Trasduzione del segnale

Mediatore chimico

Risposta della cellula

Recettore

I mediatori chimici sono prodotti da cellule specializzate e sono diffusi nell’organismo da apparati di distribuzione

Sistemi di distribuzione ad ampio raggio Neuroni neurotrasmettitori Cellule endocrine ormoni

Sistemi di distribuzione a breve raggio Secrezione paracrina, autocrina, dipendente da contatto

Sistemi di distribuzione a breve raggio

Sistemi di distribuzione ad ampio raggio

Uno stesso mediatore può indurre, in differenti tipi cellulari,

risposte diverse

Risposta a segnali extracellulari

Lenta o Rapida

Alcuni tipi di modificazione cellulare, come la crescita e

la divisione cellulare comportano variazioni

dell’espressione e la sintesi di proteine nuove, per cui

avvengono con tempi relativamente lunghi.

Altri come il movimento cellulare, la secrezione,

particolari risposte metaboliche non coinvolgono il

nucleo cellulare per cui avvengono più rapidamente.

Mediatori chimici o Primi messaggeri

Molecole che interagiscono con una specifica cellula bersaglio o competente

perché dotata di specifici recettori. Recano il segnale iniziale che scatenerà la risposta cellulare

Determinano modificazioni adattative della attività cellulare

Segnali

Natura chimica del mediatore

Diversi tipi di recettori

Piccole molecole idrofobiche si legano a recettori nucleari

I recettori per gli ormoni steroidei sono

spesso fattori di trascrizione che

inducono una risposta cellulare

attivando l’espressione di specifici geni

Recettori intracellulari

Recettori di superficie

Esistono 3 classi principali di recettori di superficie

1. Recettori annessi a canali ionici

2. Recettori accoppiati alle proteine G

3. Recettori associati ad enzimi

Tutti i recettori di superficie sono proteine allosteriche

• Un dominio extracellulare che contiene il sito di legame per il

mediatore

• Un dominio intracellulare che contiene un sito funzionale

coinvolto, direttamente o indirettamente, nella produzione della

risposta

Direttamente

L’effettore è un dominio funzionale appartenente alla

stessa proteina che svolge il ruolo di recettore

Indirettamente

Recettore ed effettore sono molecole indipendenti ma

capaci di interagire funzionalmente tra loro tramite uno

specifico raccordo molecolare che con la sua attività

trasferisce il segnale dal recettore all’effettore

I recettori accoppiati a proteine G costituiscono la più grande famiglia

di recettori di superficie.

Le proteine G sono sempre composte da 3 subunità proteiche e sono

localizzate nel versante citoplasmatico della membrana cellulare.

Indirettamente

In assenza di segnale il

recettore e la proteina G sono

inattivi

L’attivazione del recettore

determina l’associazione

recettore-proteina G

L’associazione induce la

subunità alfa a scambiare il

GDP con il GTP.

Questo fa dissociare la

proteina G in una subunità

alfa ed in un complesso beta-

gamma

La subunità alfa possiede attività GTPasica

(GTP GDP + P), quindi dopo un breve intervallo idrolizza

il GTP a GDP, si riassocia al complesso beta-gamma

ed il segnale viene interrotto

Tra le molecole effettrici che rispondono alle proteine G

ricordiamo:

• Il sistema dell’adenilato ciclasi

Recettore – Raccordo – Molecole effetrici

ATP cAMP + pirofosfato

L’adenilato ciclasi è un enzima

integrato nella membrana

plasmatica, con il sito attivo

esposto sul versante

citoplasmatico che catalizza la

reazione:

Il cAMP è un secondo messaggero

di vita breve

Solitamente il cAMP attiva la protein chinasi A che a

sua volta può attivare, fosforilandole, vari tipi di

proteine

Segnale Adrenalina Tessuto bersaglio Muscolo Scheletrico Proteina G – cAMP – PKA Fosforilazione di enzimi che intervengono nel metabolismo del Glicogeno Produzione di Glucosio

I recettori tirosina chinasi trasmettono

il segnale alle proteine

Ras

Le proteine Ras sono delle GTPasi che

agiscono a valle dei RTK.

Analogamente alle proteine G, vengono

attivate dallo

scambio del GDP a GTP.

Le proteine Ras e Ras-like monomeriche

determinano l’attivazione di una proteina chinasi e

la conseguente fosforilazione di specifici substrati.

A loro volta, questi causano una specifica risposta cellulare,

quale il cambiamento dell’attività metabolica, variazioni della

struttura e delle funzioni del citoscheletro, oppure la modulazione

dell’espressione genica.

Il recettore attivato dal ligando si lega alla proteina GRB2

la quale interagisce con la proteina

Sos

L’ attivazione di Ras è mediata da due proteine,

GEF (Guanine nucleotide exchange factor)

e

GAP (GTPase activating protein)

L’ attivazione di Ras attiva la cascata delle

MAP chinasi

(Proteine chinasi attivate da mitogeni)

Normalmente l’attivazione di Ras è la risposta cellulare ad

uno stimolo,

mediata dall’interazione tra un ligando ed il RTK.

Nelle cellule in cui il protooncogene Ras è mutato, la

proteina è sempre attiva e

la risposta cellulare avviene anche in assenza di ligando.