Realizzato con il contributo educazionale di DAGLI STANDARD DI CURA ALLA FARMACO-EPIDEMIOLOGIA...

Realizzato con il contributo educazionale di

DAGLI STANDARD DI CURAALLA FARMACO-EPIDEMIOLOGIA

L’approccio razionale al trattamentodella ipertensione arteriosa

Prevalenza dell’ipertensione arteriosa nella popolazione europea adulta (35-74 anni)

Paese Tutti Uomini Donne % trattati

America sett. 27.6 30.4 24.8 44.4

USA 27.8 29.8 25.8 52.5

Canada 27.4 31.0 23.8 36.3

Europa 44.2 49.7 38.6 26.8

Italia 37.7 44.8 30.6 32.2

Svezia 38.4 44.8 30.6 32.0

Inghilterra 41.7 46.9 36.5 24.8

Spagna 46.8 49.0 44.6 26.8

Finlandia 48.7 55.7 41.6 25.0

Germania 55.3 60.2 50.3 26.0

Wolf-Maier K et al, JAMA 2003

Linee Guida disponibili per la gestione dell’ipertensione arteriosa

• The Seventh Report of the Joint National Committee (JNC-VII) on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, 2003

• The ESH-ESC* guidelines for the management of arterial hypertension, 2007

• The Task Force of ESC on prevention of CV disease, 2007

• WHO-ISH Guidelines for the management of Hypertension, 2007

• Linee guida della Società Italiana della Ipertensione Arteriosa, 2003

Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

• Chi è il soggetto da trattare?

Definizioni e classificazione dei livelli pressori (mmHg)

<90e≥140Ipertensione Sistolica Isolata

≥110e/o≥180Ipertensione Grado 3

100-109e/o 160-179Ipertensione Grado 2

90-99e/o 140-159Ipertensione Grado 1

85-89e/o 130-139Normale Alta

80-84e/o120-129Normale

<80e<120Ottimale

DiastolicaSistolicaCategoria

Soglie di pressione arteriosa (mmHg) per la definzione di ipertensione con i diversi metodi di misurazione

PAS PAD

Clinica 140 90

24-ore 125-130 80

Domiciliare 130-135 85



• Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva?

Obiettivi del trattamento

• Nei pazienti ipertesi lo scopo primario del trattamento è quello di ridurre al massimo il rischio cardiovascolare a lungo termine

• Questo richiede un’efficace riduzione della pressione arteriosa che una correzione contemporanea dei fattori di rischio reversibili




• Qual è il valore target di pressione da raggiungere?

• La PA dovrebbe essere ridotta sotto 140/90 mmHg (sistolica / diastolica) ed eventualmente a balori inferiori in tutti ipazienti ipertesi, se tollerati.

• La PA dovrebbe essere ridotta a valori < 130/80 mmHg nei diabetici e nei pazienti a rischio CV elevato o molto elevato, come quelli con condizioni cliniche associate (ictus, infarto del miocardio, danno renale e proteinuria).

Obiettivi del trattamento

Correlazione tra differenze di PAS tra i gruppi e i rischi di outcome CV maggiori e morte

Lancet 2003; 362: 1527

AA BB CC DD EE FF GG

A:A: CA vs PCA vs PB:B: ACEI vs PACEI vs PC:C: Più vs menoPiù vs menoD:D: Sart. vs CSart. vs CE:E: ACEI vs CAACEI vs CAF:F: CA vs DCA vs DG:G: ACEI vs DACEI vs D

AA BB CC DD EE FF GG AA BB CC DD EE FF GG

Differenza PAS tra i gruppi randomizzati (mmHg)Differenza PAS tra i gruppi randomizzati (mmHg)

Ris

ch

io r

ela

tiv

o d

ell

’ou

tco

me

Ris

ch

io r

ela

tiv

o d

ell

’ou

tco

me

Ictus Malattie CV maggioriMalattie CV maggiori CoronaroatiaCoronaroatia

Morte CVMorte CVScompenso cardiacoScompenso cardiaco

Mortalità totaleMortalità totale

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

0.25

0.50

0.75

1.00

1.251.25

1.50

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 40.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 40.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 40.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

Analisi di meta-regressione degli effetti dei farmaci antipertensivi nei diversi gruppi d’età

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration BMJ, 2008





• Quali fattori debbo essere considerati nella scelta?

Elementi chiave nell’approccio dei pazienti ipertesi secondo le Linee Guida ESH-ESC

1. Il livello della PA sistolica e diastolica

2. Altri fattori che determinano il rischio CV 1. Presenza di alri fattori di rischio per malattie CV2. Presenza del diabete3. Presenza del danno d’organo (TOD)4. Presenza di malattie cardiovascolari e renali

associate (ACC)

-13,0-11,6

-12,9

-15,2

-9,4-10,9

-6,9-6,1

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

SeSBP SeDBP

Olmesartan Losartan Valsartan Placebo

*† **p<0.01 vs placebop<0.01 vs placebo††p<0.001 vs losartanp<0.001 vs losartan

29,0

39,7

19,8

12,4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

OLMOLM40 mg40 mg

QDQD

LOSLOS100 mg100 mg

QDQD

VALVAL160 mg160 mg

QDQD

PLAPLA

Pat

ient

s (%

)P

atie

nts

(%)

**p<0.001 vs losartanp<0.001 vs losartan††p<0.05 vs valsartanp<0.05 vs valsartan

*†

*

*

*

*

SeSBP/SeDBP <140/90 mm HgSeSBP/SeDBP <140/90 mm Hg

Tro

ugh

SeB

P R

educ

tion

(mm

Hg)

*†

Olmesartan vs Losartan e ValsartanRisultati dopo 8 settimane

Giles et al. J Clin Hyp 2007; 9(3):187-195Giles et al. J Clin Hyp 2007; 9(3):187-195






• Qual è l’approccio terapeutico raccomandato?

Approccio terapeutico all’ipertensione secondo le Linee Guida

• Modificazioni dello stile di vita

• Intervento farmacologico

Modificazioni dello stile di vita

• Le misure per modificare lo stile di vita ampiamente riconosciute per ridurre la PA o il rischio CV sono:

– abolizione del fumo

– calo ponderale (e la stabilizzazione del peso)

– riduzione dell’eccessivo di conumo alcoolico

– esercizio fisico

– riduzione del consumo di sodio con la dieta

– incremento dell’apporto di frutta e verdura e la riduzione della quantità di grassi alimentari

Modificazione RaccomandazioniRiduzione approssimativa

della PAS

Calo ponderaleMantenere peso corporeo normale (IMC 18.5-24.9)

5-20 mmHg per ogni 10 kg di peso

Usare la dieta DASHUsare diete con tanta frutta e verdura, e povere di grassi saturi

8-14 mmHg

Ridurre consumo di sodio nella dieta

Ridurre l’introito di sodio ≤ 2.4 g/die sodio o 6 g/die NaCl

2-8 mmHg

Aumentare esercizio fisicoFare regolarmente attività aerobica come camminare (30 min/die quasi ogni giorno)

4-9 mmHg

Moderare il consumo di alcool

Limitare l’alcool a ≤ 2 bibite al giorno per gli uomini e ≤ 1 per le donne

2-4 mmHg

Source: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure JNCVII. JAMA. 2003;289:2560-2572.

Modificazioni dello stile di vita per la gestione dell’ipertensione

Approccio terapeutico all’ipertensione secondo le Linee Guida

• Modificazioni dello stile di vita

• Intervento farmacologico

La scelta dei farmaci antipertensivi

• I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dallaI principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione pressoria “per se”.riduzione pressoria “per se”.

• Cinque classi di farmaci antipertensivi (diuretici tiazidici, Ca-antagonisti, ACE-inibitori, sartani e beta-bloccanti) sono indicati per iniziare e proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in associazione.

• I beta-bloccanti, specialmente in associazione con un diuretico tiazidico, non dovrebbero essere usati nei pazienti con la sindrome metabolica o nei pazienti a rischio di diabete.

• Poiché nella maggioranza dei pazienti è necessario impiegare più di un farmaco, è spesso inutile definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta.

• Comunque, esistono tante condizioni nelle quali alcuni farmaci sono preferibili rispetto ad altri, sia come terapia iniziale che come elemento della terapia di combinazione.

Riduzione dei valori pressori sisto/diastolici nelle 24 ore in risposta a diversi sartani

Fabja MJ et al J Hypertens 2007

P = 0.03 P = 0.002

Olmesartan Medoxomil - Paragone tra sartani Percentuale dei pazienti che raggiungo l’obiettivo †

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

% d

ei p

azie

nti

ch

e ra

gg

iun

go

no

l’o

bie

ttiv

o

*

*

olmesartan medoxomil

losartanpotassium

valsartan irbesartan

20 mg(n=145)

50 mg (n=146)

80 mg (n=142)

150 mg(n=145)

* P < 0.05 vs. olmesartan medoxomil† Obiettivo definito come PAS < 90 mmHg

Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-91, 318.

Le principali classi di farmaci antiipertensivi:i diuretici

Mecc. d’azione: • Riducono il riassorbimento renale di sodio (acuto) ed hanno

una azione vasodilatatrice (cronica)

Caratteristiche: • Possono essere associati con molti farmaci antiipertensivi • Poco costosi

Effetti indesiderati: • Stimolazione del sistema RAA e (Diur. ansa > Tiazidici),• Iperglicemia (diabete)• Iperuricemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, iperlipidemia• Interazioni farmacologiche: scarse (elettroliti)

Mecc. d’azione: • Riducono la stimolazione da parte del sistema nervoso simpatico

sui vasi e sul cuore e abbassano pressione e frequenza cardiaca

Caratteristiche: • Sono impiegati per proteggere il cuore (anche in assenza di I.A.) • Relativamente poco costosi (differenza tra molecole)

Effetti indesiderati: • Bradicardia, astenia• Senso di freddo alle estremità (no arteriopatie)• Broncospasmo (no asmatici)• Effetti metabolici negativi, diabete (differenza tra molecole)• Interazioni farmacologiche: (farmacodinamiche: FC e inotropismo ++)

Le principali classi di farmaci antiipertensivi:i beta-bloccanti

Mecc. d’azione: • Bloccano la entrata del calcio nelle cellule vascolari e cardiache

causando vasodilatazione e/o rallentamento della FC

Caratteristiche: • Sono di due famiglie principali (1 = riducono PA o 2 = riducono FC)• Sono efficaci in molte altre patologie (Angina, Aritmie,...)• Si in gravidanza, metabolicamente neutri o favorevoli (- diabete) • Sono abbastanza costosi (meno in futuro)

Effetti indesiderati: • Edemi alle caviglie (1)• Rossore e calore al volto (1)• Cefalea (1) • Stipsi e bradicardia (2)• Interazioni farmacologiche: farmacodinamiche (FC e inotropismo)

(2), farmacocinetiche (sistema dei citocromi P450) (1, 2)

Le principali classi di farmaci antiipertensivi:i calcio-antagonisti (DHP, non-DHP)

Mecc. d’azione: •Bloccano la attività del sistema Renin-Angiotensina-Aldosterone

(RAS), riducono l’assorbimento di sodio e causano vasodilatazione

Caratteristiche: • Sono efficaci in molte altre patologie (IMA, SC, Diabete, ...)• No gravidanza, • Metabolicamente favorevoli (- diabete) • Oggi sono poco costosi

Effetti indesiderati: • Tosse secca e stizzosa• Ipotensione dopo la prima dose• Alterazioni del gusto (disgeusia)• Angioedema• Interazioni farmacologiche: scarse

Le principali classi di farmaci antiipertensivi:gli ACE-inibitori

Mecc. d’azione: • Bloccano il sistema RAS ad un livello più basso e cioè sui recettori

del tessuto vascolare e causano vasodilatazione

Caratteristiche: • Sono efficaci in molte altre patologie (IMA, SC, DM, Nefropatie,...)• No in gravidanza, metabolicamente favorevoli (- diabete) • Riducono fibrillazione atriale nuova insorgenza e recidive post-CVE• Sono decisamente costosi, ma si ripagano con la tollerabilità

Effetti indesiderati: • Sono i farmaci antiipertensivi meglio tollerati• Effetti collaterali sovrapponibili al placebo• Raramente tosse o iperpotassiemia se coesiste insuff. renale• Interazioni farmacologiche: (scarse)

Le principali classi di farmaci antiipertensivi:i sartani

Variazioni della velocità dell’onda di polso (PWV)in risposta al trattamento con olmesartan 10-40 mg

nella popolazione ipertesa

Garcia JDM et al, Med Clin 2007

Modificazione del rapporto M/L vascolare dopo trattamento con olmesartan o atenololo

in pazienti ipertesi nello studio VIOS

Yokoiama K et al, AJH 2005 (abst)

ROADMAP: disegno dello studioROADMAP: disegno dello studio

Olmesartan 40 mgOlmesartan 40 mg1/die 1/die (n = 2200) (n = 2200)

4-settimane pre- randomizzazione

Follow-up pianificato di

5 anni

Randomizzazione al trattamento in doppio cieco

Placebo*Placebo*(n = 2200)(n = 2200)

Fine dello studio

Sviluppo MA Sviluppo MA

IMA o ictus IMA o ictus

Soloosservazione

Soloosservazione

Olmesartan 40 mg1/die

in aperto

* I pazienti riceveranno una terapia antipertensiva convenzionale con l’eccezione degli ACEI e sartani

Pazienti con diabete di tipo 2 + 1 FR

La scelta dei farmaci antipertensivi

• La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di associazione, sarà influenzata da numerosi terapia di associazione, sarà influenzata da numerosi fattorifattori:

1. L’esperienza precedente favorevole o sfavorevole di ogni singolo paziente con una determinata classe di farmaci

2. Gli effetti del farmaco sui fattori di rischio CV

3. La presenza del danno d’organo subclinico, di patologie CV, di insufficienza renale o di diabete.

4. La presenza di altre patologie concomitanti

5. La possibilità di interazioni con farmaci usati per altre condizioni.

6. Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non Considerazioni economiche non dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente.relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente.

Condizioni a favore dell’uso di alcuni farmaci antipertensivi rispetto ad altri

Diuretici tiazidici Beta-bloccantiCA-antagonisti

(diidropiridinici)CA-antagonisti (verapamil/diltiazem)

Ipertensione sistolica isolata (anziani)

Angina pectorisIpertensione sistolica isolata (anziani)

Angina pectoris

Scompenso cardiaco Post-IMA Angina pectoris Aterosclerosi carotidea

Ipertensione nella razza nera

Scompenso cardiaco

Ipertrofia VSTachicardia sopraventricolare

Tachiaritmie Aterosclerosi carotidea / coronarica

Glaucoma Gravidanza

GravidanzaIpertensione nella razza nera

Condizioni a favore dell’uso di alcuni farmaci antipertensivi rispetto ad altri

ACE Inibitori SartaniDiuretici (antialdosteronici)

Diuretici dell’ansa

Scompenso cardiaco Scompenso cardiaco Scompenso cardiacoInsufficienza renale terminale

Disfunzione VS Post-IMA Post-IMA Scompenso cardiaco

Post-IMA Nefropatia diabetica

Nefropatia diabeticaProteinuria/ Microalbuminuria

Nefropatia non-diabetica Ipertrofia VS

Ipertrofia VS Fibrillazione atriale

Aterosclerosi carotidea Sindrome metabolica

Proteinuria/ Microalbuminuria

Tosse da ACEI

Fibrillazione atriale

Sindrome metabolica







• Quali sono le possibili strategie di intervento?

Monoterapia versus terapia di combinazione

Se non si riesce ad ottenerel’obiettivo pressorio

Lieve incremento pressorio

Rischio CV basso/moderato

Obiettivo pressorio convenzionale

Monoterapia a basso dosaggio

Raggiungere il dosaggio pieno

Marcato incremento pressorio

Rischio CV elevato o molto elevato

Obiettivo pressorio più basso

Associazione di 2 farmaci a basso dosaggio

Modifica del farmacoa basso dosaggio

Raggiungere il dosaggio pieno

dell’associazione

Aggiungere un terzo farmaco a basso

dosaggio

Monoterapia a dosaggio pieno

Associare tra loro2-3 farmaci a dosaggio pieno

Associare tra loro tre farmaci a dosaggio pieno

Scegliere tra

Se non si riesce ad ottenerel’obiettivo pressorio

Le possibili combinazioni tra alcune classi di farmaci antipertensivi

Le combinazioni preferite nei soggetti ipertesi sono rappresentate dalle linee più spesse (in grassetto)

Diuretici tiazidici

ACE-Inibitori

Ca-Antagonisti

AgII-R-Bloccanti (sartani)ß-Bloccanti

-Bloccanti-Bloccanti

-10,7

-16,1-18,2-17,7

-29,3

-33,7-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

SeDBP

SeSBP

Treat-to-Goal StudyRiduzioni PA con apparecchio automatico

SeDBP, pressione diastolica seduta; SeSBP, pressione sistolica seduta.SeDBP, pressione diastolica seduta; SeSBP, pressione sistolica seduta.Neutel JM et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.

Se

BP

med

iaS

e B

P m

edia

(m

mH

g)

(mm

Hg

)

Sett. 8Olmesartanmedoxomil20-40 mg/d

Sett. 16Olmesartanmedoxomil20-40 mg/d

+ HCTZ 12.5-25 mg/d

Sett. 24Olmesartan medoxomil

20-40 mg/d+ HCTZ 12.5-25 mg/d+ amlodipina besilato

5-10 mg/d

Neutel JM et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.

Olmesartan medoxomil20-40 mg/d


+ HCTZ 12.5-25 mg/d


+ HCTZ 12.5-25 mg/d+ amlodipina besilato

5-10 mg/d

00 2020 4040 6060 8080 100100

Soggetti che raggiungono l’obiettivo PA (%)Soggetti che raggiungono l’obiettivo PA (%)

58.758.7

83.283.2

93.393.3

Treat-to-Goal StudyRaggiungimento di PA ≤ 140/90








• Quale strategia nelle popolazioni “speciali”?

Terapia antipertensiva negli anziani

• I trial randomizzati nei pazienti anziani con ipertensione sisto-diastolica o sistolica isolata hanno mostrato che con la terapia antipertensiva si può ottenere una marcata riduzione della mortalità e morbidità CV

• La terapia farmacologica può essere iniziata seguendo le Linee Guida generali

• I dosaggi iniziali e l’aggiustamento seguente dei dosaggi dovrebbero essere più graduali, in quanto c’è un maggior rischio di effetti collaterali.

• I trial che studiano specificamente l’ipertensione sistolica isolata hanno mostrato i benefici dei tiazidici e calcio-antagonisti, ma dei subanalisi di altri trial fanno anche vedere l’efficacia dei sartani.

Stima Kaplan-Meier degli endpoint maggiori nello studio HYVET

Beckett NS et al, N Engl J Med 2008

Terapia antipertensiva nei diabetici

• In tutti i pazienti diabetici di tipo 2 si dovrebbero consigliare rigorosi interventi di tipo non farmacologico, quali il calo ponderale e la dieta iposodica.

• L’obiettivo del trattamento è il raggiungimento di PA ‹130/80 mmHg. Il trattamento farmacologico deve essere iniziato anche quando la PA è nel range normale-alto.

• Per raggiungere questo goal pressorio possono essere impiegati tutti i farmaci di comprovata efficacia e tollerabilità; spesso è necessario ricorrere ad una terapia di associazione.

• Un inibitore del sistema renina-angiotensina dovrebbe sempre far parte della terapia di associazione e sarebbe il farmaco preferito per la monoterapia, poiché esso ha la capacità di migliorare il controllo della PA e di prevenire il danno renale..

Terapia antipertensiva nei pazienti con disfunzione renale

• La disfunzione e l’insufficienza renale sono associate ad aun rischio molto alto di eventi cardiovascolari.

• La protezione contro la progressione della disfunzione renale richiede: a) uno stretto controllo pressorio (< 130/80 mmHg e anche inferiore se la proteinuria > 1 g/die); b) ridurre la proteinuria fino a valori il più vicino possibili al valore normale.

• Per ridurre la proteinuria, sono necessari un sartano, un ACE inibitore o una combinazione di entrambi.

• Per raggiungere l’obiettivo pressorio, la terapia di associazione di alcuni farmaci antipertensivi (inclusi i diuretici dell’ansa) è spesso necessaria.








• Quale strategia nelle popolazioni “speciali”?

• Quale strategia per dei fattori di rischio associati

Nessun FR14.3%

4 FR3%

1 FR31,7%

2 FR34.5%

3 FR16,5%

Fattori di rischio aggiuntivi:- Diabete- Ipercolesterolemia- Obesità- Fumo

Brisighella Heart Study, 2006

Prevalenza dell’ipertensione e di altri fattori di rischio nel Brisighella Heart Study

Trattamento dei fattori di rischio associati

Farmaci ipolipemizzati

• Tutti i pazienti ipertesi con patologie CV conclamate o con diabete del tipo 2 richiedono un trattamento con statine, cercando di raggiungere livelli sierici di < 4.5 mmol/L (175 mg/dL) per il colesterolo totale e < 2.5 mmol/L (100 mg/dL) per il colesterolo LDL.

• I pazienti ipertesi senza patologie CV ma ad alto rischio CV (≥ 20% rischio di eventi entro 10 anni) dovrebbero essere trattati con le statine, anche se i loro livelli basali di colesterolo totale e LDL non sono elevati.

Eur Heart J (2006) 27, 2982–2988

Incidenza cumulativa di coronaropatia fatale e non-fatalenei gruppi trattati con una terapia a base di

amlodipina o atenololo nello studio ASCOT 2x2

Effetto dell’antagonista del recettore AT1 dell’angiotensina sull’area della lesione aterosclerotica

nell’aorta di topi Apo-E KO

Kato M et Al., J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:764-769

Modificazioni del volume della placche ATS in pazienti ipertesi ad alto rischio con aumento della IMT

nello studio MORE

New Drugs and Technologies

Should Angiotensin II Receptor Blockers and Statins Be Combined ?

Georg Nickenig M.D.

Circulation 2004; 110: 1013-1020

Modificazione dei livelli di PCR dopo trattamento con olmesartan in pazienti con ipertensione arteriosa nello studio EUTOPIA

Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–1107.

2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension

Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

European Society of Hypertension European Society of Cardiology

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