Difetti nei recettori delle proteineIpercolesterolemia familiare - AD

•Mutazioni gene Recettore LDL

•molto comune (1:500)

•Placche ateromatose, cardiopatia, xantomi (depositi di colesterolo)

•Effetto di dosaggio genico

•5% degli individui con ipercolesterolemia

•influenza ambientale sul fenotipo

5 Diverse classi di mutanti del recettore per le LDL

Localizzazione delle mutazioni nel gene del recettore delle LDL

Mutazioni del gene del recettore LDL

Crossing-over ineguale tra elementi ripetuti di tipo Alu

Ruolo delle sequenze ripetitive nelle patologie e nell’evoluzione

Mutazioni del dominio citoplasmatico

Deficit di internalizzazione

Disordini delle proteine strutturaliDistrofia muscolare Duchenne e Becker

• X-linked. Mutazioni gene distrofina• debolezza muscolare progressiva• allelele Becker meno grave• elevati livelli sierici di creatin-fosfochinasi (CPK)

rilasciata dai muscoli• Incidenza DMD 1:3300 maschi• Alta frequenza di mutazioni de novo (10-4) nella

DMD meno nella BMD• Femmine asintomatiche o manifestazioni lievi

Distrofina nella BMD e DMD

Ruolo della Distrofina

CMD: Distrofia muscolare congenitaLGMD: Distrofia muscolare dei cingoli

La distrofina è indispensabile per il legame dell’actina citoplasmatica alla matrice extracellulare e per il raggruppamento dei recettori dell’acetilcolina nelle sinapsi

Meccanismi di mutazione

Gene DMD: 2300 Kb, 1,5% Crm. X, 79 Esoni

Delezioni nella BMD e DMD

14Kb

427KD

Frame-shift

Non frame-shift

Diagnosi molecolare DMD

Multi-plex PCR

Struttura procollagene di tipo I

Difetti del Collagene

Ripetizioni Gly-X-Y (X=Prolina; Y=Idrossiprolina, Idrossilisina)

Collagene e malattie

Aploinsufficienza Dominante negativo

Osteogenesi Imperfetta.Ereditarietàautosomicadominante

Paradosso: le mutazioni missensohanno fenotipo piùgrave delle mutazioni nulle

3 classi di mutazioni

Osteogenesi Imperfetta

Correlazione genotipo-fenotipo(sostituzioni dei residui di glicine)

• Fenotipo lieve dei difetti di espressione (aploinsufficienza)

• Fenotipi più gravi dei difetti strutturali (intermedio per i difetti del proα2)

• Effetto dominante negativo dei difetti strutturali

• Nuove mutazioni nella OI di tipo II (forma letale perinatale dominante

Sindrome di Ehlers-Danlos tipo VI (AR)

Lassità cutanea dovuta a difetti nell’enzima lisil-idrossilasi. L’idrossilazione delle lisine è necessaria per la formazione dei legami crociati tra le molecole del collageno

• Espansione di triplette dovuta a slittamento durante la replicazione

• Anticipazione del fenotipo nelle varie generazioni (Paradosso di Shermann)

• Premutazioni nei genitori• Espansione più frequente nella

gametogenesi maschile o femminile• Questioni etiche legate ai test genetici

Disordini da ripetizioni di triplette

Esempi di malattie da triplette

Patogenesi. Espansione nelle sequenze codificanti

Acquisto di funzione (tossicitàdelle poliglutammine)

Espansione nelle sequenze non codificantiPerdita di funzione

Relazione tra l’età di esordio della malattia di Huntigton e il numero di ripetizioni

Diagnosi molecolare di Malattia di Huntington in una famiglia

Sindrome dell’X Fragile• Forma più comune di ritardo mentale dei

maschi dopo la Sindrome di Down (1/4000)• Marcatore citogenetico in Xq27.3 • Espansione CGG nel 5’ NT• Ipermetilazione del promotore e

silenziamento del gene

Effetto delle ripetizioni CGG

Ruolo del genoma mitocondriale

PH

PL

Genoma nucleare e genoma mitocondriale

Eteroplasmia ed omoplasmiaMutaz. Eteroplasmica Mutaz. Omoplasmica Espans. Clonale

Collo di bottiglia mitocondriale

Ereditarietà matrilineare

LHON: neuropatia ottica di Leber. Mutazione omoplasmica. Rischio di ricorrenza elevato, ma comunque penetranza incompleta. Origine multifattoriale. Differenze tra i sessi.

Quadri clinici

Genetica delle malattie mitocondriali

16.5 kb37 geni

Neuropatia ottica ereditaria di Leber

Neuropatia ottica ereditaria di Leber

Neuropatia Atassia Retinite pigmentosa

Encefalopatia Acidosi lattica Diabete

Oftalmoplegia cronicaProgressiva esterna

KSS: Sindrome di Kearn-Sayre. PEO precoce, arresto cardiaco

Le delezioni nonsono trasmessesindrome da deplezione del

DNA mitocondriale (MDS) Autosomicarecessiva

trasmissione delezioni del DNA mitocondriale (MDS)

AutosomicaRecessiva/Dominante