FARMACIFARMACIIPNOTICIIPNOTICI--SEDATIVISEDATIVI

IPNOTICI E SEDATIVIIPNOTICI E SEDATIVI

Sono farmaci che deprimono in modo non-selettivo il S.N.C. producendo, a seconda della dose, un effetto SEDATIVO capace di calmare il paziente senza indurre sonnolenza e a dosi più elevate un effetto IPNOTICOvero e proprio con ottenimento di un sonno il piùpossibile simile a quello fisiologico.

Veglia

Sonno ortodosso (NREM): sonno continuo caratterizzatoda 4 stadi. Profondo nel primo stadio e leggero nel 4°da cui poi si passa al sonno REM (transizione segnalata da una serie di movimenti del corpo).

Sonno paradosso (REM): caratterizzato da intensi Movimenti oculare e attività mentale di sogni.

Durante la notte il sonno NREM e REM si alternanociclicamente, all’inizio della notte prevale il sonno NREMma nell’ultima parte della notte prevale decisamente quello REM

La maggior parte degli ipnotici e dei farmaci che causano dipendenza sopprimono il sonno REM favorendo invece quello NREM.

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE

BarbituriciAnaloghi isostericiIPNOTICI AZOTATI CICLICIBenzodiazepine

CarbammatiIPNOTICI AZOTATI NON CICLICI Amidi, uree

AlcoliIPNOTICI NON AZOTATI

Aldeidi

I TRE PRINCIPALI TIPI DI INSONNIA

- INSONNIA TRANSITORIA: è causata da stress acuto o situazioni stressanti in persone che di solito non hanno problemi con il sonno.

- INSONNIA A BREVE TERMINE: può essere provocata da situazioni di stress di una durata finita. E' spesso dovuta a una situazione conflittuale, ansietà e disturbi nell'umore.

- INSONNIA A LUNGO TERMINE: è causata molto spesso da fattori psicopatologici, malattie psichiatriche, abuso di farmaci o alcool.

IL FARMACO IPNOTICO IDEALE possiede le seguenti caratteristiche:

- Induce il sonno prontamente dopo somministrazione- Mantiene il sonno per un periodo adeguato senza risvegli indesiderati- Promuove uno stato di sonno identico a un sonno senza farmaci o "naturale"- Lascia lo spirito rinnovato e ben riposato al risveglio- Non causa sedazione indesiderata durante il giorno o intontimento- Non causa alcun danneggiamento di coordinazione e della funzione psicomotoria- Non perde efficacia quando preso ripetutamente (per un numero di notti consecutive o per una terapia cronica)- Non si accumula nel corpo durante l'utilizzo cronico- Non conduce a dipendenza- Non è pericoloso se viene presa un overdose- Non causa insonnia "rebound" quando viene improvvisamente interrotto- Non esaspera il sonno in apnea o altre condizioni che contribuiscono ad un sonno disturbato- Non provoca reazioni indesiderate, come disturbi cardiovascolari o gastrointestinali- Non provoca induzione enzimatica, nè partecipa ad altre interazioni clinicamente importanti con farmaci- Non è costoso

NEUROTRASMETTITORI COINVOLTI NEL SONNO

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC e rappresenta il principale neurotrasmettitore coinvolto nel sonno.

Mentre la maggior parte dei neuroni tendono ad avere un attività minima durante il sonno NREM, i neuroni GABA-ergici sono molto più attivi durante il sonno NREM di quanto non lo siano negli stadi di sonno REM o di veglia.

I neuroni GABA-ergici (situati nella corteccia antero-basale e nell’ipotalamo anteriore) inducono il sonno mediante una inibizione dei neuroni tipicamenticoinvolti nello stato di veglia, quali ad esempio:• i neuroni colinergici della corteccia frontale, che sono principalmente coinvolti nel risveglio, • i neuroni istaminergici dell’ipotalamo posteriore, coinvolti nel mantenimento dello stato di veglia, e la cui inattivazione è responsabile della perdita di coscienza durante il sonno.• i neuroni adrenergici del locus ceruleus, la cui inattivazione determina la perdita del tono muscolare durante il sonno.• i neurono serotoninergici del nucleo del rafe, anch’essi coinvolti nel risveglio e nella regolazione del tono muscolare

NEUROTRASMETTITORIE SONNO REM NEGLI ANIMALI

CH2 CH NH2

COOH

CH2 CH NH2

COOHHO

CH2 CH NH2

COOH

HO

HO CH2 CH2 NH2

HO

CH2 CH2 NH2

HO

HO CH CH2 NH2

HOOH

CH CH2 NH2

HOOH

HO

CH CH2 NH

HO

OH

HO CH3

Fenilalanina

Tirosina

Dopa Tiramina

Dopamina Octopamina

Norepinefrina

Epinefrina

Fenilalanina idrossilasi

Tirosina idrossilasi L-aminoacidi aromaticidecarbossilasi

Dopa decarbossilasi Tiramina idrossilasiTiramina β-ossidasi

Dopamina β-idrossilasi

Feniletanolammina-N-metiltransferasi

α-Metil-dopaα-Metil-meta

tiramina

α-Metilp-tirosina

Disulfiram

FLA-63

Octopamina idrossilasi

NEUROTRASMETTITORIE SONNO NREM NEGLI ANIMALI

Triptofano

Triptofano idrossilasip-Clorofenilalanina

NH

CH2 CH NH2

COOH

NH

CH2 CH NH2

COOH

HO

5-Idrossitriptofano(5-HTP)

NH

CH2 CH2 NH2HO

Serotonina(5-Idrossitriptamina: 5-HT)

NH

CH2 CH2OOHHO

Acido 5-idrossi-indolacetico

5-Idrossitriptofano decarbossilasi

MAOMAO inibitori

FATTORI ENDOGENI DEL SONNO

Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-GluDelta-Sleep-Inducing-Peptide

(DSIP)1971-1975

O

OH

OH

HO NH

O

O

H HN

O

NH

OH

H

O

O

H NH2

OMuramil Dipeptide

(MDP)1974-1975

H2N

O

H3CO

N

H

N

CH3H

O

Melatonina1958

La Melatonina è un ormone a struttura indolica, prodotto dallaghiandola pineale dei vertebrati, la cui secrezione è regolata daritmi circadiani con picchi secretivi durante la notte o in condizioni di buio. Il ritmo di secrezione è regolato dal SNC (ipotalamo). Haquindi funzioni di regolazione del ritmo circadiano e, inoltre,controlla la pigmentazione.Agisce:- su recettori specifici- come antagonista del complesso Ca++-Calmodulina- come 'radical scavenger'- come immunostimolante (antitumorale?)

cis-9,10-Octadecenoamide1995

Si trova nel fluidocerebrospinale

N

MeO

H

NHCOCH3

N

H3CO

H

NHCOCH3

N

H3CO

H

NHCOCH3

N

H3CO

H

NHCOCH3

N

H3CO

H

NHCOCH3

RECETTORI DELLA MELATONINA Ipotalamo Nomenclatura MEL1A MEL1B Altri nomi ML1A/Mel1a ML1B/Mel1b Antagonisti selettivi - 4P-CADOT Luzindolo* Radioligandi [3H]mel1 [3H]mel1 [125I]2-iodo-mel [125I]2-iodo-mel Proteina G effettore Gi/o Gi/o Meccanismo di ?cAMP ?cAMP trasduzione Struttura-7TM h350 P48039 h362 P49286 m353 U52222 * Il Luzindolo è un antagonista del recettore MEL con moderata selettività per i recettori MEL1B rispetto ai recettori MEL1A LIGANDI ENDOGENI: Melatonina (mel); N-acetil-5-idrossitriptamina (NAS) COMMENTI: mel, 2-iodo-mel, S20098 e GR196429 sono agonisti non selettivi per i recettori MEL1A e MEL1B ALTRI RECETTORI O SITI DI LEGAME: Un recettore accoppiato alla stimolazione dell’idrolisi del fosfoinositide è stato riportato nelle cellule di melanoma di criceto RPMI 1846 e nel cervello di pulcino. Di questo recettore (provvisoriamente chiamato ML2), NAS e 5MCA-NAT sono considerati agonisti selettivi e il Prazosin un antagonista. Questo recettore può essere marcato sia con 2-[125I]mel che con il ligando selettivo 2-[125I]5-MCA-NAT. Un sito di legame nel cervello di criceto mostra farmacologia simile, ma non è ancora dimostrata una correlazione funzionale. I melanofori di Xenopus e il cervello di pulcino esprimono un recettore distinto (x420, P49219; c346, P49288, provvisoriamente chiamato MEL1C) accoppiato alla famiglia Gi/o di proteine G, per il quale non è stata ancora definita una controparte a livello delle cellule di mammiferi.

H3CO

NHCOCH3

N

H3CO

H

NHCOCH3

H3CO

NHCOCH3

O RRO

NHCOCH3

OCH3

R = Et, Pr, Bu, Benzile

Affinità per MT1 e MT2 maggiore della melatonina

La presenza di OCH3 in posizione 2 aumenta di 10 volte l'affinità.

R = Me attivitàR = Et, Pr attività (sacca limitata)

Importanti:- NHCOCH3- OCH3

Attività = Melatonina

MCA-NAT5-metossicarbonilamino

N-acetiltriptamina

NH

NH CH3NO

CH3

O

HO

Luzindolo2-benzil

N-acetiltriptamina

NH

NH CH3

O

Antagonista competitivo

N-acetiltriptamina

NH

NH CH3

O

Agonista parziale

OH3C

NH

CH2

CH3

O

8-M-PDOT8-metossi-2-propionamido

tetralina

Agonista

Agonista

MNEAN[2-(7-metossi-1-naftalenil)etil]

acetamide

O

CH3 NH

CH3

O

Agonista MT1

NH

C2H5

O

OS

RAMELTEON (ROZEREM)

Agonista MT1/MT2Approvato nel 2005 da FDA perl'insonnia

SINTESI DI (S)-(-)-RAMELTEON

Concentrazioni ioniche e potenziali ionici di equilibrio in cellule eccitabili

Ione

Na+

K+

Ca2+

Cl-

145

4

1.5

123

[X]ext [X]intmM mM

Equil. Pot.mV

12

155

<10-4

4

+67

-98

>+120

-90

Trasformazioni biochimiche, meccanismi di trasportoe recettori ad una sinapsi asso-somatica del GABA

HOOC CH2 CH2 C COONH2H

HOOC CH2 CH2 CH2 NH2

Acido (S)-glutammico Acido γ-aminobutirrico(GABA)

GAD

GAD: (S)-glutamato decarbossilasiGABA-T: 2-oxoglutarato amino transferasiSSA: semi-aldeide dell'acido succinico

Ionoforocloruro

-Agonisti (picrotossina,pentilenetetrazolo)

-Agonisti (pentobarbitale)

Sito dellaPicrotossina

Sito deiBarbiturici

Sitodell'etanolo

Recettore delleBenzodiazepine

RecettoreGABA-A

-Agonisti (etanolo)-Agonisti inversi (Ro 15-4513)

-Agonisti (diazepam)-Antagonisti (Ro 15-1788)-Agonisti inversi (β-carboline)-Inibitori del legame del diazepam

(Effetti indiretti mediati dal recettore del GABA)

-Agonisti (muscimolo)-Antagonisti (bicucullina)

Complesso recettoriale GABAComplesso recettoriale GABA--AA

Illustrazione schematica del complesso recettoriale GABAIllustrazione schematica del complesso recettoriale GABA--A che indica la A che indica la molteplicitmolteplicitàà dei siti di legame del GABA, il canale ionico del cloro, e gli dei siti di legame del GABA, il canale ionico del cloro, e gli addizionali siti di legame che possono avere funzioni fisiologicaddizionali siti di legame che possono avere funzioni fisiologiche he modulatoriemodulatorie. . Questa rappresentazione farmacologica del complesso recettorialeQuesta rappresentazione farmacologica del complesso recettoriale GABAGABA--A A non indica la composizione in subunitnon indica la composizione in subunitàà di questo complesso.di questo complesso.

Sono derivati dall'acido barbiturico che non deprime il S.N.C.

N N

O O

O

H H

Acido barbiturico

Il primo barbiturico che ha trovato applicazioni terapeutiche come sonnifero è stato il Barbitale.

N N

O O

O

H H

C2H5C2H5

12

34

56

Barbitale (Veronal)Fisher e Von Mering 1903

Secondo Sandberg (1951) un barbiturico per essere unbuon ipnotico deve:1 - essere un acido debole2 - avere un coefficiente di partizione entro limiti ben definiti

BARBITURICI

N N

O O

O

R3 R4

R2R1

Percentuale dei vari Acidi Barbiturici indissociati a pH fisiologico (7.4)

Composto R1 R2 R3 R4 pKa% di forma indissociata

Acido barbiturico

Acido 5-fenilbarbiturico

Acido 5-etil-5-fenilbarbiturico

Acido 1-metil-5-etil-5-fenilbarbiturico

Acido 1,3-dietil-5-etil-5-fenilbarbiturico

H H H H 4.12 0.05

H H HPh 3.75 0.02

Et Ph H H 7.29 43.00

Et Ph Me H 7.80 61.50

Et EtEt Ph 0 100

12

34

56

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'

- Sostituzioni sul Carbonio in 5

Il carattere lipofilo e quindi l'attività aumenta parallelamente alla lunghezza della catena. Migliora se sonopresenti ramificazioni, insaturazioni, alogeni, gruppi aromatici o aliciclici.Non si devono superare certi valori di lipofilia!

- Modificazioni all'AzotoLa sostituzione di un H imminico con gruppi alchilici aumenta la lipofilia; azione più rapida, ma di breve durata.Nella serie da N-Me, N-Et a N-Pr, l'idrofilia scende a limiti inaccettabili.L'alchilazione di entrambi gli atomi di azoto annulla l'attività.

- Modificazioni all'Ossigeno in 2

La sostituzione di O con S aumenta sensibilmente la lipofiliaconsentendo al tiobarbiturico di raggiungere rapidamente concentrazioni elevate nel S.N.C.

- I barbiturici ad azione prolungata e media vengono utilizzati come IPNOTICI E SEDATIVI. Alcuni (Fenobarbitale, Mefobarbitale) come ANTIEPILETTICI.

- I barbiturici ad azione breve vengono utilizzati perindurre il sonno che poi prosegue naturalmente.

- I barbiturici ad azione brevissima sono utilizzati come preanestetici.

L'uso di barbiturici come farmaci Ipnotico-Sedativiè diminuito enormemente per i seguenti motivi:- mancanza di specificità- basso indice terapeutico (in confronto alle BDZ)- tolleranza (dosi maggiori per uguali effetti)- interazioni con altri farmaci (antiistaminici, MAO-inibitori, EtOH)

A dosi crescenti i barbiturici danno azionesedativa, ipnosi fino al coma e alla morte percollasso cardio-circolatorio e paralisi del centro respiratorio.

N N

O O

O

R1 H

R3R2

In base alla durata d'azione i barbiturici si dividono in:

Azioneprolungata

> 6h

Media3 - 6h

Breve< 3h

Brevissima

R1 R2 R3

H C2H5 C2H5

C2H5

C2H5

C2H5

C2H5

C6H5

C6H5

H

CH3

CH3

H

H

H

C2H5

C2H5

CH2-CH2-CHCH3

CH3

CH2-CH2-CH2-CH3

H

H

H

C2H5

C2H5

CH-CH2-CH2-CH3CH3

CH-CH2-CH2-CH3CH3

CH3 CH3

Tiobarbiturici TiopentaleTioaminale

Barbitale

Metabarbitale

Fenobarbitale

Mefobarbitale

Allobarbitale

Amobarbitale

Butobarbitale

Pentobarbitale

Secobarbitale

Ciclobarbitale

Esobarbitale

12

34

56

CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2

CH2-CH=CH2

N N

O O

O

R R

RR

12

34

56

IPNOTICI INATTIVI

- barbiturici 5,5-disostituiti- tiobarbiturici 5,5-disostituiti- barbiturici 1,5,5-trisostituiti

Acidi barbiturici:

I derivati 1,3,5,5-tetrasostituiti sono inattivi, ma in vivo vengono metabolizzati a derivati 1,5,5-trisostituiti che sono attivi.

La lipofilia assicura ai barbiturici la capacità di superare la barriera emato-encefalica; se è troppo elevata mancaquel grado di idrofilia che permette al farmaco diraggiungere detta barriera.

- Induttori di enzimi microsomiali epatici (tolleranza, attività anticoagulanti, corticosteroidi, antidepressevi

triciclici ...)- Sinergia con C2H5OH e farmaci deprimenti il SNC- Riduzione fase REM- Effetto rebound su REM quando cessa l'assunzione. Si hanno incubi e frequenti risvegli.

- 1-sostituiti- 5-sostituiti- 1,3-disostituiti- 1,5-disostituiti- 1,3,5,5-tetrasostituiti

Acidi:

N NH H

O O

O

N N

HO OH

OH

N NH H

O O

O

R1 R

N NHH

O O

OH

R1 R

CCOOC2H5

COOC2H5

R1

R2

H2N C NH2

S

H2N C NH2

O

H2N C NH2

O

H2N C NHCH3

O

N

N

O

O S

H

H

R2

R1

N

N

O

O O

H

H

R2

R1

N

N

O

O O

CH3

H

R2

R1

Sintesi

Sintesi Ciclobarbitale

O H2CCN

COOC2H5

baseCN

COOC2H5

+

Chimica

CCN

COOC2H5C2H5

C2H5Br

EtO-Na+

1- urea/base2- H2O Ciclobarbitale

ANALOGHI ISOSTERICI DEI BARBITURICI

HN

NH

O

O O

Derivatopirimidinico

NH

O

O

2,4-dichetopiperidina

NH

O

2,6-dichetopiperidina

O NH

HN

O

2,6-dichetopiperazina

O

N

NH

O

4-chetochinazolina

NH

O O

NH

O

O

R

C2H5

C2H5

R = H DiipriloneR = CH3 Metiprilone

Diiprilone, Metiprilone e Glutetimide sono meno attivi deibarbiturici e meno tossici (assuefazione, dipendenza).La Talidomide è stata ritirata dal commercio perchè il distomero S-(-) è teratogeno. R-(+) è l'eutomero ma racemizza rapidamente in vivo.

NH

OO

C2H5

Glutetimide

NH

OO

Talidomide

2,5-dichetopirrolidina

(Succinimide)

O

O

*

N

C2H5

CH3

H

O ONH

HN

O O

C2H5

Generalmente le succinimidi hanno prevalentemente azione anticonvulsivante.La Fenimide è usata comeipnotico

N

N

CH3

O

R

R = CH3 MetaqualoneR = C2H5 Etinazone

Fenimide Iminofenimide

N

N

O

CH3

CH3

N

N

O

CH3

CH3

BENZODIAZEPINEBENZODIAZEPINE

N

HN

R1

O

R2

1 23

456

7

8

9

1, 4 - Benzodiazepin - 2 - one

Le Benzodiazepine (BDZ) hanno attività tranquillante, miorilassante, anticonvulsivante e sedativa. Numerose BDZ sono specifici induttori del sonno.Per queste caratteristiche trovano un vasto impiego clinico.Vengono prevalentemente impiegate come farmaci ansiolitici (tranquillanti minori) e curano stati d’ansia, squilibri emotivi, distonie neurovegetative.Taluni termini hanno attività sedativa e ipnotica che prevale sull’effetto ansiolitico e miorilassante. Vengono utilizzati, in alternativa ai barbiturici, nell’insonnia e alcuni come anestetici di base.

CLORDIAZEPOSSIDO (Librium) (Sternbach, 1955)

Il Clordiazepossido è il capostipite di questa classe. Ha proprietàsedative, muscolo-rilassanti ed anticonvulsivanti. E' entrato interapia come agente ansiolitico (tranquillante minore) nel 1960.

N

N

Cl

CH2Cl

ONH2CH3..

N

HN

Cl

NHCH3

O

CH2-Cl

..

Sintesi

N

N

Cl

NHCH3

O

H

Cl

N

NCH2

O

N

R1

R2

N

N

Cl

NHCH3

O

Clordiazepossido

N

N

Cl

Derivati del Diazepam

OR

1 23

456

78

9

N

N

Cl

OCH2-CH2-N

F

C2H5

C2H5

N

N

O2N

OH

R = CH3 DIAZEPAMR = H NORDIAZEPAM

(Madar, Madar notte)

FLURAZEPAM(Dalmadorm,Felison, Flumox,Remdue, Valdorm)

NITRAZEPAM(Mitidin, Mogadon,Noctem, Prosonno, Sonnolin, Tri)

Derivati dell'Ossazepam

N

N

Cl

OH

OH

X

X = H OSSAZEPAMX = Cl LORAZEPAM

(Control, Tavor)

N

N

Cl

OH3C

OH

TEMAZEPAM(Restoril, Levanxol)

Proprietà farmacologiche delle Benzodiazepine

ANSIOLITICIANTICONVULSIVANTI

MUSCOLO RILASSANTIAMNESICI

GABAMINERGICI

ANSIOGENICONVULSIVANTI

SPASMOGENIPROMNESICI

GABA ANTAGONISTI

Agonisti pieniDiazepam, Triazolam

Agonisti inversi pieniRo 19-4603

Agonisti inversi parzialiRo 15-4513Ro 15-3505

Agonisti parzialiRo 16-6028Ro 17-1812

AntagonistiFlumazenilRo 15-1788

N

N

R8

R7CH3O

N

O Et

O

A B

C

N

N

CH3O

N

O t-Bu

O

A B

C

S

N

N

Br O

N

O t-Bu

O

A B

C

DN

N

Cl O

N

O

O

A B

C

1 3

4

6

9

1 3

4

6

9

7

3 1

6

10 128

3 1

6

10

12

8

Ro 15-4513: R7 = H, R6 = N3Ro 15-3505: R7 = Cl, R6 = HRo 15-1788: R7 = H, R6 = F

Ro 19-4603

Ro 17-1812 Ro 16-6028

Recettore delleBenzodiazepine

Recettoredel GABA

N

NH3C

O

Cl

DiazepamAgonista

N

NN

F

CONH2

Br

ImidazenilAgonista parziale

N

N

FCH3O

NO C2H5

O

FlumazenilAntagonista

N

N

N3CH3O

NO C2H5

O

RO 15-4513Agonista parziale

inverso

NN

H3CO

H3CO

H

CH3

O CH3

O

DMCMAgonista inverso

Attività intrinseca

1.0 +0.5 0 -0.5 -1.0

Relazioni tra l'interazione del ligando con il recettoredelle benzodiazepine e gli effetti modulatori positivi e

negativi sul recettore del GABA.

N

N

O2N

H3C

F

O

N

N

CH2CONPr2

Cl

Cl

Flunitrazepam Alpidem(Ipnotico) (Ansiolitico)

Affinità di binding relativa

ω1 2.5

ω2 1.4

ω3 234

ω1 7

ω2 303

ω3 1

NOMENCLATURA

Precedente Attuale

BZ1

BZ2

BZp(periferico)

ω1

ω2

ω3

N

N

O2N

Cl

NO

HN

N CH3

N

HN

Br

N

O

N

NSBr

NNH3C

Cl

Loprazolam Bromazepam Brotizolam

N

N

Cl

F

NH3C

Midazolam

N

N

Cl

Y

NNX

EstazolamTriazolo-benzodiazepine

TriazolamX = H, Y = H

X = CH3, Y = Cl

Le BENZODIAZEPINE possono essere suddivise in tre classi in base alle loro caratteristiche farmacocinetiche:

1. Farmaci a breve emivita, come Triazolam,

Midazolam, e Brotizolam, con emivita di eliminazione di circa sei ore.

2. Farmaci con media emivita, come Temazepam, Lormetazepam, e Loprazolam, con emivita da sei a dodici ore.

3. Farmaci a lunga azione, come Nitrazepam, Flurazepam, e Flunitrazepam, con emivita superiore a dodici ore.

Emivita di eliminazione di alcune Benzodiazepine e dei loro metaboliti

Farmaco Emivita (ore) Metabolita attivo Emivita (ore)

Emivita breve

Brotizolam 5.0 (3-5) 1-Metilidrossi derivato Breve

Triazolam 2.3 (1.4-3.3) 1-Metilidrossi derivato Breve

Midazolam 2.5 (1-3) 1-Metilidrossiderivato Breve

Emivita intermedia

Loprazolam 6.3 (4-8) Nessuno

Lormetazepam 9.9 (7-12) Nessuno

Temazepam 12.0 (8-21) Nessuno

Estazolam 12.00 Nessuno

Emivita lunga

Flunitrazepam 15.0 (9-25) 7-Amino derivato 23

Flurazepam Molto breve N-desalchil-flurazepam 87

Nitrazepam 28 (20-34) Nessuno

Clorazepato 1 (0.6-1.2) Nordazepam 64

(Desmetildiazepam)

Quazepam Oxoquazepam 40

N-Desalchilflurazepam 87

Strutture delle Benzodiazepine

N

N

R5

R4 R3

H

R2

R1

Benzodiazepine R1 R2 R3 R4 R5

CinolazepamDelorazepamDoxefazepamFlunitrazepamFlurazepamFosazepam

LorazepamLormetazepamNimetazepamNitrazepamNordiazepamPotassium clorazepatoQuazepamTemazepam

F OH O (CH2)2CN Cl

Cl H O H Cl

F OH O (CH2)2OH Cl

F H O CH3 NO2

F H O (CH2)2N(C2H5)2 Cl

H H O (CH2)P(CH3)2 Cl

OCl OH O H Cl

Cl OH O CH3 Cl

H H O CH3 NO2

H H O H NO2

H H O H Cl

H COOK OH H ClOK

F H S CH2CF3 Cl

H OH O CH3 Cl

Composti Eterociclici

Struttura Nome chimico Nome generico

NH

C6H5

C2H5

O O

N

S

CH3

CH2CH2Cl

N

NN

O

O

N

Cl

C NO

N CH3

N

N

H3C

CH3

CH2 CO

N(CH3)2

N

N N

NH3C

CH3O

N

3-Etil-3-fenil-2,6-piperidin-dione

Glutetimide

5-(2-Cloroetil)-4-metiltiazolo

Clometiazolo

Acido 4-metil-1-piperazinocarbossilico estere di 6-(5-cloro-2-piridil)-6,7-diidro-7-idrossi-5H-pirrolo(3,4-b)pirazin-5-one

Zopiclone

Imidazo(1,2-α)piridina-3-acetamide,N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-,(R-(R*,R*))-2,3-diidrossibutanodioato (2:1)

Zolpidem

N-(3-(3-Cianopirazolo(1,5-α)pirimidin-7-ilfenil))-N-etilacetamide

Zaleplone

Zaleplon (Sonata)

N

N

N

CN

N CH3

CH3

O

E' stato lanciatoin Germania e in USA per la curadell'insonnia.

E' un composto agonista delle benzodiazepine al sottotipo recettoriale ω1.Presenta minori effetti collaterali:- Effetti amnesici- Potenziamento neurotossicità da EtOHNon provoca invece:- fenomeni di insonnia 'rebound',- disfunzioni psicomotorie e- sedazione il giorno successivo all'assunzione.Non modifica il sonno REM ed inoltre questo farmaco vieneantagonizzato dal Flumazenil.

Sintesi Nitrazepam

O2N

NH2

OClCOCH2Br

O2N

NH

O

CCH2Br

O

+

N

HN

O2N

O

NH3liq.

Sintesi Flunitrazepam

N

HN

H

O

F

(CH3)2SO4

N

N

H

O

F

CH3

HNO3

H2SO4 N

N

O2N

O

F

CH3

Ipnotico Dose equivalente(mgr)

Flurazepam 30Nitrazepam 10Pentobarbitale 100Glutetimide 500Metaqualone 300Cloralio.H2O 1000

Derivati 3-IdrossiSono composti poco tossici e non danno accumulo in quanto il gruppo OH in posizione 3 permette una più rapidametabolizzazione.

Ossazepam

N

N

Cl

H

OH

OE' un metabolita del Diazepam.Possiede un'attività ansioliticapari al Clordiazepossido, ma hauna minor attività miorilassante.

Sintesi dell'Ossazepam

N

N

Cl

H O

Nordiazepam

N

N

Cl

H O

OCl

N

N CH2Cl

O

H2O2 OH-

N

N

Cl

H

H

O

O C CH3

O

CH3COO-

CH3COO

CH3CO

N

N

Cl

H

O

O

CO

CH3-H+

Trasposizione di Polonowski

Idrolisi

Ossazepam

Sintesi dello Zaleplon

CH3

NH

CH3

O

O

CH3

NCH3

OH3C

OH3C

∆ NH

CH3

O

O

CH3

NCH3

N CH3

O

O

CH3

NCH3

CH3

N NH

CN

NH2+NaHEtI

AcOH

∆

N

N

N

CN

N CH3

CH3

O

IPNOTICI AZOTATI NON CICLICI

- Carbammati

Sono utilizzati per curare casi lievi di insonnia. Possono dare dipendenza come i barbiturici.

CH2

C

OCONH2

CH2 OCONH2

CH3

CH2CH2CH3

C OCONH2HC H2C OCONH2

C CH

Meprobamato(Edenal, Perequil,Selem, Stensolo)

Etinamato Esapropimato(Merinax)

Il Meprobamato ha proprietà miorilassanti ed ètalvolta usato nel piccolo male. L'Esapropimato viene utilizzato nell'insonnia da stati iperemotivi.

Sintesi del Meprobamato

COOC2H5

CH2

COOC2H5

COOC2H5

CH

COOC2H5

CH3

COOC2H5

C

COOC2H5

CH3

CH2 CH2 CH3

CH2OH

C

CH2OH

CH3

CH2 CH2 CH3

CH3I

C2H5O-Na+

C3H7I

C2H5O-Na+

LiAlH4

Zn(OCOCH3)2

H2N C NH2

O

Meprobamato

- Amidi e uree

C2H5 CH CH

CH3

CONH2

C2H5

H3C CH C

CH3

CONH2

C2H5

Ibrotamide

Br

Vengono utilizzate negli stati ansiosi e nell'insonnia.

C2H5C

C2H5

CO

Br

NHCONH R

R = HR = COCH3 Acetilcarbromale

Carbromale

H3C CH C CO

C2H5

NHCONH2

Ectilurea

Sono sedativi ipnotici di breve durata.

L'attività ipnotica è dovuta alla presenza del bromo che è pure causa della tossicità.

Valnoctamide

IPNOTICI NON AZOTATI (alcoli, aldeidi)

- AlcoliGli alcoli ad azione ipnotica sono terziari caratterizzatidalla presenza di un alogeno e/o di un gruppo acetilenico.

Cl3C C CH3

CH3

OH

Cloretone(Clorbutanolo)

C2H5 C C

CH3

OH

CH

Metilpentinolo

Ha anche un'azione anestetica sfruttata in odontoiatria.

Sedativo-tranquillante più rapido e intenso del Meprobamato

- Aldeidi

O

O

O

CH3

H3C CH3

ParacetaldeideE' il composto più attivo e meno tossico. Ha un odore

sgradevole ed irrita le mucose.

Cl C C

Cl

Cl

O

HCl C CH

Cl

Cl

OH

OH

Cloralio idratoE' un potente ipnotico.

La sua azione è dovuta al suo metabolita che potenzia la

durata d'azione dell'aldeide.

Cloralio idrato reduttasiin vivo

Cl C CH2OH

Cl

Cl

Odore sgradevole ed irritante le

mucose.

NN

H3C

H3C

N(CH3)2

O

Dicloralfenazone(Samiclor)

Simile al Cloralio ma meno irritante la mucosa gastrica. Ha lieve azione analgesica

. (CCl3.CH(OH)2)2

. H2O

ESTRATTI DALLE PIANTEDiversi estratti dalle piante, quali Radix valerianae, Glandulae lupuli, Rauwolfia serpentina, Passiflora incarnata, e Avana sativa,mostrano proprietà ipnotiche-sedative.

NH

COCH3

α-Metil-pirrilchetone

- Radix valerianaeCH3

CH3

CHCCH3

HOOC

Acido valerenico

OO

CH3COOCH2

H OCOCH2CH(CH3)2H H OCOCH2CH(CH3)2

- Glandulae lupuliO

CHCH2 COCH2CH(CH3)2

HO OH

HO CH2CH

(CH3)2C

C(CH3)2

OH

CHCH2 COCH2CH(CH3)2

O OH

CH2CH

(CH3)2C

C(CH3)2CHCH2(CH3)2C

Valepotriato

Humulon(Acido α-lupulinico)

Lupulon(Acido β-lupulinico)