Avv. Stefano Corsini Vicolo Chiuso 5 - Pordenone [email protected]
Coerenza e continuità prescrittiva ospedale-territorio Prof. Alberto Corsini.
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Coerenza e continuità prescrittiva ospedale-territorio
Prof. Alberto Corsini
• Politerapia
• Interazione tra farmaci
““Quali sono i pazienti o le situazioni in cui Quali sono i pazienti o le situazioni in cui un’interazione diventa un’interazione diventa clinicamente rilevanteclinicamente rilevante??””
Rilevanza Farmacologica & Rilevanza Clinica delle Interazioni tra FarmaciInterazioni tra Farmaci
numero di farmaci utilizzati (politerapie); durata della terapia con farmaci interagenti; modificazioni fisiologiche; presenza di pluripatologie o patologie
cronico-degenerative.
Gli anziani: la categoria a maggior rischioGli anziani: la categoria a maggior rischio
Cronicità dei trattamentiCronicità dei trattamenti
Alterazioni farmacocineticheAlterazioni farmacocinetiche
Pluripatologie Pluripatologie Politerapie Politerapie
Gli anziani hanno un rischio di sviluppare patologie iatrogene quasi doppiodoppio rispetto ai soggetti più giovani.
1 ricovero su 101 ricovero su 10 in un reparto geriatrico è correlato a patologie iatrogene.
Uso dei farmaci nell’anziano dati della letteratura internazionale
• 2/3 degli anziani assumono regolarmente farmaci
• 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per persone di età >65 anni
• Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute
• Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un medico per un anno o più
Numero di farmaci utilizzati Numero di farmaci utilizzati dagli anziani in alcuni paesi dagli anziani in alcuni paesi
europeieuropeiNumero medio di farmaci/persona Numero medio di farmaci/persona (età media (età media
74.7 74.7 ++ 6 anni) 6 anni)
– SveziaSvezia 7.67.6 (SD (SD ++ 2.9) 2.9)– Danimarca Danimarca 6.86.8 (SD (SD ++ 2.3) 2.3)– GermaniaGermania 7.57.5 (SD (SD ++ 2.7) 2.7)– Portogallo Portogallo 6.56.5 (SD (SD ++ 2.0) 2.0)– Irlanda del NordIrlanda del Nord 6.26.2 (SD (SD ++ 2.0) 2.0)– EIRE EIRE 6.66.6 (SD (SD ++ 2.2) 2.2)
Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug ResearchKuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research
• L’analisi dell’uso dei farmaci nella popolazione evidenzia che 7 persone su 10 hanno ricevuto nel corso del 2004 almeno 1 prescrizione.
• La spesa ed il consumo aumentano con l’età: un assistibile con oltre 75 anni di età comporta una spesa di 11 volte superiore a quella di una persona con età compresa tra 25 e 34 anni.
• La popolazione con più di 65 anni assorbe il 60% della spesa e delle dosi di farmaci consumati mentre rappresenta il 22,3% della popolazione.
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
Alcuni dati epidemiologici sulla Politerapia Alcuni dati epidemiologici sulla Politerapia
nell’anziano nell’anziano Quasi 1/3 (22.824) della popolazione anziana
è in terapia cronica con 4 o più farmaci.
Gallo U. et al Dipartimento Interaziendale Assistenza Farmaceutica Gallo U. et al Dipartimento Interaziendale Assistenza Farmaceutica ULSS 16 - PadovaULSS 16 - Padova
0
20
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18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65
anni
%
qualsiasi uso > 5 farmaci
maschi femmine
Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA
(Kaufman DW, JAMA 2002)
0
20
40
60
80
100
18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65
anni
%
qualsiasi uso > 5 farmaci > 10 farmaci
maschi femmine
Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA
(Kaufman DW, JAMA 2002)
Farmaci da banco negli USA
• Gli anziani assumono in media 2-4 farmaci da banco giornalmente
• Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi - molti di loro non ne hanno bisogno
• FANS, antistaminici e antiulcera sono disponibili senza prescrizione, e tutti possono causare gravi reazioni avverse
UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA
Perchè gli anziani sono a maggior rischio nell’uso dei farmaci?
• Fattori legati al paziente– Modificazione farmacocinetiche– Modificazioni farmacodinamiche– Presenza più patologie– Polifarmacia: interazioni tra farmaci– Minori riserve fisiologiche– Fragilità
• Fattori legati al sistema sanitario– Frammentazione delle cure (più medici prescrittori)– Inadeguato traning nel trattare l’anziano
76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti
Correlazione con l’età del paziente e con il numero dei farmaci prescritti
OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129-34
L’AUTOPRESCRIZIONE
Gli anziani usano in media 2-6 farmaci prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449-61
INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI
0
10
20
30
40
50
60
0-5 6-10 11-15 16-20Numero di farmaci prescritti
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322
ADVERSE DRUG REACTIONS AS A FUNCTION ADVERSE DRUG REACTIONS AS A FUNCTION OF INCREASING AGEOF INCREASING AGE
Brandt N, Adv Stud Med, 6(4): 182-188, 2006
NATURE OF THE ENCOUNTERED POTENTIAL DRUG-RELATED PROBLEMS IN THE ELDERLY
Vinks Thijs H.A.M. et al., Pharm. World Sci., 28: 33-38, 2006
L’AFFOLLAMENTO TERAPEUTICO
N Engl J Med, 360: 753-764, 2009
• Politerapia
• Interazione tra farmaci
Interazioni tra farmaci
• Considerazioni generali
• I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci
• Il caso delle statine
[From Postgrad Med (1999) 105(2):193-195, 200, 205-206]
ADVERSE DRUG EVENTS RESULT IN 140,000ADVERSE DRUG EVENTS RESULT IN 140,000
DEATHS ANNUALLY IN THE UNITED STATESDEATHS ANNUALLY IN THE UNITED STATES
Gli eventi avversi ai farmaci (ADEs) possono essere divisi in due categorie
Reazioni indesiderate da farmaci
(ADRs), a volte chiamate effetti
collaterali
Interazioni tra farmaci, responsabili
di circa un terzo degli ADEs
INTERAZIONE TRA FARMACIINTERAZIONE TRA FARMACI
MODIFICAZIONE QUALITATIVA E/O QUANTITATIVA
DELL’AZIONE DI UN FARMACO CAUSATA DALLA
CONCOMITANTE ASSUNZIONE DI ALTRI FARMACI
INTERAZIONI TRA PIU’ FARMACIINTERAZIONI TRA PIU’ FARMACI
COSOMMINISTRATICOSOMMINISTRATI
VOLUTA INDESIDERATA
Modificazioni FARMACOCINETICHE e/o FARMACODINAMICHE
Effetti >o< alla somma aritmetica degli effetti dei singoli Farmaci
Si ha
Rilevanza Clinica
Se necessari
Aggiustamento della posologia Intervento medico
Si hanno interazioni tra farmaci quando la farmacodinamica o la farmacocinetica di un
farmaco è influenzata dalla presenza di un altro
• Ridotta efficacia terapeutica
• Aumentata tossicità
Co
nce
ntr
azi
on
i pla
sma
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e d
el fa
rmac
o
Tempo
Potenziale tossicità
Successo terapeutico
Fallimento terapeutico
Interazione tra farmaci e risposta terapeutica
Regime B
Regime A
• Velocità del metabolismo
• Presenza di una patologia concomitante
• Dieta del paziente
• Età o razza del paziente
• Dosaggio del/i farmaco/i
Variabili che possono influenzare le interazioni tra farmaci
Caratteristiche del farmaco associate a potenziali eventi di Interazioni
Caratteristiche
• Curva dose-risposta ripida
• Ristretta finestra terapeutica
• Metabolismo del farmaco dose-dipendente
• End-point misurabili dell’effetto clinico
EsempiFenitoina, aminoglicosidi,
vancomicina
Teofillina, digossina
Fenitoina
Antibiotici
0 2 4 6 8 10 12
ANTIARITMICI
ANTIACIDI
ANALGESICI
2.541
3.152
1.726
1.041
6.709
2.225
2.730
6.847
1.463
% dei pazienti
Pazienti ospedalizzati (%) per reazioni avverse ai farmaci in base alla categoria della classe di farmaco
Dati da May FE, Stewart RB e Cluff LE
Nu
me r
o t
ota
le d
e i p
a zie
nti
ANTICOAGULANTI
ANTIMICROBICI
ANTINFIAMMATORI
ANTIPERTENSIVI
DIURETICI
SEDATIVI-TRANQUILLANTI
Eventi avversi ai farmaci divisi per classi di ivisi per classi di farmaci coinvoltifarmaci coinvolti
Classe di farmaci No. di Eventi Percentuale pesata
Antibiotici 29 16.2 Antitumorali 31 15.5 Anticoagulanti 20 11.2
Cardiovascolari 13 8.5
Antiepilettici 15 8.1
Diabete 8 5.5 Antiipertensivi 10 5.0
Analgesici 6 3.5 Antiasmatici 5 2.8
Sedativi o Ipnotici 4 2.3 Antidepressivi 1 0.9
Antipsicotici 2 0.7 Antiulcera 1 0.5
Altri 33 19.3
Totale 178 100.0
Tipi di complicanze dovute ai farmaci
Tipi di complicanze No. Percentuale pesata
Soppressione del midollo 29 16,3
Sanguinamento 26 14,6
Sistema nervoso centrale 26 14,6
Allergica/cutanea 25 14,0
Metabolica 18 10,1 Cardiaca 17 9,6
Gastrointestinale 14 7,9 Renale 12 6,7
Respiratoria 5 2,8 Varie 6 3,4
Totale 178 100,0
Effetto del numero totale di farmaci assunti per paziente sulla percentuale di pazienti con reazioni
avverse ad uno specifico gruppo di farmaci%
di p
azie
nti
co
n r
eazi
on
i
Numero di farmaci
Altri farmaci
Antipertensivi
Anticoagulanti
Solo poche interazioni sono così importanti da avere un significato clinico
Il grado dell’interazione dipende dalla concentrazione del farmaco interagente
dal dosaggio e dalla posologia
Studio prospettico su pazienti trattati con warfarin per evidenziare una possibile interazione
tra warfarin e cloralio idrato
Pazienti che hanno ricevuto cloralio idrato durante la terapia con warfarin
237
Pazienti che hanno ricevuto cloralio idrato per almento 3 giorni consecutivi
69
Pazienti in cui è stato impossibile valutare l’interazione (clinicamente instabili o con cambiamenti multipli della terapia)
28
Potenziamento dell’azione ipotrombinemica del warfarin 22
Nessuna interazione dimostrabile 19
Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500 warfarin-treated patients. Clin Pharmacol Ther 1973; 14:139-146
• Differenze individuali nella posologia di ogni singolo farmaco
• Durata della somministrazione
• Compliance del paziente
• Differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche dovute a:
- genetica
- stato patologico attuale
- un altro membro della stessa classe
- altri fattori
Variabili che possono influenzare le interazioni tra farmaci
A drug interaction is likely to be detected only
when the interacting drug is initiated or withdrawn
Interazione warfarin-fenobarbitaleInterazione warfarin-fenobarbitale
Dati da Breckenridge e Orme)
(120 mg/day)
Interazioni tra farmaci
• Considerazioni generali
• I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci
• Il caso delle statine
Interazioni farmacocinetiche
sono quelle che possono influenzare i processi con cui i farmaci sono assorbiti, distribuiti,
metabolizzati ed eliminati (ADME)
Interazioni farmacodinamiche
sono quelle in cui gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla presenza al sito
d’azione di un altro farmaco
Classificazione ed esempi di interazioni tra farmaci
Interazioni farmacodinamicheRISPOSTA ESEMPIO COMMENTO
Tranilcipromina a Fenilpropanolamina
Clorfeniramina bAlcool
Clorpromazina Guanetidina
Warfarin Vitamina K
Inibendo le monoaminoossidasi, la tranilcipromina potenzia l’azione simpaticomimetica della fenilpropanolamina
Reciproci effetti sedativi
La clorpromazina blocca la captazione della guanetidina nei neuroni adrenergici post-gangliari
Ognuna riduce l’efficacia dell’altra
a Denota un’interazione unidirezionale; la freccia indica il farmaco influenzato
b Denota una mutua interazione
Esempi di interazioni farmacodinamiche (I)FARMACI COMMENTI
• -antagonisti + nitroglicerina
• Associazioni di farmaci antiblastici
• Diuretici risparmiatori di K+
Diuretici dell’ansa o tiazidici e congeneri
• L-Dopa + carbidopa + inibitore COMT
Gli antagonisti -adrenergici controllano la tachicardia evocata dai nitroderivati e ne potenziano l’azione di risparmio sul consumo cardiaco di O2
Riduzione della tossicità e complementarietà dell’azione citotossica
Controllo della potassiemia
Aumento della disponibilità centrale di dopamina
Interazioni farmacocinetiche
sono quelle che possono influenzare i processi con cui i farmaci sono assorbiti, distribuiti,
metabolizzati ed eliminati (ADME)
Interazioni farmacodinamiche
sono quelle in cui gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla presenza al sito
d’azione di un altro farmaco
Biotrasformazione
Assorbimento EscrezioneFarmaco libero
Farmaco legato Metaboliti
Legato Libero
Iter del farmaco nell’organismo
Sito d’azione“RECETTORI”
Riservatessutale
LegatoLibero
Circolazione sistemica
Interazioni con l’assorbimento dei farmaci
Effetti del cambiamento del pH gastrointestinale
Formazione di complessi
Cambiamento della motilità gastrointestinale
Assorbimento aumentato e/o accelerato
Esempi di interazioni positivenell’assorbimento dei farmaci
Esempi di interazioni negative nell’assorbimento dei farmaci
Assorbimento diminuito e/o rallentato
– Ciprofloxacin and Tetracycline form insoluble complexes with calcium in dairy products or fortified foods; also zinc, calcium, magnesium, zinc or iron supplements; aluminum in antacids
– Stop unnecessary supplements during drug therapy or give drug 2 hours before or 6 hours after the mineral
– Antiosteoporosis drugs Fosamax or Actonel: absorption negligible if given with food; ↓ 60% with coffee or orange juice
– Bisfosfonates have an exceptionally high affinity for chelation with dietary divalent cations (Ca2+, Fe2+)
MEDIAN SERUM CLODRONATE CONCENTRATIONS DURING THE FIVE SESSIONS
Laitinen K et al, Bone, 27 (2):293-296, 2000
• Sono delle proteine multifunzionali.
• Hanno un ruolo fisiologico nella modulazione del trasporto di diverse sostanze quali zuccheri, lipidi, aminoacidi, acidi biliari, steroidi e ormoni.
Le proteine di trasporto
Ruolo dei trasportatori di membrana nel percorso farmacocinetico
Giacomini KM, et al. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11/E, 2005
Le proteine di trasporto
Captazione: facilitano l’entrata di sostanze (farmaci) all’interno delle cellule.
• OATP (organic anion transporting polypeptide)
• OAT (organic anion transporter)
• PEPT (peptide transporter)
Efflusso: esportano sostanze (farmaci) all’esterno delle cellule, anche contro un gradiente di concentrazione.
• ABC (ATP binding cassette):– ABCB (P-glicoproteina)
– MDR1 (multidrug resistance protein 1)
• BCRP (breast cancer resistance protein)
Tissue localization and role of transport proteins in Tissue localization and role of transport proteins in drug dispositiondrug disposition
A. Ayrton et al., Xenobiotica 2001;31:469-497
HUMAN DRUG TRANSPORTERS
Ho R.H. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 78: 260-77, 2005
Biotrasformazione
Assorbimento EscrezioneFarmaco libero
Farmaco legato Metaboliti
Legato Libero
Iter del farmaco nell’organismo
Sito d’azione“RECETTORI”
Riservatessutale
LegatoLibero
Circolazione sistemica
Iter del farmaco nell’organismo
Distribuzione
DRUG DISPLACEMENT DRUG DISPLACEMENT (PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS(PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS
• HIGHLY BOUND TO PLASMA PROTEINS
• NARROW THERAPEUTIC INDEX
• LOW SYSTEMIC CLEARANCE
• LOW APPARENT VOLUME OF DISTRIBUTION
PLASMAPLASMA TISSUETISSUE PLASMAPLASMA TISSUETISSUE
Bound: 10Bound: 10Free: 1Free: 1Tot: Tot: 1111
Bound: 2Bound: 2Free: 5Free: 5Tot: Tot: 77
11 55
RELATIONSHIP BETWEEN DRUG BINDING WITH PLASMA RELATIONSHIP BETWEEN DRUG BINDING WITH PLASMA PROTEIN AND ITS CONCENTRATION IN TISSUES PROTEIN AND ITS CONCENTRATION IN TISSUES
Drug of interest Displacing drug
Warfarin PhenylbutazoneClofibrateChloral hydrateSulphamethoxazoleSulphinpyrazone
Tolbutamide SulphonamidesPhenylbutazoneSalicylates
Chlorpropamide SulphaphenazoleDicoumarol
Methotrexate Salicylate
Phenytoin Valproate
Examples of clinically significant drug interactions which have been attributed to plasma protein binding displacement
DRUG DISPLACEMENT DRUG DISPLACEMENT (PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS(PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS
• HIGHLY BOUND TO PLASMA PROTEINS
• NARROW THERAPEUTIC INDEX
• LOW SYSTEMIC CLEARANCE
• LOW APPARENT VOLUME OF DISTRIBUTION
P-gp TISSUE DISTRIBUTION
C. Marzolini et al., Clin. Pharmacol. Ther., 75: 13-33, 2004
DRUG METABOLISM DRUG METABOLISM (BIOTRANSFORMATION) INTERACTIONS(BIOTRANSFORMATION) INTERACTIONS
INTERACTION BETWEEN TWO DRUGS THAT AFFECT THE
METABOLISM OF ONE OR BOTH CONSTITUTE MOST OF
THE CLINICALLY IMPORTANT DRUG INTERACTIONS
Biotrasformazione
Assorbimento EscrezioneFarmaco libero
Farmaco legato Metaboliti
Legato Libero
Iter del farmaco nell’organismo
Sito d’azione“RECETTORI”
Riservatessutale
LegatoLibero
Circolazione sistemica
Iter del farmaco nell’organismo
Distribuzione
Il fegato: relazione metabolismo & trasporto
ATP
X
X X-OH X-SO4
X-O-gluc
X
Drug Phase 0 Phase I Phase II Phase III Excretion
uptake functionalization conjugation export
Oatp
oct
oxidations(CYP450)
reductions
hydrolysis
isomerizations
glucuronidation(UGT)
sulfation (ST)
glutathion conjug.(GST)
methylation
acetylation
P-gp (MDR1)
TC transporter(cBST)
cMOAT (MRP2)
DRUG METABOLISMDRUG METABOLISM
PRODRUGPRODRUG
ACTIVE DRUGACTIVE DRUG
ACTIVE ACTIVE METABOLITE(S)METABOLITE(S)
INACTIVE INACTIVE METABOLITE(S)METABOLITE(S) EXCRETIONEXCRETION
CONJUGATED COMPOUNDSCONJUGATED COMPOUNDSINACTIVEINACTIVE
PHASE IPHASE I(nonsynthetic reaction)(nonsynthetic reaction)
PHASE IIPHASE II(synthetic reaction)(synthetic reaction)
CYTOCHROME P450 ENZYME TREECYTOCHROME P450 ENZYME TREE
1
2A
2A6
2
2F2E2D2C2B
2A7
1A 1B
1A1 1A2
2C19
1B1
2C8
2B7P2B6
2C9 2C18
2D8P2D7P2D6
2E1 2F1
3
3A
3A73A6P3A63A43A3
17 19 21 2711754
4F4B4A
4F34F2
4B1
4A114A9
11A 11B
11A1
11B1 11B2
21A
21A221A1P
Percentuale di farmaci metabolizzati dai principali enzimi del Citocromo P450
24%
15%3% 3%
55%
CYP3ACYP2D6
CYP2CCYP1A2 CYP2E1
Isoenzimi umani del Citocromo P450 in grado di ossidare farmaci di uso clinico
L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima
Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450
responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione
L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima
Inibitori e induttori delle principali isoforme di Citocromi P450 nell’uomo
CITOCROMO
1A2
2C9
2C19
INIBITORI
Cimetidina
Diltiazem
Fluorochinoloni
Macrolidi
(ciprofloxacina, enoxacina)
Mexiletina
Tacrina
Verapamil
AmiodaroneAntimicotici azolici(itraconazolo, ketoconazolo)CimetidinaMetronidazoloRitonavirSulfafenazoloTrimetoprim
FluoxetinaFluvoxaminaKetoconazoloOmeprazolo
INDUTTORI
Cibi alla brace
Fumo di sigaretta
Cruciferacee (spinaci, cavoli, broccoli, rape)
Iperico (Erba di S. Giovanni)
Fenitoina
Fenobarbitale
Omeprazolo
Fenobarbitale
Iperico (Erba di S. Giovanni)
Fenitoina
(Rifampicina)
Idrocarburi
Policiclici aromatici
Inibitori e induttori delle principali isoforme di Citocromi P450 nell’uomo
CITOCROMO
2D6
2E1
3A4
INIBITORI
AloperidoloAmiodaroneChinidinaCimetidinaFluoxetinaParoxetinaPropafenoneTioridazinaTramadolo
Dietiltiocarbamato (metabolita del disulfiram)Isoniazide (?)
Antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo)
CimetidinaChinidinaCiclosporinaDiltiazemEtinilestradioloFluvoxetinaFluvoxamina
Inibitori della proteasi (indinavir, ritonavir)Macrolidi (claritromicina, eritromicina)
NefazodonePropossifeneSucco di pompelmoVerapamil
INDUTTORI
Non identificati
Etanolo (cronico)Isoniazide
CarbamazepinaDesametasoneIperico ( Erba di S. Giovanni)FenitoinaFenobarbitaleRifampicina
Sistema del Citocromo P450 monoossigenasi microsomiale e interazioni tra farmaci
P450
Flavoproteina-OFe
NH2
Statina Eritromicina
- OH - OH
Citosol
Membranadel reticolo
endoplasmatico
NADPH
NADP +
Da Meyer UA. J Pharmacokin Biopharm 1996; 24:449-459
Potenzialità per interazioni tra farmaci che coinvolgono gli enzimi del P450
Substrati(metabolizzati da
isoenzimi CYP450)
Inibitori degli isoenzimi CYP450
Enzimi epatici
CYP450
3A4
2C9
2D6
1A2
Altri
Concentrazioni
dei substrati
aumentate
Potenziale
per reazioni
indesiderate
da farmaci
Esempi di inibizione farmacometabolica di rilievo clinico
FARMACO
Antiepilettici
Fenitoina
Carbamazepina
Fenobarbitale
Warfarina
Cisapride
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Altri farmaci che potenziano la trasmissione serotoninergica
ClomipraminaDestrometorfanoMeperidinaTramadolo, ….altri
FARMACO INTERAGENTE
Isoniazide
Verapamil
Valproato
Cimetidina
Eritromicina
Antimicotici azolici
Chinidina
Claritromicina
Eritromicina
Antimicotici azolici
Inibitori delle MAO
Inibitori delle MAO
CONSEGUENZE POSSIBILI
Rischio di tossicità
del farmaco anticonvulsivo
Rischio di emorragie
Rischio di tachiaritmia ventricolari
(torsione di punta)
Rischio di sindrome serotoninergica
con gli inibitori classici; meno frequente
ma osservata anche con moclobemide
Rischio di sindrome serotoninergica
Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Clinically Used DrugsClinically Used Drugs
Modified from: Brower et al., In: Evans W.E. (Ed). Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed., 1992
CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
AlprenololDiclofenacFluvastatinHexobarbitalN-desmethyldiazepanTolbutamideWarfarinRosuvastatin
ClopidogrelDiazepamIMephenytoinMethylphenobarbitalOmeprazolProguanylPhenytoinRosuvastatin
AmitriptylineBufaralolCodeineDebrisoquineDextromethorphanEncainideFlecainideImipramineMetoprololMibefradilNortriptylinePerhexilinePerphenazinePropafenonePropanololSparteineThioridazineTimolol
AmiodaroneAtorvastatinCerivastatinClarithromycinCyclosporine ADiltiazemErythromycinKetoconazoleItraconazoleLovastatinMibefradilMidazolamNefazodoneNifedipineProtease inhibitorsQuinidineSildefanilSimvastatinTerbinafineVerapamilWarfarin
Ho PM et al JAMA 2009; 301: 937-944
Roles in Clopidogrel Activity of Proteins
with Known GeneticPolymorphisms
Simon T et al. N Engl J Med 2009;360
Ho PM et al JAMA 2009; 301: 937-944
Risk of all causes of mortality and recurrent ACS
PPI treatment and platelet aggregation
Effect of Grapefruit Juice on Serum Effect of Grapefruit Juice on Serum Concentrations of LovastatinConcentrations of Lovastatin
Single oral dose of80 mg lovastatin.
200 ml double-strenghtgrapefruit juice, three times a day for 2 days.
10 healthy volunteers.
From Kantola T et al. 1998Clin Pharmacol Ther 63: 397-402
Grapefruit and StatinsGrapefruit and Statins
• Daily consumption of a glass of regular-strenght grapefruit juice has a minimal effect on plasma concentrations of lovastatin (about 30% to 40% increase) after a 40 mg evening dose of lovastatin.
Rogers JD et al. 1999 Clin Pharmacol Ther 66: 358-366
Farmaci e succo di pompelmo
Classe
Ansiolitici
Antiaritmici
Antidepressivi
Antiepilettici
Antistaminici
Calcioantagonisti
Farmaci
Buspirone, diazepammidazolam,triazolam
Amiodarone
Clomipramina
Carbamazepina
Terfenadina
Amlodipina, felodipinaNifedipina, nimodipina
Possibili eventi avversi
« capacità psicomotorie, ª della sedazione
Aritmie
Sonnolenza, depressione resp.
Sonnolenza, atassia, nausea
Aritmie, prolungamento Q-T
Tachicardia, ipotensione
L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima
Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP 450
responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione
L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima
Sostanze con effetto inducente
P-INDUTTORE
Aumento della trascrizionedell’RNA nucleare
DNA
Nucleo
mRNA
Aumento sintesiproteica
Stabilizzazionedell’RNA messaggero
CitocromoP450 IAI
Reticoloendoplasmatico
Metabolismodel ligando
Esempi di induzione farmacometabolica di rilievo clinico
FARMACO
Anticoagulantiorali
Ciclosporina
Fenitoina
Digossina
Contraccettivi orali
FARMACO INTERAGENTE
Aminoglutetimide
Barbiturici
Carbamazepina
Fenitoina
Glutetimide
Rifampicina
Carbamazepina
Fenitoina
Fenobarbitale
Rifampicina
Rifampicina
Fenilbutazone
Antibiotici a largo spettro
Griseofulvina
Fenitoina
Carbamazepina
Rifampicina
CONSEGUENZE POSSIBILI
Anticoagulazione ridotta:
Diminuita immunosoppressione,
con aumentato rischio di rigetto
dell’organo trapiantato
Ridotta protezione anticonvulsiva
Diminuito effetto del digitalico
Contraccezzione a rischio,
perdite intermestuali,
casi di gravidanza
Se la dose di anticoagulante viene aumentata per compensare la ridotta azione anticoagulante, si corre il rischio opposto qualora si interrompa la somministrazione dell’induttore senza correggere la dose di anticoagulante
Modificato da A Corsini, R Fumagalli, “La farmacoterapia 2002” S.Govoni, Selecta Medica, 2002, Pavia
Biotrasformazione
Assorbimento EscrezioneFarmaco libero
Farmaco legato Metaboliti
Legato Libero
Iter del farmaco nell’organismo
Sito d’azione“RECETTORI”
Riservatessutale
LegatoLibero
Circolazione sistemica
Iter del farmaco nell’organismo
Distribuzione
Esempio di farmaci attivamente secreti nelle urine
TRANSPORTERS IN THE KIDNEY
Y. Shitara et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45: 689-723
Esempi di interazioni nell’escrezione renale di farmaciEsempi di interazioni nell’escrezione renale di farmaci
1. Discuss the graded nature of drug interactions
2. Ascertain whether pharmacokinetics or pharmacodynamics of a drug, or both, is altered by another drug.
3. Anticipate the likely changes in plasma and unbound concentrations with time when the pharmacokinetics of a drug is altered by concurrebt drug administration
4. Show graphically the consequence of a pharmacokinetic drug interaction when the mecanism and the circumstances of its occurrence are given
Interazioni tra farmaci
• Considerazioni generali
• I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci
• Il caso delle statine
IInterazioni tra nterazioni tra statinestatineee altri farmaci altri farmaci
IInterazioni tra nterazioni tra statinestatineee altri farmaci altri farmaci
FDA Reports of Rhabdomyolysis, January 1, 1990–March 31, 2002
Cerivastatin
Simvastatin
Atorvastatin
Pravastatin
Lovastatin
Fluvastatin
Total
1899
612
383
243
147
55
3339
56.9
18.3
11.5
7.3
4.4
1.6
100.0
7.2
8.0
9.5
7.9
10.9
4.6
7.8
56.7
51.5
45.1
58.5
50.3
49.4
53.6
DrugsNo. of
ReportsRhabdomyolysisDue to Drug, % Death Hospitalization
Outcomes, %*
58% OF CASES WERE ASSOCIATED WITH 58% OF CASES WERE ASSOCIATED WITH CONCOMITANT MEDICATIONS AFFECTING CONCOMITANT MEDICATIONS AFFECTING
STATIN METABOLISMSTATIN METABOLISM
MIBEFRADIL 2%
FIBRATES 38%
CYCLOSPORINE 4%
MACROLIDE ANTIBIOTICS 3%
WARFARIN 4%
DIGOXIN 5%
AZOLE ANTIFUNGALS 1%
Paul D. Thompson, et al, JAMA 2003;289:1681-1690
Interazioni farmacocinetiche
sono quelle che possono influenzare i processi con i quali i farmaci vengono assorbiti,
distribuiti, metabolizzati ed eliminati (ADME)
Interazioni farmacodinamiche
sono quelle in cui gli effetti di un farmaco vengono influenzati dalla presenza al sito
d’azione di un altro farmaco
Structural Formulas of HMG-CoAand of some Type 1 and Type 2 Statins
ES Istvan, J Deisenhofer Science 2001; 292: 1160-1164
Statins Pharmacokinetic Properties1,2
Fermentation-Derived Synthetic
1. Physician’s Desk Reference (PDR), 52nd ed., 19982. Christians, Pharmacol. Ther 1998;80 (1):1-343. Muck, 11th Int’l Symposium on Atherosclerosis, Paris, October 1997
Proprietà Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin Rosuvastatin
Absorption(%) 60 34 >90 30 >98 3 50.
Bioavailability(%) 5 20 30 12 60 20
Half-life(hr) 2 1-3 1 14 2-3 20.8
Protein Binding (%) 95 50 >98 >98 >99 88
MetabolicClearance CYP3A4 multiplle CYP2C9 CYP3A4 CYP3A4 biliar
(incl. CYP3A4) (CYP2C9,2C19 minima)
Clinically Relevant Drug Interactions with Clinically Relevant Drug Interactions with StatinsStatins
+ = interaction reported; - = no interaction reported
Drug Atorva Ceriva Fluva Lova Prava Simva
Warfarin + + + + + + Digoxin + + + + + + Nicotinic acid - - - + + + Erythromycin + + - + + + Cyclosporine A + + - + + + Fibrates + + + + + + Azole antifungals
+ - - + - +
Ballantyne CM, Corsini A et al. 2003, Arch Intern Med
Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Clinically Used DrugsClinically Used Drugs
Modified from: Brower et al., In: Evans W.E. (Ed). Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed., 1992
CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
AlprenololDiclofenacFluvastatinHexobarbitalN-desmethyldiazepanTolbutamideWarfarinRosuvastatin
DiazepanIbobrufenMephenytoinMethylphenobarbitalOmeprazolProguanylPhenytoinRosuvastatin
AmitriptylineBufaralolCodeineDebrisoquineDextromethorphanEncainideFlecainideImipramineMetoprololMibefradilNortriptylinePerhexilinePerphenazinePropafenonePropanololSparteineThioridazineTimolol
AmiodaroneAtorvastatinCerivastatinClarithromycinCyclosporine ADiltiazemErythromycinKetoconazoleItraconazoleLovastatinMibefradilMidazolamNefazodoneNifedipineProtease inhibitorsQuinidineSildefanilSimvastatinTerbinafineVerapamilWarfarin
L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima
Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450
responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione
L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima
CYP2C19< 10%
CYP2A6< 5%
CYP2B6
CYP1A1
CYP2D6< 5%
CYP2E1~ 10%
CYP2C8/9/18~ 20%
CYP1A2~ 15%
CYP3A4/5/7~ 30%
Human Hepatic P450 Enzymes with Model Inhibitors and Inducers
% = relative amount in human liver
Methoxsalen
Fluconazole Sulphaphenazole
Cyclosporine AErythromycinKetoconazole
FluvoxamineTetrahydro-
furaneQuinidine
INHIBITORS
Phenobarbital
PhenobarbitalRifampicin
PhenobarbitalRifampicin Carbamazepine
DexamethasonePhenobarbital
PhenytoinRifampicin
OmeprazolTobaccosmoke
EthanolIsoniazid
No known
INDUCERS
Modified from Pelkonen and Breimer 1994 Xenobiotica 28: 1203-1253
Sistema del Citocromo P450 monoossigenasi microsomiale e interazioni tra farmaci
P450
Flavoproteina-OFe
NH2
Statina Eritromicina
- OH - OH
Citosol
Membranadel reticolo
endoplasmatico
NADPH
NADP +
Da Meyer UA. J Pharmacokin Biopharm 1996; 24:449-459
Concentrazione di simvastatina e di
simvastatina acido nel siero dopo co-
somministrazione di verapamil () ed eritromicina ()
Kantola T, et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 64:177-82
Si m
vast
ati n
(n
g/m
l )S
i mva
s tat
i n a
cid
(n
g/m
l )
Farmaci che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi quando usati in associazione con le statine
CYP3A4 inibitori/substrati Altri
Ciclosporina, tacrolimo,amiodaroneMacrolidi (azitromicina, claritromicina, eritromicina)Antifungini azolici (itraconazolo, ketoconazolo)Calcio antagonisti (mibefradil, diltiazem, verapamil)NefazodoneInibitori della proteasi (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)SildenafilWarfarin
DigossinaFibrati (gemfibrozil)Acido nicotinico
Adattata da Corsini A, et al. Pharmacol Ther 1999; 84:413-428 Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Circulation 2004
Effetto della co-somministrazione di ciclosporina Effetto della co-somministrazione di ciclosporina sui parametri farmacocinetici delle statinesui parametri farmacocinetici delle statine
Cerivastatin x 3.7 x 4.8
Fluvastatin x 1.9 x 1.3
Lovastatin x 20 –
Pravastatin x 5–23 x 8
Simvastatin x 3–8 –
AUC* Cmax*
Atorvastatin x 6
*Values shown are the changes relative to the statin alone. AUC, area under the plasma concentration-time curve; Cmax, maximum plasma concentration
x 6
Rosuvastatin x 7 x 10.6
Corsini A. Cardiovascular Drugs and Therapy 2003; 17:257-277
ALERT StudyALERT Study
• Double-blind, placebo-controlled, randomized study in 2100 renal transplant patients
• Patients receiving cyclosporin + placebo or + fluvastatin 40–80 mg/d
• 3–5 year follow-up• Primary endpoint: MACE-free survival time • Secondary endpoints include incidence of all-
cause mortality and incidence of MACEs
MACE, major adverse cardiac event.
ALT
>3 x ULN (x 1)
>3 x ULN (>1 occasion, nonconsecutive)
>3 x ULN (>1 occasion, consecutive)
CK
≥5 to <10 x ULN
>10 x ULN
11 (1.1)
1 (0.1)
0 (0.0)
3 (0.3)
3 (0.3)
12 (1.1)
3 (0.3)
2 (0.2)
4 (0.4)
1 (0.1)
Laboratory value [n (%)]Fluvastatin(n=1045)
Placebo(n=1049)
Elevations of ALT and CK Among Subjects
ALT, alanine aminotransferase; CK, creatine kinase; ULN, upper limit of normal.
Interactions Between Statins and Protease Inhibitors
Lovastatin, simvastatin Not recommended with protease inhibitors
Fluvastatin No significant interactions reported
AtorvastatinUUse cautiously; start with lowest dose
Statin Co-administration with PIs
NNo significant P450 interactions reported; levels increased modestly when used with ritonavir/saquinavir
Pravastatin
Corsini A. Cardiovascular Drugs and Therapy 2003; 17:257-277
Fenofibrate
Bezafibrate
Gemfibrozil
CH3
CH3
O CH2 CH2 CH2 CH2
CH3
COOH
CH3
C
C O
O
C
CH3
COO
CH
CH3
CH3
Cl
CH3
Fibrates
OO
O
OH
CH3H3C
Cl
NH
Diabetic Patients at Target ADA
0
20
40
60
80
100
Atorvastatin 20 mg
Fenofibrate 200 mg
Association
%
of
pati
en
ts/g
rou
p
Athyros et al. Diab. Care 25:1198-1202, 2002
LDL-C<100 mg/dl
TG<150 mg/dl
HDL-C>45 mg/dl
NUMBER OF REPORTS OF RHABDOMYOLYSIS FOR FIBRATE/STATIN THERAPIES (1998 to 2002)
Jones PH et al, Am J Cardiol, 95:120-122, 2005
Low level of adverse eventsreported to the FDA
Over 3.4 million prescriptionswere dispensed for fenofibratein combination with a statin(excluding cerivastatin)
Number of cases of rhabdomyolysis in combination therapy with statins other than cerivastatin
Jones & Davidson. Am J Cardiol 2005;95:120-2; Holoshitz N et al. Am J Cardiol 2008;101:95–97
Number of reports of rhabdomyolysis per million prescriptions in combination
with statin (excluding cerivastatin)
0.58
8.6
Fenofibrate Gemfibrozil
Num
ber
of
case
s re
port
ed
per
mill
ion p
resc
ripti
ons
0
10
5
1
2
3
4
6
7
8
9
6,641,000prescriptions
dispensed
3,419,000prescriptions
dispensed
15-fold increase
Bezafibrate Ciprofibrate Clofibrate Fenofibrate Gemfibrozil
Oral bioavailability (%)
100 100 60 100
Volume of distribution
17L 14.5L 0.89- L/kg
t½ in healthy volunteers (h)
1.5-3.0 81 15 19-27 1.3
t½ in patients with renal failure (h)
9.2 172 30-110 143
Protein binding (%)
95 99 96 >99 98
Route of elinimation
Renal Renal Renal Renal Renal
(unchanged) (metabolites) (glucuronide) (glucuronide)
Abbreviation: t½=half-life
Comparison of Pharmacokinetic Properties of Fibric Acid Derivatives (Immediate-Acting Forms)
David B. Miller and J. David Spence, Clin Pharmacokinet 1998 Feb 34 (2):155-162
Pharmacokinetic Interactions Between Statins and Fibrates
Alberto Corsini, PhD, Stefano Bellosta, PhD, and Michael H. Davidson, MD,
Am J Cardiol 2005;96[suppl]:44K–49K
Drug Metabolism and Disposition 2002; Vol 30, N.5:505-512
Metabolic Pathways of Statins
Inhibitory Effect of Gemfibrozil on In Vitro Formation Statin Glucuronide in Human Liver Microsomes
0
20
40
60
80
100
120
0 200 400 600 800
Simvastatin
Atorvastatin
Cerivastatin
Rosuvastatin
Statin glucuronide+lactone formation
% of Control(Mean ± SD, n=3)
Gemfibrozil conc, uM
IC50, uM
354
316
82
~400
Cerivastatin was more susceptible than other to the inhibitory effect of gemfibrozil via the glucoronidation pathway
Prueksaritanont et al, DMD, 2002.
Plasma concentration of simvastatin and simvastatin acid after oral
dose simvastatin following a 3-day pretreatment with gemfibrozil
J T Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000:68:122-9
KINETIC PARAMETERS OF STATINS COADMINISTERED WITH GEMFIBROZIL
Y. Shitara et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45: 689-723
A.J. Bergman et al., Journal of Clinical Pharmacology 2004;44:1054-1062
Mean plasma concentration-time profiles of simvastatin and simvastatin acid following multiple oral doses of 80mg simvastatin with or without multiple oral doses of 160mg fenofibrate (n = 12)
Transporter
OATP1B1
OATP1B3
OATP1A2
OATP2B1
OAT3
BCRP
MDR1
MRP2
Yes
+
na
na
+
na
+
+
+
Yes
+
+
na
+
+
+
-
na
Yes
+
+
na
+
+
+
-
na
Yes
+
na
na
na
na
na
+
na
Yes
+
+
na
+
+
+
+
+
Yes
+
+
+
+
na
+
-
na
Yes
+
na
na
na
+
na
+
na
Enzymatic pathways involved in the pharmacokinetics of Statins
Statins Atorva Fluva Fluva
XLLova Prava Rosuva Simva
Corsini A, Bellosta S. Exp Rev Clin Pharmacol 2008; 1 (1): 105-113
G Schmitz Clin Chem Lab Med 2003, 41:581-589
Statin Metabolism and Elimination
Summary of the major human liver sinusoidal canalicular membrane transporters involved in transport of therapeutic drugs
A. Ayrton et al., Xenobiotica 2001;31:469-497
Common name of transporter
Gene family name
Subcellular location
Known drug substrates
OATP-A SLC21A3 S fexofenadine, rosuvastatin, UK-191,005
OATP-C/2/1B1 SLC21A6 S atorvastatin, cerivastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, pitavastatin fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin, ezetimibe, BSP, eicosanoids, coniugated steroids, cyclosporine
OATP-8 SLC21A8 S BSP, rosuvastatin
OATP-B SLC21A9 S fexofenadine, UK-191,005
OAT3 SLC22A8 S? Fluvastatin, pravastatin, cimetidine
MDR1 ABCB1 C Atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, ezetimibe, cyclosporine, taxol, vinblastine, doxorubicin, digoxin, talinolol, loperamide, erythromycin
MRP2 ABCC2 C pravastatin, atorvastatin, methotrexate,cefodizime ezetimibe irinotecan, conjugates of drugs
MRP1
BCRP
ABCC1
ABCP
L
L
Anticancer agents, anionic conjugates with glutathione, sulfate or glucuronide
Cerivastatin, pitavastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin
S, sinusoidal; C, canalicular; L, lateral membranes.
Plasma concentration of rosuvastatin and metabolites over time in 20
healthy volunteers after administration of a single dose of
rosuvastatin, 80mg, on day 4 during treatment with genfibrozil, 600mg, pr
placebo twice daily for 7 days
DW Schneck et al., Clin Pharmacol Ther 2004;75:455-63
L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima
Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450
responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione
L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima
Effetto della fenitoina sulle concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale durante il
trattamento con statine
0
2
4
6
8
10
12
14
16
10 10 20 40 40 40 80 80 mg/giorno
Co
lest
ero
lo t
ota
le (
mm
ol/l
)
Fenitoinainiziata325 mg
Fenitoinadose ridotta
225 mg
Fenitoinainterrotta
SimvastatinaFluvastatinaAtorvastatina
Modificata da MJ Murphy e MH Dominiczak, Postgrad Med J 1999; 75:359-360
Donna di 50 anni con xantomi, FH
Concentrazioni plasmatiche di simvastatina in 10 soggetti sani
Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68:592-7
40 mg di simvastatina in seguito a pretrattamento per 5 giorni
con placebo o 600 mg di rifampicinaS
imva
stat
ina
(ng
/ml)
Con placebo
Con rifampicina
Tempo (ore)
Effects of CYP3A4 Inducers or Inhibitors on Lipid-lowering Effect of Statins
Inducers• Phenytoin• Troglitazone
Inhibitors• Diltiazem
Statin efficacy.
Higher dose is needed
Statin efficacy.
Lower dose is needed
Conclusions
The different enzymatic systems involved in statin metabolism should be carefully
considered to predict drug-interactions potential which is an important determinant
of safety during long-term therapy