Lettura Ipertensione arteriosa resistente - SIMI · Ipercortisolismo 3.3% Ipertensione...
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Università “SAPIENZA” – Dipartimento di Scienze Cliniche Lettura "Ipertensione arteriosa resistente" Prof. Claudio Letizia UOD Centro Regionale Ipertensioni Secondarie Università di Roma "Sapienza" E-mail: [email protected] Università “Sapienza” Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche Università “Sapienza” Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche
Transcript of Lettura Ipertensione arteriosa resistente - SIMI · Ipercortisolismo 3.3% Ipertensione...
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Lettura
"Ipertensione arteriosa resistente"
Prof. Claudio Letizia UOD Centro Regionale Ipertensioni Secondarie Università di Roma "Sapienza" E-mail: [email protected]
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IPERTENSIONE ARTERIOSA
Nell’occidente circa il 40% degli uomini ed delle donne adulti sono affetti da ipertensione arteriosa che li pone fortemente a rischio ad eventi cerebro-cardio-renali. Circa il 13,5% delle morti premature sono attribuibili all’ipertensione arteriosa e per tale motivo nel 2001 l’OMS ha definito l’ipertensione arteriosa:
‘‘Una tragedia umanitaria su scala mondiale’’
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IPERTENSIONE ARTERIOSA
Nonostante che le linee guida correnti raccomandino un cambiamento dello stile di vita e un trattamento farmacologico (più di 100 farmaci da soli o in combinazioni predefinite disponibili), circa il 30-40% dei pazienti ipertesi hanno valori di pressione arteriosa non controllata
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Studi condotti in Italia dal 2005-2011 hanno
dimostrato che solo il 37% degli ipertesi raggiunge
un efficace controllo dei valori pressori
Tocci G et al J. Hypertens 2012
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Rappresenta un problema clinico sia nella pratica clinica ambulatoriale del medico di famiglia che da parte dello specialista
Viene arbitrariamente definita ‘’ resistente’’ quando:
Chobanian AV et al. Hypertension 2003;42:1206-52
Calhoun DA et al. Hypertension 2008;51:1403-19
Moser M et al. NEJM 2006;355:385-92
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La pressione arteriosa rimane al di sopra dei valori target (PA 140/90 mmHg) nonostante l ’ uso concomitante di 3 differenti farmaci antipertensivi, inclusi i diuretici
La pressione arteriosa risulta > 130/80 mmHg nei pazienti con diabete o malattia renale cronica
IPERTENSIONE NON CONTROLLATA NON E’ SINONIMO DI IPERTENSIONE RESISTENTE O REFRATTARIA
IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE Definizione
Questa definizione non è applicabile a pazienti ipertesi neodiagnosticati ed è indipendente dal profilo di rischio cardiovascolare e dalla strategia terapeutica impiegata (classe di farmaci o associazioni farmacologiche).
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
Definizioni secondo le maggiori società scientifiche internazionali
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JNC 7 (2003) Fallimento del raggiungimento della BP target in pazienti che stanno assumendo a piene dosi un regime appropriato di 3 farmaci che includa un diuretico
AHA Scientific Statement 2008
Pressione arteriosa che rimane sopra il target nonostante il concomitante utilizzo di 3 agenti antiipertensivi di classi differenti. Idealmente, uno dei 3 agenti dovrebbe essere un diuretico.” Include i pazienti la cui pressione arteriosa è controllata ma richiede 4 o più farmaci per fare ciò
NICE Guidelines 2011
Pressione arteriosa più alta di 140/90 mmHg dopo trattamento con ottimali o massima dose tollerata di farmaci Terapia farmacologicache include un ACE-I o un ARB combinato con un calcio antagonista e un diuretico
ESH/ESC Guidelines 2013
Quando una strategia terapeutica che include stile di vita appropriato più un diuretico e due altri farmaci antiipertensivi che appartengono a differenti classi a dosi adeguate (ma non necessariamente includendo un antagonista del recettore mineralcorticoide) fallisce a ridurre i valori SBP e DBP a 140 e 90 mmHg rispettivamente
Seventh Report of the Joint National Committee, 2003 American Heart Association Scientific Statement, 2008
ESH/ESC, Guidelines 2013 NICE, BMJ, 2011
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e Kumbhani DJ et al., Eur Heart J 2013
I PAZIENTI CON IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE HANNO UN MAGGIORE RISCHIO CARDIOVASCOLARE
ADJUSTED MULTIVARIATE HAZARD RATIO OF
EVENTS IN RH (N= 6790) vs Non-RH (n= 46740)
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE Prevalenza
Cosa sappiamo
La prevalenza è estremamente variabile in base al contesto ambientale e/o clinico:
• 2-3% nella popolazione generale
• 4-5% negli ambulatori di medicina generale
• 20-30% nei centri di ipertensione arteriosa
• 40-50% nei centri di nefrologia
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Probabilmente i pazienti con ipertensione resistente si aggirano
intorno al 9 -18%
Epstein M J clin Hypertens 2007
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE Prevalenza nei trials clinici di intervento
Black HR et al. JAMA 2003;289:2073-82 Kaplan NM. J Hypertens 2005;23:1441-4
Sarafidis PA et al: J Clin Hypertens 2008;10:130-9 The ALLHAT: JAMA 2002; 4: 221-8
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BP, pressione arteriosa; CAD, coronaropatia; CV, cardiovascolare; ECG, elettrocardiogramma; HCT, idroclorotiazide; HTN, ipertensione; IVS, ipertrofia ventricolare sinistra; pz, pazienti; RF, fattori di rischio; RH, ipertensione resistente; aa, anni.
Studio Pz (n°) Caratteristiche pz ipertesi
Definizione di RH Prevalenza RH (%)
ALLHAT 14684 > 55 aa stadio 1 o 2 HTN > 1 FR per CAD
Pz con > 3 classi di farmaci, BP > 140/90 mmHg O pz in terapia con > 4 classi
12.7
ASCOT-BPLA 19257 40-79 aa > 3 CV RF
Pz con > 3 classi di farmaci, BP > 140/90 mmHg O pz in terapia con > 4 classi
48.5
INVEST 22576 > 55 aa CAD documentata
Pz con > 3 classi di farmaci (HCT incluso) , BP > 140/90 mmHg
28.8
LIFE 92222 55-80 aa segni di IVS a ECG
Pz con > 3 classi di farmaci (HCT incluso) , BP > 140/90 mmHg
53.9
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PREVALENZA IPERTENSIONE RESISTENTE A POLITERAPIA IN UN CENTRO DI RIFERIMENTO REGIONALE
Pazienti arruolati: 3895 nel periodo 2011-2015
(210 pazienti)
IN TUTTI I PAZIENTI E’ STATO UTILIZZATO IL
MONITORAGGIO PRESSORIO DELLE 24h
(PAS > 130 mmHg e PAD > 85 mmHg)
‘‘Per escludere l’effetto camice bianco’’
Criteri diagnostici di
ipertensione
resistente: 3 farmaci
antiipertensivi,
compreso il diuretico
Casistica personale – dati non pubblicati
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
PSEUDORESISTENZA
•IPERTENSIONE ARTERIOSA NON CONTROLLATA NON È SINONIMO DI IPERTENSIONE RESISTENTE
•Pseudoresistenza: condizione in cui il riscontro di valori pressori elevati è da attribuire a:
1. errori di misurazione della pressione arteriosa nello studio medico
2. effetto “camice bianco”: comprende fino al 40% dei pazienti con ipertensione non controllata
3. scarsa aderenza del paziente alla terapia: 30-40% dei pazienti
4. Inadeguato regime terapeutico o inerzia terapeutica: 40-42% dei pazienti
Calhoun DA et al. Circulation 2008;117:510-26 Pimenta E et al. J Clin Hypertens 2008;10:239-44
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Un terzo dei pazienti con ipertensione resistente in realtà ha una ipertensione «da camice bianco»
de la Sierra et al. Hypertension 2011
8295 con PA non controllata nonostante terapia con ≥ 3 farmaci incluso un diuretico •PA office vs 24h-ABPM
True resistant hypertension
White coat hypertension
37,5%
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62,5%
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N=92 pazienti CKD con WCH 290 pazienti affetti da
IRC con GFR<60 ml/min
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32% con ipertensione “da camice bianco”
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
I fattori riguardanti lo stile di vita più frequentemente correlati ad una ipertensione arteriosa resistente sono:
1. Obesità
2. Attività fisica
3. Assunzione di sale con la dieta
4. Consumo di alcool
5. Abitudine tabagica
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
OBESITA’
• L’obesità è frequentemente associata ad ipertensione più severa
• L’associazione obesità-ipertensione necessita di un incremento del numero di farmaci antipertensivi
• Aumentata probabilità di non ottenere mai il controllo della pressione arteriosa
Bentley-Lewis R et al. J.C.E.M. 2007;92:4472-75
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Per ogni chilogrammo di riduzione di peso si ha una
riduzione di 1 mmHg di pressione arteriosa
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
ATTIVITA’ FISICA
L’effetto dell’esercizio fisico, specialmente quello aerobico, è quello di ridurre la pressione arteriosa e la
frequenza cardiaca, grazie alla riduzione del tono simpatico, e di intervenire sulla correzione dei molteplici fattori della sindrome metabolica
È oggi opinione comune che per la prevenzione e la terapia
dell’ipertensione arteriosa sia utile effettuare 3-4 sedute settimanali di attività fisica aerobica condotta per
30-45 min e questo porta a riduzione di 7/5 mmHg di riduzione
della BP sistolica e diastolica rispettivamente
Balducci S et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
APPORTO DI SODIO CON LA DIETA
• Un eccesso di sale rappresenta un fattore comune di ipertensione resistente attraverso:
1) Aumento diretto della pressione arteriosa
2) Contrasto dell’azione dei farmaci antipertensivi
• Questi effetti sono maggiormente pronunciati nei pazienti sodio-sensibili, negli Afro-Americani, negli anziani
Pimenta E et al. Hypertension 2009;54:475-81
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Restrizione di sale 3 gr/die determina una riduzione della pressione sistolica e diastolica
da 6/3 mmHg fino a 20/10 mmHg rispettivamente
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
ALCOOL
• La pesante assunzione di alcool è associata sia ad un aumentato rischio di ipertensione arteriosa che ad una resistenza al trattamento
Sarafidis PA et al. JACC 2008;52:17-49
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La limitazione dell’assunzione di alcool (< 20 gr/die) porta ad una riduzione di 1,9 mmHg di
sistolica e di 0,6 mmHg di diastolica
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE PSEUDORESISTENZA
FARMACI E SOSTANZE CHE INDUCONO IPERTENSIONE ARTERIOSA
• FANS (inibiscono la produzione delle prostaglandine renali, decrementano il flusso sanguigno renale, aumento di ritenzione sodica)
• Gluco- e mineralcorticoidi (ritenzione sodica ed espazione di volume)
• Eritropoietina (aumenta la produzione vascolare di vasocostrittori ,pe trombossano)
• Ciclosporina/tacrolimus (attiva il SNS, vasocostrizione renale e ritenzione di acqua e sodio)
• Anti-VEGF (VEGF stimola la produzione di NO con vasodilatazione)
• Contraccettivi orali (determinano un incremento dell’angiotensinogeno con attivazione del SRA)
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
IPERTENSIONE SECONDARIA
•Malattia renale cronica
•Iperaldosteronismo primario
•Stenosi dell’arteria renale
•Feocromocitoma
•Iperparatiroidismo primitivo
•Iper- Ipotiroidismo
•Sindrome di Cushing
•Sleep apnea ostruttiva Yakovlevitch M et al. Arch Intern Med 1991;151:1786
Garg JP et al. Am J Hypertens 2005;18:619
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e Mosso et al Hypertension 2003; Calhoun et al Hypertension 2002
PREVALENZA DELLI’IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO IN RELAZIONE ALLA GRAVITA’ DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA
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Prevalenza forme essenziali e secondarie in
210 pazienti resistenti a politerapia Forme Secondarie Prevalenza
Iperaldosteronismo Primario 27%
Ipercortisolismo 3.3%
Ipertensione Renovascolare 2.4%
Feocromocitoma 0.5%
IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
PREVALENZA IPERTENSIONE RESISTENTE A POLITERAPIA IN UN CENTRO DI RIFERIMENTO REGIONALE
Pazienti arruolati: 3895 nel periodo 2011-2015
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casistica personale – dati non pubblicati
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
76%
24%
Prevalenza Ipertensione Resistente a Politerapia in popolazione affetta da OSAS (97
pazienti) dal 2011 al 2015
sindrome delle apnee ostruttive notturne
sindrome delle apnee ostruttive notturne e resistenti a polifarmacoterapia
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IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE: SINDROME APNEA OSTRUTTIVA NOTTURNA (OSA)
JRAAS 2010
71 pazienti (21,8 %) con disturbi del respiro durante il sonno (SDB)
9.8 % affetto da PA
34% affetto da PA
254 pazienti (78.2 %) affetti da ipertensione senza disturbi del respiro durante il sonno
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Dovrebbe essere instaurata una terapia di combinazione comprendente almeno 3 classi di farmaci, una delle quali deve essere
un diuretico a dosaggio pieno
Creatinina sierica < 1,5 mg/dl Prendere in considerazione
un diuretico tiazidico (clortalidone)
Creatinina sierica > 1,5 mg/dl Prendere in considerazione un
diuretico dell’ansa
Prendere in considerazione un inibitore dell’aldosterone (spironolattone o eplerenone) Monitora con cura i livelli sierici di potassio se si usa un ACEI o un ARB
APPROCCIO SEMPLIFICATO PER LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
Ridurre il consumo di sale, esercizio regolare isotonico, abolire fumo di sigaretta, ridurre il peso corporeo
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La terapia di combinazione deve essere fissa o libera basata su un farmaco bloccante il SRA, un diuretico (clortalidone) e un CA-antagonista diidropiridinico
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IPERTENSIONE RESISTENTE: TRATTAMENTO
Hypertension 2010;55:147
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IPERTENSIONE RESISTENTE: TRATTAMENTO
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CONTROINDICAZIONI ALLA TERAPIA CON ANTIALDOSTERONICI
• Donne in gravidanza ed in allattamento in quanto attraversano la placenta e vengono secreti nel latte materno: potenziale effetto antiandrogenico
• Negli anziani con insufficienza renale cronica (GFR < 60 ml/min) per potenziale incremento dei livelli plasmatici di potassio
• Concomitante assunzione di antialdosteronici e FANS in quanto possono indurre un ipoaldosteronismo iporeninemico e una potenziale fatale iperpotassiemia
• Uomini con disfunzione erettile e ginecomastia
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Se l’ipertensione è ancora resistente, prendere in considerazione procedure invasive:
DENERVAZIONE DELLE ARTERIE RENALI
STIMOLAZIONE DEL BAROCETTORE CAROTIDEO
TERAPIA DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE
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HTN-1 HTN-2 HTN-3
PAZIENTI (n)
50 (45 RDN - 5 OUT)
106 (52 RDN vs 54 CTRL)
535 (364 RDN vs 169 CTRL)
FOLLOW-UP 1 anno 6 mesi 6 mesi
ENDPOINT I: sicurezza, riduzione della pressione arteriosa II: efficacia della procedura, effetto sulla funzione renale
I: variazione della PAS dopo 6 mesi II: sicurezza
I: confronto della PAS tra
baseline e dopo 6 mesi;
sicurezza
II: riduzione della PA
media al ABPM24h dopo
6 mesi
STUDIO IN CIECO
no no sì
RISULTATI RDN sicura ed efficace
RDN sicura ed efficace
RDN sicura ma non efficace
SYMPLICITY HISTORY
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SYMPLICITY HTN-1 Controllo pressorio a 1 e 2 anni
Hypertension 2011; 57: 911-917
Univ
ers
ità “S
apie
nza”
Dip
artim
ento
di M
edic
ina In
tern
a e
Specia
lità M
edic
he
EFFETTI AVVERSI: •1 paziente dissezione dell’arteria renale •1 paziente pseudoaneurisma al sito di accesso femorale
Lancet 2009,
Un
ive
rsità
“S
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IEN
ZA
” –
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i Sc
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ze
Clin
ich
e
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ina In
tern
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Specia
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EFFETTI AVVERSI: • 1 paziente pseudoaneurisma al sito di accesso femorale • 1 infezione vie urinarie • 1 ospedalizzazione prolungata per parestesie • 1 dolore lombare
SYMPLICITY HTN-2
Un
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Clin
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Dati sulla funzionalità renale
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Specia
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SYMPLICITY HTN-2
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” –
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ze
Clin
ich
e
DENERVAZIONE RENALE E METABOLISMO GLUCIDICO
Circulation 2011; 123: 1940-1946
12.5
7.5
2.5
-2.5
-7.5
-17.5
Ch
ange
in f
asti
ng
glu
cose
(m
g/d
L)
1 month 3 months
p=0.043 p=0.039
p=0.847
p=0.402
+0.9
-9.4 -8.9
+3.9
-12.5
17.5
p for interaction (ANOVA)=0.043
2.0 1.5
0.5
-0.5
-1.5
-2.5
Ch
ange
in f
asti
ng
C-p
epti
de
(ng/
mL)
1 month 3 months
p=0.006 p=0.002
p=0.776 p=0.699
+0.2
-2.3 -2.0
+0.2
-3.5
1.0
0.0
-1.0
-2.0
-3.0
p for interaction (ANOVA)=0.031
4
3
1
-1
-3
-5
Ch
ange
in
HO
MA
-IR
(n
g/m
L)
1 month 3 months
p=0.008 p=0.001
p=0.734
p=0.085
+0.3
-3.1
+2.1
-4
-2
0
2
5
-3.7
p for interaction (ANOVA)=0.003
Renal denervation (n=37)
Control (n=13)
Fasting C-peptide
15
10
5
-5
-10
-15
Ch
ange
in f
asti
ng
insu
lin (m
lU/m
L)
1 month 3 months
p=0.036 p=0.006
p=0.984
p=0.129
+0.5
-11.6 -8.7
+6.4 0
p for interaction (ANOVA)=0.016
Fasting Glucose Fasting Insulin
HOMA-IR
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Clin
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ENDPOINT 5 mmHg
SYMPLICITY - HTN3
Denervazione delle arterie renali
• Confronto della PAS
office tra pazienti denervati e pazienti sottoposti ad angiografia
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NEJM, 2014
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Clin
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ENDPOINT 2 mmHg
SYMPLICITY - HTN3
Denervazione delle arterie renali
• Confronto della PAS
ABPM 24h tra pazienti denervati e pazienti sottoposti ad angiografia
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NEJM, 2014
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Clin
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DENERVAZIONE DELLE ARTERIE RENALI CASISTICA PERSONALE
PAS – G (mmHg)
PAD – G (mmHg)
FC – G (bpm)
PAS-D (mmHg)
PAD-D (mmHg)
FC - D (bpm)
PAS – N (mmHg)
PAD – N (mmHg)
FC – N (bpm)
DIPPER
NON DIPPER
IPERTESI PRE DENERVAZIONE (n. 12 9M 3F)
144,42 ± 21,46°
88,17 ± 17,60
81,67 ± 24,14
150,75 ± 30,28
90,3± 18,25
86,42± 33,79
128,83 ± 27,69
74,08 ± 15,19
69,18 ± 13,77
41,6 % 58,4 %
IPERTESI POST DENERVAZIONE (n.12 9M 3 F)
139,92 ± 11,61
79,38 ± 16,28
74,46 ± 11,93
142,69 ± 12,49
81,38 ± 17,22
76 ± 12,12
130,38 ± 11,24
72,31 ± 13,81
70,46 ± 12,57
81,8 % 18,2 %
Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns < 0.05 < 0.05
12 pazienti con ipertensione resistente prima e dopo 12 mesi dal trattamento con termoablazione SYMPLICITY del sistema nervoso simpatico delle arterie renali
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LIMITI DEGLI STUDI: CRITICITA’
SYMPLICITY 1 SYMPLICITY HTN-2 SYMPLICITY HTN-3
1) Studio non randomizzato non in cieco
1) Studio randomizzato non in cieco
1) Durata del follow up all’end-point primario troppo breve (6 mesi)
2) Pazienti affetti da arterie renali accessorie esclusi
2) Le procedure non erano state effettuate nel gruppo di controllo
2) Aderenza terapeutica valutata soltanto tramite questionari
3) Lo screening per l’ipertensione secondaria era limitato
3) Effetto placebo ed errori degli osservatori non possono essere escluse
3) Effetto placebo
4) Il 13% dei pazienti era non responder
LA REINNERVAZIONE DELLE ARTERIE RENALI PUO’ ABOLIRE NEL TEMPO L’EFFETTO
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The SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program
Kandzari DE et al Am Heart J 2016
• Studio di arruolamento in corso
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• Trial per valutare l’efficacia di un nuovo catetere spiraliforme multielettrodo con maggiore potere denervante
• Confronto tra pazienti sottoposti a denervazione delle arterie renali in assenza (SPYRAL HTN OFF-ME) ed in corso di terapia antipertensiva(SPYRAL HTN ON-ME)
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STIMOLAZIONE ELETTRICA DEI BAROCETTORI CAROTIDEI
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Cuore: riduzione della frequenza cardiaca che consente una migliore perfusione coronarica
Arterie: vasodilatazione con riduzione del postcarico
Reni: effetto positivo su precarico
ENCEFALO
SISTEMA NERVOSO AUTONOMICO Riduzione dell’attività simpatica
Incremento dell’attività parasimpatica
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STIMOLAZIONE ELETTRICA DEI BAROCETTORI CAROTIDEI: TARATURA VOLTAGGIO DEL DEVICE
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Rheos Pivotal Study- JACC 2011
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STIMOLAZIONE ELETTRICA DEI BAROCETTORI CAROTIDEI RISULTATI A BREVE E LUNGO TERMINE DELLA PA
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Rheos Pivotal Study- JACC 2011
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Clin
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RACCOMANDAZIONI ESH 2012
PRIMO STEP escludere: •Falsa ipertensione resistente (pseudoresistenza) mediante utilizzo di ABPM 24 ore e misurazione domiciliare della PA •Ipertensione secondaria •Condizioni che determinano aumento della PA devono essere corrette (OSAS, aumentato introito di sale, farmaci, obesità)
SECONDO STEP ottimizzare il trattamento antipertensivo con 3 (o meglio 4) farmaci inclusi il diuretico e l’antialdosteronico e valutare mediante ABPM la reale indicazione alla denervazione
TERZO STEP considerare le controindicazioni anatomiche (arterie renali multiple, diametro dell’arteria renale < 4 mm o lunghezza< 20 mm, stenosi dell’arteria renale) e GFR deve essere > 45 ml/min/1,73m2
Effettuare la procedura in centri ospedalieri e centri di eccellenza per l’ipertensione arteriosa Utilizzare dispositivi efficaci e sicuri
Journal of Hypertension 2012
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CONCLUSIONI
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Specia
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Un’esatta stima della prevalenza dell’ ipertensione resistente a tutt’oggi ancora non è nota, probabilmente dovuta ad una inaccurata definizione
Bisogna escludere tutte le cause di pseudo-resistenza e forme
secondarie di ipertensione arteriosa
L’aumentato rischio di complicanze cardiovascolari in questo gruppo di pazienti richiede una scelta appropriata di farmaci antipertensivi comprensivi degli anti-aldosteronici
Ulteriori studi prospettici sono necessari per valutare a lungo termine gli effetti della denervazione renale e/o della stimolazione barorecettoriale
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