Prospettive e criticità nello sviluppo di un

vaccino terapeutico per il cancro

Master in Sviluppo Preclinico e Clinico dei Farmaci Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, 17/10/2012

Candidato: Luca SprecacenereRelatori: Prof. Luciano M. Fuccella , Dott.ssa Alessandra Battaglia

Terapia immunologica per la cura del cancro

La terapia immunologica per la cura del cancro ha una storia che inizia alla fine del IX secolo (W.B. Coley) ed è stata sempre considerata molto promettente in termini di beneficio clinico e minime tossicità.

Non è ancora divenuta un approccio clinico di prima linea, in associazione con altre terapie, per:

un’incompleta comprensione delle basi immunologiche del tumore;

aver applicato schemi validi per agenti chemioterapici tradizionali.

Vaccino terapeutico per il cancro

Le cellule tumorali esprimono specifici antigeni che sono riconosciuti dal sistema immunitario:

antigeni specifici per il tumore (TSA); antigeni tumore-associati (TAA). Possono essere antigeni mutazionali, antigeni di

differenziazione (espressi anche nelle cellule embrionali ma non nelle cellule adulte normali), o antigeni di iperespressione/amplificazione (espressi anche dalle cellule normali).

Molti TA sono antigeni “self”, quindi una delle principali sfide nella formulazione di un vaccino terapeutico rimane l’individuazione di una strategia tesa a rompere la tolleranza immunologica.

Il carcinoma ovarico: il “silent killer”

Ogni anno nel mondo circa 200.000 donne (oltre 60.000 in Europa) vengono colpite da questa malattia, e di queste circa il 70% muoiono entro cinque anni dalla diagnosi. Il tumore ovarico, pur non essendo tra le neoplasie più diffuse della sfera ginecologica, è sicuramente la prima in termini di mortalità!

La rimozione chirurgica del tessuto tumorale (chirurgia di debulking) è la terapia primaria per questo tipo di carcinoma;

chemioterapia di prima linea: combinazione di un derivato del platino (carboplatino) e un taxano (paclitaxel), in 6-8 cicli intervallati da lunghi periodi di riposo;

Negli stadi avanzati (stadi FIGO 3 e 4) anche dopo una cura con esiti positivi, le pazienti presentano, in un intervallo di tempo più o meno lungo, una recidiva caratterizzata da resistenza specifica al trattamento e quindi da limitate possibilità terapeutiche.

Trattamento del carcinoma ovarico (C.O.)

Trattamento del C.O.

ALTO TASSO DI MORTALITA’ CARCINOMA OVARICO

NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE

Immunoterapia per il trattamento del C.O. : background

Il rapporto dinamico tra la host immunity e il cancro potrebbe essere spostato a favore della risposta immunitaria della paziente dal momento che:

i tumori ovarici esprimono ad alta intensità antigeni (HER2/neu, MUC1, CA125 ecc) che possono essere usati come target per indurre farmacologicamente una risposta immunitaria cellulare ed umorale;

la presenza di tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) nel C.O.

è fortemente correlata con la sopravvivenza;

un alto rapporto tra linfociti citotossici CD8+ e linfociti T reg nel TIL è fattore prognostico favorevole in presenza di C.O.

La CA-125 è una glicoproteina di membrana espressa come antigene tumore-associato (TAA) nel 79% di tutte le pazienti affette da carcinoma ovarico e addirittura nel 95% di quelle con uno stadio di malattia avanzato.

Immunoterapia per il trattamento del C.O.

AbagovomabMurine monoclonal antibody

able to induce an active response against the CA125 TAA;

Immunization generates antibodies against this antigen (Ab1);

Ab1 can generate anti-idiotypic antibodies against Ab1, termed Ab2 ;

Immunization by anti-idiotypic antibodies is expected to induce a specific humoral immune response (AB3 and AB1‘) against cells expressing original TAA;

Abagovomab proved to be effective in generating a specific immune response against CA125-positive cells in previous trials.

ABAGOVOMAB: Mechanism of Action

TAA CA 125

Ab 1’

Tumorcell

Abagovomab(Ab2)

HAMAHAMA

Ab3Ab3THERAPEUTIC VACCINETHERAPEUTIC VACCINE

rif.: Sandro Pignata. Highlights in the Management of Ovarian Cancer. Roma 5 ottobre 2007. “Novel therapeutic approaches", www.unich.it

rif.:http://www.menarini.it/125-Anniversario-Menarini/24-Febbraio-2011-Interventi/Angela-Capriati

IM= intramuscolo, SC=sottocutaneo,RC= rimozione chirurgica, PT-Chem.=chemio Pt- base, SA= analisi di safety, AA= analisi immunologica,REC= recidiva Rif.: N Grisham et al.: Abagovomab: an anti-idiotypic CA-125 targeted immunotherapeutic agent for ovarian cancer. Immunotherapy 3(2), 153-162, 2011

Studi clinici con Abagovomab

Rif.:Wagner U et al: Clin Canc Res 2001; 7:1154-62

The MIMOSA project

Monoclonal antibody

Immunotherapy for

Malignancies of

Ovary by

Subcutaneous

Abagovomab

Journal of Clinical Oncology, 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 29, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2011: LBA5002© 2011 American Society of Clinical Oncology

Randomized double-blind placebo-controlled international trial of abagovomab maintenance therapy in patients with advanced ovarian cancer after complete response to first-line chemotherapy: The Monoclonal Antibody Immunotherapy for Malignancies of the Ovary by Subcutaneous Abagovomab (MIMOSA) trial.

MIMOSA Design

chemioterapia di prima linea platinum/taxano

RANDOMIZATION

STRATI:

•Tumor e residuo. ≤ 1cm; > 1cm

• stadio FIGO (III; IV)

• livelli sierici di CA125 dopo 3 cicli

chemioterapia(≤ 35 U/ml, > 35 U/ml)

Abagovomab 2mg/ml s.c.

Placebo s.c.

Double blind

2:1 ratio

Fase di induzione: 4 dosi (1 ogni 2 settimane per 6 settimane)

Fase di mantenimento (fino a recidiva): 1 dose ogni 4 settimane

End point 1°: sopravvivenza libera da progressione (PFS)End point 2°: sopravvivenza globale (OS), risposta immunologica e sicurezza

rif.:http://www.menarini.it/125-Anniversario-Menarini/24-Febbraio-2011-Interventi/Angela-Capriati

Double-blind

2011: first result 20152010

Dic 2006

>13000 visite

152 centri nel mondo

Category:Gynecologic Cancer Meeting:2011 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title:Clinical Science Symposium, Ovarian Cancer: Novel Approaches to Improve Treatment Outcomes Abstract No:LBA5002 Citation:J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr LBA5002) Author(s):J. Pfisterer, J. S. et al.

Abstract Results: 888 patients were enrolled

by December 2008, 593 in Abagovomab(A) arm and 295 in Placebo(P) arm. The median follow-up was 28.1 months and the mean number treatment administrations was 18. Baseline characteristics were balanced between arms. Overall tolerability profile was consistent with previous A studies. Median (95% CI) PFS was 13.24 (10.612-13.602) months for A arm and 13.21 (10.612-16.000) months for P arm; HR=1.099 (0.919-1.315); p=0.301. Conclusions: Treatment with A did not translate into a prolonged PFS.

Immunoterapia nel cancro: prospettive e criticità

L’insuccesso clinico dello studio MIMOSA e altri trial clinici condotti in questo campo, ci devono insegnare che nel disegno di uno studio di vaccinazione antitumorale è necessario adottare una metodologia nuova, interdisciplinare.

Sono necessari approcci integrati che ci consentano di conoscere e gestire le complesse relazioni esistenti all’interno del microenvironment tumorale e superare così quella discrepanza spesso registrata tra la risposta immune citotossica, tumore-specifica, e l’efficacia clinica della terapia immunologica.

Microenvironment tumorale Il milieu tumorale è costituito non solo dalle

cellule maligne ma anche dalla presenza di cellule infiammatorie, fibroblasti, altre cellule mesenchimali, cellule del sistema immunitario, così come da fattori solubili di crescita, citochine e chemochine

Cancer Immunoediting rapporto dinamico tra host e

tumore

Chemioterapia tradizionale vs immunoterapia

Le terapie con farmaci antiblastici esplicano la loro azione direttamente sulle cellule tumorali ed inducono un impatto misurabile sulla crescita del tumore.

L’immunoterapia ha come target il sistema

immunitario e provoca un effetto antitumorale indiretto, stimolando dapprima il sistema immunitario e poi portando ad una stabilizzazione e regressione della lesione tumorale. Non è raro che questi effetti sulla massa tumorale siano evidenziabili dopo un certo tempo (mesi) e anche dopo un iniziale aumento della lesione esistente o la comparsa di nuove lesioni.

Criteri nell’immunoterapia dei tumorila dose biologica ottimale è spesso non coincidente con

la massima dose tollerata;gli effetti del trattamento non sono collegati

direttamente alla tossicità;le farmacocinetiche tradizionali possono essere non

adeguate nel determinare dose, modalità e tempi di somministrazione;

la relazione tra observed response rate (ORR), progression-free survival (PFS) e observed survival (OS), valida per i classici composti citotossici, non è così evidente nell’immunoterapia dei tumori;

gli effetti clinici possono essere ritardati nel tempo e possono comparire anche dopo un’iniziale aumento del volume tumorale (spesso categorizzata come progressione della malattia): irRC (immune related Response Criteria).

Il framework immunoncologico

Il Cancer Immunotherapy Consortium (CIC) e la Association for Cancer Immunotherapy, in Europa, hanno iniziato a creare un framework che possa portare allo sviluppo di un paradigma terapeutico condiviso per l’immunoterapia del cancro.

Il framework immunoncologico

Obiettivi:migliorare i disegni e gli end-point degli studi

clinici; migliorare i criteri di inclusione dei pazienti

che presentano più possibilità di risposta ad un determinato trattamento (sviluppando biomarker, armonizzando i vari metodi di misurazione della risposta immune, ecc.);

favorire lo scambio di informazioni tra le varie figure coinvolte (enti regolatori, centri di ricerca, industria farmaceutica);

Portare ad un’ ottimizzazione dell’approccio farmaco- economico di terapie molto costose.

Il framework immunoncologico

Hoos A, Britten CM : The immune-oncology framework. Oncoimmunology 1(3), 334-339, 2012

Conclusioni

L’algoritmo che governa la risposta del tumore all’immunoterapia è complesso.

Nel disegnare studi di efficacia di terapie vaccinali antitumorali bisogna considerare:

Il background genetico del paziente e le alterazioni somatiche acquisite durante il processo neoplastico;

l’influenza di fattori ambientali/psicologici nel corretto funzionamento della risposta immune;

un approccio terapeutico innovativo rispetto al paradigma chemioterapico classico : la combinazione di immunoterapia e chemioterapia o l’integrazione di diversi approcci immunoterapici.

About one third of new chemical or biological entities under clinical development are aimed for the treatment of malignancies. This both reflects the need for improved treatment and a deeper understanding of the biology of tumours. The diversity of mechanistically different treatment modalities may need a more judicious approach with respect to inclusion criteria and end points for exploratory as well as confirmatory studies. Thus, in addition to the aim to harmonise the main document and its appendices, it is foreseen that an update is needed on certain specific topics related to drug development.

La guerra contro il cancro è un po’ come andare a caccia di anatre; se non si ha una pistola nessuna anatra verrà presa, ma avere una pistola non è sufficiente, serve abilità nello sparare, buona visibilità, presenza di anatre ed una serie di altri fattori esterni, che possono determinare il successo della caccia.