QUALITÀ IN CITOLOGIA CERVICO- VAGINALE · AIS CGIN AGUS AIS V Invasive carcinoma. CONTROLLO di...

Istituto Europeo di Oncologia

QUALITÀ IN CITOLOGIA CERVICO-VAGINALE

Chiara CasadioUnità di Citologia Diagnostica

CONTROLLO di QUALITA’ (CdQ)(pap test)

• Il PAP-TEST è un atto medico regolato dal Codice Deontologico e da Leggi dello Stato (la diagnosi di MALATTIA va firmata da un medico)

• Per ogni diagnosi errata è possibile un’azione legale e ciò –teoricamente- garantisce la qualità

• Legge 626/94 prevede la definizione dei processi tecnici e le procedure di controllo di sicurezza

• Linee Guida (Commissione Oncologica GU suppl. 127 del 1/6/96)

PAPTEST E’ UN SISTEMA A GRUVIERA

controllo di qualita’ .

Scelta del Citologo

Screening insufficiente .

Terminologia equivoca .

errore

Prelievo subottimale

• European Guidelines on Quality Assurance in Cervical Cancer Screening, 2° Ed, 2007- Recommendations for collecting samples for

conventional and liquid based cytology (LBC).- Recommendations for cytology laboratories.- Recommendations for cervical cytology

terminology.- Review of current knowledge on HPV vaccination:

an appendix.

CONTROLLO di QUALITA’ (CdQ)(pap test)

Recommendations for CollectingSamples for Conventional and Liquid Based Cytology (LBC)

Tre metodi di campionamento:- Spatola cervicale- Spatola esocervicale e spazzolino endocervicale- Spatola cervicale con punta estesa

Campionare l’intera circonferenza della Zona di Trasformazione

Strisciare e fissare rapidamente il preparato correttamente identificato

Stemperare rapidamente il materiale nel contenitore con il fissativo per LBC

Inviare il materiale e la relativa richiesta debitamente compilata, al Laboratorio di Citologia

Recommendations forCytology Laboratories

La qualità del test dipende da:- Adeguata manipolazione e colorazione del

materiale- Prima lettura e interpretazione del

preparato- Refertazione- Garanzia di accuratezza- CdQ sia della fase pre-analitica che

analitica e post-analitica

• Spazi, strumenti di lavoro e procedure di sicurezza definiti

• Personale costituito da Cito-Tecnici/Cito-Screener, Medico Cito-Patologo

• Carico di lavoro non inferiore a 15000 test/anno se il laboratorio è coinvolto in un programma di screening organizzato


• I requisiti minimi di formazione richiesti ai Cito-Screener variano da Paese a Paese.

• Anche i carichi di lavoro previsti variano da Paese a Paese, ma un volume standard di lettura deve essere mantenuto da tutto il personale:

“Esiste un carico di lavoro al di sotto del quale non e’ possibile offrire garanzie sulle procedure di qualità”

( DALLA PALMA/Trento)


Country General educationrequired

Specificeducation/training

required

Exams/certificatesrequired

Austria Grammar school

Academy for medico-technical laboratory service, 3 years including an 40–60 hours course in cytology, with exam

Training within the laboratory without time limit, local courses

Leaving certificate of the Academy for medico-technical laboratory service

Belgium38 Not specified No schools for long-term training

Training within the laboratory without time limit

Certificate not obligatory

Bulgaria39 Grammar school Study of biology Not specified

Czeck Republic40 Not specified School for gynaecological cytology 1 year

Exam in gynecologicalcytology

Denmark Not specified Laboratory school, 3.5 years

Educational programme within the hospital (specific for each region), local courses

QUATE-exam, voluntary

France Not specified Private school for cytology 1 year

Specific training within the laboratory Certificate not obligatory

Germany41 Not specified School for cytology, 2 years

Additional training within a certified laboratory for at least one year

Voluntary certificate

United KingdomGeneral certificate of education (4 o-level equivalent)

2 year training, includes NHSCSP course

In-house training, logbook, min 5000 slides screened.

NHSCSP Certificate of Competence in Cervical Cytology

Italy Grammar schoolCollege of health care profession including a course in cytology

Specific training within the laboratory Tesi (laurea breve)

The Nederlands Grammar schoolLaboratory school, 4 years (medium or high-level)

Specific training within a certified laboratory for at least one year

Certificate not obligatory

CARICHI DI LAVORO Tutto il personale deve mantenere un volume standard di lettura:- Laboratorio >15000 casi/anno; - CytoScreeners 3000 <>7500 casi/anno;- Citopatologo >750 casi/anno

- Laboratorio >25.000 casi/anno;- Citotecnici 10.000 casi/anno

[Commissione Oncologica GU suppl. 127 del 1/6/96]- Citotecnici 7000 casi/anno [AIRC-CNR]

- Citotecnici 25-80 casi/giorno

- Citotecnici max 10 casi/ora

Recommendations for CervicalCytology Terminology

• Qualsiasi diagnosi citologica deve essere formulata tenendo conto della nomenclatura e delle classificazioni più aggiornate

• Uniformare il tipo di refertazione permette di rendere più facile e rapido un eventuale confronto intra-inter-laboratorio

LA BABELE DELLE CLASSIFICAZIONI

SISTEMI DI REFERTAZIONE

Classificazione di Papanicolau 1943 cinque classi: due negative (I e II), due positive (IV e V), una sospetta (III)

Muenchener Nomenklatur II 1998tre sotto-classi aggiuntive

Sistema di Bethesda 1988-1991-2001

SISTEMA BETHESDA 2001

• Adeguatezza• Categorizzazione Generale• Risultati/interpretazioni

• Note Educative & Suggerimenti (Opzionali)

• Negativo per lesione intra-epiteliale o malignità• Anomalie delle cellule epiteliali

Papanicolaou WHO CIN10 TBS 19912 TBS 20015

I Normal Negative for epithelial abnormality

II Atypia Infection, reactive repair

ASCUS ASC-US

ASC-H

Atypical glandular cells AGUS Atypical glandular cells

III Mild dysplasia Condyloma LSIL LSIL

CIN I

Moderate dysplasia CIN II HSIL HSIL

IV Severe dysplasia CIN III

CIS

AIS CGIN AGUS AIS

V Invasive carcinoma

CONTROLLO di QUALITA’ (CdQ)(pap-test)

Insieme di procedure utilizzate per monitorare e migliorare una prestazione valutandone il livello di riproducibilità inter- ed intra-laboratorio e di accuratezza attraverso i parametri di sensibilità, specificità e valore predittivo.

Che cosa ci si aspetta da un test?

• Che il test sia in grado di discriminare due popolazioni (sani e malati) non sovrapponibili, dove il “cut-off” rappresenta il valore soglia del test.

• In realtà, per quanto riguarda il Pap test, le due popolazioni in parte si sovrappongono ed il test va ad identificare necessariamente come:

POSITIVI alcuni soggetti “non malati” (FP)NEGATIVI alcuni soggetti “malati” (FN)

(SaPeRiDoc, CeVEAS, Modena, 2006)


Sensibilità e specificità di un test

• La sensibilità di un test è la capacità di identificare correttamente i soggetti malati

• La specificità di un test è la capacità di identificare correttamente i soggetti sani

Se la soglia per definire positivo o negativo un soggetto viene innalzata o abbassata avrò, rispettivamente, un rischio maggiore o minore di FP e di FN

Questo influenzerà la sensibilità e la specificità del test stesso.


Valore “soglia” di un test (“Cut-off”)

• Un “cut-off” basso permetterà di identificare correttamente la maggior parte dei malati conferendo al test una elevata sensibilità (=meno FN), ma sottostimerà la popolazione dei sani, conferendo al test una bassa specificità (=più FP)

• Un “cut-off” elevato permetterà di identificare correttamente la maggior parte dei sani conferendo al test una elevata specificità (=meno FP), ma sottostimerà la popolazione dei malati, conferendo al test una bassa sensibilità (=più FN)

(

SaPeRiDoc, CeVEAS, Modena,2006)


• La decisione di fissare il “cut-off” di un test in modo da renderlo più sensibile o più specifico, dipende dall’obiettivo del test stesso: se si vuole fare uno screening per identificare una situazione frequente, potenzialmente letale, ma curabile, si preferirà dare al test più sensibilità e meno specificità anche al prezzo di avere più falsi positivi e, quindi, accrescere i costi.

• L’errore “falso negativo” merita maggiore considerazione in quanto scopo della prevenzione è individuare chi è malato e chi non lo è.Infatti, mentre un “falso positivo” viene indagato

subito attraverso il controllo di 2° livello, il “falso negativo” è lasciato senza un immediato intervento e quindi è ad alto rischio di eventuale progressione della malattia.


CdQ retrospettivo (es. rilettura rapida)

CdQ prospettico (es. concordanza su set di preparati)


• CdQ interno, retrospettivo:- Monitoraggio statistico dei referti- Correlazioni cito-isto- Revisione FN/FP - Revisione 10% dei casi neg/inad sino a 3300

casi/annorr = “pochi campi visti con occhi esperti ed attenti”

- 30 sec. < fn- 120 sec. 100% sil- 60 sec. 79% sil (miglior compromesso)

- Revisione con sistemi di lettura automatica

Revisione randomizzata “real time”


CdQ esterno, prospettico:• Lettura di set standard/operativi di

vetrini• Lettura di set di immagini digitali• Lettura collegiale/peer review• Sistemi centralizzati di lettura

automatica o computer assistita


• Diverse esperienze tra centri (GISCI) si sono confrontate con set ad hoc, consensus sui casi discordanti e visioni periodiche al microscopio multiplo > riproducibilità

• “Formazione degli operatori in un programma di screening ….”

• “Leonardo da Vinci-Cytotrain” (Pathologica 2001)


• Controllo di qualità esternoProgrammi di controllo di qualità attivati da Regione Lombardia e chiamati VEQ (Valutazione Esterna di Qualità). I VEQ sono nati con lo scopo di supportare i Servizi di Medicina di Laboratorio a raggiungere e mantenere determinati standard inderogabili di qualità. I controlli vengono avviati da Regione Lombardia ogni 6 mesi.Controllo di qualità internoProcedure di controllo che consistono nel re-screening selezionato, re-screening percentuale, screening doppio, revisione della citologia precedente e, ove possibile, correlazione cito-istologica e scambio di vetrini.


• I° LIVELLO - CITOTECNICI- allestimento- verifica degli inadeguati e dei negativi- revisione rapida dei negativi o revisione completa del 10% (real time)- controllo casi anormali- revisioni dei precedenti in caso di biopsia- modalità di controllo molteplici

..ma mancano: normative ufficialipiante organiche

mansionario


CONTROLLO QUALITA’

• “VERIFICA DEI PARAMETRI SOGLIA”IEO STAND.

- INADEGUATI 0,2% 7+2%- HSIL 0,4% 1+0.4%- LSIL+ASCUS+AGC 5,1% 5.5+1.5%- AGC => Ca. squam. 50% 50%- Discordanza Tec/Med 2% 5+2%

• I° LIVELLO - CITOTECNICI- IN MANCANZA CERTIFICAZIONE

NAZIONALE MASTER (TORINO-ROMA)

• II° LIVELLO -CITOPATOLOGO- test competenza specifica

(QUATE; FIAC; MIAC)


CONTROLLO QUALITA’

• CONTROLLO DI TUTTI I NEGATIVI• CONTROLLO PRECEDENTI CITO-ISTO

(AGC/ASC-US/SIL)• DATA BASE GENERALE

- volumi di lettura- correlazioni cito-cito e cito-isto

• FORMAZIONE CONTINUA DEL PERSONALE

- CORSI E CONGRESSI- QUATE E CFIAC

Citologia in fase liquida

•Aumento del costo crudo:4,20€ vs 1,02€

•Aumento del tempo di allestimento:

21’ vs 18’•Aumento del rischio di sovrastima:

aumento di ASCUS +

•Abolizione degli artefatti:-ritardata fissazione-schiacciamento

•Diminuzione del tempo medio di lettura:

4’ vs 5’ 30”•Applicazione di bio-tecnologie

“Effetti speciali”

•Immuno-citochimica - p16ink4; pRb2/p130; p107; p53 (circa 10€ per reazione)

•Ibridazione in situ (circa 190 €/reazione)

•PCR (circa 40€/reazione)

•Real Time PCR (circa 80€/reazione)

•Quantitative Real Time PCR (circa 80€/reazione)

Conclusioni• Il Pap test, refertato secondo il sistema Bethesda

2001, fornisce numerose informazioni a fronte di un basso costo per il SSN (<11€).

• Nell’intento di guidare la scelta sugli strumenti di SCREENING, attualmente non c’è evidenza sufficiente che le sole nuove metodiche (HPV test) siano meglio della citologia.

• JAMA, 2002; 287: 2372-81: “Lo SCREENINGcondotto ogni due anni con Pap test + HPV test sembra salvare ulteriori anni di vita a costi ragionevoli, rispetto al solo Pap test. Applicare allo SCREENINGdei limiti di età è un’opzione possibile per mantenere i benefici riducendo i costi.”

PAPTEST E’ UN SISTEMAA GRUVIERA MA…..

HPV TEST HPV TEST ..

controllo di qualita’ .

Prelievo subottimale .

Diagnosi fallibile

Screening insufficiente

Terminologia equivoca

RINGRAZIAMENTI

• Sig.ra Loredana Alasio

• Dott. Giuseppe Renne

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