il collo in posizione normale

*accertabile con la manovra di Cracova (?).eziopatogenesi

possiamo distinguere:gozzo endemico

viene definito come patologia che colpisce almeno il 5% di una popolazione giovanile in una determinataarea geografica.Le principali aree endemiche sono quelle montane (Alpi, Ande, Himalaia) in Italia soprattuto Valle dAosta,Alto Adige, Valtellina etc.

causato pertanto da fattori ambientali:carenza nutrizionale di iodioeccesso di calcio


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carenza di selenio e fluorocontaminazione delle acque da parte di batterigozzigeni naturali (brassicaee e tiocianati che sono contenuti in alcuni vegetalicome verza e cavoli diBruxelles)la principale causa di gozzo endemico la carenza di iodio con gli alimenti.Un indice dellapporto di iodio che per garantire una adeguata ormonogenesi dovrebbe essere di almeno100g/die dato dalla ioduriasulla quale viene rapportato il grado di endemia in una popolazione.La carenza totale di iodio determina cretinismo endogeno che oggi non si verifica pi.La carenza parziale (< 80 g/die) determina riduzione dellormonogenesi con incremento compensatorio delTSH che determina ipertrofia tiroidea che riporta alla norma la produzione di T3 e T4.Il gozzo prima diffuso con il passare del tempo diventa multinodulare con noduli funzionalmente attivi(noduli caldi) e inattivi (noduli freddi).Ci dovuto al fatto che le cellule tiroidee sono eterogenee nella loro capacit di risposta al TSH e nella lorocapacit replicativa ed quindi possibile che i noduli derivino da proliferazioni clonali di cellule conpotenziali replicativi differenti. Linvoluzione di alcuni follicoli potrebbe dipendere anche da un inadeguataneoangiogenesi.Il gozzo multinodulare pu essere non tossico o tossico per linsorgenza nelle aree iperplasiche di noduli

attivi autonomi responsabili di ipertiroidismo.gozzo familiare dovuto ad una ridotta sintesi di ormoni tiroidei con incremento del TSH e quindi iperplasia compensatoriadella ghiandola dovuta a difetti congeniti dellormonogenesi che vengono trasmessi per via ereditaria.Nel caso di difetto completo si ha un quadro di cretinismo con gozzo mentre in caso di difetto parziale si haun gozzo non tossico con ipotiroidismo lieve.gozzo sporadico

una iperplasia della tiroide che si verifica in casi isolati in aree non endemiche.Leziopatogenesi ancora ignota: si suppone che i soggetti colpiti siano pi sensibili ad una carenza iodica inquanto portatori di minimi difetti dellormonogenesi o che presentino una eccessiva escrezione urinaria diiodio.Lipersecrezione di TSH considerato il minimo comun denominatore di tutte le forme di gozzo semplice

diffuso.Anatomia patologica

Nellevoluzione del gozzo semplice si possono evidenziare 2 stadi:1. stadio iperplasico

si ha un incremento di volume limitato omogeneo e diffuso della tiroide.I follicoli sono iperplasici con scarsa colloide e cellule follicolari cilindriche ed affollate che tendono asovrapporsi formando delle strutture papillari.

2. stadio dellinvoluzione colloideaCon laumentare della massa cellulare si raggiunge uno stato eutiroideo e la crescita cellulare di arresta conaccumulo di colloide nei follicoli.A questo punto la tiroide aumenta notevolmente di volume (200-300 g) ed i follicoli diventano ripieni dicolloide e con epitelio follicolare appiattito.

Laccumulo di colloide non uniformemente distribuito in tutta la ghiandola cos che alcuni follicoli sidistendono notevolmente mentre altri restano piccoli e conservano le proiezioni papillari. Queste differenzelocali sono probabilmente da imputarsi alla discrepanza tra richiesta di O2 e sviluppo di unadeguata retevascolare.Laccumulo di colloide produce nel tessuto tiroideo un aumento di consistenza e un aspetto gelatinoso da cuideriva il nome di gozzo colloideo.

Clinica

La sintomatologia del gozzo generalmente limitata al danno estetico che esso determina.Nei gozzi di maggiori dimensioni si pu verificare una sindrome mediastinica con disfagia, dispnea edisfonia che assumono particolare importanza se il gozzo si estende dietro lo sterno (diventando anche pi

difficilmente visibile).In fase tardiva inoltre si pu avere insorgenza di ipertiroidismo per il prevalere di aree autonomeiperfunzionanti o ipotiroidismoper il prevalere di aree in degenerazione ipofunzionanti.


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diagnosi

lecografia importante per stabilire le dimensioni e il tipo di nodularit del gozzo, la scintigrafia pervalutarne lattivit funzionale e lesame radiologico per visualizzare la possibile compromissione tracheale.Lesame citologico su agoaspirato pu eventualmente determinare la natura di aree nodulari solide.Profilassi del gozzo endemico

La iodoprofilassi fondamentale per ridurre lincidenza di gozzo in zone endemiche.Si basa sulla sensibilizzazione della popolazione alluso di sale iodato, olio iodato per via sottocutanea oorale, pane iodato, tavolette di iodio, cioccolatini iodurati e sulla iodazione delle acque.La somministrazione di L tiroxina efficace nella fasi iniziali in cui determina

Noduli tiroideiI noduli tiroidei sono estremamente frequenti soprattuto nel sesso femminile con un rapporto M:F=1:4.La maggioranza dei noduli tiroidei di natura benigna mentre le neoplasie maligne sono rare.I noduli benigni comprendono:

1. noduli non neoplasticiiperplastici(aree iperplasiche spontanee e compensatorie)degenerativi(fenomeni degenerativi o cistici nel corso di gozzo semplice di vecchia data)

infiammatori(noduli di tiroidite focale)2. noduli neoplastici

adenoma follicolare (morbo di Plummer)

carcinoma tiroideo

allesame obiettivo, noduli di dimensioni maggiori di 1 cm sono facilmente apprezzabili e differenziabili daaltre masse del collo (LN, cisti ecc).Per la selezione di noduli potenzialmente neoplastici la prima tappa lesame scintigrafico che permette didifferenziare noduli caldi normocaptanti il tracciante radioattivo e noduli freddi ipocaptanti, che hannomaggiore probabilit di essere maligni. Tuttavia questa non affatto una regola e quindi sono necessarieulteriori indagini: la tappa successiva rappresentata dallecografia e dalla biopsia ecoguidata con agosottile.Se lesame istologico da esito benigno si controlla il nodulo nel tempo, se dubbio o francamente malignotiroidectomia.Allesame istologico bisogna ricorrere anche in caso di noduli ipercaptanti con TSH non soppresso.

Fattori di rischio dei noduli tiroidei

Dati Rischio aumentato Rischio ridotto(di carcinoma)

Anemnestici Familiarit positiva perfeocromocitoma e carcinomamidollare. Irradiazione pregressa.

Accrescimento recente.

Familiarit per gozzo semplice.Provenienza da zone di fall-outradioattivo.

Es. obiettivo Maschi giovani. Nodulo duro eaderente. LN positivi e disfonia(tardivamente).

Donne adulte. Gozzo multinodulare.Nodulo parenchimatoso.

Biochimici Aumento di CEA e calcitonina Alto titolo di Ab anti TG e microso-mi

Scintigrafici Nodulo freddo Caldo

Ecografici Nodulo solido o misto Nodulo cisticoIstologici Ipercellularit, atipie Bassa cellularit, presenza di

colloide.Terapia soppressiva

(somministrazione di T3-T4)

Mancata regressione regressione


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Neoplasie della tiroidepossono essere classificate in:

tumori primitivi epitelialiTumori a cellule follicolari Benigni Adenoma follicolaremaligni Carcinomi differenziati

Carcinomi scarsamentedifferenziatiCarcinomi indifferenziati

Tumori a cellule C Carcinoma midollareTumori primitivi mesenchimali 1% In particolare sarcomi e linfomiTumori metastatici In particolare di origine renale e

polmonare

Adenoma tiroideogli adenomi tiroidei derivano dalle cellule follicolari e vengono pertanto chiamati adenomi follicolari.Compaiono a tutte le et anche se colpiscono soprattutto giovani adulti con un rapporto M:F=1:5-7.Anatomia patologica

In genere gli adenomi sono unici raramente multipli, misurano in genere intorno a 3 cm ma possono arrivarefino a 10 cm. difficile differenziare un adenoma da un nodulo iperplasico nellambito di un gozzo.In genere ladenoma ha una capsula ben sviluppata ed una architettura omogenea ma ben differenziata daquella del parenchima extracapsulare, inoltre la crescita espansiva determina una compressione del tessutocircostante.Al taglio ladenoma appare di colorito che va dal grigio-biancastro al giallastro pi o meno traslucido in baseal contenuto di colloide.

Il colorito grigiastro e poco traslucido indica la presenza di poca colloide e quindi una scarsadifferenziazione.Il tessuto adenomatoso tipicamente sporge sulla superficie di taglio.Ha consistenza molle e talvolta presenta focolai necrotico-emorragici soprattutto in caso di grandidimensioni dovuti alla compressione dei vasi che penetrano allinterno della capsula.Microscopicamente vi possono essere vari tipi istologici che ricapitolano le fasi embriogenetiche dellatiroide:adenoma fetale costituito da tanti piccoli follicoli immersi in un ricco stroma lassoadenoma embrionaleadenoma semplice costituito da follicoli di dimensioni normaliadenoma colloideo costituito da follicoli ampi e ripieni di colloidevi sono poi:adenoma trabecolare costituito da trabecole e scarsi follicoliadenoma a cellule di Hurtle o adenoma ossifico costituito da ampie cellule con citoplasma eosinofilo egranuloso simili a quelle della tiroidite di Hashimotopossiamo anche distinguere una forma microfollicolare ed una macrofollicolare in base alla dimensione deifollicoli.generalmente ladenoma tiroideo presenta una lenta crescita ma talvolta pu avere una crescita rapida.Raramente si ha produzione di ormoni tiroidei.Clinica

In genere i sintomi sono quelli da compressione.In caso di crescita rapida si pu avere dolore dovuto ad emorragie allinterno del nodulo.In caso di adenoma funzionante che piuttosto raro si pu avere produzione di ormoni tiroidei con

ipertiroidismo.diagnosiIl reperto di nodularit tiroidea in genere occasionale in quanto in assenza di sintomatologia dolorosa ocompressiva il paziente si rivolge al medico solo quando il nodulo si rende visibile.


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Fondamentale la diagnosi differenziale tra un nodulo benigno e uno maligno che viene fatta in base anumerose indagini.Il nodulo adenomatoso in genere freddo raramente caldo e si associa a sintomi di ipertiroidismo.Terapia

I noduli freddi vengono trattati con terapia sostitutiva con L-T4.Per i noduli che provocano compressione indicata la terapia chirurgica.

Tumori maligni della tiroideIl carcinoma tiroideo rappresenta l1% delle neoplasie maligne e lo 0.2-0.5 delle cause di morte. Quindi non molto diffuso solo unesigua minoranza di noduli sospetti sono maligni. Tuttavia spesso levidenzaclinica molto pi bassa dellincidenza reale: negli studi autoptici dal 6 al 28% di individui deceduti permalattie non tiroidee erano presenti focolai di carcinoma occulto ben differenziato a basso grado dimalignit.Lincidenza massima si ha tra i 40 ed i 60 anni con un rapporto M:F=1:2.Lincidenza intorno al 4/100000 ed in aumento forse grazie ad una maggiore accuratezza diagnostica.Fino a poco tempo fa landamento era indolente oggi invece i tipi istologici sono dotati di una maggioreaggressivit.

Tutte le et possono essere colpite con un rapporto M:F=3:1.La maggior parte delle neoplasie maligne della tiroide di origine epiteliale.Dalle cellule follicolari derivano:

1. forme differenziate:

carcinoma papillare(60-70%) che si manifesta preferenzialmente in et infantile e tra i 1 ed i 40 annicarcinoma follicolare(15-20%) che si manifesta dopo i 40 anni

2. forme scarsamente differenziate:

carcinoma insulare

3. forme indifferenziate:

carcinoma anaplastico10-15% che si manifesta in soggetti di et avanzata dopo i 50 annidalle cellule C o parafollicolari(dalla serie APUD?) invece origina il carcinoma midollare(5-10%) che presente in 2 forme: eredofamiliare e sporadica.Le rare forme non epiteliali comprendono il linfoma, il sarcoma ed i tumori metastatici in particolareoriginati dal rene e dal polmone.Eziopatogenesi

Fattori di rischio sono:pregressa esposizione a radiazioninella regione del collorecentemente confermato dallaumentata incidenza di tumore della tiroide in zone in cui sono avvenutiincidenti nucleari (Chernobyl).N.B. la terapia radiometabolica non si associa ad una aumentata incidenza di carcinomi.familiaritsoprattutto per il carcinoma midollarealtre malattie tiroidee associate(spesso nella chirurgia di un gozzo si ritrovano dei microcarcinomi)fattori ormonali

carenza di iodionelle zone gozzigene si ha una aumentata frequenza di carcinomi, probabilmente a causa della stimolazionecronica da parte del TSH aumentato.Obesit (?)anatomia patologica

carcinoma papillare

Appare come un nodulo di 1-10 cm in genere non capsulato con tendenza infiltrativa anche se difficilmentesupera i confini tiroidei.Al tagli appare come una lesione retraente grigio-biancastra dura o vellutata (nella forma in cui le papillesono ben sviluppate).talvolta sono presenti aree di degenerazione cistica (cistoadenocarcinoma papillifero)per cui importante la diagnosi differenziale con la degenerazione cistica in corso di gozzo.Sono frequenti anche aree di fibrosi e calcificazioni diffuse (a spruzzo).

Vi pu essere necrosi colliquativa per eccessiva cellularit ed emorragia (?).Macroscopicamente caratterizzato da formazioni papillari con un peduncolo fibrovascolare ricoperto daepitelio tumorale.Microscopicamente sono presenti caratteristiche nucleari peculiari:


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Nuclei a vetro smerigliato cio pi chiaro (privi di nucleoli e con cromatina rarefatta che si vedono solo sulpreparato fissato e non sullestemporanea)Pseudoinclusi nucleari eosinofili che derivano dallinvaginazione del citoplasma allinterno del nucleo)Nuclei di Groves caratterizzati da fessure lungo lasse longitudinaleSono spesso presenti inoltre i cosiddetti corpi psammomatosi cio depositi di sali di calcio spesso al centrodelle papille.Il carcinoma papillifero tende ad invadere facilmente i linfatici, ha cio una spiccata linfofilia e spessoinvadendo anche quelli intratiroidei da origine a focolai metastatici intratiroidei simulando una neoplasiamulticentrica.Da metastasi per via linfatica con localizzazione spesso limitata per lungo tempo ai linfonodi laterocervicalie raramente metastasi per via ematica.Fattori prognostici favorevoli in generale sono: giovane et, piccole dimensioni, presenza di capsula e celluleben differenziate, mentre fattori prognostici sfavorevoli sono: tumore multicentrico, estensione oltre latiroide e metastasi a distanza.Esistono diverse varianti istologiche dotate di aspetti prognostici differenti:

Microcarcinomi papillare di dimensioni < 1 cm spesso di riscontro occasionale in corso di gozzo(in 1/3 dei casi da metastasi linfonodali?)

Variante follicolare pur mostrando una struttura follicolare presenta caratteristiche citologiche(nucleari) e andamento biologico tipiche del carcinoma papillare ( importante differenziare questavariante dal vero carcinoma follicolare dotato di capacit metastatizzanti maggiore ed associatoquindi ad una prognosi peggiore)

Variante capsulata che ha una buona prognosi, in passato veniva classificata come adenomapapillare

Variante a cellule alte caratterizzata da papille con cellule a citoplasma colonnare, insorgeprevalentemente in soggetti anziani e tende a superare la capsula e a dare metastasi per via ematicaed ha pertanto una cattiva prognosi

Variante ossifila In tutte le sue varianti il carcinoma papillare presenta positivit immunoistochimica per la

tireoglobulina.

carcinoma follicolaregeneralmente costituito da un nodulo unico capsulato o non capsulato.Quando capsulato e ben differenziato compare il problema della diagnosi differenziale con ladenomafollicolare costituito da piccoli follicoli generalmente con scarsa colloide.Comprende la variante a cellule di Hurtle ricche di citoplasma e mitocondri. pi aggressivo del follicolare in quanto metastatizza sia per via linfatica che ematica con localizzazionepreferenziale al polmone allosso e allencefalo.Let di insorgenza generalmente pi avanzata e la malignit correlata fortemente ad essa.carcinoma anaplastico

Ne esistono due variet:1. a grandi cellule: proliferazione solida di cellule giganti pleomorfo, con ampie aree di necrosi ed

emorragia.2. a cellule fusate: aspetto vario con prevalente differenziazione vascolare, connettivale, condroide e

ossea. In passato molti di questi tumori erano stati definiti sarcomi ma con le tecniche diimmunoistochimica si potuto appurare che sono di origine epiteliale.

un tipo di tumore con elevata invasivit, nellarco di breve tempo infatti si ha invasione del mediastino coninfiltrazione della trachea e dellesofago ed erosione delle strutture ossee adiacenti quali lo sterno e laclavicola. Inoltre le metastasi per via ematogene sono frequenti e precoci. Pu insorgere su un noduloasintomatico da molti anni, il quale allimprovviso si accresce, infiltra le strutture locali e provoca tensionedolorosa.carcinoma midollare

origina dalle cellule C (derivate dal neuroectoderma), le quali hanno la capacit di produrre oltre allacalcitonina una serie di sostanze bioattive come CEA, VIP somatostatina ecc importanti dal punto di vistadiagnostico.Si localizza frequentemente allunione tra il terzo superiore e mediano di entrambi i lobi tiroidei.Esistono 2 forme:


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1. eredo - familiare: pu presentarsi in maniera isolata (FMTC) o far parte di una sindrome come MENIIA o IIB e in tal caso pi aggressivo. La trasmissione autosomica dominante, lalterazione acarico del proto oncogene ret, localizzato sul braccio corto del cromosoma 10.

2. sporadico: pi frequente (80% dei carcinomi midollari), rispetto alla forma precedente ha unoriginemonocentrica, let di insorgenza pi avanzata (attorno alla 5-6 decade) e si ha un precoceinteressamento dei LN cervicali.

Le cellule sono raggruppate in gruppi solidi con citoplasma ricco di granuli eosinofili che risultano positiviper la calcitonina.Il carcinoma midollare molto aggressivo e tende a dare metastasi soprattutto a livello di polmone ossa efegato, tant che il sintomo desordio pu essere una frattura patologica poich il nodulo passatoinosservato.Linfomi: per lo pi si tratta di linfomi non Hodgkin B cellulari a basso grado. E stata descrittalassociazione con la tiroidine di Hashimoto, che pu favorire linsorgere della neoplasia attraverso lastimolazione cronica dei linfociti autoreattivi a livello dei centri germinativi dei follicoli linfoidi neoformatinella tiroide.Clinica

Le forme differenziate sono in genere diagnosticate casualmente per il riscontro di un nodulo tiroideo

asintomatico.Raramente e nelle forme pi avanzate vi possono essere segni di compressione o infiltrazione quali disfoniadisfagia e dispnea.Allesame obiettivo il nodulo in genere singolo, di consistenza nettamente aumentata, mobile sui pianisuperficiali e profondi mentre nelle fasi avanzate pu infiltrare le strutture del collo e diventare fisso.Pu essere presente adenopatia laterocervicaleper la presenza di metastasi.Il carcinoma anaplastico si presenta di consistenza dura o lignea, con rapido accrescimento e invasione dellestrutture superficiali e profonde del collo.Linfiltrazione avviene spesso a carico del muscolo crico-tiroideo, del fascio vasculo-nervoso e del passaggiolaringe-trachea.Compare precocemente la sindrome mediastinicacon:disfagiaper infiltrazione del tratto superiore dellesofago a livello dellUES

disfoniaper infiltrazione del nervo ricorrentedispneache tendono ad aggravarsi rapidamente.Il carcinoma midollare si presenta sintomi particolari: in presenza di metastasi diffuse si pu avere diarrea avolte grave e crisi vasomotorie al viso dovute al fatto che il tumore secerne anche serotonina, istamina eprostaglandine (sindromi paraneoplatiche). Pi raramente il carcinoma pu anche secernere ACTHdeterminando la sindrome di Cushing paraneoplastica.In generale quindi i quadri di presentazione possono essere:

1. nodulo tiroideo2. nodulo tiroideo + adenopatia laterocervicale in genere omolaterale3. adenopatia laterocervicale che precede la nodularit

diagnosi

in presenza di un nodulo tiroideo fondamentale la diagnosi differenziale tra un nodulo benigno e unomaligno.Indagini di I livello sono:T3, T4 e TSHper la valutazione dellassetto tiroideoUn incremento degli ormoni tiroidei si pu avere in caso di adenoma benigno iperfunzionante mentre unriduzione in caso di un nodulo freddo in corso di tiroidite cronica.Anamnesi ed esame obiettivoEcografiaPermette di distinguere la natura dei noduli anisecogeni che possono essere cisticiquasi sempre benigni osolidiche possono essere sai benigni che maligni.I noduli solidi ipoecogeni hanno maggiore probabilit di essere maligni mentre quelli iperecogenisoprattutto se circondati da un orletto anisecogeno che li separa dal parenchima circostante sono in generebenigni.La presenza di calcificazioni grossolanesi associa in genere ad un nodulo benigno mentre la presenza dimicrocalcificazionisoprattutto a spruzzo suggestiva di un adenocarcinoma differenziato.


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Tramite il doppler possiamo esaminare la vascolarizzazione del tumore, una vascolarizzazione perifericatipica di un nodulo benigno mentre la vascolarizzazione intranodulare tipica del nodulo maligno.Limmagine doppler pu essere rossa (positiva) che indica una elevata velocit della vascolarizzazione o blu(negativa) che indica una ridotta velocit del flusso.Una zona rossa indicativa di neoplasia (?).Indagini di II livello:Esame citologico del materiale ottenuto tramite agoaspirazionecon ago sottile(FNAB)Permette la diagnosi di certezza sulla natura del nodulo. Spesso per non si riesce a differenziare uncarcinoma da un adenoma follicolareSul materiale ottenuto dallagoaspirato possono essere eseguite indagini immunocitochimiche per la ricercadella calcitonina che tipica del carcinoma midollare.Ab anti-Tg e anti-TPOper valutare se vi era una pregressa tiroidite autoimmuneCalcitoninaspecifica per il carcinoma midollare, si pu valutare anche il CEAche di per se aspecifico mase associato ad elevati livelli di calcitonina indica un carcinoma midollare ad alta aggressivit. La calcitonina gi molto aumentata a livelli basali ma lo ancora di pi sotto stimolazione (test dinamico provocativo concalcio gluconato e pentagastrina).Tireoglobulina

aspecifica poich elevati livelli sono presenti sia nei noduli maligni che in altre tireopatie benigne nodulario diffuse, non quindi di ausilio per la diagnosi ma molto importante invece per il follow-up post-operatorio delle recidive.PTHper valutare un eventuale iperparatiroidismoIndagini di III livello:Scintigrafia tiroideaDistingue noduli che mostrano ipercaptazione del tracciante (noduli caldi) che sono quasi sempre di naturabenigna da noduli ipocaptanti (noduli freddi) che possono anche essere maligni.La scintigrafia importante anche per il monitoraggio post-operatorio in quanto la presenza di captazioneextratiroidea indica una metastasi.Esofagoscopia per evidenziare una eventuale infiltrazione dellesofago o riduzione del lume dacompressione

Tracheoscopia per evidenziare una eventuale infiltrazione della trachea o la riduzione del lume per lacompressioneLaringoscopiaper evidenziare una eventuale infiltrazione del nervo ricorrenteRx toraceper evidenziare eventuali metastasi che non captano iodioTC o RMNevidenzia leventuale infiltrazione in trachea, bronchi (non visibili allendoscopia) e vasi

Nodulo benigno Nodulo malignoAnamnesi Radiazioni

FamiliaritEsame obiettivo Linfoadenopatia

Compressionelaboratorio Positivit dei markers tumoraliecografia Nodulo cistico Nodulo solido o mistoscintigrafia Nodulo caldo Nodulo freddoagoaspirato Nodulo benigno Nodulo maligno

La prognosi dipende dal tipo istologico di tumore e dalle dimensioni e dal grado di invasione del tumore almomento della diagnosi.

Tipo istologico e stadio alla diagnosi mortalit a 10-20 anniCarcinoma papilliferoMicrocarcinoma < 1cmIntratiroideoextratiroideo

1%5%50%

Carcinoma follicolareMicorangioinvasivo 5%


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angioinvasivo 50%Carcinoma anaplastico 100%Carcinoma midollareLimitato alla tiroideCon metastasi

5%50%

Terapia

La terapia dei tumori maligni della tiroide la tiroidectomia totale.Un approccio pi conservativo (lobectomia) non indicato in quanto la persistenza di tessuto tiroideonormale:Impedisce la visualizzazione di eventuali metastasi iodocaptanti con scintigrafia totale corporea (STC)data la maggior attivit di captazione del tessuto tiroideo normale rispetto a quello tumoraleImpedisce il dosaggio dei markers tumoralicome la Tg e la CT che vengono prodotte anche dal tessutonormaleSi pu associare a recidive in caso di foci di carcinoma occulto nel lobo residuo (anche perch alvascolarizzazione unica e alcune neoplasie sono multifocali)C il rischio di neoplasie accidentali (incidentaliomi = tumori indifferenziati aggressivi)

La frequenza di recidive postchirurgiche maggiore nel carcinoma midollare e anaplastico rispetto alleforma differenziate.Le complicanze dellintervento chirurgico non dipendono dallentit della massa asportata cio hanno lastessa incidenza nella tiroidectomia totale e in quella parziale e sono le seguenti:

Lesione di un nervo ricorrente con disfonia o di entrambi i ricorrenti con paralisi delle corde vocali(1-2%)

Calcificazione delle arterie Complicanze dovute allasportazione delle paratiroidi (trattate con terapia sostitutiva) 3%

Dopo lintervento chirurgico deve essere somministrato radioiodio a dosi ablative per distruggere leventualetessuto tiroideo residuo o le eventuali localizzazioni secondarie (terapia radioiodiometabolica).Si instaura quindi una terapia sostitutiva con L-T4 a dosi TSH soppressive: la levotiroxina non il solo scopodi mantenere il paziente in una condizione di eutiroidismo ma anche di sopprimere il TSH e ostacolare

laccrescimento di micrometastasi a distanza, che mantengono la sensibilit allo stimolo tireotropinico.In caso di tiroidectomia parziale va effettuata una terapia sostitutiva a dosi ancora pi TSH soppressive chedetermina sequele fastidiose soprattutto a livello cardiaco (ipertiroidismo secondario iatrogeno).Periodicamente il trattamento viene interrotto per un mese per effettuare la STC per la localizzazione e laeventuale terapia radioimmunologica di eventuali metastasi iodofissanti e per il dosaggio dei markerstumorali.La terapia del carcinoma midollare invece un po diversa poich le cellule C non sono iodiocaptanti nsensibili allo stimolo tireotropinico; per questo lunica misura la tiroidectomia radicale con linfectomia,accompagnata da radioterapia in presenza di residui locali non asportabili e da polichemioterapia antiblasticaper le forme metastatiche.Pu essere fatta anche la linfectomia che pu essere:

Di principio Di necessit

Nel caso del carcinoma papillifero e indifferenziato la linfectomia viene fatta di necessit solo quando ilinfonodi giugulo-carotidei e mediastinici inferiori sono aumentati di volume.La linfectomia invece viene fatta di principio nel caso del carcinoma midollare che ha una spiccata linfofilia.Vengono tolti i linfonodi laterocervicale e quelli del mediastino centrale.Viene fatta una linfectomia funzionale (tessuto linfoadiposo) e non radicale (RNC = radical neck dissection =sternocleidomastoideo + giugulare + sottomandibolare) che influisce sul circolo di scarico cerebraledeterminando edema cerebrale (?).In caso di infiltrazione tracheale se questa minore del 50% viene fatta la resezione con laser mentre se maggiore del 50

[Med ITA] (Endocrinologia)TIROIDE

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