pediatria

PediatriaI gruppi di età utilizzati sono definiti come segue

neonato, dalla nascita a 1 mese di vita; lattante, da 1 mese a 1 anno; prima infanzia, da 1 a 4 anni;

seconda infanzia, da 5 a 10 anni; adolescenza, da 11 a 17 anni.

Fonti: www.msd-italia.it; Pediatria di Zappulla, Pediatria di Nelson e appunti delle lezioni.I diritti relativi rimangono dei legittimi proprietari; qualsiasi uso a scopo di lucro è contro la legge.

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Sommario1. Neonatologia...............................................................................................................................................................................................5

IL NEONATO SANO...................................................................................................................................................................................7LA MORTALITÀ INFANTILE.................................................................................................................................................................13LO SVILUPPO PSICO-MOTORIO.......................................................................................................................................................14L’ALIMENTAZIONE..................................................................................................................................................................................16CARENZE NUTRIZIONALI....................................................................................................................................................................18LE VACCINAZIONI...................................................................................................................................................................................19IL NEONATO PRETERMINE.................................................................................................................................................................21INFEZIONI PRE- E PERINATALI........................................................................................................................................................23PATOLOGIA RESPIRATORIA..............................................................................................................................................................32SD. IPOSSICO-ISCHEMICA..................................................................................................................................................................36GLI ITTERI....................................................................................................................................................................................................37MALATTIA EMOLITICA NEONATALE..............................................................................................................................................39ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE..................................................................................................................................................40

2. Malattie dell’apparato digerente.................................................................................................................................................41GASTROENTERITI ACUTE....................................................................................................................................................................43I VOMITI........................................................................................................................................................................................................44DOLORI ADDOMINALI ACUTI............................................................................................................................................................45COLICHE DEL LATTANTE.....................................................................................................................................................................45DIARREA CRONICA PERSISTENTE..................................................................................................................................................45DOLORI ADDOMINALI RICORRENTI..............................................................................................................................................46INTOLLERANZA AI DISACCARIDI....................................................................................................................................................47SD. DA MALASSORBIMENTO............................................................................................................................................................48MORBO CELIACO.....................................................................................................................................................................................49ALLERGIE ALIMENTARI........................................................................................................................................................................50REFLUSSO GASTROESOFAGEO.......................................................................................................................................................52

3. Malattie dell’apparato respiratorio.............................................................................................................................................53INFEZIONI DELLE VIE AEREE............................................................................................................................................................55FIBROSI CISTICA......................................................................................................................................................................................58DISCINESIA CILIARE PRIMITIVA......................................................................................................................................................60ASMA BRONCHIALE...............................................................................................................................................................................61

4. Malattie dell’apparato cardiovascolare....................................................................................................................................65CARDIOPATIE CONGENITE.................................................................................................................................................................67SCOMPENSO CARDIACO......................................................................................................................................................................72MALATTIA REUMATICA........................................................................................................................................................................73ARTRITE REUMATOIDE GIOVANILE...............................................................................................................................................75PELIOSI REUMATICA..............................................................................................................................................................................78IPERTENSIONE ARTERIOSA...............................................................................................................................................................79ENDOCARDITI............................................................................................................................................................................................79MIOCARDIOPATIE....................................................................................................................................................................................81

5. Malattie del sangue..............................................................................................................................................................................83VALORI NORMALI....................................................................................................................................................................................85ANEMIE.........................................................................................................................................................................................................86LINFOADENOPATIE................................................................................................................................................................................90PIASTRINOPENIE.....................................................................................................................................................................................91EMOFILIA.....................................................................................................................................................................................................93COAGULAZIONE INTRAVASALE DISSEMINATA......................................................................................................................95I PRINCIPALI TUMORI...........................................................................................................................................................................96IN ETÀ PEDIATRICA................................................................................................................................................................................96

6. Malattie da alterata immunità.....................................................................................................................................................101IMMUNODEFICIENZE CONGENITE................................................................................................................................................103IMMUNODEFICIENZE ACQUISITE..................................................................................................................................................105ATOPIA........................................................................................................................................................................................................110

7. Malattie dell’apparato genito-urinario...................................................................................................................................111EMATURIE..................................................................................................................................................................................................113GLOMERULONEFRITE ACUTA.........................................................................................................................................................114GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA..........................................................................................................115SINDROME NEFROSICA INFANTILE.............................................................................................................................................116INSUFFICIENZA RENALE...................................................................................................................................................................117INFEZIONI DELLE VIE URINARIE...................................................................................................................................................118REFLUSSO VESCICO-URETERALE.................................................................................................................................................119

8. Sistema endocrino e malattie genetiche...............................................................................................................................121L’ACCRESCIMENTO E PATOLOGIE CORRELATE....................................................................................................................123LO SVILUPPO SESSUALE E PATOLOGIE CORRELATE........................................................................................................126PATOLOGIA TIROIDEA........................................................................................................................................................................133OBESITÀ INFANTILE............................................................................................................................................................................134DIABETE......................................................................................................................................................................................................135I RACHITISMI...........................................................................................................................................................................................137SINDROME DI DOWN..........................................................................................................................................................................139

9. Le ipotonie................................................................................................................................................................................................14110. Malattie infettive...............................................................................................................................................................................145

LA FEBBRE................................................................................................................................................................................................147MALATTIE ESANTEMATICHE...........................................................................................................................................................148MENINGITI.................................................................................................................................................................................................158EPATITI VIRALI.......................................................................................................................................................................................159


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1. Neonatologia


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IL NEONATO SANOFisiologia perinataleCLASSIFICAZIONE SECONDO L’ETÀ GESTAZIONALE

PRETERMINE: < 37 settimane di EG TERMINE: 37-41 settimane di EG POST-TERMINE: > 41 settimane di EG

CLASSIFICAZIONE SECONDO IL PESO, IN RAPPORTO ALL’ETÀ GESTAZIONALE

SGA (Small for gestational age): peso <10° percentile (può essere dovuto a cause materne quali infezioni, pre-eclampsia, fumo o cause fetali quali infezioni STORCH, anomalie cromosomiche e malformazioni)

AGA (Average…): peso 10°- 90° percentile. La media del peso alla nascita, a termine, è 3.400 gr per i maschi e 3.200 gr per le femmine.

LGA (Large…): peso > 90° percentile (può essere dovuto a cause materne quali il diabete o cause fetali quali gigantismo costituzionale o Sd di Beckwith-Wiedemann)

VENTILAZIONE E FUNZIONE POLMONARE

Durante il periodo fetale, la placenta provvede agli scambi di O2 e CO2. Lo sviluppo dei polmoni fetali si realizza durante tutta la gestazione e, a partire dalla 25a sett., sono presenti alveoli quasi completamente maturi. I polmoni fetali producono continuamente un liquido, costituito in parte da trasudato dei capillari polmonari e in parte dal surfactante polmonare secreto dagli pneumociti di tipo II.Il liquido polmonare si muove lungo l'albero tracheobronchiale e contribuisce a formare il liquido amniotico; per valutare la maturità del polmone fetale si può calcolare il rapporto lecitina/sfingomielina del liquido amniotico: se è >2 il polmone è maturo, tra 1 e 2 è immaturo e c’è la possibilità che si instauri una malattia a membrane ialine.I movimenti respiratori fetali si verificano intermittentemente, di solito in circa 1/3 del tempo, durante la fase di sonno con movimenti oculari rapidi (REM). I movimenti respiratori fetali sembrano essere essenziali per lo sviluppo polmonare e per il controllo neuromuscolare del respiro di cui il neonato ha bisogno per sopravvivere.Affinché alla nascita si verifichi un normale scambio gassoso, è necessaria una pronta rimozione del liquido interstiziale polmonare e del liquido alveolare. Ciò si può verificare attraverso due meccanismi. (1) Al momento del parto vaginale, la compressione del torace fetale provoca l'eliminazione di una parte di liquido polmonare. Nel momento in cui il torace viene espulso si verifica un rimbalzo elastico delle costole che richiama aria nell'albero respiratorio. Il primo forte sforzo inspiratorio riempie ulteriormente gli alveoli di aria. (2) I livelli fetali di adrenalina e noradrenalina aumentano durante il travaglio e incrementano l'assorbimento attivo di sodio e acqua, attraverso l'epitelio respiratorio, mediante i canali epiteliali del sodio. La sindrome del polmone umido neonatale


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(tachipnea transitoria del neonato) è probabilmente causata da un ritardato riassorbimento attivo di sodio e liquido polmonare fetali attraverso i canali epiteliali del sodio.Poiché gli alveoli polmonari fetali sono ripieni di liquido, la tensione superficiale non rappresenta un problema per i movimenti respiratori fetali. A seguito del primo respiro, dopo la nascita, gli alveoli contengono aria e si formano allora interfacce aria/liquido, poiché uno strato di liquido riveste la superficie alveolare. Il surfactante polmonare (una complessa miscela costituita da fosfolipidi, inclusi fosfatidilcolina, fosfatidilglicerolo, fosfatidilinositolo, grassi neutri e tre proteine attive di superficie) è in gran parte contenuto in inclusioni lamellari negli pneumociti di tipo II ed è rilasciato in grandi quantità al momento del primo atto respiratorio.Entro le 34-35 sett. di gestazione viene solitamente prodotta una sufficiente quantità di surfactante per prevenire diffuse atelettasie, che rappresentano il principale problema nella sindrome del distress respiratorio.

CIRCOLAZIONE

Durante la circolazione fetale le resistenze arteriolari polmonari sono così elevate che il flusso ematico polmonare è ridotto (soltanto il 5-10% della gittata cardiaca). Al contrario, nella circolazione sistemica la resistenza al flusso ematico è bassa, specialmente a causa della bassa resistenza al flusso ematico attraverso la placenta. La bassa PaO2 sistemica fetale (circa 25 mm Hg) insieme con la produzione locale di prostaglandine mantiene pervio il dotto arterioso fetale. A causa delle elevate resistenze polmonari, il sangue proveniente dal ventricolo destro scorre da destra a sinistra, dall'arteria polmonare attraverso il dotto arterioso nell'aorta. Un altro shunt destro-sinistro si verifica attraverso il forame ovale pervio. Nel feto la pressione atriale sinistra è bassa a causa del ridotto ritorno ematico polmonare, mentre la pressione atriale destra è relativamente alta per il notevole ritorno ematico dalla placenta. La differenza di pressione esistente fra i due atri mantiene pervio il forame ovale e permette al sangue di passare dall'atrio destro al sinistro.Dopo i primi atti respiratori, che determinano l'aumento del flusso ematico polmonare e la chiusura del forame ovale, si verifica una profonda modificazione a livello della circolazione. Le resistenze arteriolari polmonari cadono improvvisamente come risultato della vasodilatazione derivante dall'espansione polmonare, dall'aumentata PaO2 e dalla ridotta PaCO2. Inoltre l'introduzione di aria determina, a livello alveolare, un'interfaccia aria-liquido che favorisce il collasso alveolare (v. sopra); queste forze sono contrastate dalle forze elastiche delle costole e della parete toracica. Di conseguenza, cade la pressione interstiziale polmonare, determinando un ulteriore aumento del flusso ematico attraverso i capillari polmonari.Quando il flusso ematico polmonare si stabilizza, il ritorno venoso polmonare aumenta e la pressione in atrio sinistro si innalza. L'introduzione d'aria fa aumentare la PaO2, determinando la costrizione delle arterie ombelicali. Il flusso ematico placentare si riduce o cessa del tutto e si riduce il ritorno ematico all'atrio destro. In questo modo, la pressione atriale destra diminuisce mentre la pressione atriale sinistra aumenta; il risultato è la chiusura del forame ovale.Subito dopo la nascita le resistenze sistemiche superano quelle polmonari e si ha un'inversione dalla situazione fetale. Quindi, la direzione del flusso ematico attraverso il dotto arterioso pervio si inverte, creando uno shunt ematico sinistro-destro (denominato circolazione di transizione). Questa situazione persiste da subito dopo la nascita (quando aumenta il flusso ematico polmonare e si verifica la chiusura funzionale del forame ovale) fino a circa 24 h di vita, quando si ha la chiusura del dotto arterioso. Il sangue proveniente dall'aorta che entra nel dotto arterioso e nei suoi vasa vasorum ha un'alta PO 2 che, insieme alle variazioni nel metabolismo delle prostaglandine, determina una vasocostrizione e la chiusura del dotto arterioso. Al momento della chiusura del dotto arterioso si instaura la circolazione di tipo adulto. I due ventricoli adesso pompano in serie e non esistono shunt maggiori tra le circolazioni polmonare e sistemica.Durante i primi giorni di vita, in caso di distress neonatale, si può avere il ritorno a una circolazione di tipo fetale. L'asfissia, con ipossia e ipercapnia, causa la vasocostrizione delle arteriole polmonari e la dilatazione del dotto arterioso, con inversione dei processi sopra descritti e con la realizzazione di uno shunt destro-sinistro attraverso il dotto arterioso nuovamente pervio e/o il forame ovale riaperto. Di conseguenza, il neonato presenta una grave ipossiemia, condizione, questa, denominata ipertensione polmonare persistente o circolazione fetale persistente (naturalmente non c'è la circolazione placentare). Il trattamento si propone di rimuovere le condizioni che determinano la vasocostrizione polmonare.

ESCREZIONE DELLA BILIRUBINA

Questo processo inizia durante la vita fetale. Le emazie vecchie o danneggiate vengono rimosse dal circolo tramite le cellule reticoloendoteliali, che, in seguito, convertono l'eme in bilirubina (1 g di Hb produce 34 mg di bilirubina). Questa bilirubina non coniugata, che è legata all'albumina sierica, viene


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quindi trasportata mediante la circolazione al fegato. Gli epatociti fetali, contenenti proteine leganti, captano dal sangue la bilirubina libera nei sinusoidi epatici. In seguito l'enzima glicuronil-transferasi coniuga la bilirubina con l'acido uridindifosfoglicuronico (UDPGA), formando bilirubina diglicuronide (bilirubina coniugata) che è secreta attivamente nei canalicoli biliari. La bilirubina diglicuronide raggiunge il meconio nel tratto GI, ma non può essere eliminata dall'organismo, perché il feto normalmente non elimina le feci. L'enzima b-glicuronidasi, presente nell'orletto a spazzola della mucosa dell'intestino tenue fetale, viene rilasciato nel lume intestinale, dove rimuove il legame bilirubina-glicuronide; la bilirubina libera (non coniugata) viene poi riassorbita a livello intestinale e rientra nella circolazione fetale. La bilirubina fetale viene allontanata dal circolo mediante il passaggio transplacentare nel plasma materno secondo gradiente di concentrazione. Il fegato materno poi coniuga ed elimina la bilirubina fetale.Alla nascita viene a mancare la placenta per cui il fegato del neonato deve efficacemente captare, coniugare e secernere la bilirubina nella bile, in modo che possa essere eliminata con le feci. Tuttavia, nel neonato mancano i batteri intestinali in grado di ossidare nell'intestino la bilirubina in urobilinogeno; di conseguenza, la bilirubina, escreta come tale nelle feci, conferisce loro un caratteristico colore giallo vivo. L'apparato GI del neonato (come quello fetale) contiene b-glicuronidasi che deconiuga parte della bilirubina, che può così essere riassorbita e ritornare in circolo dal lume intestinale come bilirubina non coniugata (circolo enteroepatico della bilirubina), contribuendo alla determinazione dell'iperbilirubinemia fisiologica e dell'ittero fisiologico. L'alimentazione produce il riflesso gastro-colico e la bilirubina viene dunque eliminata con le feci prima che la gran parte di essa venga deconiugata e riassorbita.

EMOGLOBINA FETALE

A causa dell'elevata affinità dell'Hb fetale per l'O2, viene mantenuto attraverso la placenta un elevato gradiente di concentrazione dell'O2, determinando un abbondante passaggio di O2 dalla circolazione materna a quella fetale. Questa aumentata affinità per l'O2 è meno utile dopo la nascita, poiché l'Hb fetale rilascia meno facilmente O2 ai tessuti; ciò può essere molto dannoso se coesiste una grave affezione respiratoria o cardiaca. Il passaggio dall'Hb fetale a quella adulta inizia prima della nascita.Il brusco aumento della PaO2, da circa 25-30 mm Hg nel feto a 90-95 mm Hg nel neonato normale, determina una caduta dei livelli sierici di eritropoietina, che spiega la ridotta produzione di GR che si verifica normalmente alla nascita e persiste per 6-8 sett. Questa ridotta attività del midollo osseo determina un'anemia fisiologica, soprattutto nei neonati prematuri in cui la massa corporea e il volume ematico sono in rapido aumento. Tuttavia, la diminuzione dell'Hb induce, alla fine, una ridotta tensione di O2 tissutale e quindi un'aumentata increzione di eritropoietina, che stimola il midollo osseo a produrre nuovi GR. L'eritropoietina può rivelarsi efficace nel trattamento dell'anemia del prematuro (da non confondere con l'anemia da carenza di ferro, che di solito non si verifica prima dei 4-6 mesi di vita).

SITUAZIONE IMMUNOLOGICA DEL FETO

Alla nascita la maggior parte dei meccanismi immunitari presenta una funzionalità direttamente proporzionale all'età gestazionale, ma anche nel nato a termine, essa è minore rispetto agli adulti. Ne deriva che, il neonato e il lattante (specialmente nel periodo di età compreso fra 3 e 12 mesi) presentano una immunodeficienza transitoria significativa, che coinvolge tutte le componenti del sistema immunitario, esponendo il neonato al rischio di gravi infezioni. Tale rischio può essere incrementato dalla prematurità, da un parto distocico, dalla presenza di malattie materne, da sofferenza neonatale e da farmaci (p. es., immunosoppressori e anticonvulsivanti). La ridotta risposta infiammatoria del neonato contribuisce all'aumento della suscettibilità alle infezioni e può spiegare la mancanza di segni clinici di localizzazione (p. es., febbre o meningismo), diversamente da ciò che succede nei bambini più grandi durante un processo infettivo.

FAGOCITOSI: nel feto, le cellule deputate alla fagocitosi, già presenti nello stadio di sviluppo del sacco vitellino, sono importanti per la risposta infiammatoria nei confronti di infezioni batteriche e micotiche. I granulociti e i monociti compaiono rispettivamente durante il 2o e 4o mese di gestazione. La loro attività funzionale aumenta con l'aumentare dell'età gestazionale, ma è ancora bassa nel nato a termine.Il monocita circolante è il precursore del macrofago fisso tissutale, che è in grado di effettuare la fagocitosi in utero e ha una bassa o normale attività microbicida nel nato a termine. I macrofagi degli alveoli polmonari raggiungono la loro sede al momento della nascita e aiutano a liberare gli alveoli dai detriti del liquido amniotico e dai microrganismi. Questi e altri macrofagi tissutali, come quelli della milza, hanno una ridotta attività fagocitica.


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Alla nascita, l'ultrastruttura dei neutrofili è normale, ma sono ridotte la deformabilità di membrana e l'adesività, il che può condizionare funzioni cellulari quali la chemiotassi e la fagocitosi. L'attività fagocitica e microbicida dei neutrofili e dei monociti è di solito normale nel neonato sano dopo 12 h di vita; è ridotta, invece, nel neonato di basso peso alla nascita o nel nato a termine asfittico.Nella maggior parte dei neonati, la chemiotassi dei neutrofili e dei monociti è ridotta a causa di un'anomalia intrinseca della locomozione cellulare e dell'adesività alle superfici. Quest'ultima può essere attribuita all'incapacità di aumentare l'espressione di superficie delle glicoproteine di adesione e alla riduzione della fibronectina. Il siero neonatale possiede inoltre una ridotta capacità di produrre fattori chemiotattici (sostanze che attraggono i fagociti nei luoghi di invasione microbica). La ridotta chemiotassi dei monociti neonatali può contribuire all'instaurarsi dell'anergia cutanea, tipica del neonato. La chemiotassi raggiunge i livelli dell'adulto dopo diversi anni dalla nascita.L'opsonizzazione è necessaria per un'efficiente fagocitosi di molti microrganismi. I fattori opsonizzanti del siero comprendono gli anticorpi di classe IgG e IgM (termostabili) e il complemento (termolabile). A differenza delle IgG, le IgM e le frazioni del complemento non attraversano la placenta. Le IgM opsonizzano i batteri gram - più efficacemente di quanto non facciano le IgG, ma, per un'attività opsonizzante sierica ottimale, è necessario il complemento. La sintesi dei fattori del complemento inizia fin dalle 5 sett. di gestazione, ma i livelli della maggior parte dei componenti della via classica e della via alternativa raggiunge, entro il termine della gestazione, solamente il 50-75% dei livelli dell'adulto. I leucociti del neonato hanno recettori Fc e C3 normali per entrambi i gruppi di opsonine, ma i recettori C3 subiscono lentamente, dopo stimolazione, un aumento di espressione sulla superficie cellulare. L'attività opsonizzante del siero varia con l'età gestazionale, essendo ridotta nei lattanti di basso peso alla nascita nei confronti di tutti i microrganismi testati e nei neonati a termine è solitamente ridotta nei confronti di alcuni germi, in particolare i batteri gram -. La diminuita attività opsonizzante sierica è responsabile, almeno in parte, della ridotta efficienza alla nascita del sistema reticoloendoteliale.

IMMUNITÀ CELLULARE (CELLULE T): alla 6a sett. circa di gestazione, il timo inizia a svilupparsi dall'epitelio della 3a e 4a tasca faringea. A 8 sett., il timo si sviluppa rapidamente; entro le 12 sett., si sono sviluppate le aree corticale e midollare. Entro le 14 sett., sono presenti nel timo le maggiori sottoclassi timocitiche (timociti a tripla marcatura: CD3-, CD4-, CD8-; timociti a doppia marcatura: CD4+, CD8+; timociti a marcatura singola: CD4+ o CD8+). Già a 14 sett., sono presenti nel fegato e nella milza fetali cellule T CD4+ e CD8+, il che indica che, a questa età gestazionale, sono presenti negli organi linfatici periferici cellule T mature.Il timo è particolarmente attivo durante lo sviluppo fetale e nel primo periodo di vita postnatale. Esso cresce rapidamente in utero e si può facilmente evidenziare, nel neonato normale, in una radiografia del torace; raggiunge le massime dimensioni a 10 anni di vita e regredisce poi, gradualmente, nel corso di molti anni. Si ritiene che il timo, durante il periodo fetale e quello perinatale, sia il mediatore della tolleranza verso gli antigeni "self" e che sia essenziale per lo sviluppo e la maturazione del tessuto linfoide periferico. Gli elementi epiteliali del timo producono sostanze, come le citochine, che sono importanti per la differenziazione e la maturazione delle cellule T.Il numero di cellule T nella circolazione fetale aumenta gradualmente durante il secondo trimestre di gestazione e raggiunge valori quasi normali entro le 30-32 sett. di gestazione. Alla nascita, il neonato, rispetto all'adulto, presenta una linfocitosi relativa, con un aumentato rapporto CD4 +/CD8+, che riflette una percentuale di cellule T CD8+ relativamente bassa. Dopo la nascita, nel compartimento T-cellulare periferico avvengono variazioni nelle sottoclassi linfocitiche. Tuttavia, a differenza di quanto accade negli adulti, il compartimento T-cellulare del neonato contiene soprattutto cellule T CD4 + immature, che esprimono il CD45RA e bassi livelli di CD29. Invece, i linfociti del sangue periferico dell'adulto sono soprattutto cellule T CD4+ di memoria che esprimono il CD45RO e livelli relativamente elevati di CD29. Il significato di tale differenza nei marker di membrana delle cellule T può essere correlato alle differenze nella capacità di rispondere ad antigeni e di produrre citochine delle diverse sottopopolazioni T-cellulari. Per esempio, le cellule T neonatali sono di scarso aiuto per le cellule B nella sintesi delle immunoglobuline. Mentre sembra essere adeguata la secrezione di interleuchina (IL)-2 da parte delle cellule T neonatali, la produzione di molte altre citochine, come, interferone-g, IL-4, IL-5 e IL-3 è deficitaria, se comparata a quella delle cellule T dell'adulto in risposta a vari stimoli.Alla nascita, l'attività citotossica, includendo la natural-killer, quella anticorpo-dipendente e quella delle cellule T killer è considerevolmente ridotta rispetto a quella dei linfociti degli adulti. Inoltre, l'attività delle cellule T suppressor è notevolmente aumentata, a seconda dello stimolo, il che può essere messo in relazione al fenotipo poco elaborato delle cellule T CD4+ del neonato. Il risultato finale è una parziale immunodeficienza T-cellulare che può determinare un'aumentata suscettibilità alle infezioni e, in rare circostanze, l'attecchimento di linfociti materni o trasfusi. Numerosi fattori, come infezioni virali,


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iperbilirubinemia e assunzione materna di farmaci verso la fine della gravidanza, possono deprimere la funzionalità dei linfociti T del neonato.Le risposte ai test cutanei che valutano l'ipersensibilità ritardata, sono ridotte fino a circa 1 anno di vita. La persistenza di linfociti materni e la malattia del trapianto contro l'ospite sono rare nei nati a termine e ciò indica che la funzionalità T-cellulare è adeguata nei neonati a termine.

IMMUNITÀ ANTICORPALE: i linfociti B sono presenti nel midollo osseo, nel sangue, nel fegato e nella milza del feto entro la 12a sett. di gestazione. Tracce di IgM e IgG sono sintetizzate entro la 20a sett. e tracce di IgA entro la 30a sett. Tuttavia, poiché il feto normalmente si trova in un ambiente privo di antigeni, vengono prodotte in utero soltanto piccole quantità di immunoglobuline (specialmente IgM). Livelli elevati di IgM nel sangue cordonale (> 20 mg/dl) indicano un'esposizione in utero ad antigeni, di solito per una infezione congenita. Quasi tutte le IgG sono di derivazione materna, per passaggio transplacentare. Dopo 22 settimane di gestazione, il passaggio transplacentare di IgG aumenta per raggiungere, al termine della gestazione, i valori materni o valori maggiori. Le IgG2 passano attraverso la placenta in minor quantità rispetto alle altre sottoclassi di IgG (IgG1 > IgG3 > IgG4 > IgG2). Nei prematuri i livelli di IgG alla nascita sono ridotti proporzionalmente all'età gestazionale.Dopo la nascita, il catabolismo delle IgG di origine materna, che hanno un'emivita di circa 25 giorni, determina, nel periodo di vita tra i 2 e i 6 mesi, una ipogammaglobulinemia fisiologica, che inizia a migliorare dopo il 6o mese, quando il tasso di IgG prodotte dal bambino supera la quota di anticorpi di derivazione materna distrutti. Il prematuro, in particolare, può diventare profondamente ipogammaglobulinemico durante i primi 6 mesi di vita. Entro 1 anno di vita i livelli di IgG sono circa il 70% dei livelli medi dell'adulto. Le IgA, IgM, IgD e IgE non attraversano la placenta. I loro livelli aumentano lentamente; da valori molto bassi raggiungono circa il 30% di quelli dell'adulto entro 1 anno di vita. Le immunoglobuline raggiungono i livelli dell'adulto approssimativamente come segue: a 1 anno le IgM, a 8 anni le IgG e a 11 anni le IgA. Le IgA secretorie sono scarse o assenti nelle secrezioni salivari e gastrointestinali del neonato a termine fino a circa 1 mese dopo la nascita.Il neonato presenta una risposta anticorpale insufficiente nei confronti di molti antigeni, inclusi quelli vaccinali. Le risposte anticorpali agli antigeni polisaccaridici come quelli dell'Haemophilus e dello pneumococco sono ridotte nei primi 2 anni di vita, a meno che non siano coniugate all'anatossina difterica. Quando si verifica una risposta nei confronti di questi batteri, durante un'infezione, di solito è caratterizzata da una risposta prolungata di tipo IgM e ridotta di tipo IgG. I nati a termine sono protetti, grazie agli anticorpi materni acquisiti passivamente, nei confronti della maggior parte dei potenziali patogeni. I neonati di peso molto basso alla nascita non sono così protetti poiché le più basse quantità di anticorpi materni scompaiono entro 2-4 mesi di vita. Tuttavia, nei prematuri si può avere una risposta ai vaccini, p. es., difterite-pertosse-tetano e polio, sebbene non efficace come nei neonati a termine.Il trasferimento passivo dell'immunità materna, tramite anticorpi di tipo IgG transplacentari e fattori immunitari contenuti nel latte materno, aiuta a compensare l'immaturità del sistema immunitario del neonato e determina una immunocompetenza nei confronti di molte infezioni batteriche gravi (p. es., da pneumococco, Haemophilus, meningococco) e virali (p. es., morbillo, varicella). D'altra parte, le IgG acquisite passivamente possono, a volte, inibire la risposta del neonato nei confronti della vaccinazione contro virus come il morbillo o la rosolia. Il latte materno contiene molti fattori antibatterici (p. es., IgG, IgA secretorie, GB, frazioni del complemento, lisozima e lattoferrina) che vanno a rivestire il tubo digerente e le vie respiratorie superiori, prevenendo la colonizzazione delle mucose da parte di germi patogeni per il tratto respiratorio o enterico. L'allattamento al seno è particolarmente importante nei casi in cui l'acqua può essere inquinata.Nonostante l'uso di antibiotici e i tentativi fatti per potenziare l'immaturo sistema immunitario del neonato, la morbilità e la mortalità legate alle infezioni neonatali rimangono significative. Studi recenti hanno suggerito il possibile impiego di gammaglobuline immuni o iperimmuni nel trattamento di alcune infezioni neonatali (p. es., infezioni da streptococco di gruppo B e da virus respiratorio sinciziale). Sebbene i dati sulla loro efficacia siano controversi, trasfusioni di leucociti a dosi adeguate possono essere utili nel trattamento della sepsi neonatale. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire le indicazioni all'utilizzo di tali trasfusioni.


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Assistenza alla nascitaVALUTAZIONE DELLA VITALITÀ DEL NEONATO La Dr.ssa Virginia Apgar ideò nel 1953 una scala di valutazione basata sui seguenti parametri:

Activity: muscle tone Pulse rate Grimace: reflex Appearance: skin color Respiration

L’indice di Apgar viene assegnato al 1° ed al 5° minuto di vita ed ancora ogni 5 minuti fino a quando non è maggiore o uguale a 7. Non serve per decidere se rianimare o meno, bensì per fornire una misura obiettiva delle condizioni del neonato alla nascita e per dimostrare l’efficacia degli interventi assistenziali.

7-10 neonato sano 4-6 neonato modicamente depresso 1-3 neonato depresso 0 neonato morto (assenza di segni vitali)

Il punteggio può essere alterato da varie condizioni morbose, quali infezioni, malattie neuromuscolari, del sistema nervoso, dell’apparato respiratorio, dall’età gestazionale e infine dalla somministrazione di farmaci alla madre, quali ad esempio anestetici ad alte dosi.È fortemente operatore-dipendente.

RIANIMAZIONE

Nella maggior parte dei casi il parto avviene senza la necessità di un’assistenza specifica; in più i neonati che necessiteranno di rianimazione alla nascita nel 70% dei casi vengono individuati prima del parto tramite le indagini canoniche.Rimane però un 30% in cui la necessità di rianimazione non è prevedibile: bisogna perciò che il parto avvenga in presenza di un operatore in grado di iniziare le manovre rianimatorie.

A – Airway: posizionare correttamente il neonato e aspirare le prime vie aeree B – Breathing: stimolazione tattile, somministrazione di ossigeno tramite ventilazione con

maschera e pallone o infine intubazione e ventilazione. C – Circulation: valutazione dell’attività cardiaca e massaggio cardiaco esterno D – Drug: adrenalina, bicarbonato, espansori di volume e naloxone.

Il neonato inizia gli atti respiratori spontaneamente, a seguito dell’aumento dei CO2 dato dalla chiusura del cordone, della manipolazione e del trauma dato dal parto, con il cosiddetto “urlo neonatale”. Se ciò non avviene entro il primo minuto si parla di apnea, o di asfissia se l’apnea persiste oltre un minuto.

ASSISTENZA IGIENICA ALLA NASCITA

Alla nascita il neonato viene lavato in acqua tiepida (37-38°C) per asportare la vernice caseosa, e viene immediatamente posto accanto alla madre se non sussistono controindicazioni.Il cordone ombelicale viene clampato con una molletta monouso e si può applicare un po’ di mercurocromo con uno zaffo di cotone sul cordone reciso di fresco e sull'area periombelicale per prevenire infezioni; è sufficiente una sola applicazione; entro 24 ore si rimuove la molletta e si procede alla medicazione con garza imbevuta di alcool 70% per favorire l’essiccamento del moncone.Il neonato ha scarsi meccanismi di controllo della temperatura per la sottigliezza della sua cute, pertanto va coperto avendo cura di proteggere soprattutto il capo che essendo molto ampio è un’area di grande dispersione di calore.

MANOVRE PROFILATTICHE E DI SCREENING

Alla nascita si procede alla profilassi “alla Credé” che consiste nell’instillazione di 2 gocce di collirio antibiotico per occhio, allo scopo di prevenire la blenorragia.Si esegue poi la profilassi antiemorragica con l’iniezione im di vitamina K: il neonato è carente dei fattori II, VII, IX e X, ovvero i K-dipendenti, per la carenza della vitamina sia a causa del ridotto contenuto nel latte materno, sia della mancanza dei batteri intestinali deputati alla sua sintesi.La vitamina K infatti esiste nelle forme:

• K1, fillochinone o fitomenadione: presente nelle piante superiori e nella carne • K2, menachinone: sintetizzato dai batteri intestinali• K3, vitamina sintetica o menadione

La malattia emorragica del neonato si può presentare in diverse forme:

EARLY ONSET CLASSICAL LATE ONSET


SEGNISCORE

0 1 2Frequenza cardiaca Assente <100 bm >100 bmAttività respiratoria

Assentegasping/irregolare

regolare

Tono muscolare Flaccido Ipotonico AttivoReattività Assente Smorfie Pianto Colore Pallido Cianotico Roseo

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Age < 24 hours 2-7 days 1 to 6 months

Causes and risk factors

drugs in pregnancy (phenobarbital, phenytoin, warfarin)

marginal VK content in breast milkinadequate milk intake.

marginal VK content in breast milk malabsorption of VK.

Location in order of frequency

cephalohematoma intracranialgastrointestinal umbilicus intraabdominal

gastrointestinalnose-throat-mucosal intracranial cutaneousneedle-prick sites cicumcision

intracranial gastrointestinalcutaneousnose-throat-mucosalneedle-prick sites, intrathoracic

Frequency if not given VK

5% in high-risk groups 1,5% 1/10.000

PreventionStop or replace offending drugs. Give VK to the mother during pregnancy

Adequate VK supply by early and adequate breast-feeding, VK prophylaxis

VK prophylaxis (single IM or repeated oral). Parenteral and high-dose oral VK during periods of cholestasis or malabsorption

Si effettuano poi gli screening per le malattie metaboliche: Ipotiroidismo (TSH) Sd adreno-genitale (17-OH progesterone) Fibrosi cistica (tripsinogeno) Fenilchetonuria (fenilalanina) Galattosemia (galattosio)

Dimissione precoce della madre e del neonatoFattori materni:• Parto spontaneo• Nessuna complicazione intra- e post-

partum• Libertà di movimento con buon

controllo del dolore• Normale funzione vescicale• Eseguita, se indicata, immuno-

profilassi anti-D• Ricevute informazioni sulle cure di

routine al neonato e sulle modalità di allattamento

• Ricevute informazioni sui servizi territoriali

• Assenza di problemi sociali

Fattori neonatali:• Nato a termine (≥37 e ≤42 sett) di peso

adeguato• Apgar a 5min >7 senza manovre

rianimatorie• PROM <18 ore• Suzione valida ed avvio efficace

dell’allattamento al seno• Ittero fisiologico• Avvenuta emissione di urine e meconio• Effettuate le opportune profilassi ed

immunizzazioni (es. epatite B)• Effettuato o programmato lo screening

metabolico• Assenza della necessità di ulteriore

osservazione clinica o effettuazione di esami o terapie in ospedale

LA MORTALITÀ INFANTILECon questa espressione si intende il numero di morti fra il momento della nascita e il primo anno di vita, riferita a 1000 nati vivi. La mortalità neonatale invece include il tasso di morti nei primi 30 giorni di vita, e si suddivide in precoce (primi 7 giorni) e tardiva. Con mortalità fetale si intende il numero di morti dal concepimento all’espulsione; in Italia si calcola che tale numero sia pari al 35% dei nati vivi.Unendo la mortalità infantile e quella fetale si ottiene la mortalità feto-infantile, che secondo l’OMS è un valido indicatore socio-economico.In Italia da una mortalità infantile del 200 per mille si è passati all’attuale 4,3 per mille (media nazionale). Le cause più comuni di mortalità del lattante sono:

- cause perinatali (63%) quali traumi, prematurità, asfissia…- malformazioni (26%) soprattutto cardiache- malattie infettive (2,4%)


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- altro (tumori)


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LO SVILUPPO PSICO-MOTORIO

Lo sviluppo psicomotorio comprende la maturazione degli elementi psicologici e muscolari che costituiscono il comportamento; lo sviluppo intellettivo comprende la maturazione della memoria, della capacità di ragionamento e dei procedimenti del pensiero.Lo sviluppo psicomotorio e intellettuale sono processi continui, essenzialmente dipendenti dalla maturazione del SNC, che avvengono, nella stessa sequenza, in tutti i bambini. Tuttavia, la velocità di sviluppo varia; anche nello stesso bambino, possono verificarsi rallentamenti in uno o più ambiti (p. es., il linguaggio). Lo sviluppo procede dalla testa in giù (lo sviluppo funzionale mentale e manuale precede quello delle gambe e dei piedi) e dalla risposta universale e generalizzata a quella specifica (cioè la motilità grossolana si sviluppa prima della motilità fine). Il processo di sviluppo può essere rallentato dalla mancanza di una sufficiente attività (p. es., in un bambino affetto da malattia di lunga durata), ma non può essere significativamente accelerato da un'eccessiva stimolazione.Lo sviluppo psicomotorio e quello intellettuale sono influenzati dall'intelligenza (in genere, più alto è il quoziente intellettivo, più rapido è lo sviluppo); da fattori ereditari (p. es., il camminare e parlare in ritardo e un controllo tardivo degli sfinteri si possono verificare tutti insieme in una determinata famiglia); da fattori ambientali (p. es., la mancanza di una stimolazione adeguata può impedire un normale sviluppo); da fattori fisici (p. es., l'ipotonia o la sordità possono alterare un normale sviluppo).

Età Comportamento

Nascita Dorme per la maggior parte del tempo; è in grado di mangiare, liberare le vie aeree e rispondere alle situazioni di discomfort e alle intrusioni con il pianto

6 settimane Guarda gli oggetti posti nel proprio campo visivo, inizia a sorridere quando gli si parla, giace disteso sulla sua pancia e la sua testa è in ritardo quando viene tirato in posizione seduta

3 mesi Sorride spontaneamente, vocalizza e segue con gli occhi un oggetto in movimento. Mantiene la testa in posizione eretta quando è seduto e stringe gli oggetti posti nella sua mano

6 mesi Sta seduto con un supporto e si rotola, si sostiene da solo in posizione eretta, trasferisce un oggetto da una mano all’altra e chiacchiera con i giocattoli

9 mesi Sta seduto bene, gattona e si solleva in posizione eretta; dice "mamma" e "pa pà"; gioca a "batti-batti le manine"; fa ciao con le mani e tiene il suo biberon

1 anno Cammina aggrappandosi con la mano, dice diverse parole e aiuta quando viene vestito

18 mesi Cammina bene, è in grado di salire le scale tenendosi ad esse; volta numerose pagine per volta di un libro, dice circa 10 parole, tira i giocattoli col filo e mangia parzialmente da solo

2 anni Corre bene, sale e scende le scale da solo, gira una pagina per volta, indossa da solo gli indumenti più semplici, compone frasi di 2 o 3 parole e verbalizza il bisogno di andare in bagno

3 anni Va sul triciclo, si veste bene da solo, eccetto bottoni e lacci, conta fino a 10 e usa il plurale, fa domande continuamente e mangia bene da solo

4 anni Alterna i piedi salendo e scendendo le scale, lancia una palla con le mani, salta su un piede, copia una croce, conosce almeno un colore, si lava le mani e il viso e va in bagno da solo

5 anni Salta, prende una palla rimbalzata, copia un triangolo, conosce quattro colori e si veste e si spoglia senza aiuto

L'accrescimento è un normale processo di aumento di dimensioni; lo sviluppo fisico è un normale processo di accrescimento e differenziazione (modificazione progressiva delle funzioni e/o della morfologia).

la massa corporea dal concepimento alla nascita passa da 0,0000175 g a 3.500 g (200.000x ) l’incremento ponderale postnatale non supera il 20x (da 3,5 a 70 kg) l’incremento staturale postnatale è circa di 3,4x (da 50 a 170 cm)

Alla nascita il neonato ha già acquisito il: 5,7% del peso definitivo, il 30% della sua altezza, il 63% delle sue dimensioni craniche.

L'accrescimento dalla nascita all'adolescenza avviene con due diverse modalità. La prima (dalla nascita fino a circa 2 anni di età) è una crescita rapida con progressivo rallentamento. La seconda (dall'età di 2 anni circa fino all'inizio della pubertà) mostra incrementi annuali più consistenti.


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Altezza/lunghezza: l'accrescimento lineare viene misurato come lunghezza (bambino supino) al di sotto dei 2 anni di età e come altezza (bambino in posizione eretta) dopo tale età. Generalmente, la lunghezza aumenta di circa il 30% a 5 mesi e del 50% o più all'età di 1 anno; l'altezza a 5 anni è circa il doppio della lunghezza alla nascita. L'accrescimento lineare continua a diminuire lentamente fino all'inizio della pubertà. Se la pubertà è ritardata, tale crescita può praticamente cessare. Gli arti crescono più velocemente rispetto al tronco, causando un cambiamento delle proporzioni corporee. Il rapporto testa-pube/pube-tallone è pari a 1,7 alla nascita, 1,5 a 1 anno, 1,2 a 5 anni e 1 a 10 anni.

Peso: nei primi giorni di vita si ha un calo ponderale detto fisiologico, dovuto alla perdita di liquidi, della vernice caseosa, all’emissione del meconio e allo scarso apporto alimentare (la montata lattea infatti tarda qualche giorno); tale calo non deve superare il 5% del peso originario, e comunque il neonato deve tornare al peso della nascita entro 10gg. A seguire l'incremento ponderale segue una curva simile a quella staturale. Il lattante raddoppia il suo peso a 5 mesi di età, lo triplica a 1 anno e lo quadruplica a circa 2 anni. Fra 2 e 5 anni l'incremento ponderale annuale è simile. In seguito aumenta lentamente fino all'inizio della pubertà.

Circonferenza cranicaNel 1° anno +11-12 cm (46-47cm)Nel 2° anno +2-3 cm (48-49)Nel 3° anno +1 cm (49-50)Poi 0,2-0,4 cm /anno fino alla pubertà

Apparati e sistemi: il sistema linfoide, l'apparato riproduttivo e il sistema nervoso centrale non seguono i modelli generali di crescita per peso e altezza. Il sistema linfoide si sviluppa consistentemente e rapidamente durante tutta l'infanzia, raggiungendo un picco subito prima della pubertà. La massa del tessuto linfoide successivamente diminuisce, così che un adulto presenta approssimativamente il 50% di quella di un preadolescente. L'apparato riproduttivo, eccetto che per un breve periodo di tempo dopo la nascita (crisi genitale dovuta alla presenza nel neonato degli ormoni materni), presenta uno scarso sviluppo fino alla seconda infanzia e alla pubertà. Il SNC si sviluppa, quasi esclusivamente, durante i primi anni di vita. Alla nascita, il cervello ha un peso pari al 25% di quello dell'adulto. A 1 anno, ha completato per metà il suo accrescimento postnatale e il suo volume è il 75% di quello dell'adulto. All'età di 3 anni raggiunge l'80% del volume definitivo e il 90% a 7 anni.Alla nascita, la funzionalità renale è solitamente ridotta. Tuttavia, subito dopo, le capacità di acidificazione e di concentrazione sono simili a quelle dell'adulto. Entro l'età di 1 anno, la VFG, la clearance dell'urea e la clearance tubulare massima raggiungono i livelli dell'adulto. Le modificazioni funzionali del SNC si hanno maggiormente e più rapidamente durante i primi 4-5 anni di vita e sono ben evidenti nello sviluppo psicomotorio e intellettivo del bambino.

Composizione corporea: le modificazioni più importanti che si verificano prima della pubertà riguardano la quantità di grasso e di acqua corporei. Alla nascita, il grasso rappresenta quasi il 12% del peso corporeo. Aumenta rapidamente fino al 25% a 6 mesi e poi un pò più lentamente fino al 30% a 1 anno, determinando il tipico aspetto paffuto del lattante a questa età. Successivamente si verifica una lenta riduzione fino all'età di 5-6 anni, quando la percentuale di grasso corporeo si avvicina a quella del neonato. In seguito, si verifica nuovamente un lento aumento fino alla pubertà. Dopo la pubertà, l'incremento continua generalmente nel sesso femminile mentre nei maschi tende a essere presente una leggera riduzione del grasso corporeo. L'acqua corporea rappresenta il 75% alla nascita, si riduce fino al 60% a 1 anno (circa uguale alla percentuale nell'adulto). Ciò è dovuto fondamentalmente a una riduzione del liquido extracellulare, dal 45 al 28% del peso corporeo. Il liquido intracellulare rimane per lo più costante. Dopo l'anno di età, si realizza un lento e variabile calo del liquido extracellulare e un aumento del liquido intracellulare fino ai livelli adulti, rispettivamente di circa il 16% e il 47%. Il quantitativo di acqua relativamente più abbondante, il rapido turnover e le elevate perdite cutanee (dovute a una superficie corporea relativamente grande) rendono il lattante maggiormente a rischio di disidratazione rispetto al bambino più grande e all'adulto.

Dentizione decidua: l'epoca di eruzione dei primi denti è più variabile rispetto ad altri parametri di sviluppo ed è influenzata soprattutto da fattori genetici; in genere i primi sono gli incisivi inferiori che compaiono tra 5 e 9 mesi per completarsi intorno ai 30 mesi. Raramente, è significativamente ritardata a causa dell'ipotiroidismo. L'eruzione dei denti decidui avviene in ugual modo in entrambi i sessi; quelli permanenti erompono più precocemente nei soggetti di sesso femminile, comunque intorno ai 6 anni.


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L’ALIMENTAZIONEIl neonato normale presenta dei vivaci riflessi di suzione e dei punti cardinali e può essere alimentato per via orale immediatamente dopo la nascita. Di solito l'alimentazione non deve essere ritardata per più di 4 h. L'emissione dalla bocca e il rigurgito di muco sono comuni il primo giorno di vita, ma devono scomparire spontaneamente.

ALLATTAMENTO AL SENO

Il latte umano, fra tutti i latti dei mammiferi, ha il più alto contenuto di lattosio fornendo energia rapidamente utilizzabile e compatibile con il corredo enzimatico neonatale; ha un grande quantitativo di vitamina E che può essere di aiuto nella prevenzione dell'anemia, incrementando la durata di vita degli eritrociti ed è un importante fattore antiossidante. Il latte umano presenta un rapporto calcio/fosforo di 2:1, che previene la tetania da deficit di calcio (tale rapporto nel latte vaccino è quasi invertito). Il latte materno favorisce la modificazione del pH fecale e della flora batterica intestinale, proteggendo così il bambino da enteriti batteriche; esso inoltre (soprattutto il colostro) trasferisce anche anticorpi dalla madre al bambino. Infatti tutte le malattie infettive sono meno frequenti nel lattante allattato al seno rispetto a quello allattato artificialmente. Un obiettivo da perseguire secondo alcuni esperti di salute, è che il 75% delle donne lasci l'ospedale allattando al seno e almeno il 50% stia ancora allattando al seno i propri bambini a 6 mesi di vita.Durante l'allattamento al seno l'apporto alimentare materno deve aumentare; necessitano 600 kcal in più, di queste 20 g devono essere proteine; vanno anche addizionati 400 mg di Ca (i derivati del latte ne rappresentano una ottima fonte).Se nella madre è stata effettuata una leggera medicazione e se essa ha eseguito un parto normale e il bambino è sveglio e attivo, l'allattamento al seno può iniziare immediatamente, e durare pochi minuti, finché il neonato non è sazio. Il neonato riceverà un piccolo quantitativo di colostro, liquido giallo pallido altamente calorico e ad alto contenuto di proteine, presente nella mammella prima della nascita e nei primissimi giorni di vita, che contiene anticorpi, linfociti, macrofagi e sostanze nutritive e che protegge dalle infezioni. Il colostro stimola anche il transito del meconio.Inizialmente, ci vogliono almeno 2 minuti perché si instauri il riflesso di rilascio del latte. I tempi di allattamento vengono progressivamente aumentati fino a che il latte "maturo" non sostituisce il colostro. Sono necessari almeno 10 minuti perché dal primo seno defluisca il latte ricco di grassi. Il bambino deve continuare l'allattamento finché non è pronto a fare il ruttino. Se il bambino ha ancora fame, può essere offerto il secondo seno. Nelle primipare, la lattazione si stabilisce completamente fra le 72 e le 96 h; molto prima nelle multipare. Se la madre è affaticata la prima o la seconda notte in ospedale, i 2 pasti mattutini possono essere sostituiti con un supplemento di acqua finché non si ha la montata lattea, ma mai con più di 6 h di intervallo tra una poppata e l'altra nei primissimi giorni. I pasti devono essere somministrati a domanda, piuttosto che a orario e la loro durata dipende dall'esigenza del neonato. Nella maggior parte delle donne, un totale di 90 min/die di allattamento al seno è il minimo per la produzione di latte in quantità sufficiente.Un neonato normale bagna dai 6 agli 8 o più pannolini al giorno, evacua giornalmente almeno 3 volte, ha un pianto vigoroso, un buon turgore cutaneo e un valido riflesso di suzione. L'incremento ponderale conferma la adeguata alimentazione. In 7 giorni, il peso si stabilizza, e in 10-14 giorni deve raggiungere il valore della nascita. L'incremento ponderale deve essere di 30 g/die nei primi mesi. Il peso della nascita deve raddoppiarsi entro i 4 mesi.Generalmente, a casa, lo schema migliore è quello a libitum. I lattanti non devono essere alimentati con una frequenza superiore a 2 h. Alcuni bambini, d'altra parte, presentano periodi regolari giornalieri di agitazione e possono avere bisogno di essere attaccati più frequentemente. I bambini allattati al seno non necessitano di aggiunte di acqua.Controindicazioni all’allattamento al seno: galattosemia del neonato; per quanto riguarda la madre, TBC attiva non trattata, HIV, HTLV I e II, tp con radioisotopi, chemioterapici o abuso di sostanze, lesioni da Herpes simplex sulla mammella.Farmaci e allattamento al seno: il passaggio di farmaci attraverso il latte comporta un’assunzione di farmaci da parte del lattante pari a circa l’1% della dose materna: di regola è quindi irrilevante dal punto di vista farmacologico. Quindi le controindicazioni sono assolutamente limitate e l’atteggiamento pratico deve essere ampiamente permissivo. I farmaci assolutamente controindicati in corso di allattamento sono un numero limitato (citostatici, radioisotopi, sost. stupefacenti, litio, ergotamina, tetraciclina, chinolonici, metimazolo); i farmaci ad azione sul SNC richiedono sorveglianza del bambino (antiepilettici e benzodiazepine, anti-istaminici, antipsicotici e antidepressivi).


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ALLATTAMENTO ARTIFICIALE

I bambini allattati artificialmente vengono alimentati a libitum e tendono a svegliarsi ogni 3-4 ore per mangiare. La quantità consumata nella prima poppata arriva fino a 15 ml. La quantità offerta nelle successive 48 ore viene gradualmente aumentata fino a circa 60-75 ml per poppata.Le poppate devono aumentare gradualmente durante la prima settimana di vita, approssimativamente da 30 a 60 g fino a 90 o 120 g per 6 volte/die, fornendo così circa 120 kcal/kg a 1 sett. di vita. Bisogna dare al bambino un pò di acqua fra i pasti, specialmente durante la stagione calda o in ambienti caldi e secchi. Se il bambino mangia in eccesso rispetto all'apporto calcolato di latte, deve essere offerta acqua, per evitare la sovralimentazione. Il neonato deve ricevere almeno 65 ml di liquidi/kg durante le prime 24 h, 75 ml/kg in seconda giornata e fino a 100 ml/kg in terza giornata. Uno schema a libitum è in genere adeguato per la maggior parte dei bambini. Un lattante deve essere tenuto in braccio semidiritto a ogni poppata; il biberon non deve mai essere sostenuto da guanciali o similari. Questa tecnica fornisce una protezione nei confronti della tuba di Eustachio e permette anche un buon contatto visivo e la socializzazione durante l'allattamento.Ogni prodotto contiene il fabbisogno minimo giornaliero di vitamine e alcuni prodotti contengono un quantitativo di Fe di 8,8-10,6 mg/l, che rappresenta una dose di mantenimento. L'AAP raccomanda che tutti i bambini allattati artificialmente ricevano una formula contenente ferro. Un bambino allattato artificialmente, che non riceve latte addizionato con ferro, può richiedere un apporto supplementare di questo elemento sotto forma di gocce di solfato ferroso alla dose di 15 mg/die, per il mantenimento, poiché nei bambini non allattati al seno i depositi neonatali cominciano a esaurirsi verso l'età di 4 mesi e 1/2 di vita. Sono disponibili anche latti speciali ipoallergenici o privi di carboidrati, come le formule semialimentari con trigliceridi, aminoacidi e monosaccaridi. Nella preparazione del latte può essere utilizzata l'acqua fluorurata; oppure possono essere somministrati sali di fluoro in gocce (0,25 mg/die PO) quando l'acqua non è fluorurata o quando i latti prediluiti non contengono fluoro.

DIVEZZAMENTO

Il momento in cui iniziare la somministrazione di cibi solidi dipende dai bisogni del bambino e dalla sua maturità, generalmente non prima dei 6 mesi di vita. Lo sviluppo neurologico adeguato per il movimento della lingua e della bocca, in caso di alimentazione con cibi solidi, viene raggiunto dal neonato a termine a 4 mesi circa. Il lattante può inghiottire cibi solidi prima di questa età, se l'alimento viene posto sulla parte posteriore della lingua, ma il rifiuto è un comportamento comune. Il secondo pasto di latte viene sostituito dalla seguente pappa: due cucchiai di crema di riso in 150-200 cc. di brodo vegetale (senza sale) + 50 g. di carne (petto di pollo o tacchino, oppure manzo o vitello) omogeneizzata + 1 cucchiaino di olio di mais + 1 cucchiaino di olio di oliva extra-vergine + 1-2 cucchiaini di parmigiano reggiano grattugiato.Si ricordi che alla pappa su descritta bisogna giungere con gradualità, perché bisogna introdurre 1 alimento per volta e in quantità scalari. In effetti è come se ogni alimento stesse sotto esame per 2-3 giorni prima di considerarlo definitivamente acquisito nella dieta del piccolo. Lo svezzamento va iniziato quando il bambino è in buona salute: è opportuno non incominciare lo svezzamento se è stata praticata la vaccinazione antipolio da meno di una settimana. I nuovi alimenti vanno sempre proposti e mai imposti. Se una pappa viene rifiutata con decisione è meglio non insistere, ma sospenderla e riprovare dopo qualche giorno; dopo l'introduzione di tutti gli alimenti della pappa, è possibile in-trodurre la frutta, magari preparando, al pomeriggio, una pappa dolce con latte e farine.Ecco elencate alcune regole da seguire per un corretto svezzamento:

1) introdurre un solo nuovo alimento per volta; 2) ogni nuovo cibo va introdotto con gradualità, cominciando da piccoli quantitativi; 3) non aggiungere sale agli alimenti nel primo anno di vita. Sembra che abituando il piccolo ai

cibi sapidi possa condizionare le scelte alimentari future, favorendo così l'insorgenza di ipertensione arteriosa;

4) anche per lo zucchero è utile usare prudenza per non abituare il bambino a sapori dolci; 5) i cibi contenenti glutine (proteina presente nel frumento, orzo, avena, segale) vanno introdotti

dopo il sesto mese di vita; 6) è consigliabile ritardare l'introduzione di bietole e spinaci per l'elevata presenza di nitrati in

queste verdure7) deve essere evitata anche la somministrazione di coloranti ed additivi perché il lattante non è

ancora provvisto di poteri disintossicanti come nell'adulto, ed anche per la potenziale comparsa di fenomeni allergici;

8) una particolare attenzione deve essere rivolta a quei lattanti con familiarità positiva per malattie allergiche, per i quali va ritardata e controllata la somministrazione di alimenti potenzialmente allergizzanti.


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I cibi solidi devono essere somministrati con il cucchiaio e introdotti singolarmente per valutarne la tolleranza. Molti prodotti commerciali, soprattutto le pappe pronte, sono ricchi di amido, che non contiene vitamine o sali minerali, ha un alto potere calorico e contiene molta cellulosa, che viene scarsamente digerita dal bambino. Alcuni prodotti hanno un elevato contenuto di sodio (oltre 200 mg/vasetto) e devono essere evitati. (Il fabbisogno giornaliero di Na nel lattante è di 17,6 mg/kg). I passati preparati a casa con alimenti genuini sono adeguati. La carne deve essere introdotta al posto di cibi ricchi in carboidrati, ma poiché molti bambini tendono a rifiutare la carne, questa deve essere introdotta con precauzione e attenzione. Farina, uova e cioccolata devono essere evitati prima dell'anno di vita per prevenire forme di allergia alimentare.

CARENZE NUTRIZIONALIFabbisogni alimentariIl tasso di crescita diminuisce rapidamente durante il primo anno di vita e, in seguito, diminuisce più gradualmente fino all'inizio dello scatto di crescita adolescenziale. Il picco della velocità di crescita in altezza viene raggiunto a 12,1 ± 0,9 anni di età nelle ragazze e a 14,1 ± 0,9 anni di età nei ragazzi. I relativi fabbisogni di proteine ed energia (grammi o kcal/kg di peso corporeo) si riducono progressivamente dalla fine dell'infanzia durante l'adolescenza.

La distribuzione ottimale dei substrati energetici prevede nel neonato una maggiore quota lipidica (50% vs. 30%) e una minor quota glucidica:

fabbisogno proteico: 2 g/Kg se allattato al seno, 3 se artificialmente. L’apporto deve comprendere tutti gli aa essenziali (Leu, Iso, Val, Lys, Met, Phe, Tri, Thr) perché l’assenza di uno solo porta ad uno stato di carenza; nel prematuro sono essenziali anche Hys e Cys

fabbisogno glucidico: 8-10 g/Kg al seno, 10-12 g/Kg artificialmente. Sono da evitare i monosaccaridi che portano a diarrea osmotica; l’utilizzo dei glucidi nel lattante è analogo all’adulto, mentre nel neonato prevale la glicolisi anaerobia

fabbisogno lipidico: 4-6 g/Kg nel lattante, e scende a 3 g/Kg nel secondo anno di vita fabbisogno idrico: il lattante necessita 150-160 ml/Kg di acqua a causa delle minori capacità di

concentrazione delle urine e della maggiore dispersione per perspiratio. Al seno l’apporto è sufficiente, ma artificialmente e nelle situazioni di maggior perdita (febbre, vomito, diarrea) è necessario integrare

sodio: 6-8 mEq/die, apporto garantito dal latte materno ma superato da quello vaccino potassio e cloro: mai causa di carenza calcio: 35 mk/Kg al seno, 60-80 mg/Kg artificialmente fosforo: nei primi anni il fabbisogno è metà di quello del calcio, poi lo eguaglia ferro: il Fe viene assorbito in maniera ineguale tra i vari alimenti (10% Fe vegetale, 30% carne,

50% latte materno e 10% latte vaccino), perciò essendo il fabbisogno del lattante 0,5-1 mg/die l’apporto dev’essere 10 volte maggiore. Il bambino alimentato artificialmente avrà bisogno più precocemente dell’allattato al seno di una supplementazione (farmacologica o tramite carne)

Effetti della carenza delle principali vitamine vit A: emeralopia, xeroftalmia, alterazioni di epitelio e mucose vit. D: rachitismo vit E: anemia emolitica da distruzione delle membrane per ossidazione dei grassi vit. K: malattia emorragica vit. B1: polinevriti vit. B2: lesioni cutanee e mucose vit. B6: convulsioni vit. B12: anemia megaloblastica vit. PP: pellagra (lesioni cutanee, diarrea, sintomi neurologici) acido folico: anemia megaloblastica vit. C: scorbuto, o più frequentemente maggior suscettibilità alle infezioni


Età Kcal/kg/die Kcal/kg/die<6mesi 50-55 110-1201anno 45 95-10015anni 20 44

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LE VACCINAZIONIL’immunità (stato di protezione) contro le malattie infettive può essere distinta in: 1. Passiva: protezione indotta dal trasferimento di anticorpi, caratterizzata dal fatto di essere temporanea

Naturale : immunità materna, si ottiene attraverso la via trasplacentare (negli ultimi due mesi di gravidanza gli anticorpi oltrepassano la placenta). C’è la formazione di un “profilo” immunitario del feto simile a quello materno con protezione fino a 12 mesi in dipendenza della concentrazione al momento della nascita e dell’eliminazione uniforme con dimezzamento della concentrazione ogni tre settimane. È alta per morbillo e rosolia ma bassa per poliomielite e pertosse.

Artificiale : anticorpi omologhi umani provenienti da diversi donatori sani, ovvero immunoglobuline usate in profilassi post-esposizione ad HAV e morbillo; globuline umane omologhe iperimmuni, usate per la profilassi dopo esposizione di alcune malattie (HBV, rabbia, tetano e varicella) od infine siero iperimmune eterologo (antitossina) che contiene anticorpi contro un solo antigene e sono prodotte in animali (cavallo), ad esempio contro botulismo e difterite.

2. Attiva: prodotta dal proprio sistema immunitario a seguito di uno stimolo antigenico, caratterizzata dal fatto di essere generalmente permanente nel tempo

naturale: il superamento di una malattia infettiva induce in generale una immunità verso la patologia duratura per tutta la vita.

artificiale: i vaccini (la durata dell’immunità varia a seconda del vaccino impiegato): i componenti del vaccino interagiscono con il sistema immunitario producendo una risposta specifica (umorale e/o cellulomediata) e non espongono il soggetto alla patologia e alle sue potenziali complicanze.

3. Herd immunity o immunità di gregge: si deve considerare che per sussistere un patogeno necessita di soggetti sensibili che possano essere infettati; ovvero, il tasso di riproduzione effettivo di un patogeno dipende in primo luogo da quanti soggetti suscettibili vi sono nella popolazione. Se in un gruppo molti soggetti sono immuni (es. vaccinati) contro un patogeno, è molto improbabile che i pochi suscettibili entrino in contatto con la fonte di infezione, perché appunto sono pochi. Si possono calcolare i tassi critici di copertura vaccinale in grado di bloccare la diffusione di ciascun organismo: per il morbillo, ad esempio, è necessaria una copertura del 92-95%, per la poliomielite dell’80-90%.Non tutte le patologie sono però suscettibili d’eradicazione: il tetano, ad esempio, avendo un serbatoio nel terreno, non potrà essere eliminato con la sola vaccinazione; la poliomielite invece sì, avendo come unico serbatoio l’uomo.

I vaccini inducono un’immunità e una memoria immunologica simili a quelle dell’infezione naturale ma senza il rischio di malattia. Possono essere costituiti da:

1. Agenti infettivi vivi attenuati: sono prodotti mediante ripetute colture del germe, che ne riducono la virulenza; il microrganismo deve replicarsi nell’inoculato per generare immunità. Non necessitano dosi di richiamo perché inducono immunità duratura ed efficace. Il limite consiste nel rischio di patogenicità che non può essere escluso completamente. L'esempio è il vaccino antipoliomielite di tipo Sabin e il vaccino MPR. La vaccinazione con agenti vivi è controindicata in casi di gravidanza e di immunodeficienza congenita o acquisita, ivi inclusi gli immunocompromessi per varie ragioni e i soggetti HIV+.

Origine virale: morbillo, parotite epidemica, rosolia, poliovirus orale (OPV o Sabin), vaiolo, varicella e febbre gialla.

Origine batterica: BCG e tifo orale.

2. Agenti infettivi interi inattivati: sono prodotti attraverso la coltivazione in laboratorio dei microrganismi (batteri, virus) e una seguente inattivazione con calore o con prodotti chimici (normalmente formalina). l microrganismi inattivati NON sono vivi e quindi non possono replicarsi.Generalmente possono essere somministrati anche se esistono anticorpi specifici nell’organismo, ma richiedono normalmente più dosi perché la prima dose non produce immunità protettiva ma attiva il sistema immunitario, e la protezione incomincia a svilupparsi già dalla seconda dose.Il titolo anticorpale decade con il tempo ed è quasi sempre necessaria la somministrazione di una dose booster. I vaccini interi sono i più reattogeni rispetto a quelli composti da frazioni.

Origine virale: influenza, polio (IPV o Salk), rabbia e epatite A. Origine batterica: pertosse, tifo, colera e peste.


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3. Frazioni del microrganismo: il microrganismo è ulteriormente trattato mediante frammentazione (split) o purificazione dei soli antigeni (subunità) che verranno inclusi nel vaccino

antigeni N e H del virus influenzale Polisaccaridici: sono costituiti da lunghe catene polisaccaridiche della capsula di alcuni batteri;

suddivisibili in: PURI (Pneumococco, Meningococco, Haemophilus influenzae tipo B) CONIUGATI (Haemophilus influenzae tipo B, Pneumococco, Meningococco)

La risposta immunitaria è tipicamente cellula T indipendente ovvero la stimolazione delle cellule B avviene senza l’assistenza delle cellule T helper. Hanno bassa immunogenicità in soggetti con età inferiore ai due anni di età (sistema immunitario ancora non completamente maturo) e non esiste l’effetto booster. C’è minor attività degli anticorpi prodotti (prevalente stimolazione di IgM rispetto a IgG) ma la coniugazione con proteine (anatossina tetanica e difterica, tossina atossica mutante del bacillo difterico, il complesso della proteina della membrana esterna nel Neisseria meningitidis) permette di aumentarne l’immunogenicità.

VaccinoEtà

nascita3°

mese4°

mese5°

mese6°

mese11°

mese13°

mese15°

mese24°

mese36°

mese5-6

anni11-12anni

14-15anni

Difterite-Tetano-Pertosse DTaP DTaP DTaP DTaP Tdap

Poliomielite IPV IPV IPV IPV

Epatite B HB1 HB HB HB

HaemophilusInfluenzae b

Hib Hib Hib

Morbillo-Parotite-Rosolia MPR13 MPR24

Pneumococco PCV2

Meningococco C Men C5

Varicella Varicella6 Varicella7

LegendaDTaP: vaccinazione antidifterico-tetanico-pertossicaTdap: vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare per adulti IPV: vaccino antipoliomielitico iniettabile – inattivatoHB: vaccino antiepatite BHib: vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae bMPR: vaccino antimorbillo-parotite-rosoliaPCV: vaccino pneumococcico coniugato eptavalenteMen C: vaccino meningococcico C coniugato

Note1. Nei nati da madre HBsAg positiva si somministrano contemporaneamente, entro 12-24 ore

dalla nascita ed in siti separati, la prima dose di vaccino (HB) e una dose di immunoglobuline specifiche anti-epatite B (HBIG). Il ciclo va completato da una seconda dose a 4 settimane dalla prima, da una terza dose dopo il compimento dell’ottava settimana (può coincidere con la prima somministrazione del ciclo normale) e da una quarta dose all’11° mese (può coincidere con la 3a dose del ciclo normale)

2. Vaccino pneumococcico coniugato eptavalente: programmi di ricerca attiva e vaccinazione dei soggetti a rischio elevato; per gli altri soggetti vaccinazione in base a specifici programmi regionali

3. È possibile la co-somministrazione al 13° mese della prima dose del vaccino MPR e della terza dose dei vaccini DTaP, IPV, HB e Hib

4. MPR2: seconda dose ovvero dose di recupero (Piano nazionale di eliminazione del morbillo e della rosolia congenita - G. U. s. g. n. 297 – suppl. ord. N. 195 del 23/12/03)

5. Vaccino meningococcico C coniugato: programmi di ricerca attiva e vaccinazione dei soggetti a rischio elevato; per gli altri soggetti vaccinazione in base a specifici programmi regionali

6. Varicella: limitatamente alle Regioni con programmi vaccinali specifici in grado di garantire coperture superiori all’80%

7. Varicella: programmi di ricerca attiva e vaccinazione degli adolescenti con anamnesi negativa per varicella


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IL NEONATO PRETERMINEIn passato, ogni bambino con peso < 2,5 kg era definito prematuro; questa definizione appariva inappropriata, poiché numerosi neonati con peso < 2,5 kg sono a termine o post-termine ma piccoli per l'età gestazionale; essi hanno un aspetto differente e presentano problemi diversi rispetto ai bambini prematuri.

Eziologia e segniLa causa di un parto prematuro, preceduta o no dalla rottura prematura delle membrane, non è nota. Comunque, l'anamnesi materna evidenzia comunemente un basso livello socio-economico, cure mediche prenatali inadeguate, nutrizione insufficiente, insufficiente educazione igienico- sanitaria, stato civile nubile e malattie o infezioni intercorrenti non trattate. Altri fattori di rischio sono rappresentati da vaginosi batteriche materne non trattate e precedente figlio prematuro.Il bambino prematuro è piccolo, solitamente di peso < 2,5 kg e con cute sottile, lucida, rosea, attraverso la quale sono visibili le esili vene sottostanti. Ha uno scarso grasso sottocutaneo, pochi capelli e un padiglione auricolare con poca cartilagine. L'attività spontanea e il tono sono ridotti e gli arti non assumono la posizione flessa. Nei maschi, lo scroto può avere poche pieghe e i testicoli possono non essere discesi. Nelle femmine, le grandi labbra non coprono ancora le piccole labbra.

ComplicanzeLa maggior parte delle complicanze è correlata all'immaturità dei vari organi.Polmoni: la produzione del surfactante spesso non è adeguata a prevenire il collabimento alveolare e l'atelettasia, situazione che può provocare distress respiratorio.SNC: essendo inadeguata la coordinazione dei riflessi di suzione e deglutizione nei bambini nati prima di 34 sett. di gestazione, può essere necessario alimentare il bambino EV o mediante gavage. L'immaturità del centro respiratorio bulbare comporta apnee di breve durata (apnea centrale). Le crisi di apnea possono anche dipendere esclusivamente dall'ostruzione delle strutture dell'ipofaringe (apnea ostruttiva) o in combinazione a un'apnea centrale (apnea mista). Nei neonati prematuri, le strutture periventricolari sono suscettibili a emorragie, che possono estendersi ai ventricoli cerebrali (emorragia intraventricolare). Si verificano anche infarti a carico della sostanza bianca periventricolare (leucomalacia ventricolare), ma le ragioni di ciò non sono completamente conosciute. Forse l'ipotensione, una perfusione cerebrale inadeguata o instabile o picchi ipertensivi (che si possono verificare per la somministrazione rapida di liquidi o colloidi EV) possono contribuire a determinare infarti o emorragie cerebrali.Infezioni: la sepsi o la meningite sono circa 4 volte più frequenti nel prematuro rispetto al neonato a termine. L'aumentata frequenza di queste infezioni è dovuta alla necessità di impiantare cateteri intravascolari e tubi endotracheali, alla presenza di aree di cute lese e alla riduzione dei livelli di immunoglobuline sieriche nei bambini prematuri.. I bambini pretermine presentano un alto rischio di avere una l'enterocolite necrotizzante.Termoregolazione: i bambini prematuri hanno una notevole estensione della superficie corporea rispetto alla massa corporea; per tale ragione, essi perdono rapidamente calore e hanno difficoltà a mantenere la normale temperatura corporea quando sono esposti a temperature più basse dell'ambiente termoneutrale.Tratto GI: nel prematuro lo stomaco piccolo e l'immaturità dei riflessi di suzione e deglutizione impediscono un'adeguata alimentazione per via orale o mediante sondino naso-gastrico e rappresentano un costante rischio di aspirazione. La maggior parte dei bambini prematuri tollera il latte materno, latti in polvere adattati oppure formule speciali per neonati pretermine che contengono 85-95 kcal/100 g. Prematuri particolarmente piccoli sono stati alimentati con successo, tramite sondino naso-gastrico, con il latte materno, che contiene fattori immunologici e nutritivi che sono assenti nelle formule adattate da latte vaccino. Tuttavia, il latte materno non fornisce al lattante di peso molto basso alla nascita (< 1,5 kg) la quantità sufficiente di calcio, fosforo e proteine, per cui si deve aggiungere al latte materno prima della poppata uno dei vari integratori disponibili.In prima e seconda giornata, se, a causa delle condizioni del bambino, non possono essere somministrati per bocca o tramite sondino naso- gastrico o naso-duodenale liquidi e calorie in quantità adeguate, si può ricorrere alla somministrazione EV di una soluzione glucosata al 10% addizionata di elettroliti di mantenimento, allo scopo di prevenire la disidratazione e la malnutrizione. Nel prematuro particolarmente piccolo, in cattive condizioni, soprattutto se sono presenti disturbi respiratori o crisi di apnea ricorrenti, l'alimentazione continua con latte umano o latti in polvere, tramite sondino naso-duodenale o gastrico, può raggiungere un soddisfacente l'apporto calorico. L'alimentazione viene


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iniziata con piccole quantità di latte diluito a metà; se viene ben tollerato, in 7-10 giorni si aumentano le quantità e progressivamente la concentrazione. Nei bambini molto piccoli o in quelli gravemente malati, si può attuare una iperalimentazione parenterale totale tramite una vena periferica o catetere centrale collocato per via chirurgica o percutanea, finche non è tollerata un'alimentazione enterale completa.Rene: la funzionalità renale è immatura nel neonato pretermine, così che il potere di concentrazione e di diluizione delle urine sono più bassi rispetto a quelli del neonato a termine. L'incapacità del rene immaturo a eliminare gli acidi fissi, che si accumulano per l'uso di latti in polvere a elevato contenuto proteico e come risultato dell'accrescimento osseo, può causare acidosi metabolica tardiva e un ritardo di crescita. Come risultato, sodio e bicarbonato si perdono con le urine. Può essere necessario la somministrazione di bicarbonato di sodio per via orale (1-2 mEq/kg/die in 4-6 dosi refratte) per diversi giorni.Iperbilirubinemia: i bambini prematuri sviluppano iperbilirubinemia più spesso dei neonati a termine e l'ittero nucleare può presentarsi nei prematuri piccoli, patologici, già a livelli di bilirubina sierica di 10 mg/dL (170 mmol/l). I livelli di bilirubina più elevati, tipici del prematuro, possono essere dovuti in parte all'inadeguato sviluppo, a livello epatico, dei meccanismi di escrezione, includendo anche una difettosa captazione della bilirubina sierica, coniugazione epatica ed escrezione nelle vie biliari. Una ridotta motilità intestinale permette una maggiore deconiugazione della bilirubina diglicuronide nel lume intestinale a opera di un enzima luminale, la b-glicuronidasi, permettendo così un aumentato riassorbimento della bilirubina libera (circolo entero-epatico della bilirubina). Viceversa, l'alimentazione precoce aumenta la motilità intestinale e riduce il riassorbimento di bilirubina e può perciò ridurre significativamente l'incidenza e la severità dell'ittero fisiologico. Raramente, anche la ritardata legatura del cordone ombelicale può aumentare il rischio di iperbilirubinemia significativa, permettendo la trasfusione di una grande quantità di GR; si ha così un'aumentata distruzione dei GR e un'aumentata produzione di bilirubina.

PrevenzioneIl rischio di parto prematuro, che rappresenta una delle cause principali di morbilità e mortalità neonatali, può essere ridotto assicurandosi che tutte le donne, in particolare quelle appartenenti a gruppi a rischio elevato, possano godere di precoci e appropriate cure prenatali. Nelle pazienti con un travaglio pre-termine devono essere ricercate le cause infettive (p. es., la corioamnionite) e le altre cause conosciute di travaglio pre-termine (p. es., l'eccessiva distensione dell'utero). Il travaglio pre-termine associato a un sanguinamento vaginale o alla rottura delle membrane è difficile da arrestare. A volte il riposo a letto può essere d'aiuto, ma se inizia la dilatazione e il collo si appiana, il travaglio procede, in genere, fino al parto. Al contrario, il travaglio pre-termine non associato a sanguinamento e alla perdita di liquido amniotico può essere arrestato con il riposo a letto e l'idratazione nel 50% delle pazienti. Non si devono usare alcol etilico e barbiturici, a causa dei loro effetti avversi sulla madre e sul feto. L'infusione di solfato di magnesio (analoga a quella che si usa nella preeclampsia) rappresenta la terapia di scelta. La tolleranza è buona. La ritodrina, un agente b-adrenergico simpaticomimetico, presenta una percentuale di successo del 70-80%; tuttavia, a causa degli effetti collaterali (che includono la tachicardia e l'ipotensione materne e la tachicardia fetale), è relativamente controindicata. La terbutalina (0,25 mg SC q 30-60 min fino al cessare delle contrazioni; massimo, 1 mg/4 h) ha una simile percentuale di successo, ma con minori effetti collaterali; la madre deve essere monitorata per la tachicardia. La terapia di mantenimento con la terbutalina per via orale non è efficace. Se il travaglio pre-termine viene bloccato, la somministrazione materna di betametasone fosfato sodico e con il betametasone acetato in sospensione, 12 mg IM q 24 h in 2 dosi/sett. (o desametazone 5 mg IM q 12 h in 4 dosi/sett.), ripetuto settimanalmente fino alla 34a sett. se la madre è ancora a rischio di partorire, sembra acceleri la maturazione dei polmoni fetali e riduca l'incidenza della sindrome neonatale da distress respiratorio.


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INFEZIONI PRE- E PERINATALIInfezioni prenatali: contratte dalla madre e/o dal feto in qualunque periodo gestazionale; possono raggiungere il feto o per via ematogena (transplacentare) o per via ascendente (dalle vie genitali). L’infezione della madre non sempre si traduce in infezione della placenta (placentite), né la placentite si traduce sempre in infezione del feto; inoltre non sempre le infezioni fetali portano a conseguenze clinicamente evidenti.Infezioni connatali: acquisite durante il parto per il contatto dei fluidi materni infetti con il feto (sangue, congiuntiva, mucose…)Infezioni post-natali: acquisite entro il primo mese di vita extrauterina, tramite il latte materno, il sangue, il contatto diretto o la saliva.

batteri virus protozoi

Prenataletransplacentale,ematogena

Listeria monocytogenes,Mycobacterium tuberculosis(raro), Treponema pallidum,Borrelia burgdorferi (raro)

Rosolia, cytomegalovirus,enterovirus, Virus di Epstein-Barr, HIV, parvovirus B19,Morbillo (raro),

Toxoplasma gondii,Plasmodium sp.Trypanosoma cruzii

Prenataleascendente

Streptococchi di gruppo B,E. coli, Listeria monocytogenes,Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum

Herpes simplex

Connatale

Streptococchi di gruppo B,Escherichia coli, Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogens, Neisseria gonorrhoeae

Herpes simplex,cytomegalovirus, enterovirus, epatite B, HIV, varicella-zoster

Postnatale

Escherichia coli,streptococchi di gruppo B,Listeria monocytogenes, batteri Gram-negativi, S. aureus

Cytomegalovirus,herpes simplex, enterovirus,varicella-zoster, virus respiratorio sinciziale,

Infezioni prenataliDurante lo sviluppo intrauterino, il feto è protetto dalle infezioni sia tramite le barriere fetali (placenta) sia tramite le immunoglobuline materne: le IgG, infatti, penetrano la placenta e conferiscono protezione al feto fino circa al sesto mese di vita. Se il neonato è allattato al seno, per il periodo dell’allattamento le IgA aggiungono protezione. Fino al secondo anno di vita del bambino, però, l’immunità nei confronti degli antigeni polisaccaridici T-indipendenti è carente, così come la risposta fagocitaria e l’attivazione del complemento: se a questo si aggiunge la soppressione dell’immunità cellulo-mediata materna per evitare il rigetto del feto, si può comprendere come alcune infezioni abbiano la possibilità di oltrepassare tali difese.L’infezione del feto può portare a diverse conseguenze: dall’aborto alla malattia clinicamente in apparente, passando per il parto prematuro e malformazioni fetali.

STORCH:• Syphilis (Treponema pallidum)• Toxoplasmosis (Toxoplasma gondii)• Other Infections (EBV, HBV, HCV, HIV, Listeria, influenza)• Rubella (virus della rosolia)• Cytomegalovirus • Herpes simplex virus

ALTERAZIONI INFEZIONIPrematurità Sifilide, HSVRitardo della crescita intrauterina Tutte le infezioniAnemia con idrope Parvovirus B19, sifilide, CMV, toxoplasmosiLesioni ossee Sifilide, rosoliaCalcificazioni cerebrali Toxoplasmosi, CMV, HSV, parvovirus B19, rosolia, infezione da HIVAlterazioni cardiache congenite Rosolia, parvovirus B19


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Epatosplenomegalia CMV, rosolia, toxoplasmosi, HSV, sifilide, enterovirus, parvovirus B19Idrocefalia Toxoplasmosi, CMV, sifilideIdrope e ascite Parvovirus B19, CMV, toxoplasmosi, sifilideIttero CMV, toxoplasmosi, rosolia, HSV, sifilide, enterovirusEsantemi Sifilide, rosolia, enterovirus, morbilloMicrocefalia CMV, toxoplasmosi, rosolia, varicella, HSVCataratta Rosolia, HSV, VZV, parvovirus B19, toxoplasmosi, sifilideCorioretinite HSV,VZV, rosolia, CMV, toxoplasmosiMicroftalmia Rosolia, HSV, parvovirus B19, toxoplasmosi, CMV

Patogenesi: • Interferenza con la normale organogenesi

– immaturità immunologica del feto (IgM iniziano dalla 20°sett)– epoca gestazionale

• Reazione infiammatoria dei tessuti secondaria all’infezione• Insufficienza placentale secondaria all’infezione stessa

SIFILIDE

Ogni anno 1.000.000 gravidanze sono complicate da sifilide, con il 46% di aborti, il 27% di casi di sifilide congenita e il 27% di basso peso alla nascita.Il neonato si infetta generalmente in utero per passaggio transplacentare, anche se è possibile il contagio diretto durante il parto da una lesione genitale. In assenza di lesioni cutanee sulla mammella della madre non c’è evidenza di trasmissione con l’allattamento al seno.Il rischio maggiore di trasmissione si ha nel caso di sifilide primaria non trattata, secondo la legge di Kassowitz (“tanto è maggiore il tempo trascorso dall’infezione della donna, tanto minori sono le probabilità che vi sia trasmissione al feto”).Il feto risulta suscettibile dopo il 4° mese; si effettua perciò uno screening sulle gravide al 1° e 3° trimestre e dopo contatti a rischio. Sifilide congenita precoce (early): i sintomi compaiono entro i primi 2 anni di vita, in genere tra 3 e 8 settimane con

• Febbre• IUGR• Epatosplenomegalia• Rinite catarrale e/o emorragica• Rash maculo-papulare (palmo delle mani e pianta dei piedi)• Lesioni bilaterali e simmetriche dell’osso lungo (femore ed omero)

Sifilide congenita tardiva (late): i sintomi compaiono dopo i 2 anni e spesso si manifestano alla pubertà;• Cicatrici derivate dalle iniziali lesioni della sifilide congenita precoce o provocate dalla

reazione all’infiammazione persistente• Triade di Hutchinson: malformazione degli incisivi mediani superiori di seconda dentizione

(che mostrano obliquità convergente verso il basso, allargamento del colletto e un'incisura semilunare a carico del bordo libero), cheratite interstiziale (la più comune), sordità da danno dell’VIII nervo cranico

• Ritardo mentale

TOXOPLASMOSI

Contagio: la madre si infetta tramite l’ingestione delle cisti contenute nella carne poco cotta (particolarmente a rischio la carne dei grossi animali, quali mucche, maiali, pecore e cavallo) o tramite il contatto con le oocisti presenti nelle feci del gatto. La donna sieronegativa deve pertanto adottare precauzioni durante la gravidanza, quali il lavaggio accurato delle mani, la cottura completa della carne, l’uso di guanti per maneggiare carne e verdure crude, e se possibile delegare ad altri l’eventuale pulizia della lettiera dei gatti. Con rare eccezioni, la toxoplasmosi congenita è secondaria a una infezione primaria materna durante la gravidanza; nella donna l’infezione primaria è nell’80% dei casi asintomatica, nel 20% invece si manifesta con sintomatologia simil-mononucleosica. Epidemiologia: la sieropositività anticorpale è del 16-40% in USA e UK, e del 50-80% in Europa continentale (in questa zona la prevalenza della toxoplasmosi congenita è di 7-10/10.000): questo in parte giustifica le diverse misure preventive adottate nei diversi Paesi.


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Trasmissione e conseguenze: il rischio di trasmissione è indipendente dalla severità clinica dell’infezione materna, ma correlato all’età gestazionale: al 1° trimestre il 17% si infetta (con il 5% di rischio di fetopatia grave, richio che diminuisce con il trascorrere della gravidanza); dal 2° trimestre il 65%. Complessivamente, il 30-40% delle donne infettate durante la gravidanza avrà un bambino congenitamente infetto:

Forme asintomatiche (parto pretermine, IUGR) Forme diffuse (aborto, parto pretermine di feto morto) Forme localizzate, 10-15% (neuro-oculare, con la tetrade di Sabin: idrocefalo, corioretinite,

convulsioni, calcificazioni endocraniche) Forme tardive, 85-90% (inapparenti alla nascita, ma aumentato rischio di cecità, sordità e

ritardo mentale)Screening e terapia: in Italia si effettua un test anticorpale appena si instaura la gravidanza, con ripetizione ogni 4-6 settimane nelle sieronegative, che saranno anche istruite ad evitare comportamenti a rischio. Qualora si assistesse ad una positivizzazione anticorpale nel 1 o o 2o trimestre sarà necessario informare la donna riguardo alle terapie disponibili e anche a una possibilità di interruzione di gravidanza. Dati limitati indicano che la terapia delle donne infettate durante la gravidanza può avere effetti benefici sul feto. La spiramicina (disponibile negli USA distribuita dal FDA) è stata usata per prevenire la trasmissione dell'infezione materna al feto. La pirimetamina e i sulfamidici sono stati usati in gravidanze avanzate per curare il feto contagiato. Gli studi suggeriscono che il trattamento dei bambini sintomatici e asintomatici può migliorare la prognosi, se comparati con i controlli. Quindi, il trattamento con pirimetamina (1 mg/ kg/die PO, dose massima 25 mg), sulfadiazina (85-100 mg/kg/die per os, dose massima 4 g in 2 dosi refratte), insieme alla leucovorina (10 mg per os 3 volte a settimana) è raccomandato insieme alla consulenza da parte di un esperto. L'uso dei corticosteroidi in presenza di infiammazione è controverso e deve essere stabilito caso per caso.

Sospetto di infezione acquisita durante la gestazione

Amniocentesi per PCR e test in vivo; Dosaggio IgG IgM IgA e test avidity

Dosaggio IgG IgM IgA e test avidity

Al momento del parto:siero della madre e del bambino per dosaggio IgG IgM IgA e test avidity

Follow up neonatale a 1, 2, 3 mesi

Proseguire il follow up fino a 12 mesi e verifica scomparsa IgG materne

Esecuzione del test WB comparativo IgG e IgM sulle coppie di prelievi mamma/bimbo alla nascita e/o successivi prelievi seriali del neonato entro i 3 mesi di vita

Entro 20-22 settimane Dopo 22° settimana

In caso di IgM/IgA neonatali positive o dubbie

In caso di IgG neonatali decrescenti e IgM negative

In caso di IgG neonatali stabili o in aumento e/o comparsa IgM/IgA


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OTHER INFECTIONS

Sono rare e dovute a EBV, HBV, HCV, HIV, Listeria, influenza; i segni e sintomi variano a seconda dell’agente eziologico.

1. Epatite BTrasmissione e conseguenze: la modalità di contagio verticale può essere sia transplacentare (che è però meno frequente, e comunque nella seconda metà della gravidanza) che con natale (pari rischio tra parto cesareo e naturale); l’allattamento non è particolarmente a rischio.

A rischio elevato (70% di trasmissione, 50% neonato portatore cronico): epatite acuta nel III trimestre, portatrice cronica HBeAg positiva, parto durante l’incubazione dell’epatite

A basso rischio: epatite acuta nel I o II trimestre, portatrice cronica HBeAg negativaScreening e terapia: in Italia si effettua il test a tutte le gravide al III trimestre, con profilassi alle positive e nei casi di presunta infezione tramite Ig specifiche e vaccino. L’allattamento al seno non è controindicato.

2. Epatite CTrasmissione e conseguenze: si ha solo in caso di viremia materna, e può avvenire in qualsiasi momento della gravidanza, al parto e con l’allattamento. Il rischio complessivo però è basso (10%), ma aumenta in caso di coinfezione da HIV. L’infezione cronica non provoca embrio-fetopatia specifica, non influenza le condizioni feto-neonatali al parto e non aumenta il rischio di complicazioni ostetriche; c’è però un rischio di insorgenza di epatite nel I anno di vita e di epatite subclinica o di stato di portatore sano, fino alla cirrosi in età adulta.Screening e terapia: valutazione degli anticorpi anti-HCV; in caso di positività si ricerca l’HCV-RNA e si valutano il valore della viremia e delle transaminasi. Nel corso della gravidanza si valutano l’andamento della viremia e degli indici di colestasi. I farmaci antivirali sono controindicati!Diagnosi nel feto: dimostrazione della persistenza di HCV –RNA nel sangue del bambino dopo i primi 3 mesi di vita con o senza la coesistenza di segni di compromissione epatica; persistenza degli anticorpi anti-HCV oltre i 18-24 mesi (gli anticorpi anti-HCV trasmessi passivamente dalla madre al feto possono persistere per circa un anno dopo la nascita.)

3. HIVTrasmissione e conseguenze: la trasmissione è nel 23% dei casi intrauterina (si considera infettato in utero un neonato i cui test virologici si positivizzano entro le prime 48h di vita), nel 65% intrapartum e nel 12% tramite l’allattamento (sia con il latte in sé che tramite il sangue delle ragadi).Il rischio di infezione per un lattante nato da madre HIV-positiva che non ha ricevuto terapia antivirale durante la gravidanza è stimato tra il 13 e il 39%; la trasmissione verticale è più frequente nei casi di infezione contratta in gravidanza, malattia sintomatica, riduzione dei CD4, viremia materna elevata, procedure diagnostiche invasive, fumo di sigaretta e infine infezione placentare. Nei parti per via vaginale, il primo nato di due gemelli è a rischio più elevato del secondo. Il taglio cesareo sembra ridurre il rischio.L’infezione da HIV materna aumenta di per sé il rischio di aborto, in più in caso di infezione endouterina il neonato potrà avere la cosiddetta “sindrome dismorfica neonatale” con ritardo di crescita, microcefalia, ipertelorismo, prominenza delle bozze frontali, naso insellato, rime palpebrali oblique e naso corto.Screening e terapia: in caso di sieropositività materna si adotta il protocollo 076: zidovudina per os a partire dalla 14° settimana, che viene passata i.v al travaglio e somministrata per os al neonato per 4 settimane; inoltre si effettua il parto tramite un cesareo elettivo e si vieta l’allattamento al seno; la corretta applicazione delle procedure indicate riduce il rischio di trasmissione al 2%.

4. Parvovirus B19È l’agente eziologico del megaloeritema infettivo o quinta malattia, e può essere causa di crisi aplastiche in pz con anemia emolitica cronica e poliartrite acuta.Trasmissione e conseguenze: le donne in età fertile sono negative nel 45-65% dei casi, con rischio di trasmissione in caso di infezione che si aggira intorno al 30% . Nel 95% dei casi l’infezione fetale non ha conseguenze, ma nei restanti si manifesta con aborto, IUGR, anemia, miocardite, peritonite da meconio o idrope, quest’ultima dovuta alla localizzazione midollare del virus che provoca l’aumento dell’emopoiesi extramidollare, con riduzione della funzionalità epatica e quindi della sintesi di albumina. La riduzione dell’osmolarità associata all’insufficienza epatica da anemia provoca la fuoriuscita dei liquidi dal circolo.


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ROSOLIA

La rosolia è causata da un virus a RNA della famiglia Togaviridae del genere Rubivirus. Trasmissione e conseguenze: la rosolia congenita è tipicamente derivante da una infezione materna primaria. Il virus della rosolia invade le vie respiratorie superiori; compare un rash cutaneo 10 giorni dopo il quale si ha la viremia e diffusione in differenti siti, compresa la placenta. L’infezione dei villi coriali provoca da un lato l’ingresso del virus nella circolazione fetale con alterazione della morfogenesi, dall’altra la diffusione nel liquido amniotico con infezione del cristallino e cataratta.Il rischio di trasmissione al prodotto del concepimento è del 90% in caso di infezione contratta nel primo trimestre, del 10-40% nel II trimestre e molto bassa nel terzo; allo stesso la gravità delle conseguenze sul feto è massima nel primo trimestre.

Sd. da rosolia congenita: difetti oculari (cataratta, glaucoma, retinopatia, microftalmia), malformazioni cardiache (persistenza del dotto di Botallo, stenosi dell’a. polmonare e dell’aorta, difetto del setto i.v), ipoacusia neurosensoriale, ritardo psicomotorio.

Fetopatia rubeolica evolutiva: alterazioni ossee (osteogenesi ed ossificazione delle metafisi), ematologiche (anemia e porpora trombocitopenia), viscerali (epatosplenomegalia, ittero e diabete) e IUGR.

Aborto/morte fetale tardiva. Sequele tardive negli asintomatici (ipoacusia, ritardo mentale, ipotiroidismo, glaucoma, diabete,

pan encefalite cronica progressiva).Screening e terapia: l’infezione materna si rende manifesta per la positivizzazione delle IgM con basso indice di avidità e assenza di anticorpi anti E2. Nel neonato è possibile valutare il profilo anticorpale e l’eventuale eliminazione del virus nelle urine: l’assenza degli ac vs. E2 e la positività del virus nelle urine sono indicativi di alto rischio di sindrome da rosolia congenita o comunque sequele tardive; se il piccolo invece ha gli Ac. contro E2 e non ha virus nelle urine il rischio è basso, anche in presenza di IgM specifiche. La profilassi si basa sul vaccino alle ragazze prepuberi; in caso di infezione in gravidanza, specie se nel primo trimestre, si ricorre alla somministrazione di Ig specifiche e comunque si suggerisce alla gravida di prendere in considerazione l’aborto terapeutico.

CITOMEGALOVIRUS

Il CMV, un virus a DNA che appartiene alla famiglia degli Herpesviridae, ha preso il nome dalle caratteristiche grandi cellule, che contengono inclusioni intranucleari e citoplasmiche, spesso riscontrate nei prelievi istologici. Come altri herpesvirus, il CMV è capace di latenza e riattivazione. Il CMV è stato isolato in vari siti compresa la saliva, l'urina, il latte materno, lo sperma, il muco cervicale, il liquido amniotico e nel sovranatante dopo centrifugazione del sangue (buffy coat). Trasmissione e conseguenze: in Italia la sieropositività è intorno al 70%. Molte donne che vengono infettate dal CMV durante la gravidanza sono asintomatiche, ma qualcuna sviluppa una malattia simile alla mononucleosi. L'infezione congenita da CMV, che si verifica nello 0,3-2% di tutti i nati vivi, si pensa che derivi dall'acquisizione transplacentare di una infezione materna primaria o ricorrente. Una malattia clinicamente evidente nel neonato si verifica molto più facilmente dopo l'esposizione a un'infezione materna primaria, in particolare nella prima metà della gravidanza, soprattutto fino a 12-16 settimane. L'infezione perinatale da CMV è contratta per esposizione alle secrezioni cervicali infette, al latte materno o a emoderivati. Si ritiene che gli anticorpi materni abbiano funzione protettiva e che la maggior parte di questi neonati a termine sia asintomatica o non sia colpita in caso di contatto con il virus. D'altra parte, i bambini prematuri privi di anticorpi contro il CMV che ricevano sangue sieropositivo, possono sviluppare una malattia grave; è pertanto necessario trasfonderli solo con sangue CMV-negativo e limitare i contatti potenzialmente infettivi.Circa il 10-15% dei bambini con infezione congenita da CMV sono sintomatici alla nascita: il 30% dei piccoli muoiono, mentre i restanti avranno sequele neurologiche nel 70% dei casi (sindrome poliviscerale, deficit uditivo 60%, ritardo mentale 45%, corioretinite 15%, danni neurologici 35%).Anche gli asintomatici però non sono privi di rischio: avranno sequele neurologiche tardive nel 10-15% dei casi, ovvero 75.000 nel mondo (deficit uditivo 7-15%, ritardo mentale 3-10%, corioretinite 1-2%, danni neurologici < 1%). In particolare, la trasmissione del virus nel primo trimestre porta ad una grave


Età gestazionale Alterazionioculari uditive cardiache neurologiche

4 settimane 62% 85% 60% 55%5-8 settimane 30% 74% 58% 60%9-12 settimane 8% 68% 30% 22%13-16 settimane <1% 50% 5% 10%

Infezione primaria

Riattivazione

Trasmissione verticale 20-50% 0,5-2%Sintomatici alla nascita 15-20% 2-5%Sequele tardive 10-20% 1-4%

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forma caratterizzata dalle alterazioni sopra elencate associate a prematurità, epatosplenomegalia, ittero, CID, piastrinopenia, petecchie e microcefalia.Screening e terapia: si ricercano le IgM nel sangue neonatale, si ricerca il virus nelle urine con PCR o si effettuano colture virali, anche se la positività non ha alcun valore prognostico.

HERPES SIMPLEX

Trasmissione e conseguenze: le stime dell'incidenza variano da 1/3000 a 1/20000 nati vivi. L'HSV di tipo 2 è responsabile dell'80% dei casi; il 20% è causato da HSV di tipo 1. La trasmissione è nel 15% dei casi transplacentare, nell’80-90% avviene durante il parto e fino al 10% dopo la nascita per contatto con lesioni dei famigliari.

Forme cliniche ManifestazioniEpoca di esordio

Mortalità se trattata

Sequele neurologiche

Localizzata a cute, occhi, bocca: SEM (skin, eye, mouth)

Vescicole cutanee a contenuto torbido o limpido ed a base eritematosa, ulcerazioni su gengive, palato e lingua, cheratiti, congiuntiviti, corio retiniti.Se non trattata evolve nelle altre due forme; presenta frequenti ricadute nei primi 6 mesi.

1a settimana

Bassa 30%

Localizzata al SNC

Meningoencefalite (pleiocitosi liquorale e ↑proteine) e nel 60% dei casi lesioni su cute, occhi e bocca

2a-3a settimana

15-20% 60%

Generalizzata

Interessamento poliviscerale (soprattutto fegato e surreni, ma anche polmoni, cute ed altri organi; il SNC è coinvolto nel 70% dei casi); febbre, vomito, ipotonia, ittero, epatosplenomegalia, acidosi, distress respiratorio, interessamento del SNC, CID.

1a settimana

> 50% 80-90%

Le manifestazioni cliniche, di solito, si hanno tra la 1a e la 2a sett. di vita; tuttavia, i sintomi possono non comparire fino alla 4a sett. di vita. Il segno patognomonico dell'infezione è rappresentato da vescicole cutanee, che, se non trattate, frequentemente inducono entro 7-10 giorni una progressiva e più grave forma di malattia. Comunque, fino al 45% dei neonati infetti non presenta inizialmente vescicole cutanee; solitamente questi neonati hanno una malattia localizzata al SNC. Altri segni di infezione, che possono essere presenti singolarmente o in associazione, comprendono l'instabilità termica, la letargia, l'ipotonia, la difficoltà respiratoria (apnea o polmonite), le convulsioni, l'epatite e la coagulazione intravascolare disseminata (CID).Screening e terapia: l’infezione materna è identificata tramite coltura del liquido delle vescicole o indagini sierologiche; l’infezione del neonato si identifica in maniera analoga o anche con PCR su sangue e liquor in sospetto diagnostico di setticemia e\o meningite.Il trattamento è complesso:

in caso di lesioni genitali in prossimità del parto si procede a cesareo elettivo e tp antivirale nel neonato infetto tp antivirale con Acyclovir da iniziare subito, al sospetto

VARICELLA ZOSTER

Trasmissione e conseguenze: in gravidanza si hanno 1-7/10.000 casi di varicella, con incidenza di fetopatia pari al 2% nei casi di infezione nelle prime 20 settimane. Nel primo trimestre infatti si ha un 8-24% di trasmissione transplacentare che nel 10% dei casi porta alla varicella congenita:

92% lesioni cutanee cicatriziali 69% anormalità oculari (cataratta, corioretinite) 52% difetti neurologici 40% ipoplasia del limbo 25% morte nel I mese di vita 16% ritardo psicomotorio 16% atrofia muscolare, malformazione degli arti

Se invece l’infezione materna avviene più tardi, si potranno avere quattro possibilità: parto nel periodo dell’incubazione o comunque fino a 2gg prima dell’eruzione cutanea:

infezione per contatto con varicella connatale (forma lieve) parto nei primi giorni dell’eruzione cutanea: il feto può infettarsi o per via transplacentare

(forma connatale grave) o per contatto (forma lieve)


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parto dopo 5gg dall’eruzione: gli anticorpi materni sono già presenti e proteggono il feto, quindi si avrà comunque una forma lieve

parto almeno 3 settimane dopo l’insorgenza dell’eruzione cutanea: il passaggio transplacentare degli anticorpi materni consente la guarigione del feto

Screening e terapia: innanzitutto si può procedere alla vaccinazione delle donne sieronegative, ma essendo un vaccino vivo è necessario evitare gravidanze nei 3 mesi successivi; in caso di esposizione al contagio in gravidanza si somministrano Ig specifiche alla donna, che sono in grado di proteggere il feto dalle complicanze più gravi. Se la madre presenta i segni della varicella in prossimità del parto si somministrano Ig specifiche e Acyclovir al neonato.È opportuno procedere alla somministrazione delle Ig anche ai prematuri esposti al contagio.

Infezioni connataliSono causate da patogeni commensali delle vie genitali femminili o da patogeni provenienti dalle zone limitrofe, quale il retto; i più frequentemente coinvolti sono gli Streptococchi gruppo B e Escherichia coli, che causano una grave sepsi batterica acuta. Anche Neisseria gonorrhoeae e Chlamydia trachomatis possono infettare il feto, causando congiuntivite purulenta; Chlamydia trachomatis può inoltre causare una polmonite interstiziale che può esordire da 2-6 settimane fino a 6 mesi di età.

STREPTOCOCCO AGALACTIAE

Trasmissione e conseguenze: è un diplococco Gram+ commensale del tratto intestinale nel 15-40% dei casi, e che nel 10-30% passa in vagina. Nella gravida colonizza il neonato nel 15-30% dei casi, con infezione neonatale nello 0,03-0,3%. La presenza del batterio in vagina ha raramente effetti sulla gravidanza quali parto pretermine, aborto tardivo, rottura delle membrane, corioamnioite o morte endouterina; più di frequente si ha l’infezione del neonato con batteriemia asintomatica, early onset disease o late onset disease.Screening e terapia: si effettua un tampone vaginale e rettale a tutte le gravide tra la 35° e la 37° settimana; in caso di positività si effettua la profilassi intra partum con ampicillina (da iniziare almeno 4 ore prima dell’espletamento del parto), che va effettuata anche alle donne negative che però abbiano parto pretermine, PROM specie se protratta oltre le 18 ore, febbre durante il travaglio o precedente neonato che abbia avuto infezione da streptococco del gruppo B.

SEPSI NEONATALE

Nelson: sindrome causata dalle conseguenze metaboliche ed emodinamiche di una infezione.Avery: segni clinici di malattia ed emocoltura positiva.Pierro: sepsi: presenza di segni clinici di infezione; setticemia: emocoltura positiva

Colpisce 1-10/10.000 nati vivi, ma fino a 3-9/100 nati vivi VLBW. La mortalità arriva al 15-50%.Trasmissione e conseguenze: l’infezione può essere verticale (transplacentare, ascendente o durante il passaggio nel canale del parto), o orizzontale (personale e attrezzature d’assistenza). Il neonato è infatti un soggetto a rischio, essendo le sue difese immunitarie ancora immature (vedi pag. 4-6); in particolare il prematuro si trova in una situazione di forte suscettibilità: poiché le IgG materne, che sono una solida difesa per il neonato a termine, iniziano ad attraversare la placenta in quantità considerevole solo a partire dalla 22° settimana e in particolare nelle ultime 6, il prematuro ne avrà in circolo una quantità inferiore rispetto al nato a termine, con un più rapido wash-out delle stesse.Nel neonato inoltre le barriere fornite da cute e mucose sono meno efficaci che nell’adulto per il ridotto spessore e l’aumentata permeabilità (strato corneo più sottile e meno compatto) e per la poca efficacia dei sistemi difensivi attivi (alcalinità della cute, riduzione della produzione degli acidi grassi e carenza di IgA secretorie).


Early LateInsorgenza 48 ore dal parto Dal 7° giorno di vitaTrasmissione Verticale Orizzontale

ManifestazioniSetticemia, meningite, polmonite

Polmonite, osteomielite, artrite settica, etmoidite, otite media

Mortalità 10-15% 2-6%

Precoce<7gg dalla nascita

Streptococco gr. B (70%)E. ColiKlebsiella PneumoniaeListeria

Tardiva7-28 gg dalla nascita

Stafilococchi (CONS)CandidaE. ColiAltri Gram -Streptococco gr. BAltri

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Fattori di rischio precoci: PROM (> 18h) Febbre intraparto (>38°C) Leucocitosi materna (>18.000/mmc) Tachicardia Fetale (>180 bat/min) Ipossia intrapartum

Fattori di rischio comuni: Prematurità (<37 sett.) Defit immunologico neonatale Anomalie congenite Scarse norme igieniche

Fattori di rischio tardivi: Procedure diagnostiche invasive Procedure terapeutiche invasive Nutrizione parenterale

Clinica: cute marezzata, grigiastra, mal perfusa, aumento del tempo di riperfusione capillare (>2-3 sec.), ipo-ipertermia, letargia, disturbi di suzione, ittero. Nello specifico:

• Apparato respiratorio: tachipnea, dispnea, apnea, gemito, rientramenti diaframmatici, intercostali, cianosi

• Apparato cardiovascolare: pallore, cianosi, tachicardia o bradicardia, ipotensione, edema• Apparato emopoietico: petecchie, porpora, emorragie, splenomegalia• Apparato GI: distensione addominale, vomito, diarrea, ristagno gastrico, epatomegalia• SNC: ipotonia o ipertonia, tremori, convulsioni, fontanella tesa

Diagnosi: l’emocromo mostra una leucocitosi con neutropenia (<1500/mmc) ed I/T ratio >0,2 (ovvero con numerosi neutrofili immaturi, che presentano un numero di connessioni tra i segmenti nucleari superiore ad un terzo del numero dei lobi); c’è piastrinopenia. Si valuta il livello della PCR (si ricordi che ha un’emivita di 19 ore; la specificità del controllo singolo è limitata ma è un buon indice di progressione in caso di controlli seriati nel tempo) e delle citochine IL1, IL6 e TNF.Si effettuano colture di sangue, urine, aspirato bronchiale e\o faringeo, eventualmente dell’LCR; si effettua un Rx torace-addome.Terapia: antibiotici, eventualmente Ig umane, terapia di supporto.Complicanze: shock settico, CID, enterocolite necrotizzante, convulsioni, alterata secrezione di ADH, ipertensione polmonare persistente.

CONGIUNTIVITE DEL NEONATO

Le principali cause sono, in ordine decrescente, lesioni chimiche, infezioni batteriche e infezioni virali. La congiuntivite chimica è di solito secondaria all'instillazione di gocce di nitrato d'argento per la profilassi oculare. L'oftalmia da clamidia è causata dalla Chlamydia trachomatis acquisita durante il parto. Si verifica nel 2-4% dei nati e rappresenta il 30-50% delle congiuntiviti nei bambini di età inferiore o uguale a 4 sett. L'incidenza di infezioni da clamidia nella madre va dal 2 al 20%. Circa il 30-40% dei bambini nati da donne affette sviluppa una congiuntivite e il 10-20% sviluppa una polmonite. Altri batteri, come lo S.pneumoniae e l'H.influenzae sono responsabili di un altro 15% dei casi di congiuntiviti neonatali. Negli USA, l'incidenza dell'oftalmia gonococcica (oftalmia neonatorum dovuta alla N. gonorrhoeae) è pari a 2-3 casi/10.000 nati vivi. Il principale agente virale che causa congiuntiviti neonatali è l'Herpes simplex tipo 1 e 2 (cheratocongiuntivite erpetica).Clinica: la congiuntivite chimica secondaria all'uso del nitrato d'argento, di solito compare entro 6-8 h dall'instillazione e scompare spontaneamente entro 24-48 h.L'oftalmia da clamidia di solito si ha a distanza di 5-14 giorni dalla nascita. Essa può andare da una congiuntivite lieve con minima secrezione mucopurulenta fino a un grave edema palpebrale con abbondante secrezione e formazione di pseudomembrane.L'oftalmia gonorroica produce una congiuntivite purulenta acuta che compare 2-5 giorni dopo la nascita o prima, se c'è stata rottura prematura delle membrane. Il bambino presenta un grave edema palpebrale seguito da chemosi e da un abbondante essudato purulento che può essere sotto pressione. Se non viene trattato, si può avere l'ulcerazione corneale.L'esordio della congiuntivite da altri batteri è estremamente variabile, variando da 4 giorni a 3 sett.La cheratocongiuntivite erpetica può aversi come una infezione isolata oppure in corso di infezioni disseminate o di infezioni del SNC. Può essere erroneamente diagnosticata come congiuntivite batterica o chimica, ma la presenza di cheratite dendritica è patognomonica.


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Profilassi: l’uso routinario del nitrato d'argento all'1%, di pomate o colliri a base di eritromicina o di tetracicline applicati in ambedue gli occhi dopo la nascita è raccomandato, tuttavia nessuno di questi agenti sembra prevenire l'oftalmia da clamidia. Terapia:

oftalmia da clamidia: eritromicina etilsuccinato alla dose di 50 mg/kg/die in dosi refratte q 6 o 8 h PO per 2 sett

oftalmia gonorroica: bambino da ospedalizzare; 25-50 mg/kg di ceftriaxone IM fino alla dose massima di 125 mg (possono essere anche somministrati 100 mg/kg). L'irrigazione frequente dell'occhio con soluzione fisiologica previene la formazione di aderenze

congiuntivite dovuta ad altri batteri: terapia topica con polimixina più bacitracina, eritromicina o tetracicline

cheratocongiuntivite erpetica: acyclovir per via sistemica (30 mg/kg/die suddivisi in 3 dosi per 14-21 giorni; ai prematuri si somministrano 20 mg/kg/die suddivisi in 2 dosi) e gocce oftalmiche o pomate a base di tifluoridina o pomate a base di vidarabina 3% q 2-3 h mentre il bambino è sveglio, in associazione con pomata a base di idossiuridina prima di andare a dormire. La terapia sistemica nel neonato è importante, perché la malattia può diffondere al SNC e ad altri organi

POLMONITE

Esordio precoce (entro qualche ora dalla nascita): espressione polmonare di una sepsi; vedi sopra.Esordio tardivo (dopo 7gg di vita): correlata all’uso di supporti respiratori invasivi, è spesso dovuta allo stafilococco Met-resistente; altri patogeni chiamati in causa sono E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Proteus, e Serratia, come pure la Candida e altri funghi. Il trattamento si basa su vancomicina finché non sono disponibili i risultati dell’antibiogramma; la terapia di supporto è analoga a quella per la sepsi.Polmonite da clamidia: la contaminazione da clamidie durante il parto può evolvere in polmonite da clamidia a 2-6 sett di vita. I bambini sono tachipnoici, ma non si presentano in condizioni critiche e possono presentare una congiuntivite associata, causata dallo stesso organismo. Può essere presente eosinofilia e gli esami rx evidenziano infiltrati interstiziali. Il trattamento con eritromicina porta a una rapida risoluzione.

MENINGITE

La meningite neonatale si verifica in 2/10000 nati a termine e 2/1000 neonati di basso peso alla nascita (BPN); c'è una prevalenza nei maschi. Si verifica in circa il 25% dei neonati con sepsi neonatale.Eziologia: streptococco di Gruppo B (GBS, soprattutto tipo III), E.coli e Listeria monocytogenes provocano il 75% delle meningiti neonatali. Anche gli enterococchi, gli streptococchi non- enterici di Gruppo D, gli streptococchi a-emolitici e altri germi enterici gram - (p. es., Klebsiella sp, Enterobacter sp, Citrobacter diversus) sono patogeni importanti. H. influenzae tipo b, Neisseria meningitis, e S.pneumoniae sono stati riportati sempre più frequentemente come cause di meningite neonatale.La meningite neonatale nella maggior parte dei casi deriva da una precedente batteriemia associata a sepsi neonatale. La meningite può anche derivare da lesioni cutanee del cuoio capelluto che con uno sviluppo anomalo portano a un'apertura tra la superficie cutanea e l'area subaracnoidea. Raramente può verificarsi una propagazione diretta al SNC attraverso un vicino focolaio auricolare (p. es., otite media). La profilassi intrapartum per il GBS non previene l'infezione a esordio tardivo da GBS. Clinica: se associata alla sepsi, il quadro clinico è dominato dai segni di questa; se isolata, spesso non vi sono segni specifici di meningismo, salvo una tensione della fontanella, irritabilità ed eventualmente vomito da ipertensione endocranica.Prognosi: con la terapia, il tasso di mortalità della meningite neonatale da gram - è del 20-30%, per i gram + (p. es., GBS), del 10- 20%. Per i germi che provocano una meningite necrotizzante e un ascesso cerebrale, il tasso di mortalità si può avvicinare al 75%. Nel 20-50% dei bambini che sopravvivono a una meningite neonatale si sviluppano sequele neurologiche (p. es., idrocefalo, perdita dell'udito, ritardo mentale), con una prognosi peggiore quando gli agenti patogeni sono germi enterici gram -.La meningite da GBS ha un tasso di mortalità significativamente più basso rispetto alla sepsi a esordio precoce da GBS.


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PATOLOGIA RESPIRATORIA Tachipnea transitoria Aspirazione di meconio Sindrome da distress respiratorio Pneumotorace Apnea Displasia broncopolmonare

TACHIPNEA TRANSITORIA

(SINDROME DEL POLMONE UMIDO NEONATALE)Distress respiratorio benigno caratterizzato da tachipnea e ipossiemia, che colpisce l’1-2% dei nati, causato da un ritardato riassorbimento del liquido alveolare e che richiede un supplemento di O2.I neonati affetti sono spesso a termine. Di solito sono nati da parto cesareo e possono avere avuto un distress perinatale. Tale patologia può anche verificarsi in neonati prematuri con RDS. Respiri rapidi, gemiti e rientramenti iniziano appena dopo il parto e può svilupparsi una cianosi. La rx del torace mostra polmoni iperespansi con rinforzo della trama perilare, conferendo ai margini cardiaci un aspetto irsuto, mentre la periferia polmonare è pulita. Spesso è visibile liquido nelle scissure. Fattori di rischio:

parto podalico macrosomia sesso maschile cesareo policitemia fetale sovraccarico di liquidi materno diabete fetale

Terapia e prognosi: di solito la guarigione si verifica in 2-3 giorni. La terapia è di supporto e consiste nella somministrazione di O2 in tendina, controllando la concentrazione dei gas ematici con prelievi arteriosi o con monitoraggio transcutaneo e pulsiossimetria. Alcuni pazienti richiedono la CPAP e occasionalmente la ventilazione intermittente mandatoria.

ASPIRAZIONE DI MECONIO

Aspirazione di meconio da parte del feto, che determina dopo la nascita una polmonite chimica e una ostruzione meccanica dei bronchi.L’emissione del meconio in utero è un segnale di sofferenza fetale: in risposta a uno stress, il feto emette meconio e respira affannosamente, inalando così nei polmoni meconio misto a liquido amniotico; si verifica nel 18-20% dei parti e richiede un accurato monitoraggio. Non avviene mai prima delle 34 settimane; l’aspirazione è pertanto caratteristica del nato a termine o post-termine con asfissia perinatale.Clinica: può verificarsi un distress respiratorio da lieve a estremamente grave. Se avviene una completa ostruzione bronchiale si verifica un'atelettasia; un'ostruzione parziale determina un intrappolamento d'aria in espirazione, che determina iperespansione dei polmoni e intrappolamento d'aria nei polmoni (p. es., pneumomediastino, pneumotorace). L'intrappolamento d'aria causato dalla parziale ostruzione bronchiale da parte del meconio, o un pneumotorace iperteso secondario, possono singolarmente incrementare il diametro toracico antero-posteriore, conferendo al torace un aspetto a botte. Il neonato può apparire postmaturo e il cordone ombelicale e le unghie possono essere tinte di meconio.La rx del torace mostra un'insufflazione esagerata enfisematosa con aree variabili di atelettasia. Un intrappolamento d'aria progressivo può determinare un enfisema interstiziale polmonare, uno pneumomediastino o un pneumotorace. Può essere evidenziato del liquido a livello delle scissure polmonari o negli spazi pleurici.Fattori di rischio:

pre eclampsia, eclampsia post-maturità ipertensione materna diabete materno aritmia cardiaca fetale IUGR oligoidramnios


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Complicanze: i neonati con SAM, soprattutto se post-termine, sono a rischio di sviluppare una ipertensione polmonare persistente del neonato, specie se il trattamento non riesce a correggere i valori ematici dei gas.Prevenzione e terapia: aspirazione immediata del meconio e delle secrezioni dalla bocca e dal nasofaringe, utilizzando un apparato di aspirazione DeLee, non appena la testa del bambino sia fuoriuscita. Si conviene che se è presente meconio il personale specializzato debba immediatamente intubare e iniziare l'aspirazione tracheale di tutti i bambini depressi. L'aspirazione è più efficace se effettuata prima che il bambino respiri e pianga, poiché, nel momento in cui lo fa, il meconio diffonde attraverso l'albero bronchiale. Se si sospetta una significativa SAM, il neonato viene trasferito presso una TIN per il trattamento.La terapia respiratoria viene effettuata in base alla gravità della polmonite; le richieste variano da una terapia di supporto con fisioterapia toracica, fino alla erogazione di O2 in tenda o alla ventilazione meccanica.Poiché il meconio può favorire la proliferazione batterica e una polmonite batterica è difficile da escludere, è necessario eseguire emocolture e colture dell'aspirato tracheale e iniziare una terapia antibiotica (ampicillina e un aminoglicoside).

SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO

(MALATTIE DELLE MEMBRANE JALINE)Sindrome causata dal deficit di surfactante, che nel neonato prematuro si manifesta clinicamente con il distress respiratorio.Colpisce il 25% dei nati prima della 30° settimana, causando il 20% di tutte le morti neonatali.Patogenesi: la sintesi del surfactante ad opera degli pneumociti di II tipo inizia tra la 24° e la 28° settimana, raggiungendo livelli sufficienti intorno alla 34°. Il surfactante è comporto per il 75% di fosfolipidi e per il 10% di proteine, e ha lo scopo di ridurre la tensione superficiale mantenendo dilatati gli alveoli. Il prematuro ha poco surfactante, pertanto i suoi alveoli tendono a collassare; egli aumenta lo sforzo inspiratorio, ma per la eccessiva compliance della parete toracica immatura tale sforzo causa una rientranza costale e sternale piuttosto che una valida dilatazione alveolare.Ad aumentare l’inefficienza dell’attività respiratoria c’è l’incompleta rimozione del liquido alveolare dovuta sia al mancato ingresso d’aria negli alveoli, sia all’incompleta apertura del circolo vascolare del polmone il quale, si ricordi, necessita sia di atti respiratori validi che di elevata tensione d’ossigeno per mutare progressivamente da fetale ad adulto. In più l’ipossia impedisce la chiusura del dotto di Botallo e del forame ovale, con peggioramento della cianosi.Clinica: tachipnea, rientramenti costali, cianosi.Diagnosi: i parametri arteriosi dell'emogasanalisi mostrano un grado variabile di ipossiemia e ipercapnia ed acidosi. La rx del torace mostra un'atelettasia diffusa (classicamente descritta come aspetto a vetro smerigliato con broncogramma aereo) e si correla più o meno con la severità clinica della RDS. La RDS deve essere differenziata dalla polmonite a esordio precoce da streptococco di gruppo B e dalla sepsi, che possono apparire radiologicamente e clinicamente simili. La polmonite da streptococco di gruppo B è molto difficile da escludere completamente e così gli antibiotici vengono solitamente somministrati in attesa dei risultati colturali.Profilassi: a maturità polmonare fetale è indicata da un rapporto lecitina/sfingomielina > 2, insieme alla presenza di fosfatidilglicerolo. Quando un feto deve nascere prematuramente, la somministrazione alla madre per via sistemica di betametasone, per almeno 24 ore prima del parto, induce la produzione di surfactante da parte del feto e solitamente riduce il rischio di RDS o ne diminuisce la severità.Terapia: se la ventilazione del neonato è adeguatamente supportata, egli inizierà la produzione di surfactante e la RDS si risolverà in 4 o 5 giorni. La durata del ricovero viene accorciata grazie al trattamento con surfactante polmonare somministrato per via intratracheale.Nei neonati prematuri 50-70 mm Hg rappresenta un'accettabile PaO2; queste tensioni di O2 determinano una saturazione dell'Hb quasi completa poiché questi neonati hanno Hb fetale, che presenta una più elevata affinità per l'O2. Il mantenimento di una maggiore PaO2 può incrementare il rischio di retinopatia del prematuro. Come negli adulti, una normale PaCO2 è pari a 40-50 mm Hg.I bambini con una RDS lieve possono migliorare con supplementazioni di O2 mediante cappetta; i bambini con RDS più grave possono migliorare con la pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP), mantenendo il bambino in respirazione spontanea; i bambini più gravi richiedono il supporto ventilatorio.


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ENFISEMA POLMONARE INTERSTIZIALE

Infiltrazione di aria dagli alveoli nell'interstizio polmonare, nei linfatici o nello spazio subpleurico. Un enfisema polmonare interstiziale si verifica di solito in neonati con ridotta compliance polmonare, come quelli che presentano una RDS che sono trattati con ventilazione meccanica, ma a volte si può instaurare spontaneamente. Se l'intrappolamento d'aria è diffuso, la situazione respiratoria può acutamente peggiorare, poiché la compliance polmonare si riduce improvvisamente.Diagnosi: la rx del torace evidenzia nei campi polmonari un numero variabile di immagini radiotrasparenti cistiche o di strie lineari. Alcune immagini sono allungate; altre sembrano cisti subpleuriche e possono avere da pochi millimetri fino a vari centimetri di diametro.L'enfisema polmonare interstiziale si può risolvere drasticamente in 1 o 2 giorni o persistere alla rx per settimane. Alcuni pazienti con gravi disturbi respiratori ed enfisema polmonare interstiziale sviluppano una displasia broncopolmonare (DBP) e l'aspetto cistico dell'enfisema polmonare interstiziale si confonde poi con il quadro radiologico della DBP.Terapia: il trattamento mira a ridurre quanto più possibile la pressione inspiratoria fornita dal ventilatore, per permettere al polmone di guarire. Un'adeguata ossigenazione può spesso essere ottenuta aumentando la FiO2 mentre si riduce al minimo la pressione inspiratoria; questo approccio però può essere difficile o impossibile se i polmoni con enfisema polmonare interstiziale diffuso presentano una ridotta compliance. Se l'enfisema polmonare interstiziale è significativamente più grave in uno dei polmoni, il bambino deve giacere sul lato del polmone più gravemente colpito per aiutare a comprimerlo. Questa posizione può migliorare la ventilazione a livello dell'altro polmone (che si trova più in alto).

PNEUMOTORACE

Dissezione di aria nello spazio pleurico causata dalla rottura di una bolla subpleurica o da uno pneumomediastino. Viene facilitato dalle manovre assistenziali invasive quali l’intubazione, la ventilazione meccanica, la CPAP, l’aspirazione di meconio e la terapia con surfactante. Può però anche essere spontaneo.Diagnosi: la positività della transilluminazione di un emitorace con una sorgente di luce a fibre ottiche, eseguita in un ambiente buio, suggerisce fortemente la presenza di aria libera nel torace. L'esecuzione di una rx del torace, se le condizioni cliniche del bambino sono stabili, può confermare la diagnosi prima di iniziare il trattamento.Terapia: nei bambini con patologia polmonare o in ventilazione meccanica, bisogna effettuare un'aspirazione immediata dell'aria libera dal cavo pleurico. Nel bambino senza malattie polmonari concomitanti, il pneumotorace può determinare soltanto una lieve tachipnea o essere asintomatico. Se il bambino non presenta distress, può essere tenuto in stretta osservazione, in attesa della risoluzione spontanea.

APNEA

Assenza di flusso d’aria per >15’’ nel nato a termine, o >20’’ nel pretermine. È centrale se la causa è bulbare (non vi sono sforzi inspiratori), ostruttiva se è bassa (vi sono sforzi inspiratori), o mista.Colpisce il 55-65% dei pretermine, ed è nel 35% dei casi centrale, nel 5-10% ostruttiva e nel 15-20% mista. Spesso inizia 2-3 giorni dopo la nascita. L'incidenza è più elevata a età gestazionali più basse. Anche condizioni patologiche come ipoglicemia, ipocalcemia, sepsi, emorragia intracranica e, occasionalmente, reflusso gastroesofageo possono causare apnea; quindi, neonati prematuri che sviluppano apnea devono essere valutati per escludere queste condizioni sottostanti.Il respiro periodico (rapidi atti respiratori con pause brevi) è causato dall'immaturità dei centri di controllo del respiro troncoencefalici. Possono quindi verificarsi ipossiemia e bradicardia ed è richiesto un intervento di stimolazione della respirazione. L'ipossiemia stimola brevemente nel neonato l'attività respiratoria, ma, dopo pochi secondi, deprime la respirazione.Nei neonati di basso peso alla nascita a rischio di apnea devono essere monitorate la frequenza respiratoria e cardiaca. Molti bambini vengono anche monitorati con un pulsiossimetro per determinare gli episodi di desaturazione di O2. Terapia: per prevenire l'ostruzione delle vie aeree superiori può essere di aiuto porre il bambino con la testa sulla linea mediana e il collo in posizione neutrale o leggermente esteso. Se le crisi di apnea continuano, soprattutto se sono associate a cianosi o bradicardia, il neonato può essere trattato con aminofillina.


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DISPLASIA BRONCOPOLMONARE

Patologia polmonare cronica che determina un distress respiratorio persistente, alterazioni caratteristiche alla rx del torace, con strie parenchimali e iperdistensione e una persistente necessità di ventilazione meccanica in neonati di età gestazionale corretta pari a 36 sett., che sono stati trattati per un distress respiratorio di qualunque origine con ventilazione intermittente mandatoria.Patogenesi: il danno polmonare deriva da una ripetuta iperdistensione degli alveoli e dei dotti alveolari dovuta alla ventilazione meccanica (volotrauma), elevate concentrazioni di inspirazione di O2 e intubazione endotracheale; essa è più comune nei bambini di bassa età gestazionale. È spesso sequela di una RDS e del suo trattamento e si sviluppa con maggiore probabilità quando si verifica un enfisema polmonare interstiziale. Negli stadi precoci di DBP, sono presenti infiammazione polmonare ed essudato. Più avanti, si verificano la rottura della parete alveolare e la cicatrizzazione. Alla rx del torace si alternano aree di enfisema con iperaereazione e aree di cicatrizzazione polmonare e atelettasia che conducono a un aspetto patologico, a bulletta di scarpa e a un aspetto cistico iperdisteso. Può anche essere presente una ipertrofia della muscolatura liscia peribronchiale e arteriolare e una metaplasia squamosa dell'epitelio bronchiale.Fattori di rischio:

prematurità pervietà del dotto di Botallo sesso maschile deficit di vit.A sepsi

Diagnosi: l'epitelio alveolare desquama e nell'aspirato tracheale si ritrovano i macrofagi, i neutrofili e i mediatori dell'infiammazione. Alla rx del torace può essere presente un diffuso opacamento dei campi polmonari dovuto all'accumulo di essudato. Più tardi, è presente un aspetto multicistico con molte strie grossolane e insufflazione esagerata.Profilassi: è importante divezzare i bambini fino ai più bassi parametri ventilatori tollerati e al più presto sospendere completamente la ventilazione meccanica. In un bambino con RDS che non può essere divezzato dal ventilatore nel tempo previsto, bisogna sospettare e trattare tempestivamente le possibili patologie sottostanti, come p. es., il dotto arterioso pervio, polmoniti da germi ospedalieri. Il trattamento precoce con aminofillina, come stimolante del centro del respiro, può aiutare a divezzare i neonati pretermine dalla IMV, così come il desametasone (con attenzione alle eventuali patologie infettive sottostanti, onde evitare di sopprimere l’immunità).Terapia e prognosi: si agisce per mantenere il bambino ad adeguati livelli di PaO2 con i minimi livelli possibili di ossigeno, fino a svezzarlo. Per l’aumentato lavoro respiratorio questi piccoli necessitano di una nutrizione adeguata; eventualmente si usa tp diuretica per l’aumentato rischio di edema polmonare.Questi bambini sono a rischio, durante i primi anni, di infezioni delle basse vie respiratorie, specialmente infezioni virali (30% riospedalizzati nel primo anno); se sopraggiunge l'infezione, si può avere un rapido scompenso della funzionalità respiratoria. Aumenta anche il rischio di SIDS (sd della morte improvvisa del lattante)


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SD. IPOSSICO-ISCHEMICAInteressamento cerebrale a seguito di un insulto ipossico-ischemico (asfissia, distress respiratorio severo, shunt dx-sx, insufficienza cardiorespiratoria).Incidenza 2-4/1000 nei neonati a termine, con nel 10% dei casi sequele neurologiche gravi:

Ritardo mentale Tetraparesi spastica Distonia (nuclei della base) Epilessia Deficit neurosensoriali (cecità, sordità)

Patogenesi: l’ipossiemia causa innanzitutto una disfunzione miocardica che peggiora l’efficacia del circolo, con disregolazione del flusso ematico cerebrale ed ischemia. Il metabolismo encefalico diviene anaerobio con produzione di lattato e riduzione dell’energia prodotta: si ha un primo insulto neuronale con necrosi. Al ripristino del circolo, quindi all’arrivo dell’ossigeno, si ha la produzione di radicali liberi dell’ossigeno a causa della presenza delle cellule infiammatorie richiamate in loco dalla necrosi e dall’alterazione della permeabilità del circolo. Si ha così un secondo insulto neuronale con apoptosi.Il danno è maggiore nelle zone “watershed”, ovvero le zone di confine tra un sistema arterioso e l’altro che nel neonato a termine corrispondono alle aree parasagittali.Diagnosi: aEEG (elettroencefalogramma ad integrazione di ampiezza: il segnale EEG registrato da un singolo canale bi-parietale viene filtrato, rettificato, compresso e visualizzato in una scala semilogaritmica. La larghezza del tracciato aEEG riflette la massima e la minima variazione dell’ampiezza del segnale EEG registrato), spettroscopia di RM. Si valuta inoltre il neonato con la scala di Sarnat, che si basa su diversi parametri (tono, stato di coscienza, postura, riflessi primitivi, riflessi pupillari, frequenza cardiaca, respirazione).Trattamento:

• mantenimento adeguata ossigenazione• mantenimento PA• mantenimento adeguata glicemia• terapia anticonvulsivante• Ipotermia (entro 6 ore dalla nascita e protratta per 72 ore): può essere sistemica (33-

34°C) o selettiva cerebrale mediante Cool-cap, moderata sistemica (34-35°C). Ha i seguenti effetti:

o ¯ il metabolismo ed il consumo energeticoo ¯ il rilascio di aminoacidi neuroeccitatorio ¯ il flusso di ioni a livello delle membraneo ¯permeabilità vascolareo iL 10 ad azione antiinfiammatoria


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GLI ITTERIL'iperbilirubinemia può essere fisiologica o legata a uno specifico disordine sottostante. Deve sempre essere ricercata una causa specifica di iperbilirubinemia neonatale, p. es., sepsi o atresia biliare extraepatica, perché queste richiederanno uno specifico trattamento.

• Ittero fisiologico: compare nel 60% dei neonati tra 2° e 4° giorno di vita, ed è più frequente nell’allattato al seno. Il livello massimo di bilirubina, comunque inferiore a 13-14 mg/dl, si raggiunge in 3°-4° giornata, e l’ittero tende a scomparire intorno all’8°-9° giorno. L’accumulo di bilirubina segue un ordine cranio-caudale, perciò quando arrivano a colorarsi gli arti inferiori i livelli sono intorno a 20 mg/dl. L'esatta eziologia dell'iperbilirubinemia fisiologica non è conosciuta: da un lato c’è un aumento di produzione dovuto alla massiccia emolisi data dall’elevato numero di eritrociti e dalla loro breve vita, dall’aumento dell’attivita dell’emeossigenasi per il ridotto apporto alimentare e l’alto circolo entero-epatico per l’assenza di batteri nell’intestino; dall’altro la captazione della bilirubina da parte dell'epatocita è ridotta a causa della scarsità della ligandina, così come la capacità di coniugazione con l'acido glicuronico per la ridotta attività dell’UDP-glucuroniltrasferasi.

• Ittero da latte materno: è una forma di iperbilirubinemia non coniugata neonatale che compare tra la prima e la seconda settimana di vita, e che raggiunge livelli più elevati della precedente. Il declino è più lento, potendo richiedere anche settimane o mesi. Tende a ripresentarsi nelle gravidanze successive.

Il ritardo nell'iniziare l'alimentazione e le condizioni che impediscono l'alimentazione enterale (p. es., atresia intestinale) sono spesso accompagnati da una iperbilirubinemia non coniugata, perché la b- glucuronidasi presente nel apparato GI del neonato attua una deconiugazione della bilirubina- diglicuronide, determinando il circolo enteroepatico della bilirubina quando il tempo di transito GI è prolungato. D’altra parte, poiché l'iperbilirubinemia neonatale può risultare da un'aumentata produzione di bilirubina (p. es., per aumentata concentrazione di Hb da ipertrasfusione, malattia emolitica da incompatibilità Rh o AB0, ematomi), una ridotta escrezione (p. es., ridotta attività di glicuronil-transferasi nel neonato prematuro, epatite, atresia biliare) o da entrambe, la comparsa di ittero può essere la spia di vari disturbi.L'iperbilirubinemia neonatale è generalmente di tipo non coniugato e l'eccessivo accumulo di bilirubina non coniugata può portare al kernittero o ittero nucleare (vd. poi).

Diagnosi e complicanze: in ogni neonato un ittero che compare in prima giornata e un livello di bilirubinemia > 10 mg/dl (> 170 mmol/l) nel neonato prematuro o > 15 mg/ dl (>256 mmol/l) nel neonato a termine giustificano esami più approfonditi. L'ittero diventa visibile quando la bilirubinemia è circa 4-5 mg/dl (68-86 mmol/l). Con l'aumentare della bilirubinemia l'ittero cutaneo progredisce in senso cranio- caudale.Oltre a un'accurata anamnesi e un esame obiettivo, la valutazione include il test di Coombs diretto, la determinazione dell'Htc, lo striscio di sangue, la conta dei reticolociti, la determinazione della bilirubinemia totale e diretta e la determinazione del gruppo sanguigno del bambino e della madre. L'ittero da latte materno è diagnosticato per esclusione. Perciò, è importante per il medico valutare nel neonato altre possibili cause di iperbilirubinemia che possono necessitare di terapie specifiche.

Profilassi: l’'alimentazione precoce e frequente riduce l'incidenza e la gravità dell'iperbilirubinemia, aumentando la motilità del tratto GI e la frequenza delle evacuazioni, riducendo quindi il circolo enteroepatico della bilirubina. Il tipo di alimentazione non sembra importante nell'aumentare l'escrezione della bilirubina.

Terapia: l’ittero fisiologico solitamente non è clinicamente significativo e si risolve entro 1 sett. Nell'ittero da latte materno, se la bilirubina continua ad aumentare fino a 17-18 mg/dl, può essere corretto sostituire temporaneamente il latte materno con un latte artificiale; può essere indicata la fototerapia. Sospendere il latte materno è necessario solamente per 1 o 2 giorni e la madre deve essere incoraggiata a usare regolarmente il "tiralatte" in modo da rioffrire il suo latte al bambino, appena la bilirubinemia inizia a ridursi. Essa deve inoltre essere rassicurata dal fatto che l'iperbilirubinemia non ha causato alcun danno e che potrà tornare, senza correre rischi, all'allattamento materno.

Fototerapia: l'effetto maggiore viene ottenuto esponendo il neonato a una luce visibile nell'intervallo del blu. Tuttavia, la luce blu non permette di evidenziare la cianosi e così spesso si preferisce in fototerapia l'uso di luce bianca ad ampio spettro. La fototerapia induce, a livello della cute e del sottocutaneo, la formazione di fotoisomeri dalla bilirubina maggiormente idrosolubili che possono


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essere escreti dal fegato senza glicuronoconiugazione. La fototerapia è controindicata in caso di ostruzione delle vie biliari o ostruzione intestinale, poiché non possono essere escreti i fotoisomeri. La fototerapia può aver inizio quando la bilirubina sierica raggiunge valori vicini di 3 o 4 mg/dl; il neonato deve essere bendato per prevenire il danno oculare.

Exsanguinotrasfusione: quando si hanno livelli pericolosi di bilirubina, si esegue l'EXT mediante catetere posto in vena ombelicale. La mortalità totale è < 1% quando eseguita da personale esperto. Per identificare i neonati a rischio di kernittero da sottoporre a EXT si usa il diagramma a destra. Modalità di esecuzione:

• Scambiate quote di 5-10 ml di sangue per volta, per un totale di 130-220 ml/kg. Monitoraggio cardiocircolatorio continuo.

• Prelievo ed infusione eseguiti molto lentamente: un prelievo rapido comporta il rischio di collasso dei vasi mesenterici; una infusione rapida il rischio di ischemia intestinale e di enterocolite necrotizzante.

• Ogni 100 ml di sangue infusione lenta di 2 ml di Ca gluconato 5%, in quanto il citrato lega il Ca.• Durante e dopo la procedura attenzione ad aritmie, segni di insufficienza cardiaca, tachipnea o

distensione addominale.• Alimentazione enterale sospesa per 7 ore. • Antibioticoprofilassi fino alla rimozione del sondino ombelicale.

Complicanze dell’EXT: • CARDIACHE: aritmia, sovraccarico di volume, scompenso congestizio, arresto cardiaco• EMATOLOGICHE: neutropenia, trombocitopenia, graft vs host• METABOLICHE: acidosi, ipocalcemia,ipoglicemia,ipercaliemia, ipernatriemia• VASCOLARI: embolizzazione, trombosi, perforazione dei vasi ombelicali, NEC• SISTEMICHE: ipotermia• INFETTIVE: batteriche, virali (CMV, HIV, epatiti)

KERNITTERO

Danno cerebrale dovuto alla deposizione di bilirubina nei gangli basali e nei nuclei del tronco.La bilirubina legata all'albumina sierica non può attraversare la barriera ematoencefalica; il rischio di ittero nucleare è perciò maggiore nei neonati che hanno una concentrazione alta di bilirubina, una bassa di albumina o sostanze nel siero che entrano in competizione con i siti dell'albumina, inclusi acidi grassi liberi, ioni idrogeno e alcuni farmaci come sulfisossazolo, ceftriaxone e aspirina. Le concentrazioni di albumina sierica sono più basse nei neonati prematuri e li espongono a rischi maggiori. Le molecole che entrano in competizione possono facilmente essere elevate nel siero di neonati a digiuno o settici o che hanno acidosi respiratoria o metabolica. Clinica: i segni precoci nel neonato a termine sono letargia, scarsa alimentazione e vomito. Possono seguire (dopo 3-7 gg) opistotono, deviazione degli occhi verso l'alto, convulsione e morte. Nei neonati prematuri, l'ittero nucleare può non dare segni clinici riconoscibili. L'ittero nucleare può determinare, più tardivamente nell'infanzia, ritardo mentale, paralisi cerebrale coreoatetosica, ipoacusia neurosensoriale e paralisi dello sguardo fisso verso l'alto.

Bind: BILIRUBIN INDUCED NEUROLOGIC DISFUNCTION indexCLINICA Punti 1 Punti 2 Punti 3Stato di coscienza Sonnolenza

Suzione scarsaLetargia, irritabilità Stato stuporoso

convulsioniTono muscolare Leggermente diminuito Iper o ipotonia

Inarcamento lieveMarcata ipertonia o ipotonia, opistotono

Pianto Acuto Incostante Solo dopo stimolazione


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Profilassi e terapia: la prevenzione comprende il non raggiungimento di livelli di bilirubina pericolosamente elevati, come descritto sopra nel trattamento dell'iperbilirubinemia.L'exsanguinotrasfusione è eseguita ai livelli sierici di bilirubina stabiliti clinicamente (v. sopra) o più precocemente se appare un qualunque segno clinico suggestivo di kernittero precoce. Non esiste un trattamento risolutivo per il kernittero; il trattamento è sintomatico.L'iperbilirubinemia coniugata (iperbilirubinemia diretta) può occasionalmente verificarsi a causa della colestasi che complica l'alimentazione parenterale. Le patologie ostruttive si presentano con una iperbilirubinemia coniugata, ma la sepsi neonatale e l'eritroblastosi fetale grave possono presentarsi anch'esse con una iperbilirubinemia coniugata.

MALATTIA EMOLITICA NEONATALE

Patologia acquisita che interessa specialmente il neonato prematuro o il neonato patologico, caratterizzata da una necrosi della mucosa o anche degli strati più profondi della parete intestinale, più comunemente è interessato l'ileo terminale, meno frequentemente il colon e il piccolo intestino prossimale.L'esecuzione sistematica dell' immunoprofilassi anti-Rh ha notevolmente diminuito l'incidenza della malattia emolitica del neonato, tuttavia questa si verifica ancora a causa di casi di immunizzazione non riconosciuta quali aborti misconosciuti, emorragie transplacentari o funicolo centesi, nonché per errori trasfusionali.Patogenesi: l’emolisi avviene per la presenza nel circolo materno di anticorpi IgG diretti contro antigeni del sangue fetale che passano attraverso la placenta raggiungendo il feto, e avviene nei casi di incompatibilità tra madre e figlio:

o Rh (anti D, perlopiù)o AB0 (anti-A e anti-B in madre 0)o Anticorpi rari (anti-Kell, anti-Duffy, anti-Kidd)

La maggior parte delle malattie emolitiche su base alloimmune è preceduta da una adeguata documentazione prenatale.Clinica: il neonato presenta i segni dell’anemia (pallore, tachipnea, tachicardia), quelli del distress respiratorio (RDS, versamento pleurico, ipoplasia polmonare), scompenso cardiaco (ipoperfusione, edema, idrope), epatosplenomegalia da eritropoiesi extramidollare (con conseguente riduzione della funzione epatica di sintesi dell’albumina e del catabolismo della bilirubina), c’è porpora a causa della trombocitopenia, ittero fino a segni di kernittero (per i fattori favorenti e la clinica si rimanda a pag 38).Terapia: la terapia dell’ittero è quella indicata in precedenza; il primo presidio è la fototerapia, si passa all’exsanguinotrasfusione se questa è inefficace o se l’anemia è severa (Hb<10 g/dl).In questi neonati l’EXT ha anche lo scopo di rimuovere gli anticorpi materni (74%), rimpiazzare le emazie opsonizzate (88,5%) e ripristinare valori di Hb sufficienti a prevenire i danni d’organo e l’idrope.Viste le complicanze dell’EXT, attualmente si cerca di ridurne l’utilizzo associando alla fototerapia intensiva l’uso di Ig umane (0,5 gr/Kg in 4 ore circa).


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ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE

Patologia acquisita che interessa specialmente il neonato prematuro o il neonato patologico, caratterizzata da una necrosi della mucosa o anche degli strati più profondi della parete intestinale, più comunemente è interessato l'ileo terminale, meno frequentemente il colon e il piccolo intestino prossimale.Alcuni neonati sono particolarmente a rischio di NEC: il 75% dei casi di NEC si ha nei prematuri, soprattutto se c'è stata una rottura prolungata delle membrane, con amnionite o asfissia alla nascita. L'incidenza nei bambini alimentati con formule ipertoniche o che hanno subito un'exsanguinotrasfusione può anche essere più alta. Si pensa che ritardare l'alimentazione orale di parecchi giorni o settimane, nei bambini prematuri di basso peso o malati, sostituendo nel frattempo con una nutrizione parenterale totale, e in seguito un lento reinserimento di un'alimentazione enterale per qualche settimana, possa diminuire il rischio di sviluppo della enterocolite necrotizzante (NEC). La NEC nelle unità di terapia intensiva neonatale si può verificare in forma epidemica o sporadica; gli studi epidemiologici hanno evidenziato alcuni casi sporadici, associati a specifici germi (p. es., Klebsiella, Escherichia coli, stafilococchi coagulasi-negativi), ma spesso non è possibile identificare alcun patogeno specifico.Patogenesi: nei bambini che sviluppano una NEC, tre fattori sono solitamente presenti nell'intestino: un insulto ischemico; la colonizzazione batterica dell'intestino e un substrato intraluminare (come gli alimenti per via enterale).Si ipotizza che una situazione ischemica (data da vasospasmo mesenterico, anossia, basso flusso dovuto ad exsanguinotrasfusione, sepsi, cardiopatica congenita) interessi l'intestino per cui la mucosa non produce il normale muco protettivo, lasciando l'intestino esposto alle invasioni batteriche. Una volta che si inizia l'alimentazione orale si fornisce un ampio substrato per la proliferazione intraluminale dei batteri che può penetrare la parete intestinale; ivi si determina la produzione di gas idrogeno la cui presenza conferisce la caratteristica immagine rx di pneumatosi intestinale. Il gas può penetrare anche nella vena porta e i gas intraportali possono essere evidenziati sul fegato da una rx diretta dell'addome o da un'ecografia epatica. La progressione può comportare necrosi di tutta la parete intestinale, perforazione, peritonite, sepsi e morte.La necrosi inizia nella mucosa e può progredire fino a coinvolgere l'intero spessore della parete intestinale, determinando una perforazione. In 1/ 3 di bambini si verifica una sepsi.Clinica: ileo evidenziato dalla distensione addominale, ristagno gastrico biliare (dopo i pasti) che può arrivare fino all'emesi biliare o con sangue microscopico o macroscopico nelle feci. La sepsi si può manifestare con letargia, instabilità termica e/o aumentate crisi di apnea e acidosi metabolica.Soltanto una rx precoce può rivelare l'ileo. D'altra parte la presenza di un'ansa intestinale fissa, dilatata, che non si modifica nelle successive rx, è indice di NEC. Segni rx diagnostici di NEC sono la pneumatosi intestinale e la presenza di aria nella vena porta. L'evidenza di pneumoperitoneo indica perforazione intestinale e richiede un intervento chirurgico urgente.Prognosi e terapia: 2/3 dei bambini che hanno presentato la NEC sopravvivono; la prognosi è migliorata grazie a un'aggressiva terapia di supporto e a un tempestivo intervento chirurgico, quando indicato. Un supporto non chirurgico è necessario nel 70% circa dei casi. L'alimentazione deve essere immediatamente sospesa se si sospetta una NEC e si può decomprimere l'intestino con una sonda naso-gastrica a due vie, collegata a un aspiratore. Si devono somministrare per via parenterale soluzioni di colloidi o cristalloidi per sostenere il circolo, poiché un processo infiammatorio e una peritonite possono determinare una perdita considerevole di liquidi dal terzo spazio. L'alimentazione parenterale totale si impone per 14- 21 giorni, mentre migliorano le condizioni intestinali. Bisogna iniziare subito una terapia antibiotica per via sistemica con un antibiotico b-lattamico (ampicillina, ticarcillina) e un aminoglicoside. Può anche essere presa in considerazione una copertura addizionale per gli anaerobi (p. es., clindamicina, metronidazolo) e il trattamento deve essere continuato per 10 giorni. La cosa più importante è che il bambino richiede frequenti rivalutazioni (p. es., almeno q 6 h) e deve eseguire rx dirette dell'addome sequenziali, EECC, conta delle piastrine ed emogasanalisi.È necessario l'intervento chirurgico in un 1/3 dei neonati. Indicazioni assolute sono la perforazione intestinale (pneumoperitoneo), i segni di peritonite (assenza della peristalsi, difesa addominale e dolorabilità o eritema ed edema della parete addominale) o l'aspirazione di materiale purulento dal cavo peritoneale. L'intervento chirurgico deve essere preso in considerazione nel caso di peggioramento nonostante la terapia medica.


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2. Malattie dell’apparato

digerente


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GASTROENTERITI ACUTESindrome caratterizzata da diarrea e vomito, a eziologia prevalentemente infettiva, che può determinare disidratazione e squilibrio elettrolitico.

Nei Paesi del terzo mondo rappresenta ancora oggi una delle principali cause di morte nell’infanzia; in Italia oggi la mortalità non supera lo 0,4 per mille.Le gastroenteriti acute sono caratterizzate da vomito e/o diarrea (diarrea: condizione in cui si perdono con le feci più di 10 ml/Kg/die di acqua) di durata in genere non superiore alle 2 settimane.

Fisiologia: dopo le prime 12 ore di vita l’intestino viene colonizzato da una flora batterica che nell’allattato al seno è rappresentata quasi esclusivamente da Lactobacillus Bifidus, un valido mezzo di difesa contro le infezioni (l’allattato artificialmente si ammala infatti più spesso); dopo il divezzamento prevale invece E.coli.

Eziologia: nel 40-50% non viene identificata la causa, nei restanti casi in ordine decrescente: virus: 2/3 dei casi, prevalente nei primi 2-3 anni di vita e nei mesi invernali; nel 65% sono

Rotavirus, nel 5% Adenovirus. Il decorso è più lieve delle forme batteriche batteri: nel 20% Salmonelle (sia Typhi che Paratyphi), più frequenti in estate e a decorso più

grave con feci muco sanguinolente; nell’8% Campylobacter jejuni, forma meno intensa ma di più lunga durata; nell’1% E.coli enteropatogena e in minor percentuale altri patogeni quali Yersinia, Shigella e Vibrio colera (molto più frequente nei Paesi in via di sviluppo)

cause alimentari (intolleranze alimentari); manca la febbre cause endocrino-metaboliche (ipertiroidismo…) farmaci (antibiotici che, eliminando la flora batterica residente, liberano il campo a patogeni

quali il Clostridium difficile)

Fisiopatologia e clinica: la diarrea può essere provocata mediante diversi meccanismi (induzione della secrezione idroelettrolitica, osmosi, alterazione dell’assorbimento, aumento della peristalsi, tossine, danno diretto alla mucosa) ma l’effetto finale è lo stesso, ovvero una perdita di sali ed acqua che può portare allo squilibrio idro-elettrolitico fino allo shock. Il lattante ha un ricambio quotidiano di acqua pari alla metà del peso corporeo: in caso di mancata assunzione di corrette quantità di liquidi, si instaura perciò molto in fretta una disidratazione:

disidratazione isotonica (70%): perdita acqua=elettroliti. Il piccolo presenta cute secca, sollevabile in pliche, mucose aride, fontanella depressa, occhi infossati, oligo-anuria e sopore.

disidratazione ipertonica (20%): acqua>elettroliti. Si provoca un’ipertonia plasmatica che richiama acqua dalle cellule; il rene non è ancora in grado di compensarla perciò c’è forte sete, cute e mucose relativamente normali, ipereccitabilità nervosa fino alle convulsioni. È tipica delle forme con prevalenza di diarrea e scarso vomito, in particolare nel piccolo lattante

disidratazione ipotonica (10%): acqua <elettroliti. Si ha quando prevale il vomito o nella fibrosi cistica; l’ipotonia provoca il passaggio di acqua dal circolo alle cellule con shock cardiocircolatorio. La cute e le mucose sono umide, la sete manca, c’è ansia e shock.

Si instaura inoltre un’acidosi dovuta sia alle perdite di basi con la diarrea, che all’insufficiente apporto energetico per via del vomito e dell’anoressia; l’anossia tissutale inoltre provoca la formazione di acido lattico; il rene non è pienamente in grado di compensare la situazione perciò appare necessaria la terapia reidratante (eventualmente anche e.v). Paradossalmente nelle fasi iniziali c’è una tendenza all’iperkaliemia a causa dello scambio K/H cellulare: non bisogna quindi somministrare potassio.Si identificano tre gradi di disidratazione:

1° grado: perdita idrica <5% del peso; vomito e diarrea modesti, cute e mucose poco alterate, sensorio integro e polso valido.

2° grado: perdita di liquidi 5-10%, segni della disidratazione presenti. 3° grado (stato tossico): perdita >10%; stato di shock conclamato.

Il parametro da tenere sotto controllo è il peso, nonché il livello degli elettroliti nei gradi 2 e 3.

Terapia: l’unico presidio terapeutico valido è la reidratazione con correzione degli squilibri; nel 1° e 2° grado si effettua per via orale con soluzioni glucosaline (1 lt di acqua + 5 cucch.ni di zucchero + 1 di sale; esistono anche bustine da sciogliere in acqua) in quantità di 100-150 ml/Kg/die nel lattante e un pò meno nell’infante. Nel 3° grado si reidrata per via parenterale; in caso di shock si infondono inizialmente 40 ml/Kg in 1-2 ore di glucosalina isotonica seguiti da correzione degli squilibri guidata dal dosaggio plasmatico degli elettroliti.Vanno somministrati 80 ml per 100 gr di peso perso; in caso di acidosi si somministra bicarbonato in quantità pari a (BE*peso in Kg)/3; alla ripresa della diuresi si può somministrare se necessario potassio.


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Si prosegue poi come per i gradi 1 e 2. Oggi si tende inoltre a riprendere l’alimentazione abbastanza precocemente con le pappe cui era abituato il bambino, eventualmente aggiungendo formaggio Parmigiano che contiene percentuali equilibrate dei principali elettroliti.Antibiotici: vanno somministrati solo in caso di sepsi (emocolture positive) o altre localizzazioni extraintestinali da Salmonella; per il Campylobacter 7 gg di macrolidi, per la Yersinia il Cotrimoxazolo e per il Clostridium difficile Vancomicina e.v.

I VOMITIVomito: eliminazione attraverso la bocca di cibo parzialmente digerito, quindi proveniente dallo stomaco ove è rimasto per un certo periodo di tempo.Rigurgito: eliminazione dalla bocca di cibo non digerito, proveniente dall’esofago o anche dallo stomaco ove però è rimasto troppo poco tempo perché iniziasse la digestione; legato al reflusso.

Il vomito può essere occasionale, dovuto alla dieta e all’incompetenza degli sfinteri gastrici, o abituale, patologico perché manifestazione di un’alterazione e per il rischio di squilibri idro-elettrolitici.

Gastrico: coaguli di latte, muco; è acido. Esofageo: è il rigurgito Ematico: bruno per la presenza di emetina se digerito, rosso vivo se emesso immediatamente Biliare: giallo-verdastro Fecaloide: bruniccio e odore fetido

Neonato

Malformazioni esofageeCompare sin dal primo pasto, ri ripresenta ad ognuno ed è associato a crisi di soffocamento con cianosi

Calasia dell’esofagoSi ricordi che il cardias è atonico nelle prime settimane di vita, perciò questo vomito (che è più correttamente un rigurgito) è frequente

Ileo da meconio Correlato alla fibrosi cistica.

Stenosi-atresia intestinaleSe interessa il duodeno sopra la papilla del Vater è gastrico, se sotto è biliare. Appare per la prima volta dopo alcuni pasti poi si ripresenta regolarmente.

Infezioni Vd gastroenteritiIntolleranze Vd. intolleranzeCause corticosurrenaliche Sd. adreno-genitale e insufficienza surrenalica. Vd. poi.Cause renali In corso di insufficienza renale, idronefrosi, infezioni…Compromissione del SNC Alterazione dei meccanismi della deglutizione

Lattante

Errori alimentariIn caso di eccesso di alimentazione specie nell’alimentato artificialmente, oppure per errori nella preparazione del latte.

Infezioni Vd gastroenteriti Intolleranze Vd. intolleranzeStenosi ipertrofica del piloro Vd. chirurgia; il vomito è a getto e compare subito dopo ogni pasto.Reflusso gastro-esofageo Vd. reflusso gastro.esofageo.

Malrotazione gastrica

Lo stomaco ruota a seguito di meteorismo, alterazione del riflesso gastro-colico o altre alterazioni, e forma uno pseudo volvolo che si manifesta con vomito, dolore e pianto. Si diagnostica con Rx, e si tratta con ispessimento dei pasti che vanno assunti in posizione ortostatica. Di solito con l’età guarisce.

Stenosi intestinali Vd. sezioniCause renali In corso di insufficienza renale, idronefrosi, infezioni…Compromissione del SNC Alterazione dei meccanismi della deglutizione

Altre età

Vomito acetonemico (e diabete mellito)

2-8 anni, bambini magri che in caso di digiuno oltre 12 ore terminano le riserve energetiche con la formazione di corpi chetonici e l’induzione del vomito. È tipico dei soggetti neurolabili; con l’età e l’aumento delle masse muscolari sparisce. Si tratta somministrando glucosio per os.

Infezioni Vd gastroenteritiAppendicite, peritonite, torsione dei testicoli

Vd. sezioni apposite.

Ipertensione endocranica Vomito a getto.Cause renali In corso di insufficienza renale, idronefrosi, infezioni…

DOLORI ADDOMINALI ACUTI


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Sono uno dei sintomi più frequenti nel bambino di tutte le età, e hanno svariate cause: addominali: appendicite, diverticolite di Meckel, peritonite, invagina mento (nell’80% è

ileocecale nel primo anno di vita), volvolo, torsione dell’ovaio o del testicolo, ernia strozzata, esofagite da reflusso, intolleranze, ulcera, pancreatite, Crohn, colecistiti, calcolosi, stipsi

toraciche: polmonite e broncopolmonite con pleurite cause immuno-ematologiche: peliosi, lupus, panarterite cause renali cause metaboliche: acidosi diabetica, porfiria, iperlipemie cause ginecologiche (bambine grandi)

Diagnosi: semeiotica con particolare attenzione alla localizzazione e irradiazione del dolore, alla positività di eventuali manovre quali Blomberg, Giordano, Murphy; esami di laboratorio (emocromo, esame urine, amilasemia, ricerca di H.pylori, funzionalità epatica e renale), Rx diretto ed Eco addome.

COLICHE DEL LATTANTESintomo complesso della prima infanzia, caratterizzato da crisi di pianto, dolore addominale e irritabilità. La sintomatologia può cominciare poco dopo la dimissione dall'ospedale, più spesso qualche settimana dopo e persiste fino a 3-4 mesi con incidenza del 20-40%. Tipicamente, il bambino che presenta coliche mangia bene e presenta un buon incremento ponderale. Le coliche, di solito, ricorrono alla stessa ora del giorno o della notte, ma pochi bambini piangono incessantemente. Patogenesi: ancora mal conosciuta; ci sono varie teorie:

1. psico-ambientale: le coliche sono più frequenti nei neonati da madri ansiose2. organica: le coliche possono essere dovute a

meteorismo iperperistalsi intestinale ipersensibilità alle proteine del latte vaccino (assunto dalla madre che allatta): i sintomi

infatti si alleviano e talvolta spariscono proscrivendo latte e derivati alla madre che allatta

Diagnosi: prima di porre diagnosi di colica, deve essere esclusa una patologia identificabile mediante esame obiettivo, emocromo, esame delle urine o altre indagini, se necessarie. Un bambino affamato può piangere incessantemente ma presenterà uno scarso accrescimento ponderale. Un bambino oggetto di troppe cure può non dormire a sufficienza. Uno stato di malessere, quale febbre, raffreddore o infezione dell'orecchio, può provocare irritabilità. Un'anamnesi approfondita spesso rivela che il pianto non è il sintomo più importante, ma soltanto un pretesto dei genitori per sottoporre al medico altri problemi. Se la poppata dura 20 min o meno si può sostituire la tettarella con una dotata di buchi più piccoli. Si può adoperare anche un ciuccio.

DIARREA CRONICA PERSISTENTE

Diarrea persistente per oltre due settimane che consegue ad una enterocolite infettiva trattata in modo scorretto, ad esempio con antibiotici non adeguati, eccesso di alimenti adsorbenti (carote), latti di soia che con l’eccesso proteico provocano un aumento dei prodotti di degradazione proteica che causano diarrea osmotica.Non è una forma grave, ma può protrarsi per mesi causando compromissione dell’accrescimento.Terapia: coprocoltura con antibiogramma, fermenti lattici, alimentazione corretta sia quantitativamente che qualitativamente.


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DOLORI ADDOMINALI RICORRENTI

3 o più episodi di dolore addominale in un periodo >3 mesi.I tre tipi di dolori addominali ricorrenti (DAR) (psicogeno, organico e funzionale) si differenziano in base alla causa sottostante.

Incidenza: leggermente > 10%; il rapporto femmine:maschi è 4:3. I DAR sono rari prima dei 4-5 anni e sono più comuni tra 4 e 10 anni, con un secondo picco di incidenza nelle ragazze nella fase precoce dell'adolescenza. I DAR sono psicogeni nell'80-90% dei pazienti, essendo spesso associati ad enuresi e pavor nocturnus. I DAR organici e funzionali hanno più o meno la stessa incidenza (5-10%).

Eziologia e patogenesi: si pensa che i DAR psicogeni derivino dallo stress, dall'ansia o dalla depressione. I DAR di per sé possono causare stress dando origine a nuovi problemi (p. es., assenteismo dalla scuola, isolamento dai coetanei), o aggiungendosi ad altri preesistenti (p. es., rivalità tra fratelli). I DAR organici sono dovuti a un disturbo organico, spesso alla malattia infiammatoria intestinale, all'appendicite cronica, all'ulcera peptica, all'infezione da Helicobacter pylori, a parassiti (soprattutto in aree endemiche), a uropatie e all'anemia falciforme. Nelle adolescenti, cause possibili sono la malattia infiammatoria pelvica e la presenza di una cisti ovarica. I DAR funzionali partono da un organo alterato o non malato ma funzionalmente alterato, essendo il risultato dell'interazione tra fattori costituzionali e fattori ambientali.

Sintomi e segni: il dolore è in genere vago e mal definito ma talvolta è crampiforme o a colica o, raramente, pungente. Alcuni pazienti si svegliano presto per il disagio; eccezionalmente il paziente si sveglia di notte per il dolore. Il dolore è molto spesso periombelicale. I DAR organici sono comunemente descritti come costanti o ciclici (associati a certe attività o correlati alla dieta e al mangiare); sono ben localizzati, specialmente in aree diverse dalla regione periombelicale e possono irradiarsi al dorso. Essi frequentemente svegliano il bambino. I reperti clinici associati, che dipendono dalla patologia sottostante, comprendono febbre ricorrente o persistente, ittero, modificazioni della consistenza, del colore e della frequenza di eliminazione delle feci, presenza di sangue nelle feci, vomito, ematemesi, distensione addominale, sintomi articolari, alterazioni dell'appetito e perdita di peso. I DAR funzionali dipendono dalla causa sottostante: nel deficit di lattasi sono comuni crampi e meteorismo; è talora presente dolorabilità per 1 o 2 ore in caso di rottura di una cisti ovarica benigna.

Diagnosi: la persistenza, la ricorrenza e la cronicità differenzia i DAR dal dolore di un addome acuto. L'anamnesi deve precisare il primo episodio di dolore e la frequenza degli attacchi, la natura e la localizzazione del dolore, le relazioni coi pasti, con la defecazione, le evacuazioni e i risultati ottenuti usando qualsiasi tipo di trattamento (p. es., variazioni di posizione, rimedi domestici, prodotti da banco e farmaci). La mancanza di importanti sintomi intestinali, di febbre, di perdita di peso o di ritardo dell'accrescimento fanno pensare ai DAR psicogeni; tuttavia, questi sintomi non sono patognomonici. Quelli comunemente associati comprendono cefalea, capogiri (non vertigini), pallore del viso e diaforesi. L'astenia, l'anoressia, la nausea e il vomito, la diarrea, la stipsi e i dolori agli arti sono meno frequenti nella forma psicogena che nei DAR organici o funzionali.I DAR organici, se sospettati, richiedono esami adeguati. L'ulcera peptica non viene spesso considerata perché la tipica relazione tra l'assunzione di cibo e dolore epigastrico negli adulti non è frequente nei bambini. Le IVU, che possono causare dolore addominale o pelvico senza nessuna irradiazione al fianco o all'uretra, verranno misconosciute se non ricercate con esami specifici.I DAR funzionali vengono diagnosticati soprattutto attraverso un'anamnesi accurata che ricerchi i sintomi associati o i fattori precipitanti. Le cause di DAR funzionali, da differenziare, comprendono una dieta inadeguata, un insufficiente addestramento all'uso della toilette e l'uso di un regolare vaso da toilette (che può essere troppo grande, facendo nascere nel bambino la paura di caderci dentro), cause che determinano stipsi o ritenzione fecale e incontinenza, la dismenorrea, l'ovulazione dolorosa e l'intolleranza al lattoso secondaria al fisiologico declino dell'attività della lattasi, che si verifica in molti pazienti tra i 10 e i 20 anni. L'intolleranza al lattoso può inizialmente non essere sospettata perché il dolore può non comparire fino a 2 ore dopo l'ingestione di latte o derivati.

Prognosi e terapia: qualora vi sia una causa organica o funzionale essa andrà trattata; per quanto riguarda i DAR psicogeni invece il trattamento è più complesso e si basa sulla psicoterapia (strategie di coping, cognitivo comportamentale) estesa anche ai famigliari..


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INTOLLERANZA AI DISACCARIDI

Intolleranza legata al deficit di lattasi, saccarasi, maltasi o isomaltasi.

DEFICIT DI LATTASI (INTOLLERANZA AL LATTOSIO)

Congenito: disordine autosomico recessivo (cromosoma 2) estremamente raro che porta ad una completa assenza di espressione della lattasi.

Dell’accrescimento: l’attività lattasica è geneticamente programmata per diminuire intorno ai 2 anni di vita. I segni e sintomi in genere non divengono clinicamente apparenti fino all’età di 6-7 anni e possono restare inapparenti fino all’età adulta a seconda della quantità di lattosio ingerito nella dieta e della velocità di diminuzione della attività lattasica intestinale. L’attività enzimatica della lattasi è strettamente correlata con l’età, senza riguardo per i sintomi.

Acquisito: fenomeno transitorio dovuto al danneggiamento della mucosa intestinale da parte di processi infettivi, allergici o infiammatori che si risolve quando la malattia di fondo viene curata e la guarigione della mucosa intestinale ripristina gli enzimi dell’orletto a spazzola. I più suscettibili sono in bambini al di sotto dei 2 anni di vita perché hanno un intestino molto sensibile agli agenti infettivi, hanno una bassa riserva di enzima per la più piccola superficie intestinale e dipendono quasi esclusivamente da una nutrizione basata su prodotti del latte.

Fisiologia: il lattosio, un disaccaride presente unicamente nel latte dei mammiferi, è idrolizzato nei monosaccaridi glucosio e galattosio sull’orletto a spazzola degli enterociti della sommità dei villi intestinali, dall’enzima lattasi (beta-D-galattosidasi). Nei nati prematuri che hanno una parziale deficienza di lattasi per l’immaturità intestinale, l’espressione enzimatica può essere indotta dall’ingestione di lattosio; ciò tuttavia non è possibile nei nati a termine né negli adulti in quanto la lattasi è un enzima non-inducibile. Il miglioramento della digestione di lattosio in un bambino o in un adulto precedentemente intollerante quindi non è causato da un processo di induzione enzimatica della lattasi, ma dallo sviluppo di batteri che digeriscono il lattosio. La scarsa attività lattasica nell’intestino tenue permette al lattosio di passare indigerito nel colon. Qui, lo zucchero viene fermentato dalla flora batterica intestinale fino a produrre idrogeno ed acidi organici. Il gas produce distensione addominale, crea la sensazione di gonfiore, crampi e dolori addominali. Gli acidi organici possono essere assorbiti, ma raramente la quantità prodotta può essere tale da causare sintomi sistemici o acidosi metabolica.

ClinicaDeficit congenito: scariche diarroiche a spruzzo che incominciano insieme all’alimentazione; il bambino è irrequieto per i dolori addominali ed ha i glutei arrossati per l’acidità delle feci dovuta alla fermentazione del lattosio in acido lattico (dispepsia fermentativa).Declino dell’attività: dolore addominale non specifico e non focale, crampi addominali diffusi, gonfiore e tensione intestinale, aumento della peristalsi con borborigmi facilmente auscultabili e con movimenti talora palpabili, meteorismo, flatulenza e diarrea con feci poltacee, acquose, acide, che insorgono da 1 a poche ore dopo l’ingestione di latte o latticini o comunque di alimenti contenenti lattosio.Deficit acquisito: clinica dominata dalle cause dell’alterazione alla mucosa, es. infezioni.

Diagnosi: nel neonato con sospetto deficit congenito si effettua l’esame delle feci (acide), la prova del carico orale di lattosio (mancato aumento della glicemia) e si tenta di togliere il lattosio.Nel declino dell’attività è utile il Breath test all’idrogeno: il malassorbimento del lattosio porta alla fermentazione dello zucchero da parte della flora batterica intestinale con produzione di idrogeno che viene assorbito nel sangue ed eliminato attraverso i polmoni. Il malassorbimento del lattosio può quindi essere dimostrato dall’aumento della quantità di idrogeno esalato dopo un carico orale di 20 g di lattosio.

Terapia: nel neonato sostituzione del latte con prodotti privati del lattosio; nel bambino più grande e nell’adulto eliminazione dalla dieta dei latticini, più o meno completa a seconda dell’attività residua dell’enzima.


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DEFICIT DI SACCARASI (INTOLLERANZA AL SACCAROSIO)

La diarrea compare all’introduzione di amidi alla dieta, quindi immediatamente se l’allattamento è artificiale o nel periodo del divezzamento se l’allattamento è al seno.Le feci sono molto acide e ricche di saccarosio; con l’età la sintomatologia si attenua.

DEFICIT DEL CARRIER DI GLUCOSIO E GALATTOSIO

Forma molto rara di intolleranza a entrambi gli zucchderi che si manifesta già nel neonato; in commercio esistono alimenti contenenti solo fruttosio, il cui assorbimento è osmotico.

INTOLLERANZA ALLE PROTEINE DEL LATTE

Inclusa in questa sezione per i problemi di diagnosi differenziale con l’intolleranza al lattosio, questa intolleranza consiste in una risposta anomala alle proteine del latte vaccino, ed ha massima prevalenza nel primo anno di vita (5-6%).Colpisce perlopiù i bambini allattati artificialmente, oppure quelli allattati al seno attraverso l’assunzione materna di proteine del latte. Ha una famigliarità molto alta (75%) e la sensibilizzazione avviene per il passaggio di proteine del latte attraverso la mucosa con attivazione della risposta IgE mediata (shock) o IgA mediata (asma, orticaria) o cellulo-mediata (dermatite atopica).

Clinica: turbe gastroenteriche con diarrea, vomito ma anche sindrome da malassorbimento, crisi coliche (gassose) con presenza di feci schiumose ricche d’aria, shock anafilattico, dermatite atopica o orticaria (soprattutto alle guance, alle ascelle, ai polsi).

Diagnosi: test di eliminazione, dosaggio degli eosinofili nel sangue.

Terapia: dieta di eliminazione per almeno un anno.

SD. DA MALASSORBIMENTODisturbi cronici della nutrizione a diversa eziologia:

1. Anomalie della mucosa del tenue: morfologiche: aspecifiche (morbo celiaco, infezioni croniche, malnutrizione, allergie,

deficit immunitari) o specifiche (TBC, micosi, linfangectasia intestinale) funzionali: primitive (deficit enzimatici), secondarie

2. Da alterazioni della fase endoluminale della digestione: insufficienza esocrina del pancreas alterazione della circolazione entero-epatica alterazione della flora batterica del tenue

3. Da alterazioni anatomiche dell’intestino congenite (mega- o dolico colon, duplicazioni, diverticolosi, sd. subocclusive) acquisite (resezioni chirurgiche, fistole)

4. Da alterazioni funzionali del colom5. Da alterazioni endocrino-metaboliche varie

Sintomi: diarrea persistente, segni di carenza di vari nutrienti, turbe dell’accrescimento.

Diagnosi: emocromo, esame delle feci completo, valutazione della funzionalità pancreatica, epatica e renale, valutazione metabolica completa, test del sudore (per la fibrosi cistica), test di provocazione, biopsia intestinale.


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MORBO CELIACOLa celiachia è un'enteropatia cronica scatenata dall'ingestione di glutine (orzo, avena, frumento, segale) quale causa di malassorbimento generalizzato. Caratteristicamente si osserva una flogosi della mucosa con appiattimento e atrofia dei villi. Le alterazioni coinvolgono quasi sempre il duodeno e si estendono variabilmente in senso distale. Le componenti molecolari che inducono la risposta flogistica sono la gliadina e le prolammine componenti del glutine. Ha alta incidenza famigliare, predilezione per il sesso femminile e presenta due picchi di esordio: infanzia e 30-40 anni. Non è strettamente una patologia genetica, ma vi sono geni coinvolti: l’eterodimeto alfa/beta HLA-DQw2 è presente nel 90-95% dei pz; anche i fattori ambientali possono avere una rilevanza, si è infatti scoperta una possibile cross-reattività con un frammento della proteina E1b dell’adenovirus-12.Dovuta ad ipersensibilità al glutine; è causata dall’immunità cellulo-mediata: si osservano infiltrati di T-CD8+ nell’epitelio e CD4+ nella lamina propria.

Morfologia: la mucosa può essere normale o appiattita, e alla biopsia si osserva atrofia dei villi con degenerazione vacuolare dell’epitelio e infiltrato linfocitario. Le cripte sono iperplastiche e allungate, così che a volte la mucosa, nonostante l’atrofia dei villi, appare di spessore normale. Nella lamina propria c’è infiltrato plasmacellulare; queste caratteristiche sono più marcate nei tratti prossimali (duodeno e digiuno) per via dell’alta concentrazione di glutine.

Epidemiologia: la prevalenza è minima nelle razze nera e asiatica, mentre non è infrequente nella razza caucasica raggiungendo il picco di prevalenza nei paesi nordici. In Italia viene diagnosticata in 1 bambino su 200-300.

Patogenesi: la patogenesi sembra essere autoimmune, dovuta alla quota (10%) di proteine non degradate assorbite dal lume per via intercellulare attraverso le tight junctions e presentate in forma immunogena dall'enterocita sul versante basale. La restante quota (90%) delle proteine è assorbita per via transcellulare e viene degradata nei lisosomi generando peptidi non immunogeni. Ci sono due ipotesi patogenetiche:

Ipotesi zonulinica: presuppone l'esistenza di un peptide detto zonulina che permeabilizza le giunzioni strette aumentando la quota di proteine assorbite in forma immunogena che scatenerebbero fenomeni autoimmuni più ampi del normale.

Ipotesi APC (Ag Presenting Cells): i genotipi predisponenti di HLA presentano in modo improprio il neo-antigene (gliadina combinata con tTG – transglutaminasi tessutale) attivando le cellule T della sottomucosa che mediano i danno autoimmune agli enterociti.

Clinica: la celiachia può presentarsi sotto 3 forme cliniche che presentano lo stesso rischio di complicanze – la forma classica, la forma atipica e la forma silente (asintomatica):

Classica: esordio all'età di 6-18 mesi con diarrea, steatorrea, distensione addominale, astenia e anoressia. I segni obiettivi sono: accrescimento ritardato, ipotrofia muscolare, pallore cutaneo (colorito "di cera vecchia") ; la clinica si completa intorno al secondo anno di vita con presenza di addome globoso che contrasta con la magrezza del bambino, accrescimento rallentato e manifestazioni carenziali.

Atipica: non ci sono segni primari quali diarrea o distensione addominale oppure questi non sono i sintomi dominanti il quadro. La forma atipica si presenta con manifestazioni secondarie al malassorbimento, spesso in età più avanzata

Silente: le lesioni sono limitate al digiuno prossimale, i sintomi sono sopratutto sintomi comportamentali come depressione, irritabilità, facile affaticabilità. Possono coesistere dei segni come osteopenia, iposideremia con o senza anemia.

Esami di laboratorio: ricerca degli Ac anti-gliadina (AGA; IgG hanno una buona sensibilità, IgA godono di una buona specificità) e Ac anti-tTG (ottime sensibilità e specificità): i livelli di questi anticorpi correlano con l'attività della malattia e sono perciò usati nel monitorare l'andamento e l'efficacia della terapia. L’unico esame che permette diagnosi di certezza è però la biopsia.

Complicanze: Linfoma NH a cellule T: è la complicanza più importante della celiachia ed è più frequente nelle forme non trattate e nelle forme refrattarie. Adenocarcinomi dell'esofago, dello stomaco, dell'utero e dell'ovaio.

Terapia: dieta aglutinata.


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ALLERGIE ALIMENTARIUno dei problemi più frequenti in pediatria è rappresentato dalle allergie alimentari. Si tratta di manifestazioni che tendono a presentarsi sin dai primi mesi di vita. Una prima importante distinzione da fare è tra "allergia" e "intolleranza": la prima si manifesta di solito a breve distanza dall'ingestione di un alimento (da pochi minuti fino a un paio d'ore), indipendentemente dalla sua quantità, ed è dovuta alla sensibilizzazione immunitaria nei confronti dell’antigene alimentare: l’ingresso nell’organismo ne provoca l’opsonizzazione da parte delle IgE specifiche con attivazione dei mastociti e secrezione di istamina ed altri mediatori. L’intolleranza, pur dando luogo a sintomi molto simili, non comporta l'intervento del sistema immunitario ed è sempre legata all'entità dell'esposizione al componente responsabile: un esempio paradigmatico è l'intolleranza al lattosio, dovuta al deficit di un enzima, la lattasi, in grado di scindere questo zucchero.

Clinica: i segni e sintomi sono a carico prevalentemente dei seguenti sistemi: l'apparato digerente, nel quale i disturbi possono spaziare da prurito nella cavità orale e faringea

a comparsa di vescicole nella mucosa della bocca, dal rigonfiamento (edema) delle labbra a diarrea, dolori addominali e vomito;

l'apparato respiratorio, che può andare incontro a un quadro di ostruzione di tipo asmatico, con sensazione di oppressione, fame d'aria e difficoltà respiratoria; l'asma può presentarsi anche dopo inalazione di alcuni alimenti come farina, soia, albume d'uovo e crostacei. Tale patologia può configurarsi come asma professionale nei pazienti addetti a queste lavorazioni;

la cute, sulla quale possono comparire chiazze arrossate e pruriginose, pomfi e manifestazioni tipiche dell'orticaria.

Nei casi più gravi l'ingestione di un alimento può condurre allo shock anafilattico.

Fattori responsabili: nel caso dei bambini le allergie alimentari più precoci sono legate alle proteine del latte e all'uovo, anche se teoricamente qualsiasi alimento introdotto ex novo con lo svezzamento può essere allergizzante. In effetti è bene fare due precisazioni: se il bambino ha una predisposizione familiare è facile che sviluppi sin dai primi mesi forme di allergia nei confronti di qualsiasi componente alimentare, anche quello apparentemente più innocuo. Diversamente un'introduzione troppo precoce di alcuni alimenti può facilitare la sensibilizzazione. In secondo luogo può verificarsi il fenomeno delle "reazioni crociate": questo significa che alcuni elementi possono essere presenti in più alimenti (per esempio è facile che un bambino allergico alle arance lo sia anche alla maggior parte degli altri agrumi) o addirittura in pollini o altri elementi ambientali. Anche molti farmaci, conservanti, coloranti e additivi possono essere alla base di allergie alimentari:

o salicilati naturalmente presenti in alcuni alimenti (frutta secca, frutti di bosco, arance, albicocche, uva, olive, erbe aromatiche, vini, liquori). Possono essere causa di forme di orticaria cronica.

o il giallo-tartrazina (E102), colorante che conferisce agli alimenti un piacevole colore giallo limone, presente in diverse bevande, sottaceti, salse confezionate, maionese, minestre in scatola, budini. Può essere causa di orticaria cronica e asma.

o anidride solforosa (E220) che si può trovare in marmellate, succhi di frutta, vini e in macedonie e insalate trattate nei ristoranti con spray per mantenere un aspetto fresco.

o solfiti, metabisolfiti, bisolfiti (E221,E222,E223,E224 ,E225,E226,E227) presenti nei prodotti preconfezionati a scopo conservante e antiossidante, pericolosi soprattutto per le persone asmatiche.

o glutammati (E620,E621,E622,E623) che si trovano soprattutto nei croccantini al formaggio, patatine, ketchup, sughi pronti, riso e pasta liofilizzati, funghi secchi, insaccati, dadi per cucinare. Vengono addizionati molto spesso ai cibi per esaltarne il sapore ma possono anche essere presenti naturalmente in alcuni alimenti. La cucina cinese, ad esempio, utilizza grandi quantità di glutammato e la reazione che può far seguito all'ingestione di cibo contenente glutammato (malessere generale, mal di testa, arrossamento del viso) viene anche detta ''sindrome da ristorante cinesè'.

o i nitrati addizionati agli insaccati e alle carni in scatola e la tiramina componente naturale di alcuni cibi come formaggi, cioccolato, banane, possono provocare emicranie anche a distanza di ore.

Inoltre vi sono alimenti che hanno caratteristiche intrinsecamente allergizzanti, avendo la capacità di attivare la reazione indipendentemente dalla sensibilizzazione del sistema immunitario:


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o alimenti che, con meccanismo ignoto, inducono liberazione di istamina nell'organismo e possono provocare orticaria: fra questi soprattutto cioccolato, fragole, ananas, frutti esotici, crostacei, albume d'uovo, formaggi fermentati, cavoli, pomodori, spinaci, spezie;

o alimenti contenenti, per loro natura, elevate quantità di istamina come sarde, tonno, aringhe, sgombri, salmone, crostacei, alcuni formaggi (gorgonzola, emmenthal, camembert), salsicce, salame, coppa, pomodori, peperoni, banane, spinaci, alcuni vini (sia bianchi che rossi ), birra ecc. Anche questi alimenti possono dare luogo a orticaria;

Va da sé che tutti gli alimenti e gli additivi sopra elencati devono essere per quanto possibile evitati nel lattante, ed andranno introdotti nella dieta il più tardi possibile e uno per volta, per identificare chiaramente le eventuali allergie.

Diagnosi: prick test (o prove cutanee) orientata dal sospetto diagnostico. Non sempre tuttavia, soprattutto nei primi anni di vita, è possibile dimostrare il componente responsabile. In questo caso si rende opportuna una dieta di eliminazione, dalla quale, cioè, vengono di volta in volta esclusi sistematicamente i vari alimenti, per osservare se i sintomi accusati dal bambino si attenuano e scompaiono. La "controprova" si pratica con la reintroduzione singola degli alimenti, sotto stretto controllo del pediatra o, nel caso, dello specialista allergologo.

Terapia: provvedimenti dietetici; non è comunque escluso che il bambino possa sviluppare col tempo una tolleranza nei confronti degli alimenti che gli avevano procurato disturbi.


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REFLUSSO GASTROESOFAGEO

Risalita in esofago del materiale acido proveniente dallo stomaco. Nei neonati si manifesta con rigurgito ed emissione di saliva, muco e latte dalla bocca.

In genere compare nei primi 10 mesi. Di solito è presente in forma lieve, e nella quasi totalità dei casi (circa il 95%), scompare spontaneamente entro 18-24 mesi. In qualche caso (circa il 30%) può durare fino ai 4 anni. Le complicanze nei bambini sono piuttosto rare (5% dei casi).

Patogenesi: nella maggior parte dei casi, il reflusso nei neonati è dovuto al fatto che il primo tratto dell'apparato digestivo (esofago e giunzione gastroesofagea) non è ancora completamente sviluppato.La lunghezza dell'esofago nell'adulto è costante mentre nei bambini varia molto in funzione della crescita. Nei neonati l'esofago è molto corto, e continua a crescere e ad allungarsi per tutto il primo anno di vita. Il cardias e i meccanismi anti-reflusso non sono completamente formati, e terminano lo sviluppo verso il dodicesimo-diciottesimo mese. A causa della beanza parziale dei meccanismi di contenimento è relativamente frequente un reflusso di entità variabile.Altre cause del reflusso nei bambini sono:

Rilascio temporaneo del cardias: si verifica quando si hanno piccole variazioni di pressione in questa zona. Se la pressione diminuisce, la valvola si apre.

Disturbi della motilità esofagea Rallentamento dello svuotamento dello stomaco

Clinica: il reflusso nei bambini può avere caratteristiche diverse:1. Il reflusso fisiologico è quello che viene a un bambino sano. Si presenta occasionalmente, quasi

sempre dopo i pasti, e non influisce sulla crescita del bambino, che mangia con regolarità, non rifiuta il cibo e sta bene. Questo tipo di reflusso scompare da solo nel giro di qualche mese

2. Il reflusso funzionale o sintomatico si ha quando gli episodi di reflusso sono frequenti ma non influiscono sulla crescita e sullo stato di salute generale del bambino. La sua frequenza varia da 8 a 15 volte al giorno, in genere subito dopo la poppata o a qualche ora di distanza dal pasto. Non richiede esami. Nella maggior parte dei casi, scompare tra l'ottavo e il diciottesimo mese.

3. Il reflusso patologico si ha quando oltre al rigurgito sono presenti complicanze quali esofagite, apnea, broncospasmo con il relativo corredo sintomatologico e perdita di peso. 10% dei casi.

La caratteristica più importante per distinguere il reflusso sintomatico da quello patologico è il peso del bambino. Se il neonato cresce regolarmente, il reflusso è di tipo sintomatico.

Diagnosi: prevalentemente clinica, eventualmente si ricorre all’endoscopia o alla pH-metria se si sospettano complicanze.

Terapia:Reflusso sintomatico: questo tipo di reflusso si cura con regole dietetiche e comportamentali:

Neonato: mettere a dormire il neonato a pancia in giù riduce i sintomi del reflusso. Questa posizione è però considerata a rischio per la morte improvvisa. Per questo, la maggior parte dei medici consiglia si mettere a dormire il bambino sulla schiena, sollevando il materassino di circa 25° sul piano orizzontale. Questa posizione aiuta a ridurre il reflusso. È inoltre utile usare un "latte ispessito", ovvero reso più denso da farine quali crema di riso, farina di carrube e amido di mais. Dopo l'allattamento, il bambino va tenuto per qualche minuto sollevato.

Lattante e bambino più grande: le regole sono le precedenti, e via via che il piccolo cresce le indicazioni dietetiche assomigliano a quelle per gli adulti (evitare cioccolato, pomodori, fritti, bevande gassate e non coricarsi subito dopo cena).

Di solito non è necessario usare alcun farmaco. In genere i rigurgiti scompaiono a partire dall'ottavo mese. In qualche caso i sintomi del reflusso rimangono fino al diciottesimo mese ma senza causare la malattia da reflusso gastroesofageo.

Reflusso patologico: se i sintomi sono leggeri, si possono usare gli alginati. Nei bambini si usano sotto forma di sospensione liquida. Vengono presi dopo i pasti (al termine della poppata o delle pappe). Eventualmente si associano procinetici.

Malattia da reflusso gastroesofageo: se i sintomi sono gravi o atipici è necessario ricorrere a inibitori della pompa protonica. Nel 90% dei casi, l'abbinamento di regole dietetiche e comportamentali e farmaci risolve il problema; in casi molto rari può però essere necessario ricorrere all'intervento


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chirurgico. L'operazione si considera solo se i farmaci non hanno alcun effetto, se ci sono gravi complicanze e se il reflusso incide molto negativamente sulla vita del bambino.

3. Malattie dell’apparato respiratorio


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INFEZIONI DELLE VIE AEREEFARINGO-TONSILLITI ACUTE

Infezioni causate nell’80% dei casi da virus (rinovirus, coronavirus, adenovirus, influenza e parainfluenza, VRS, coxsackievirus, EBV, herpes virus, morbillo, rosolia…) e nei restanti da batteri, tra i quali predomina S.pyogenes che rappresenta il 15-30% dei casi e colpisce perlopiù i bambini 5-15 anni nel periodo fine inverno-inizio primavera.Clinica: febbre, faringodinia, linfoadenomegalie; la mucosa appare iperemica con tonsille tumefatte e a volte ricoperte da un essudato muco-purulento che spesso indica una eziologia batterica. L’assenza di febbre e la concomitanza di sintomi addominali depongono per eziologia virale.Diagnosi: clinica; si può valutare la VES ed effettuare emocromo, coltura del tampone tonsillare, dosaggio TAS e streptozyme (positivizzano 10 giorni dopo l’esordio). La DD va posta con la mononucleosi infettiva, con la difterite (oggi quasi scomparsa) e con l’herpangina (presenza di vescicole chiare sulla mucosa, tipiche dell’herpesvirus). In realtà l’unica diagnosi importante è l’individuazione delle forme streptococciche che vanno ovviamente trattate con antibiotici anche per il rischio di complicanze (glomerulonefrite, malattia reumatica, endocardite): si ricordi che tali forme sono rare prima di 4 anni, hanno una forte stagionalità, il corredo sintomatologico è marcato ma si allevia in fretta con la somministrazione empirica di penicilline.Terapia: la forma streptococcica viene trattata con amoxicillina-acido clavulanico per os o ampicillina im; macrolidi negli allergici alle penicilline. Esistono portatori sani faringei dello streptococco: non vanno trattati salvo nei casi in cui vi siano famigliari soggetti a febbre reumatica o in caso di epidemie da streptococco.

LARINGITI (CROUP)Il termine “croup” indica un evento infiammatorio acuto del laringe caratterizzato da disfonia, tosse e stridore (suono aspro, metallico inspiratorio dovuto all’ostruzione delle alte vie). Si suddivide in:

- laringite epiglottica o epiglottidite- laringite ipoglottica

1. Laringite ipoglottica (pseudocroup)Colpisce perlopiù il bambino sotto i 3 anni per via del ridotto diametro delle vie e della maggior vascolarizzazione; è quasi esclusivamente virale (parainfluenza tipo 1), raramente dovuta a Mycoplasma pneumoniae.Clinica: disfonia, tosse abbaiante, stridore e dispnea inspirsatoria dovuti all’edema infiammatorio con stenosi laringea e spasmo delle corde vocali. Nelle forme gravi cianosi. L’assenza o quasi di febbre e la mancanza di scialorrea consentono DD con l’epiglottidite.Terapia: solo il 10% dei pz richiede l’ospedalizzazione; la tp si basa su idratazione, umidificazione dell’aria circostante fino a aerosol con cortisonici e adrenalina per i casi piò gravi. In caso di desaturazione O2-tp riscaldata e umidificata.Complicanze: tracheite batterica da sovrinfezione di S.aureus o H.influenzae tipo B; il bambino presenta uno stato tossico con ostruzione progressiva, secrezioni purulente e pseudomembrane.

2. Laringite acuta catarraleSintomatologia analoga alla precedente ma è dovuta ad uno spasmo riflesso del laringe che avviene perlopiù di notte, durante il sonno, causato da infezione delle alte vie respiratorie.

3. EpiglottiditeRara ma molto più grave; dovuta a H.influenzae tipo B.Clinica: improvvisa con febbre elevata, dispnea insèpiratoria, disfonia, disfagia, scialorrea, prostrazione e assenza di tosse. Il bambino si presenta con il capo teso in avanti per facilitare la respirazione e può essere cianotico.Diagnosi: esame laringoscopico da effettuarsi in sala operatoria con assistenza anestesiologica per il forte rischio di spasmo laringeo; l’epiglottide è rosso ciliegia.Terapia: immediata ospedalizzazione con intubazione naso-tracheale, somministrazione e.v di ampicillina o meglio ceftriaxone.Complicanze: polmonite e artrite settica; molto rara la meningite.


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BRONCHIOLITE

Malattia infettiva acuta con ostruzione delle piccole vie; frequente nella prima infanzia, spesso porta al ricovero. Si presenta in epidemie durante inverno/primavera. Sono particolarmente a rischio i prematuri, gli affetti da displasia broncopolmonare e i portatori di cardiopatie.È dovuta quasi sempre al virus respiratorio sinciziale, in rari casi ad altri virus o a Mycoplasma e Chlamidia.Fisiopatologia: il virus si localizza nelle ultime vie aeree con edema delle pareti, necrosi dell’apitelio, iniltrato cellulare di mononucleati, muco denso e detriti nel lume. L’ostruzione parziale del bronchiolo provoca intrappolamento d’aria a valle fino ad atelettasia al completamento dell’ostruzione: si ha quindi ipossiemia e solo tardivamente ipercapnia con acidosi. Si instaura polipnea direttamente proporzionale all’ipossiemia.Clinica: quasi sempre preceduta da sintomi alle alte vie quali rinorrea, tosse secca e febbre sui 38°C; compare poi la difficoltà respiratoria che si manifesta con polipnea, alitamento delle pinne nasali, tachicardia, rientramenti al giugulo e intercostali in inspirazione e il bambino appare pallido, prostrato e talora cianotico. Nei bambini di pochi mesi c’è il rischio di episodi di apnea. All’ascoltazione MV diminuito, rantoli crepitanti, fischi e sibili perlopiù espiatori.Diagnosi: il VRS può essere identificato mediante test agli Ac fluorescenti da tampone nasale; l’Rx mostra iperinflazione e spesso ispessimenti peribronchiali; possono esservi aree di consolidamento. Sono segnali di gravità una SaO2<95%, acidosi respiratoria, stato tossico, storia di prematurità, tachipnea>70/min ed età inferiore ai 3 mesi: in questi casi è indicato il ricovero.Terapia: sostegno (a casa o in ospedale a seconda della gravità) con idratazione e O 2-tp tramite maschera, cannula, tenda o cappa di Hood. Il trattamento con broncodilatatori, adrenalina e corticosteroidi non è raccomandato; la ribavirina per aerosol è somministrata solo nei casi di grave distress respiratorio e gli antibiotici solo in caso di sovrinfezione batterica.

POLMONITE

- Periodo neonatale: microrganismi presenti nelle vie genitali della madre quali S.agalactiae, E.coli, Chlamidia trachomatis oppure VRS.

- 3 mesi – 5 anni: S.pneumoniae e H.influenzae, raramente S.aureus- >5anni: Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia e S.pneumoniae; tra i virus Adenovirus

Clinica: • polmonite tipica: insorgenza rapida con febbre con brivido, tosse produttiva, cianosi,

tachipnea, tachicardia, compromissione dello stato generale e se c’è infiammazione pleurica anche dolore toracico. Nel bambino più piccolo i segni tipici possono mancare essendo presenti solo vomito, letargia, anoressia e disidratazione.

• polmonite atipica: graduale con febbre modesta senza brivido, tosse secca, stizzosa e mucosite delle vie superiori; possono esservi cefalea, mialgia, artralgie e astenia.

Diagnosi: • polmonite tipica ( batterica): all’Rx consolidazione e broncogramma aereo; infiltrati

circolari nelle forme da pneumococco • polmonite atipica ( virale): infiltrati interstiziali, ispessimenti peribronchiali, atelettasie,

sovra distensione, adenopatie ilari Terapia: il ricovero è consigliato <6 mesi e in caso di compromissione dello stato generale, distress respiratorio, necessità di O2-tp, effusione pleurica, disidratazione, vomito. La terapia si basa su antibiotici nelle forme batteriche:

• neonato: ampicillina + gentamicina per via ev, 10-14 gg• <3 mesi, senza febbre: macrolide, 10-14 gg• età prescolare: amoxicillina o macrolide• età scolare: poiché l’eziologia prevalente è da batteri intracellulari, macrolide

In tutti i casi si effettua terapia di supporto con liquidi.Prognosi e complicanze: in genere risolve in 7-10 gg, quella da Mycoplasma in 2-3 settimane.


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PLEURITE

Processo infiammatorio della pleura che può essere primitivo (raro) o secondario a processi infiammatori contigui. Si può associare o meno a versamento; si ricordi però che non solo le affezioni primarie della pleura possono portare ad accumulo di liquido nel cavo: le principali cause non infettive di versamento nell’infanzia sono tumori e leucemie, sd nefrosica, scompenso cardiaco congestizio, uremia, traumi, chilotorace, malattie del collagene.Si ricordi che i versamenti da affezioni infiammatorie locali sono essudati, quindi hanno un altro contenuto in proteine e spesso anche in leucociti, mentre i versamenti da alterazioni dell’equilibrio idrostatico od oncotico sono trasudati.

1. Pleurite seccaQuasi sempre secondaria a broncopolmonite (da pneumococco, micoplasma), malattia reumatica, tbc o flogosi delle alte vie.Clinica: dolore toracico accentuato dalla respirazione profonda che può essere riferito all’addome o al collo. La clinica è comunque predominata dal processo di base. All’ascoltazione sono presenti sfregamenti che non si modificano con la tosse. Il pz decombe sul lato sano.

2. Pleurite essudativaVersamento siero-fibrinoso; fa pensare alla tbc, anche se può avere le stesse cause della precedente o anche essere neoplastica.Clinica: inizia come la precedente ma all’aumentare del versamento il dolore si attenua e la dispnea si fa più evidente. Il pz decombe sul lato malato; FVT ridotto o abolito, ipofonesi, MV abolito.Diagnosi: all’Rx opacità che segue nel limite superiore la linea di Damoiseau-Ellis (rachideangolo della scapolasterno).Terapia: della malattia primitiva, eventualmente toracentesi evacuativa.

3. Pleurite purulenta o empiemaSovrinfezione di un versamento siero-fibrinoso, per diffusione dei germi dal processo infettivo polmonare. I batteir più frequentemente causa del quadro sono streptococchi, stafilococchi e HIB.Clinica: aumenta la febbre, aggravamento dei sintomi e dispnea, cianosi e tosse.Terapia: antibiotici sulla base dlel’antibiogramma, drenaggio pleurico, lisi delle aderenze.


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FIBROSI CISTICAMalattia ereditaria delle ghiandole esocrine, che interessa preminentemente l'apparato GI e respiratorio ed è in genere caratterizzata da malattia polmonare cronica ostruttiva, insufficienza pancreatica esocrina e concentrazione elevata di elettroliti nel sudore.

Incidenza ed eziologia: incidenza 1/2.500-3.000, portatori sani 1/25-30. La malattia si trasmette con modalità autosomica recessiva; il gene responsabile è stato localizzato su 7q31.1. Esso codifica per una proteina associata alla membrana detta proteina regolatrice transmembrana della fibrosi cistica (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, CFTR). Esistono diverse classi di mutazioni, con effetti diversi:

• CLASSE I: difetto di produzione (mancata sintesi della proteina: per es. la mut. R1162X, G542X, R553X)

• CLASSE II: difetto di glicosilazione (elaborazione; la proteina non raggiunge la membrana: per es. la mut. DF 508, N1303K)

• CLASSE III: difetto di regolazione (la proteina raggiunge la membrana ma non risponde normalmente ai segnali di attivazione dei canali del cloro per per es. la mut. G551D )

• CLASSE IV: Difetto di trasporto del cloro (il canale del cloro si forma ma è poco efficiente per es. la mut. G551S, R117H)

• CLASSE V: Ridotta sintesi (si forma una proteina normale ma in quantità fortemente ridotta per es. la mut. 3849+ 10KbC T)

• CLASSE VI: Normale sintesi ma aumentato turn-overLa mutazione genetica più comune, DF508, determina l'assenza di un residuo fenilalaninico nella posizione 508 della proteina CFTR e si riscontra in circa il 70% degli alleli della FC; più di 600 mutazioni meno frequenti danno luogo al rimanente 30%. CFTR sembra far parte di un canale del cloro AMPc-dipendente e sembra che regoli il trasporto di Cl e Na attraverso le membrane epiteliali; l’assenza o il malfunzionamento del canale provocano la mancata espulsione di cloro quindi l’aumento del riassorbimento di sodio e acqua e l’ispessimento delle secrezioni.Gli eterozigoti possono mostrare lievi anomalie del trasporto epiteliale ma sono asintomatici.

Anatomia patologica e patogenesi: quasi tutte le ghiandole esocrine sono interessate in modo più o meno grave. Le ghiandole coinvolte sono di 3 tipi:

o quelle che vengono progressivamente ostruite da materiale eosinofilo vischioso o solido presente nel lume (pancreas, ghiandole intestinali, dotti biliari intraepatici, colecisti);

o quelle che hanno un'istologia anomala e producono secrezioni in eccesso (ghiandole tracheobronchiali e di Brunner);

o quelle che sono istologicamente normali ma secernono in eccesso Na e Cl (ghiandole sudoripare, parotidee e salivari minori).

Le secrezioni duodenali sono vischiose e contengono un mucopolisaccaride anomalo. L'infertilità si verifica nel 98% dei soggetti adulti di sesso maschile per alterato sviluppo dei dotti deferenti o per altre forme di azoospermia ostruttiva. Alcune donne affette non sono in grado di concepire a causa della viscosità delle secrezioni cervicali, ma molte altre riescono a portare la gravidanza a termine. Comunque, l'incidenza di complicanze in gravidanza è aumentata.È stato dimostrato che i polmoni sono istologicamente normali alla nascita. Il danno polmonare inizia probabilmente con una ostruzione diffusa nelle vie aeree di piccolo calibro a causa delle secrezioni mucose abnormemente spesse. L'ostruzione e l'infezione delle vie aeree determinano episodi di bronchiolite e formazione di secrezioni mucopurulente occludenti. Le alterazioni bronchiali sono più comuni di quelle parenchimali. L'enfisema non è rilevante. Data l'evoluzione della lesione polmonare, le pareti bronchiali s'ispessiscono, le vie aeree si riempiono di secrezioni viscose e purulente, si formano aree atelettasiche e i linfonodi ilari si ingrandiscono. L'ipossiemia cronica determina ipertrofia muscolare delle arterie polmonari, ipertensione polmonare e ipertrofia del ventricolo destro. Molte delle lesioni polmonari possono essere provocate dall'infiammazione immunomediata conseguente al rilascio di proteasi da parte dei neutrofili nelle vie aeree. Il liquido di lavaggio broncoalveolare, anche nelle prime epoche di vita, contiene un numero abbondante di neutrofili e concentrazioni aumentate di elastasi neutrofila libera, DNA e interleuchina-8.

Clinica: l’ileo da meconio, causato dall'ostruzione dell'ileo da parte di meconio viscoso, è la manifestazione più precoce ed è presente nel 10-15% dei neonati affetti. Spesso è associato a volvolo, perforazione o atresia e, con rare eccezioni, è sempre seguito dagli altri segni di FC. Nei neonati senza ileo da meconio, l'esordio della malattia si ha frequentemente con un tardivo recupero del peso della nascita e un aumento ponderale inadeguato a 4-6 sett. di vita. I lattanti con FC, se allattati con latte di


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soia o con latte materno, possono presentare ipoproteinemia con edemi e anemia secondari a malassorbimento di proteine.Il 50% dei pazienti si presenta con sintomi respiratori, di solito tosse cronica e respiro sibilante insieme a infezioni polmonari ricorrenti o croniche. Con il progredire della malattia, compaiono rientramenti intercostali, uso dei muscoli respiratori accessori, torace a botte, dita a bacchetta di tamburo e cianosi. L'interessamento delle vie respiratorie superiori determina poliposi nasale e sinusite cronica o ricorrente. Gli adolescenti possono presentare ritardo di crescita, pubertà ritardata e ridotta tolleranza all'esercizio fisico. Le complicanze polmonari negli adolescenti e negli adulti sono: pneumotorace, emottisi e insufficienza cardiaca destra secondaria a ipertensione polmonare.Negli stadi precoci della malattia, lo Staphylococcus aureus è l'agente patogeno più frequentemente isolato nel tratto respiratorio, ma, con il progredire della malattia, lo diventa lo Pseudomonas aeruginosa. Una variante mucoide dello Pseudomonas si trova unicamente nella fibrosi cistica. La colonizzazione da parte della Burkholderia cepacia interessa fino al 7% dei pazienti adulti e può essere associata a un rapido deterioramento polmonare.L'insufficienza pancreatica si evidenzia clinicamente nell'85-90% dei pazienti, si manifesta in genere precocemente e può essere progressiva. I sintomi sono rappresentati da frequenti scariche di feci abbondanti, maleodoranti e untuose, da addome voluminoso e da ridotto accrescimento con tessuto sottocutaneo e massa muscolare poco rappresentati, nonostante un appetito normale o vorace. Il prolasso rettale si verifica nel 20% dei lattanti e dei bambini non trattati. Vi possono essere manifestazioni cliniche dovute a carenza di vitamine liposolubili.L'eccessiva sudorazione per febbre o caldo può causare episodi di disidratazione ipotonica e insufficienza circolatoria. Nei climi secchi i lattanti possono andare incontro ad alcalosi metabolica ipocloremica.La formazione di cristalli di sale e il sapore salato sulla pelle sono molto suggestivi di FC.Nel 10% dei pazienti adulti si verifica un diabete insulino-dipendente e nel 4-5% degli adolescenti e adulti si ha una cirrosi biliare multilobulare con varici e ipertensione portale. La presenza di dolore addominale cronico e/o ricorrente può essere correlata a invaginazione, ulcera peptica, ascesso periappendicolare, pancreatite, reflusso gastro-esofageo, esofagite, patologia colecistica o a episodi di parziale ostruzione intestinale secondaria a feci abnormemente viscose.Alcune complicanze infiammatorie possono essere la vasculite e l'artrite.

Diagnosi: nei neonati con FC, la concentrazione sierica del tripsinogeno immunoreattiva è elevata; lo screening si basa su un primo prelievo in 3°-5° giornata; in caso di positività se ne effettua un secondo, e in caso di ulteriore positività si effettua il test del sudore, che conferma la diagnosi.Test del sudore: nei pazienti con quadro clinico sospetto o con anamnesi familiare positiva, una concentrazione di Cl > 60 mEq/l conferma la diagnosi; sebbene i risultati siano già attendibili dopo le prime 24 ore di vita, può essere difficile ottenere un'adeguata quantità di sudore (> 75 mg su carta da filtro o > 15 ml con capillare) prima di 3-4 sett. di vita.L'analisi delle mutazioni (ricerca delle mutazioni della FC) può essere usata per la diagnosi prenatale e per identificare i portatori nelle famiglie di un bambino affetto, tramite amniocentesi o villocentesi; l’indagine può essere effettuata anche nei casi di intestino iperecogeno fetale, che aumenta il rischio al 3%. Vi è poi il test dei potenziali nasali: nei soggetti affetti c’è un aumento delle differenze di potenziale (>35 mV) attraverso l’epitelio nasale e la caduta di tale differenza con l’applicazione di amiloride topico nei soggetti affetti da FC.La diagnosi è di solito confermata nella prima o seconda infanzia, ma il 10% dei pazienti sfugge alla diagnosi fino all'adolescenza o all'inizio dell'età adulta.

Prognosi: è ampiamente influenzata dal grado di interessamento polmonare. Il peggioramento è inevitabile, portando infine alla morte, dovuta di solito all'associazione di cuore polmonare e insufficienza respiratoria. La prognosi è molto migliorata negli ultimi 5 decenni, specialmente per l'attuazione di una terapia aggressiva prima dell'inizio dei danni polmonari irreversibili. La sopravvivenza media è di 31 anni. Una più lunga sopravvivenza si osserva in modo significativo nei pazienti senza insufficienza pancreatica. La colonizzazione precoce dello Pseudomonas mucoide, il sesso femminile, l'esordio con sintomi respiratori e l'iperreattività delle vie aeree sono associati a una prognosi talvolta peggiore. Il FEV1, adattato all'età e al sesso, è il miglior indice predittivo della mortalità.

Terapia: lo scopo della terapia è quello di mantenere un adeguato stato nutrizionale, prevenire o trattare in modo aggressivo le complicanze polmonari e le altre, incoraggiare l'attività fisica e provvedere a un sostegno psichico e sociale adeguato.


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Si devono somministrare enzimi pancreatici a tutti i pasti, fornire adeguato apporto calorico ed eventualmente integrazione delle vitamine liposolubili; si deve mantenere una profilassi antibiotica per prevenire le infezioni respiratorie, effettuare i vaccini, trattare precocemente eventuali riacutizzazioni, fornire desossiribonucleasi ricombinante per aerosol che favorisce la rimozione dei secreti.Nei casi di FEV1 < 30% del teorico, PaO2 < 55 mmHg e PaCO2 > 50 mmHg è indicato il trapianto di polmone (sopravvivenza 60% a 3 anni).

DISCINESIA CILIARE PRIMITIVA

Disordine ereditario a trasmissione autosomica recessiva con prevalenza stimata nella popolazione è approssimativamente di 1/20.000 nati vivi. 50% sono affetti da situs inversus.

Patogenesi: le cilia sono estroflessioni della superficie apicale della membrana plasmatica dell’epitelio della mucosa delle vie aeree (superiori ed inferiori) e partecipano ai meccanismi di difesa aspecifici dell’albero tracheobronchiale mediante la rimozione continua del materiale estraneo con la clearance muco-ciliare. Nella DCP si manifestano diverse alterazioni ciliari:

• Assenza dei bracci di dineina • Assenza dei ponti radiali • Assenza dei ponti di nexina • Assenza dei microtubuli centrali

con trasposizione centrale di una coppia periferica

Clinica: può manifestarsi alla nascita con distress respiratorio neonatale, ma più spesso si rende evidente nelle prime settimane di vita con rinite mucopurulenta e tosse catarrale persistente. Nelle età successive si manifestano complicanze alle vie aeree superiori (otite media e sinusite cronica), inferiori (bronchite cronica e polmoniti ricorrenti) nonché bronchiectasie.

Diagnosi:• Analisi ultrastrutturale delle ciglia in microscopia elettronica• Test alla saccarina (bambini collaboranti)• Valutazione diretta al microscopio ottico e videoregistrazione del battito ciliare

Diagnosi differenziale: • Asma bronchiale• Reflusso gastro-esofageo• Fibrosi cistica• Deficit immunitari

Terapia: evitare il ristagno di muco (fisioterapia respiratoria), trattamento antibiotico delle riacutizzazioni infettive, astensione dal fumo, vaccinazione antinfluenzale e antipneumococcica.


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B

A

b raccio in tern od i d in ein a

b raccio es tern od i d in ein a

m icro tu b u l i p eri ferici

m icro tu b u l i cen t ral i

p o n t i rad ial i

p o n t i d in ex in a


ASMA BRONCHIALEL’asma è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da episodi ricorrenti o persistenti di broncospasmo che si manifestano con wheezing (respiro sibilante), dispnea, tachipnea, tosse particolarmente notturna o dopo esercizio fisico e senso di costrizione toracica; ostruzione bronchiale generalmente reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico; iperreattività bronchiale; infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree. La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma é solitamente correlata all’entità dell'ostruzione bronchiale, ma può essere percepita in maniera differente da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia.

Epidemiologia: negli ultimi 20 anni la prevalenza di asma è aumentata considerevolmente soprattutto nei bambini in molti Paesi, anche se negli ultimi anni il trend dell’asma negli adulti non è in ulteriore aumento in parecchie nazioni (Inghilterra, Italia, Svizzera, Australia, Messico). Attualmente il trend è in diminuzione nei bambini (Inghilterra, Australia). Nella prima infanzia la prevalenza è maggiore tra i maschi per il minor calibro delle vie aeree, poi la tendenza si inverte.

Patogenesi: l’insorgenza dell’asma è dovuta ad un insieme di fattori genetici legati all’iperresponsività bronchiale o ad una storia di atopia (predisposizione genetica a produrre IgE eccessive) ma anche a fattori quali lo status sociale, l’uso di farmaci, il fumo in famiglia, la vita in città e comunque l’esposizione ad allergeni inalatori o sostanze irritanti.Molti mediatori dell'infiammazione nelle secrezioni delle vie aeree dei pazienti asmatici contribuiscono alla broncocostrizione, alla secrezione di muco e allo stravaso nel microcircolo. Lo stravaso, una componente costante delle reazioni infiammatorie, porta a un edema della sottomucosa, aumenta la resistenza delle vie aeree e contribuisce all'iperreattività. I mediatori comprendono l'istamina e i prodotti del metabolismo dell'acido arachidonico (i leucotrieni e i trombossani, entrambi in grado di aumentare transitoriamente l'iperreattività delle vie aeree). I cisteinil-leucotrieni, il LTC4 e il LTD4, sono i più potenti broncocostrittori mai studiati nell'uomo. L'attivazione della risposta allergica da parte delle cellule T è un evento chiave. Le cellule T e i loro prodotti di secrezione (le citochine) mantengono l'infiammazione delle vie aeree. Le citochine prodotte da un gruppo specifico di linfociti, le cellule T CD4Th2 (helper), favoriscono la crescita e la differenziazione delle cellule, le attivano e le inducono a migrare nelle vie aeree, dove ne prolungano la sopravvivenza. Le principali citochine coinvolte comprendono l'interleuchina (IL)-4, che è necessaria per la produzione di IgE; l'IL-5, che è un fattore chemiotattico per gli eosinofili e il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, simile all'IL-5 per i suoi effetti sugli eosinofili ma meno potente.

Diagnosi: la diagnosi di asma è soprattutto clinica, suggerita da una storia di episodi ricorrenti di respiro sibilante, tosse e dispnea e avvalorata da una storia personale o familiare di malattia atopica (eczema, rinite o congiuntivite allergica, asma). Nel bambino in età prescolare il sintomo principale può essere rappresentato dalla sola tosse notturna.L’EO può essere negativo o mostrare sibili e fischi telespiratori o sia espiratori che inspiratori; può poi esservi il silenzio respiratorio.Le prove di funzionalità respiratoria confermano il sospetto diagnostico: in caso di ostruzione alla spirometria di effettuerà il test di reversibilità; in caso di negatività con forte sospetto si effettuerà il test di provocazione bronchiale aspecifico.


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In caso di conferma diagnostica si passerà a valutare i fattori di rischio tramite prove allergologiche, indagini per rilevare eventuale reflusso gastroesofageo e/o riniti per ridurre l’esposizione.

Diagnosi differenziale:• sindrome da inalazione • corpo estraneo• displasia broncopolmonare • reflusso gastroesofageo • anelli vascolari – arco aortico

destroposto • tracheobroncomalacia • disfunzione delle corde vocali • immunodeficienza primitiva • fibrosi cistica - discinesia ciliare

primitiva • edema polmonare

Terapia: innanzitutto è necessario ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi riducendo dell’esposizione agli allergeni, al fumo, allo smog e prevenendo le infezioni delle vie respiratorie. I farmaci poi sono:

1. Farmaci per l’attacco acuto: ß2-agonisti inalatori a rapida azione: broncodilatatori con durata di azione di 4-6 ore,

rilasciano la muscolatura liscia della parete bronchiale, aumentano la clearance mucociliare, riducono la permeabilità vascolare e possono inibire il rilascio di mediatori dai mastociti. Rappresentano il trattamento di scelta nelle riacutizzazioni d’asma e sono utilizzati per prevenire l’asma associata all’esercizio fisico.

Glucocorticosteroidi sistemici Anticolinergici inalatori: sono broncodilatatori che bloccano gli effetti

dell’acetilcolina rilasciata dalle vie efferenti postgangliari vagali e inducono broncodilatazione riducendo il tono intrinseco vagale nelle vie aeree, ma non hanno alcun effetto sull’infiammazione. Rispetto ai farmaci β2-agonisti per via inalatoria, gli anticolinergici hanno un minor effetto broncodilatatore ed agiscono più lentamente (effetto massimo dopo 30-60 minuti). Nel trattamento delle riacutizzazioni asmatiche avrebbe un’azione additiva quando nebulizzato insieme ai β2-agonisti a rapida insorgenza d’azione; si usa come farmaco broncodilatatore alternativo per i pazienti che lamentano effetti collaterali da assunzione di β2-agonisti a rapida insorgenza d’azione, come tachicardia, aritmia e tremori

Metilxantine ad azione rapida (teofillina a breve durata d’azione): farmaco antiasmatico sintomatico usato come broncodilatatore aggiuntivo nell’ asma grave. L’insorgenza d’azione è più ritardata rispetto ai β2-agonisti a rapida insorgenza d’azione, sono utilizzati per mantenere la risposta ai SABA nell’intervallo tra le somministrazioni.

2. Farmaci di mantenimento Glucocorticosteroidi inalatori: sono i più potenti agenti antinfiammatori, attivi

topicamente, poco assorbiti, e dunque meno in grado di causare effetti avversi. Riducono il bisogno degli steroidi sistemici e sono utilizzati per trattamenti a lungo termine per il controllo dei sintomi e soppressione dell’infiammazione (inibiscono la produzione di citochine, l’attivazione delle molecole di adesione, la migrazione ed attivazione delle cellule della flogosi). Bloccano la fase tardiva della risposta asmatica all’allergene e riducono l’iperreattività bronchiale

ß-agonisti inalatori a lunga durata d’azione: broncodilatatori con durata d’azione superiore alle 12 ore. Prevenzione dell’asma notturna o associata all’esercizio fisico, utilizzati in associazione a glucocorticoidi per via inalatoria quando le dosi standard di steroidi per via inalatoria falliscono nel raggiungere il controllo dell’asma


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Antagonisti recettoriali dei leucotrieni (montelukast): modesto effetto antinfiammatorio, si usa in terapia aggiuntiva agli steroidi per via inalatoria e nella prevenzione dell’asma da sforzo.

Glucocorticosteroidi orali: sono utilizzati sia nel controllo dell’asma grave persistente (terapia di fondo) che nel trattamento delle riacutizzazioni (terapia sintomatica). Sebbene come sintomatici l’azione non sia immediata (dopo 3-4 ore dalla somministrazione), sono egualmente importanti in quanto ne facilitano la risoluzione, prevengono le recidive, riducono il ricorso al ricovero e la mortalità.

Metilxantine a lento rilascio (orali o parenterali): broncodilatatore che può avere effetti antinfiammatori. L’effetto broncodilatatore è legato alla inibizione della fosfodiesterasi ed è rilevabile ad alte concentrazioni mentre l’effetto antinfiammatorio è dovuto ad un meccanismo sconosciuto e si verifica a concentrazioni più basse. Sono utilizzati per la prevenzione e il controllo a lungo termine dei sintomi broncospastici, in particolare dell’asma notturno.

Cromoni inalatori: bloccano la fase precoce e tardiva dell’asma; interferiscono con i canali del cloro, inibiscono il rilascio da parte dei mastociti di mediatori IgE-mediati, inibiscono l’attivazione e il rilascio dei mediatori dagli eosinofili e cellule epiteliali e la risposta acuta all’aria fredda ed all’esercizio fisico.

Nel trattamento dell’asma nell’infanzia si deve tenere conto che il piccolo che abbia respiro sibilante non sempre è asmatico:

• transient early wheezers: prevalenti fino ai 3 anni, sono piccoli che spesso hanno avuto difficoltà respiratorie alla nascita, figli di madri giovani e fumatrici, prematuri e senza storia di atopia

• non atopic wheezers: 3-6 anni, associati a infezione da VRS, il quadro simil-asmatico si risolve intorno ai 13 anni. Non hanno storia di atopia

• atopic wheezers: sono i veri asmatici, in cui la patologia può esordire prima di 3 o dopo 3 anni; prima dei 3 anni sono comunque una minoranza tra i bambini che presentano respiro sibilante

Attualmente, i glucocorticoidi per via inalatoria sono i farmaci di fondo più efficaci e sono raccomandati per l’asma persistente ad ogni livello di gravità: il trattamento a lungo termine con glucocorticoidi per via inalatoria riduce considerevolmente la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni e non ha dimostrato alcuna associazione con l’aumento dell’osteoporosi o delle fratture ossee; studi condotti su più di 3500 bambini, trattati con glucocorticoidi per via inalatoria a dosaggi medio-bassi per periodi di 1-13 anni, non hanno dimostrato alcun effetto negativo sulla statura definitiva.Per la somministrazione si raccomanda

• <4 anni: aerosol in bombolette pressurizzate con camera di espansione e maschera facciale

• 4-6 anni: aerosol in bombolette pressurizzate con camera di espansione con boccaglio o maschera facciale

• >6 anni: aerosol in bombolette pressurizzate con camera di espansione con boccaglio o erogatore di polvere

Il salmeterolo è autorizzato dopo i 4 anni, il formoterolo dopo i 6.

ATTACCO ACUTO DI ASMA

1. lieve: assente o lieve impegno dei muscoli accessori, normale capacità a parlare, saturazione di ossigeno >95%

2. medio: modesto uso dei muscoli accessori con rientramenti toracici, limitazione a parlare, saturazione di ossigeno tra 92-95%

3. severo: agitazione, notevole impegno dei muscoli accessori con marcati rientramenti, inabilità a parlare, frequenza respiratoria >30 atti/min (>50 atti/min nei bambini di età <5 anni), frequenza cardiaca >120 battiti/min (>160 battiti/min nei lattanti), saturazione di ossigeno <92%, all’auscultazione i sibili possono essere addirittura assenti

Trattamento: ossigeno per raggiungere una SatO2 > 92%, ß2 agonisti (salbutamolo), anticolinergici, steroidi, aminofillina.


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cardiovascolare


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CARDIOPATIE CONGENITELe cardiopatie congenite sono cardiopatie malformative dovute ad anomalie strutturali semplici o complesse, isolate od associate ad altre malformazioni (extracardiache, si associano nel 20% dei casi circa). Le cardiopatie congenite hanno un'incidenza (con molte probabilità sottodimensionata) di 8 su 1.000 nati vivi. Grazie alle possibilità di diagnosi e terapia di queste condizioni il numero di questi pazienti che raggiungono l'età adulta sta aumentando continuamente.Le singole entità sono molte ma tra le più frequenti citiamo:

Difetti interventricolari (DIV): sono le cardiopatie congenite più frequenti e rendono conto del 35% circa di tutte le alterazioni.

Difetti interatriali (DIA): rappresentano il 7,5% di tutte le cardiopatie congenite Stenosi polmonare: 7% Dotto arterioso (di Botallo) pervio: 6,8% Tetralogia di Fallot: 5,2% ed è la cardiopatia cianogena più frequente Coartazione aortica: 4,8%, la forma infantile è più grave della forma adulta Altre

Le anomalie strutturali delle cardiopatie congenite possono essere schematizzati come segue: Difetti di settazione Anomalie di connessione: delle vene agli atri, degli atri ai ventricoli e dei ventricoli alle arterie Ostruzione all'efflusso (polmonare o aortico) o all'afflusso (destro o sinistro) Associazioni delle precedenti Anomalie di situs viscero-atriale: malposizioni cardiache, spesso associate alle precedenti.

Due delle molteplici classificazioni di queste patologie sono di utilità clinica e didattica:La classificazione clinica (detta anche "classica") distingue le cardiopatie in base alla presenza di cianosi e presenza di scompenso in:

Cianogene Non cianogene Con scompenso Senza scompenso

La classificazione fisiopatologica si focalizza sul flusso polmonare e divide le cardiopatie in: Con iperafflusso polmonare (difetti settali) Con ipoafflusso polmonare (ostruzioni all'efflusso associate a difetti settali, sono cianogene) Con normoflusso polmonare (coartazione, stenosi aortica o polmonare isolate)

La manifestazione clinica della cardiopatia è variabile in quanto può essere: Urgenza neonatale: 20-30% dei casi in quanto la malformazione non è compatibile con la vita Manifestazioni nella prima infanzia Presentazione in età successive

I segni clinici di queste patologie possono essere: cianosi, scompenso, toni, click, soffi e polsi arteriosi.

I DIFETTI SETTALI

I difetti di settazione compendono i difetti interatriali, gli interventricolari e vasali (come il dotto di Botallo pervio). Nei difetti settali isolati si crea uno shunt da sinistra a destra per il gradiente pressorio tra le cavità e quindi si viene asd avfere un iperafflusso polmonare.In difetti settali associati a ostruzioni all'efflusso destro (stenosi, atresia della tricuspide, stenosi o atresia polmonare, tetralogia di Fallot) il quadro pressorio inverte lo shunt che diventa da destra a sinistra che desatura il sangue sistemico e porta alla cianosi la cui entità è proporzionale al grado di ostruzione polmonare. Nelle stenosi polmonari severe e nella tetralogia di Fallot il flusso polmonare è supplito tramite il dotto di Botallo per cui queste patologie sono dette dotto-dipendenti.

1. DIFETTI INTERATRIALI

In base alla localizzazione anatomica del difetto distinguiamo, in ordine di frequenza:

DIA tipo ostium secundum (della fossa ovale) DIA tipo ostium primum: si associa a difetti valvolari e difetti

atriventricolari DIA tipo seno venoso DIA tipo seno coronarico

All'esame obiettivo i difetti interatriali si possono presentare con: Asintomatico


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Soffio sistolico Fibrillazione atriale nell'adulto da iperafflusso destro In difetti tipo ostium primum (frequente nella sindrome di Down) si associa un'insufficienza

mitralica. Il quadro radiografico dimostra un aumento della vascolarizzazione polmonare. L'ecocardiografia è il gold standard diagnostico in quanto visualizza il difetto e permette la quantificazione dei flussi dello shunt.

2. DIFETTI ATRIOVENTRICOLARI

3-5% delle cardiopatie congenite, possono essere definiti anche canale atrioventricolare o difetti dei cuscinetti. Il 50% circa degli affetti da sindrome di Down ha una cardiopatia congenita tra le quali la più frequente è il difetto tipo ostium primum, talora un canale completo (valvola atrioventricolare comune tra cuore destro e sinistro).Si suddividono in

o completi: causano un quadro di scompenso infantile oppure di cianosi tardiva (sindrome di Eisenmenger, vd. dopo)

o incompleti: è il quadro dell’ostium primumSe vi è aumento delle resistenze polmonari si avrà poco shunt sn-dx con un quadro di cianosi; se le resistenze polmonari invece rimangono vicine alla norma prevarrà il quadro dello scompenso per via dell’ampio shunt sn-dx.EO:

o Scompenso: Vdx+ e peso--, epatomegalia; si rileva soffio olosistolico a livello di tutti i foci.o Ipertensione polmonare: Vdx++ e peso--, cianosi; il soffio è mesosistolico ai foci mediani.


CAV completoScompenso Ipertensione polmonare

ECGAE -60° -90°Vdx+ e Vsn+

AE -60° -90°Vdx++

RXC/T>0,6Iperafflusso ilare

C/T>=<0,6barrage

Eco-D Diagnostico

TerapiaDigitale, diuretici,(ACE inibitori)

Digitale, diuretici(test PGI e NO)

Chirurgia 6-8 mesiNon più dopo i 12-15 mesi

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3. I DIFETTI INTERVENTRICOLARI

I DIV rappresentano il 35% circa delle cardiopatie congenite e sono distinti in base alla localizzazione del difetto in:

Difetti del setto muscolare trabecolare: sono i più frequenti

Difetti del setto membranoso: detti anche difetti perimembranosi, sono localizzati in vicinanza degli osti arteriosi, vicino agli atri

Difetti del setto muscolare infundibolare: sono rariTanto più ampio è il difetto tanto più grande è l'entità dello shunt e quindi tanto più equilibrate sono le pressioni nei due ventricoli. L'iperafflusso polmonare derivante provoca a lungo andare l'ipertensione polmonare e quindi l'inversione dello shunt che sarà da destra a sinistra con la comparsa di cianosi. Questa condizione va sotto il nome di sindrome di Eisenmenger.L'entità di iperafflusso polmonare è proporzionale al calibro del difetto. La maggioranza dei DIV sono piccoli-medi e questi si chiudono spontaneamente grazie alla crescita muscolare miocardica.Il soffio generato dallo shunt è di solito molto ben udibile: pansistolico mesocardico, rude, forte. L'ECG documenta l'ipertrofia destra adattativa (ampi complessi QRS in V1-4) o ipertrofia bilaterale. Il quadro radiologico è quello di iperafflusso polmonare e sono frequenti aneurismi dei vasi polmonari nell'adulto. L'ecocardiografia è anche in questo caso l'esame diagnostico per eccellenza.

4. DOTTO DI BOTALLO PERVIO

Il dotto arterioso pervio comprende il 10-15% delle cardiopatie congenite ed è molto frequente in neonati prematuri. La pervietà del dotto si riscontra con frequenza elevata in altre situazioni: rosolia congenita, in presenza di ernie diaframmatiche congenite e in neonati polimalformati.Il dotto arterioso di Botallo si chiude in condizioni normali poco dopo la nascita. I casi di dotto pervio sono dovuti ad arresto di questa obliterazione e lo shunt (da sinistra a destra) è comunque di entità limitata che non provoca iperafflusso polmonare.La pervietà del dotto nel periodo fetale è garantita dalla produzione di prostaglandine placentari che vengono a mancare alla nascita e ciò porta alla trasformazione del dotto di Botallo in legamento arterioso. Questo meccanismo fisiologico è sfruttato in cardiologia pediatrica: somministrando indometacina che antagonizza la sintesi delle prostaglandine il dotto è indirizzato verso la chiusura. Somministrando prostaglandine in infusione invece il dotto può essere mantenuto pervio impedendone la chiusura.

TERAPIA DEI DIFETTI SETTALI

I DIA tipo ostium secundum (della fossa ovale) sono chiusi preferibilmente in età infantile. Eccetto difetti molto ampi la chiusura del forame si effettua in maniera percutanea mediante un catetere con un dispositivo apposito montato. Il dispositivo utilizzato chiude la comunicazione ed è lasciato in situ. Dopo alcuni mesi la superficie del dispositivo si riepitelizza.Difetti in altre localizzazioni (seno venoso o seno coronarico) come anche difetti della fossa ovale ampi necessitano di una chiusura chirurgica a causa della loro contiguità coi meccanismi valvolari o dell'effettivo interesamento della valvole.


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I DIV piccoli-medi si chiudono spontaneamente. DIV medi che non si chiudono sono indirizzati alla chirurgia in età infantile. DIV grandi invece vanno operati entro 6 mesi di vita per il rischio di ipertensione polmonare.Il dotto arterioso pervio di calibro piccolo-medio va chiuso col cateterismo. Dotti di grande calibro sono chiusi chirurgicamente con la legatura nei primi mesi di vita.

SINDROME DI EISENMENGER

È così definita ogni cardiopatia con ampio difetto di settazione, importante aumento delle resistenze arteriolari polmonari e shunt bilanciato o prevalentemente Dx-Sn; porta a cianosi tardiva.Le sedi del difetto possono essere le arterie (dotto, finestra Ao-Po o tronco arterioso comune), i ventricoli (DIV, C.V-A o cuori univentricolari) o gli atrii (DIA o atrio unico).All’ EO cianosi da sforzo (o a riposo), ippocratismo digitale, P2 +++, non soffi cardiaci; all’ECG Vdx +++ e all’Rx dilatazione delle arterie polmonari e barrage.La sintomatologia è caratterizzata da ridotta resistenza allo sforzo, emoftoe e sincopi-collassi fino a morte improvvisa.

TETRALOGIA DI FALLOT

La tetralogia è composta da: 1. DIV,2. ostruzione polmonare infundibolare,3. ipertrofia del cuore destro,4. aorta a cavaliere (del difetto).

Vista la lista dei difetti è chiara la direzione dello shunt da destra a sinistra (a causa dell'ostruzione polmonare). La pervietà del dotto di Botallo nella tetralogia di Fallot garantisce la sopravvivenza e quindi viene mantenuta con le prostaglandine in infusione (è una cardiopatia dotto-dipendente). La chirurgia può offrire una procedura temporanea di confezione di un dotto artificiale in attesa di una correzione definitiva.Il grado di ostruzione polmonare determina l'entità di cianosi e quindi la gravità della condizione. All'esame obiettivo si possono rilevare: cianosi variabile (in base al grado di ostruzione), ippocratismo digitale, soffio sistolico polmonare da eiezione (assente in caso di una completa atresia della valvola polmonare), mentre lo "squatting" è di pertinenza della storia della medicina.L'ecocardiografia documenta i difetti tipici della patologia e quantifica l'entità dello shunt e il grado di ostruzione polmonare percui è considerato il gold standard per la diagnosi.Spesso nella tetralogia di Fallot si trovano anomalie associate delle arterie polmonari per la definizione anatomica delle quali l'angiografia è molto utile.

COARTAZIONE ISTMICA DELL'AORTA

La coartazione aortica è una malformazione relativamente frequente con presentazione variabile (da emergenza neoantale a manifestazione in età adulta). La coartazione si appalesa con la chiusura del dotto arterioso, in corrispondenza appunto dell'istmo dell'aorta. La severità del quadro correla con il grado di stenosi dell'istmo: in casi di coartazione severa si ha un grave aumento del postcarico che precipita in scompenso cardiaco a bassa portata e segni da ipoperfusione tissutale (sopratutto renale). Mantenendo aperto il dotto di Botallo si guadagna tempo per intervenire chirurgicamente in condizioni ottimali.In coartazioni meno severe la manifestazione della condizione avviene in età adulta con ipertrofia concentrica sinistra da sovraccarico, ipertensione del distretto superiore e sviluppo di circoli collaterali (attraverso le periscapolari e le mammarie-intercostali). I circoli collaterali sono però a pressione e flusso più bassi rispetto all'aorta.La coartazione dell'aorta è più frequente nella sindrome di Turner rispetto alla popolazione generale.


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I rilevi obiettivi includono ipertensione del distretto superiore, ipo/asfigmia degli arti inferiori e, talora, presenza di polsi intercostali dovuti ai circoli collaterali.La terapia medica include il mantenere aperto il dotto arterioso con prostaglandine nel neonato e terapia antiipertensiva per arrivare alla correzione chirurgica in età neonatale in casi severi o in età più avanzata in casi meno drammatici. Si deve tener presente però il rischio di ricoartazione dopo la chirurgia.

ATRESIA DELLA TRICUSPIDE

L'atresia della valvola tricuspidale per risultare vitale deve essere associata ad un DIA e DIV. Lo shunt ematico è destro-sinistro con desaturazione sistemica e cianosi. Il ventricolo destro è coinvolto nell'anomalia e si presenta ipoplasico con struttura abortiva.

STENOSI AORTICA CONGENITA

Le stenosi aortiche congenite sono di diversi tipi anatomici in base alla localizzazione della stenosi rispetto alla valvola aortica:

stenosi valvolari: 75% sottovalvolari: dati da un cercine muscolare o fibroso sopravalvolari: molto rare e possono far parte della sindrome di Williams Beuren (sindrome

ipercalcemica)

L'esame obiettivo ci offre un soffio aortico rude e l'ecocardiografia è diagnostica.Mentre le stenosi valvolari sono stabili nel tempo e gestibili quindi con valvuloplastiche a palloncino in età precoce con rivalutazione per un'eventuale sostituzione valvolare in adolescenza, le stenosi non valvolari necessitano di una terapia chirurgica.

STENOSI POLMONARE

Le stenosi polmonari sono stenosi valvolari che mancano dei segni di Fallot. L'ostruzione all'efflusso destro aumenta i regimi pressori a destra e porta all'ipertrofia adattativa. La stenosi polmonare non è rara nella sindrome di Noonan (autosomica dominante, simile al Turner).Il soffio sistolico è rude e si irradia sulla via polmonare, l'ECG documenta l'ipertrofia destra e l'ecocardiografia quantifica il gradiente pressorio a cavallo della valvola.


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SCOMPENSO CARDIACOIncapacità del cuore di adeguare la portata alle necessità metaboliche dei tessuti o di adeguarla a pressioni di riempimento e/o frequenza cardiache superiori alla norma.

CauseIn utero (rare)

• Compromissione della funzione di pompa del cuore e della sua capacità a mantenere il flusso anterogrado (più che shunt od ostruzioni)

• Tachicardia intrauterina sostenuta• Anemia cronica con conseguente sovraccarico di volume• Insufficienza miocardica secondaria a miocardite

Età neonatale: il cuore è molto sensibile al sovraccarico di pressione ed è poco capace di gestirlo. Nel neonato a termine quindi le cause di scompenso possono essere: patologie miocardiche da asfissia, ipoglicemia, acidosi, sepsi, ipocalcemia, ostruzioni del cuore sinistro (coartazione, ipoplasia del cuore sinistro, stenosi aortica), ampi shunts (DIA, DIV, Botallo), miocarditi virali, tachi- e bradiaritmie.Nel neonato prematuro la situazione è ancora più complessa per la scarsità di meccanismi di adattamento e di riserva funzionale per cui lo scompenso può essere precipitato da sovraccarico di liquidi, sovraccarico volumetrico per shunt sinistro-destro (Botallo pervio, DIV ampi) o cuore polmonare (da displasia broncopolmonare per esempio).

Prima infanzia (in particolare dalle 6 alle 8 settimane)• Difetto del setto interventricolare, ventricolo unico• Tronco arterioso comune• Pervietà del dotto arterioso• Difetti del canale atrio-ventricolare• Ventricolo unico• Ritorno venoso polmonare anomalo• Malattie metaboliche rare (malattie da accumulo di glicogeno)

Seconda infanzia• Malattia reumatica acuta con cardite • Cardiopatia reumatica• Miocardite virale• Endocardite batterica• Sovraccarico di volume in corso di malattie non cardiache• Tireotossicosi, emocromatosi, terapia antiblastica

Clinica: mentre il bambino più grande presenta sintomatologia simile a quella adulta, nel lattante prevalgono i seguenti segni e sintomi:

Difficoltà ad alimentarsi, difetto di crescita Distress respiratorio, tachipnea (valori normali nel neonato 40-50/min) Tachicardia (v.n. nel neonato 140-150/min) Cardiomegalia e/o edema polmonare all'Rx Contrazione della diuresi Rantoli, rumori bronchiali (in bambini più grandi) Epatomegalia (gli edemi periferici sono rari) Toni di galoppo (accentuazione del 3° tono) Colorito cutaneo pallido o cianotico Sudorazione eccessiva

Terapia: la terapia dello scompenso pediatrico è nel 66% dei casi chirurgica mentre la terapia medica ai avvale del riposo a letto, di Furosemide e soprattutto digitale; si associa ossigenoterapia.


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MALATTIA REUMATICASi tratta di una complicanza acuta infiammatoria non suppurativa di una infezione da streptococco di gruppo A, caratterizzata soprattutto da artrite, corea o cardite (con possibile cardiopatia residua) presenti da sole o in combinazione; anche la pelle può essere coinvolta (noduli sottocutanei ed erythema marginatum).

Dal dopoguerra fino agli anni 80 in diminuzione per le migliorate condizioni socio-sanitarie; dal 1980 di nuovo in aumento sia negli USA che nei paesi in via di sviluppo (Asia, Africa e Sud America); in questi ultimi rappresenta una delle maggiori cause di mortalità e morbilità in età scolare. Fattori favorenti: il sovraffollamento, la denutrizione, la carenza proteica. Più frequente nelle regioni a clima temperato umido (soprattutto in inverno e in primavera).Età più colpita: 5-13 anni (raro < 3 anni e > 25), con massima incidenza tra 6 e 12 anni (età scolare).Sesso: maschi e femmine in egual misura.

Eziologia e patogenesi: Streptococco beta-emolitico di gruppo A (ma oggi anche di altri gruppi, sebbene in casi rarissimi); è un germe Gram + fornito di capsula e da una membrana di tre strati:

• strato esterno o proteico (proteina M : 50 sottotipi);• strato medio polisaccaridico (antigene C: 13 gruppi: A, B...O)• strato interno o mucopeptidico (qui agisce la penicillina).

La patogenesi è di tipo allergico autoimmunitario: la membrana dello streptococco ha la stessa composizione antigenica della fibra miocardica e delle glicoproteine delle articolazioni e delle valvole; il sistema immunitario stimolato dall’infezione si scatena quindi contro tali strutture.Gli immuno-complessi, depositandosi nei vari organi, contribuiscono alle lesioni.Interviene anche una disregolazione, geneticamente determinata, dell'immunità cellulare: deficit dei T suppressor con conseguente iperfunzione dei B-linfociti, produttori di auto-anticorpi.

Organi colpiti: connettivo delle capsule articolari, sierose (pericardica e pleurica), miocardio, endocardio valvolare (mitrale). Lesioni istologiche:

• fase a carattere regressivo: edema e degenerazione fibrinoide del connettivo per precipitazione di gamma-globuline nel connettivo;

• fase a carattere flogistico produttivo: proliferazione delle cellule istiocitarie (cellula di Aschoff, linfociti, plasmacellule e granulociti); quando sono riunite in sede perivascolare formano il c.d. nodulo reumatico o di Aschoff (soprattutto nel tessuto miocardico);

• fase sclero-riparativa: scompaiono le cellule e compaiono i fibroblasti con evoluzione verso la sclerosi (grave nelle valvole cardiache).

Clinica: Manifestazioni maggiori

1. Cardite (50%)• Segni di miocardite:

- ingrandimento dell'aia cardiaca (Rx)- tachicardia oltre 100/min (sproporzionata rispetto alla febbre)- 1° tono diminuito- soffio sistolico alla punta (insuff. relativa della mitrale)- aritmie cardiache: extrasistoli, blocchi A-V- ECG: allungamento del PR e del QT; nei casi più gravi il QRS è ridotto di

ampiezza e la T è piatta o negativa.- Rx: ingrandimento dell'aia cardiaca; segni di stasi nel circolo polmonare (specie in

caso di pericardite)• Segni di endocardite: soffio per insufficienza mitralica (90%) e quindi sul focolaio di

ascoltazione mitralica irradiato verso l'ascella.• Segni di pericardite (8%):

- pericardite secca: dolore toracico e rumori di sfregamento;- pericardite essudativa: scomparsa degli sfregamenti, riduzione dei toni cardiaci

2. Artrite (95%): colpisce le grandi articolazioni (come nell'adulto), ma a volte anche le piccole (mano, polso, piede); a volte vi sono interessamenti "strani" come l’articolazione temporo-mandibolare, articolazione xifoidea, ecc. L'articolazione è molto dolente, in genere calda e arrossata, tumefatta con interessamento asimmetrico, spesso fugace e migrante.

3. Interessamento cutaneo (10%)


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• Eritema anulare o marginato: sede: tronco o arti• Noduli cutanei o reumatici di Meynet: sottocutaneo o periarticolare (occipite, carpo,

gomito, ginocchia, dorso del piede)• Eritema nodoso

4. Corea minor di Sydenham (< 5%): interviene dopo 2-3 mesi dai sintomi precedenti (a volte "a ciel sereno" , cioè senza i sintomi precedenti). È dovuta a lesione del sistema extrapiramidale (nuclei della base) e del cervelletto: ciò comporta un blocco dell'azione inibitoria esercitata da questi sistemi. Ha buona prognosi con terapia anti-reazionale e sedativi (barbiturici e a. valproico); sintomi:

• modifica dell'umore: irrequietezza, svogliatezza• corea: movimenti involontari, rapidi e aritmici degli arti e dei m. mimici (comunque

tutti i muscoli possono essere interessati: es. lingua);• ipotonia muscolare con iperreflessia osteo-tendinea.

Manifestazioni minori: febbre nel 90%, alterazioni ematochimiche (in particolare indici di flogosi, TAS e streptozyme), dolori articolari vaghi, isolamento dello streptococco dal tampone, allungamento del tratto PR all’ECG.

Decorso: 1a fase (infezione streptococcica): in genere localizzata al faringe o tonsille (di rado la

scarlattina); nel 3% dei casi si ha l'evoluzione negli altri stadi; 2a fase (di latenza o di sensibilizzazione): dura 10-15 gg, silente dal punto di vista clinico (al

massimo astenia, mialgie) e di laboratorio; 3a fase (attacco reumatico): i sintomi della m. reumatica si possono presentare o con decorso

monociclico (1-3 mesi) o con decorso policiclico (più raro) cioè con ripresa dei sintomi al sospendere della terapia;

4a fase (della quiescenza o inattività): i sintomi e gli indici bio-umorali (tranne il TASL) si attenuano fino a scomparire;

5a fase (delle recidive): probabilità maggiori in vicinanza dell'attacco acuto (20 % dei casi nei primi 5 anni) e in vicinanza della pubertà; più probabile il danno cardiaco.

Diagnosi: presenza di 2 manifestazioni maggiori o 1 maggiore più 2 minori (criterio di Jones).

Diagnosi differenziale: artrite settica, artriti sierose, peliosi reumatica, artrite post-enterite, artrite reumatoide, artrite di Lyme, spondiloartriti croniche.

Terapia: penicillina G i.m finché gli indici di flogosi sono positivi (in genere 2-3 settimane), poi penicillina P-benzatina p.o ogni 10-14-21 gg per profilassi.La terapia anti-reattiva invece ha lo scopo di ridurre la risposta infiammatoria e la sintomatologia: se non c’è cardite FANS fino a 4-6 settimane dopo la normalizzazione degli indici di flogosi; se c’è cardite cortisonici.Si associa riposo a letto soprattutto in caso di grave cardite, dieta povera di sodio se cortisonici ed eventualmente digitale e diuretici.

Esiti a distanza: si hanno quando la terapia è mal condotta. Il principale è l'insufficienza mitralica, che porta a ipertrofia del ventricolo sinistro e dilatazione dell'atrio.Clinica: soffio olosistolico alla punta con fremito e diffusione verso l'ascella; 2° tono sulla polmonare accentuato. Rx: ingrandimento del ventricolo e dell'atrio sinistro con compressione dell'esofago.ECG: segni di ipertrofia ventricolare sinistra e di dilatazione atriale.


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ARTRITE REUMATOIDE GIOVANILE

Gruppo clinicamente eterogeneo di artriti croniche che si presentano in età pediatrica (<16 anni).

• Artrite sistemica (malattia di Still)• Oligoartrite (persistente o ‘early onset’)• Oligoartrite (extended o ‘late-onset’)• Poliartrite siero-positiva• Poliartrite siero-negativa• Enthesitis arthritis• Artrite psoriasica

L'artrite reumatoide giovanile (ARG) è simile all'AR adulta. La malattia tende a colpire le grandi e piccole articolazioni e può interferire con la crescita e lo sviluppo. Si può verificare micrognazia (mento sfuggente) da crescita mandibolare alterata.La prevalenza in età scolare varia dal 6,5% della casistica inglese allo 0,8% di quella canadese.È autoimmunitaria con produzione di autoanticorpi soprattutto verso i nuclei cellulari (ANA), comunque oggi è ragionevole pensare che le varie forme di ARG abbiano diverse origini patogenetiche con diversi fattori genetici e ambientali. Infatti ecco alcune associazioni con antigeni HLA:

• forma poliarticolare: DRB1 *0801 e *1401• forma oligoarticolare (late-onset): DRB1 *0101 e 0801• forma oligoarticolare (early onset): A2, DRB1 0801, 1101 e 1301, DPB1 *0801,

1101 e 1301, DPB1 *0201

ARTRITE SISTEMICA O MORBO DI STILL

Si verifica in circa l’11-14% dei pazienti. Spesso compaiono febbre elevata per almeno 2 settimane, rash cutaneo maculo-papuloso transitorio, epatosplenomegalia, adenopatia diffusa, sierosite, marcata leucocitosi neutrofila e trombocitosi. Queste manifestazioni precedono a volte la comparsa dell'artrite. Il fattore reumatoide e gli anticorpi anti-nucleo sono assenti. VES e PCR elevate, piastrinosi e leucocitosi.Prognosi: prosegue nel giro di qualche anno come forma poliartritica; può essere riacutizzata da una flogosi delle alte vie (streptococco, rhinovirus, herpes); a distanza di 10-15 anni il 25 % circa dei soggetti ha una disabilità moderata-severa o addirittura morte (Spiegel et al., 2000). Fattori di rischio per un’evoluzione cattiva sono la persistenza della febbre o la necessità di corticosteroidi a 6 mesi dall’inizio e la piastrinosi. Senza terapia una complicanza è la sindrome emofagocitica (può essere mortale): terapia: cortisonici i.v.+ ciclosporina.Terapia: FANS ma più spesso steroidi per periodi di qualche settimana; nei casi refrattari metothrexate

OLIGOARTRITE PERSISTENTE EARLY ONSET

Colpisce 1-4 articolazioni (polsi, ginocchia, anche, piedi) e spesso coesiste uveite; frequentemente gli ANA sono presenti. Colpisce più frequentemente le femmine con picco a 3 anni.Prognosi: buona, potendo andare in remissione in 4-5 anni. La ripresa funzinale dipende dal trattamento.Terapia: spesso necessita cortisonici intra-articolari.

OLIGOARTRITE EXTENDED O LATE ONSET

Inizia come oligoartrite ma nel giro di un anno evolve in multiartritePrognosi: buona, potendo andare in remissione in 4-5 anni. La ripresa funzinale dipende dal trattamento.Terapia: risente favorevolmente della tp con metotrexate.

POLIARTRITE

Sono forme quasi sempre siero-negative, simili a quelle dell’adulto. Un sottogruppo è stato individuato di recente caratterizzato da rigidità e contratture muscolari. Si manifesta nel teenager.Prognosi: cattiva, con ampie distruzioni articolari. Possono arrivare nell’adulto alla distruzione dell’articolazione con necessità di rimpiazzo di questa a 20-30 anni.Terapia: FANS e methotrexate (mg 10-20/m2/sett. os); quest’ultimo nei casi resistenti si può usare anche forti dosi.


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ENTHESITIS ARTHRITIS

È una forma caratterizzata da artrite asimmetrica delle articolazioni dell’arto inferiore ed entesite (flogosi della fascia muscolare), che colpisce i bambini più grandi ed è associata a HLA B27 e uveite (forse è l’equivalente della spondilite anchilosante verso cui evolve nel 60 % dei casi dopo 15 anni); la sacroileite molto di rado si trova in età pediatrica.Prognosi: non c’è evoluzione verso una artrite erosiva né verso una grave compromissione funzionale.Terapia: sulphalazina (2-3 g/Kg)+ FANS (indometacina). Nel caso frequente di evoluzione verso una forma sistemica è indicato il methotrexate.

ARTRITE PSORIASICA

È caratterizzata da infiammazione delle dita delle mani e dei piedi all’interno di una psoriasi in età pediatrica. Può comunque colpire anche le articolazioni grandi e piccole (poliartrite) fino a quadri altamente erosivi.Terapia: difficile (methotrexate?).

TERAPIA

Il trattamento di tutte le forme si deve associare ad un approccio riabilitativo e di supporto psico-sociale. I farmaci si suddividono in tre classi:

1) FANS2) CORTISONICI3) FARMACI DI SECONDA LINEA o modificanti la malattia: sono farmaci da usare

dopo il fallimento dei primi due gruppi ed in grado di modificare l’andamento della malattia.a) methotrexate: agisce a diversi livelli: sopprime l’immunità cellulo-mediata,

riduce la concentrazione di interleukina 1β nel liquido sinoviale ed ha un effetto antiproliferativo sui fibroblasti della sinovia;

b) ciclosporina: agisce bloccando le cellule T e quindi inducendo una riduzione dell’interleukina-2. È molto nefrotossica.

c) sulfalazina (combinazione di salicilato e sulfapiridina)d) azatioprina (Imuran) e) agenti alchilanti (es. ciclofosfamide o clorambucil): pochissimo usati per i

loro maggiori effetti tossici (anche cancerogeni: linfomi e tumori della vescica) e teratogeni.

f) sali d’oro: ci sono prodotti sia i.m. sia orali (Auranofin); possono provocare piastrinopenia, lesioni renali, reazioni allergiche cutanee anche gravi

g) anti-malarici (idrossi-clorochina)h) Infliximab (Remicade) è un anticorpo chimerico, umano-murino,

monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF - alfa (Tumor Necrosis Factor). Va somministrato insieme al methotrexate. Si è dimostrato che nel tempo si possono formare anticorpi bloccanti l'azione dell'infliximab: la contemporanea presenza del methotrexate rallenta la formazione di detti anticorpi. L'infliximab è disponibile solo per via endovenosa, ragion per cui è somministrato in Ospedale per fleboclisi. Dopo una prima somministrazione ne segue una seconda dopo due settimane e una terza dopo un altre quattro settimane; successivamente le infusioni sono effettuate ogni otto settimane.

i) Etanercept: è un farmaco anti-TNF-alpha che fin dalle prime fasi sperimentali si è dimostrato attivo nelle forme d'artrite refrattaria alle altre terapie. Può essere usato da solo o in combinazione con il methotrexate. Gli studi effettuati sulle artriti esordite da meno di tre anni hanno dimostrato che il farmaco è attivo almeno tanto quanto il methotrexate nel migliorare i sintomi e nel rallentare la progressione radiologica delle erosioni. È generalmente ben tollerato ed è somministrato sottocute due volte la settimana (anche dal paziente stesso). Il blocco del TNF riduce si l'infiammazione, ma anche la capacità di combattere le infezioni da parte del nostro sistema immunitario (facilità alla TBC)

j) Anakinra: appena uscito dalla fase sperimentale; agisce come anti-interleukina 1, una citochina proinfiammatoria che si produce nei tessuti infiammati. È prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante utilizzando Escherichia coli come sistema di espressione; si somministra sottocute, una volta al giorno, specie associato al Methotrexate (una volta la settimana)

Tutti questi farmaci di secondo livello sono in grado di dare un miglioramento dei sintomi dolorosi e dell’ indice di disabilità.


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Un altro parametro da tener conto per valutare l’efficacia della terapia è l’aspetto radiologico (mediante Rx standard, TAC e RMN) dell’articolazione colpita (comparsa di nuove erosioni e vari tipi di punteggi radiologici) e l’andamento degli indici infiammatori (VES, proteina C).Malgrado ciò numerosi studi (anche in meta-analisi) hanno evidenziato che non esiste un farmaco sicuramente superiore ad un altro, soprattutto a breve termine (< 1 anno).L’uso dei vari farmaci di 2° livello è ancor oggi senza chiare linee guida ed è del tutto empirico. Essi vanno riservati ai pazienti che non trovano beneficio dagli antinfiammatori (FANS e cortisonici). In effetti la maggior parte dei pazienti deve ricorrere a questi farmaci.Secondo un numero sempre più vasto di clinici questi farmaci vanno usati sempre più precocemente, specie nei pazienti con grave sinovite o che abbiano fattori di rischio di cattiva prognosi (positività dei FR, noduli sottocutanei o altri segni extra-articolari, gravi segni radiologici)In genere i farmaci di 2° livello sono usati in associazione ai FANS e cortisonici (effetto sinergico) e l’effetto va valutato sul piano clinico: valutazione del dolore, valutazione clinica dello stato infiammatorio dell’ articolazione colpita, stato di disabilità ed eventualmente anche con gli indici infiammatori ( i dati immunologici e il reperto radiografico non sono utili per valutare l’efficacia della terapia).Il periodo di osservazione prima di fare modifiche nei farmaci e nei dosaggi deve essere di alcuni mesi (4-6 mesi)

PROGNOSI

Pochi pazienti hanno una completa remissione della malattia; pochi hanno una evoluzione resistente a tutti i farmaci; la maggior parte trova prima o poi beneficio da uno dei farmaci di 2° livello. In genere la sospensione del farmaco fa ritornare i sintomi, pertanto la terapia va sospesa solo in casi molto particolari (benessere per lungo tempo oppure comparsa di effetti secondari o tossici).Uno studio USA mostra che il 50 % dei soggetti ha la malattia attiva dopo 15 anni.Come tutte le malattie croniche infiammatorie provoca

- ritardo di crescita generale e accelerata crescita a livello locale (epifisi delle articolazioni colpite).

- ridotta frequenza a scuola.- ridotta possibilità di lavoro; l’impatto sociale della malattia dipende molto dall’indice

di disabilità calcolato su appositi questionari: CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire). I valori più alti si riscontrano nelle forme poliarticolari e nei soggetti con FR+ (IgM).


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PELIOSI REUMATICAPorpora angiopatica (vasculite) IgA-mediata dovuta ad una alterazione di tipo infiammatorio (allergico?) dell'endotelio delle arteriole più piccole, sia della cute che dei visceri.

È una malattia non rara, più frequente fra 2 e 11 anni senza differenze di sesso, con picco in primavera e autunno. Si ritiene che si legata ad una reazione immunologica del III tipo con produzione di IgA e attivazione del complemento per via alternativa; gli antigeni in grado di scatenare la reazione sono diversi:

• batteri specie gli streptococchi, Yersinia, Legionella, ecc• virus (Epstein-Barr, varicella, parvovirus, adenovirus)• farmaci • vaccini (tifo, paratifo, morbillo)• alimenti• allergia (penicillina, eritromicina)• punture di insetti

Istologia: i piccoli vasi (specie i capillari, ma anche arteriole e venule) sono circondati da un essudato infiammatorio di polimorfonucleati (possono essere presenti anche eosinofili e globuli rossi). La vasculite e' probabilmente legata al deposito di immunocomplessi (specie IgA e C3) in grado di attivare il complemento attraverso la via alternativa.Nel rene sono stati osservati depositi glomerulari di IgA e C3, ma con diversa localizzazione delle altre forme da immunocomplessi. Sono presenti in maniera consistente a livello del glomerulo antigeni correlati alla fibrina con deposito a livello del mesangio di IgA. L' interessamento del glomerulo puo' essere diffuso o focale; si va dalle forme piu' lievi minimal changes a quelle piu' gravi con crescents (il numero di crescents correla direttamente con la frequenza di insufficienza renale).Le lesioni sono del tutto simili a quelle della malattia di Berger (nefropatia da IgA); del resto questa presenta nel 30 % manifestazioni extrarenali (rash, artralgie) e ha la stessa possibilita' di evoluzione verso l'insufficienza renale.

Clinica:Quadro cutaneo: porpora (sintomo costante) con lesioni di tipo simmetrico e andamento a poussée successive specie a glutei e arti inferiori (superficie estensoria). Vi sono petecchie, macule e maculo-papule di 1-10 mm.Quadro articolare (60-70%): specie le grandi articolazioni (ginocchia, anche, caviglie, polso, gomito); ma anche mani e piedi; le articolazioni sono dolenti e a volte leggermente calde, ma non arrossate o tumefatte; l'artrite e' fugace con tendenza alla guarigione.Quadro intestinale (30-60%): enterorragie (micro, sangue occulto o macro); dolenzia o dolore vivo tipo colica; complicanza : invaginazione intestinale ileo-ileale, perforazione, infarto intestinale; per la diagnosi utili la radiologia e l’ecografia.Quadro renale (30%-50%):

• ematuria micro o macro isolata; • ematuria associata a proteinuria (il 15 % evolve verso l'insuff. renale);• sindrome nefritica: ipertensione, iperazotemia, oliguria (il 50% evolve verso l'insuff. renale);• sindrome nefrosica: proteinuria >50 mg/kg/die; ipoalbuminemia ed edemi (il 50 % evolve

verso l'insuff. renale).La gravita' del quadro renale non e' correlata agli altri sintomi e ha un decorso per lo piu' benigno (99%), ma a volte evolve verso l'insufficienza renale (1 %).

Decorso: capriccioso, a poussées, di regola verso la guarigione. Possibili le recidive quando e' in causa come agente eziologico lo streptococco.

Prognosi: in genere molto buona. Prognosi riservata hanno i casi con forte interessamento intestinale (emorragie massive, perforazioni) e le forme con interessamento renale.

Diagnosi: La diagnosi e' facile di fronte ad quadro clinico di petecchie con negativita' di tutte le prove della coagulazione (PT, PTT e piastrine). Alterati possono essere gli esami urinari (ematuria, proteinuria). Normali sono di regola gli indici infiammatori (VES, ecc) a meno che l'eziologia sia streptococcica. C3 e C4 sono normali. Le IgA sono di regola normali (a volte elevate).

Terapia: riposo a letto, FANS, cortisonici solo in caso di interessamento renale o intestinale.


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IPERTENSIONE ARTERIOSANell’infanzia la pressione arteriosa è direttamente correlata all’età, all’altezza e al peso del bambino; si considera iperteso se la sua pressione supera il 95° percentile per età, anche se sarebbe più corretto utilizzare percentili stratificati per peso perché è questo parametro che influenza di più la PA.

Valori normali:15-20 kg: 50° 100/55; 95° 120/7525-30 kg: 50° 105/60; 95° 130/7535-40 kg: 50° 115/60; 95° 130/80

Cause di ipertensione pediatrica: renali: glomerulonefrite, pielonefrite, rene ipoplastico o aplasico, policistico, tumori ,

idronefrosi, connettiviti con interessamento renale, diabete mellito cardio-vascolari: stenosi dell’aorta, dell’arteria renale, pervietà del dotto di Botallo, anemia,

policitemia endocrine: feocromocitoma, sd. adreno-genitale, Cushing, ipertiroidismo, iperparatiroidismo,

iperaldosteronismo, ipertensione ACTH-dip iatrogene: cortisonici, simpatico mimetici, amfetamine, liquerizia, irradiazione cause rare: intossicazione da metalli, encefaliti, tumori endocranici, poliomielite,

neuroblastoma, neurofibromatosi, amiloidosi. Forma essenziale: più rara che nell’adulto, è associata ad obesità

Diagnosi: anamnesi, valutazione di habitus e polsi, auscultazione, esami ematici completi, eventualmente valutazione dei sistemi potenzialmente coinvolti nella genesi dell’aiperttensione (RAA, aortografia…)

Terapia: della patologia di base, eventualmente associata a dieta povera di sodio e ricca di potassio e nei casi con diastolica >100 mmHg farmaci anti-ipertensivi quali diuretici e/o beta bloccanti.

ENDOCARDITIENDOCARDITI INFETTIVE

Infezioni microbiche dell'endocardio, caratterizzate da febbre, soffi cardiaci, petecchie, anemia, fenomeni embolici e vegetazioni endocardiche che possono esitare in insufficienza o stenosi valvolare, ascessi miocardici o aneurismi micotici

I fattori di rischio per lo sviluppo di endocardite nel bambino sono gli stessi che per l’adulto: procedure diagnostiche invasive, cure dentarie, presenza di turbolenze di flusso intracardiache come quelle dovute alla presenza di comunicazioni tra cuore destro e sinistro, valvole mal funzionanti o aneurismi, presenza di valvole protesiche o infine chirurgia cardiaca favoriscono la batteriemia prima e l’insediamento dei batteri sul miocardio poi.

L'endocardite batterica subacuta (EBS) è di solito causata da varie specie di streptococchi (in particolare streptococchi viridans, microaerofilo e anaerobio, streptococco non-enterococco di Gruppo D ed enterococco) e, meno frequentemente, da Stafilococco aureus, S. epidermidis e da Haemophilus sp; nel bambino sono rilevanti anche Coxiella, Neisseria e Brucella. La EBS si sviluppa spesso su valvole già danneggiate e dopo batteriemie asintomatiche da infezioni del cavo orale o da infezioni genitourinarie o gastroenteriche. L'endocardite batterica acuta (EBA) è di solito causata da S. aureus, da streptococco emolitico di Gruppo A, da pneumococco o da gonococco e da germi meno virulenti. Si può sviluppare su valvole normali. L'endocardite su protesi valvolare (EPV) si ha nel 2-3% di pazienti entro 1 anno dall'intervento di sostituzione valvolare e nello 0,5% per anno successivamente; è più comune su protesi valvolari aortiche piuttosto che mitraliche ed è meno comune su valvole biologiche ("heterograft"). Le infezioni precoci (< 2 mesi dopo l'intervento) sono causate soprattutto da microrganismi resistenti agli antibiotici contratti al momento dell'intervento chirurgico (p. es. S. epidermidis, difteroidi, bacilli coliformi, Candida sp e Aspergillus sp). Le infezioni tardive sono causate soprattutto da microrganismi con bassa virulenza contratti durante l'intervento chirurgico o da batteriemie asintomatiche transitorie, sostenute spesso da Streptococcus sp, S. epidermidis, difteroidi e fastidiosi bacilli gram -, come Haemophilus sp,


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Actinobacillus actinomycetemcomitans e Cardiobacterium hominis. Lo S. epidermidis può essere un patogeno precoce o tardivo. L'endocardite del cuore destro, che interessa la valvola tricuspide e più raramente la valvola e l'arteria polmonare, può essere provocata dall'uso di stupefacenti EV o da infezioni associate a vie venose centrali, che facilitano l'ingresso di microrganismi e possono anche danneggiare l'endocardio. I microrganismi possono provenire dalla cute (p. es., S. aureus, Candida sp o bacilli coliformi).

Nel 6% dei casi non è possibile isolare il batterio dall’emocoltura; in tali casi si deve sospettare Coxiella.

Clinica: febbre, calo di peso, debolezza, dolori articolari o muscolari, sudorazioni notturne; l’obbiettività cardiaca presenta spesso soffi di nuova insorgenza o modificazione di soffi già presenti. Spesso si associano petecchie e splenomegalia; l’endocardite può essere complicata da embolizzazione al SNC con ictus e/o ascessi cerebrali.

Diagnosi: emocoltura, ecocardiogramma. Si possono usare i criteri di Duke (2 criteri maggiori oppure 1 maggiore + 3 minori oppure 5 minori):

criteri maggiori- 2 emocolture positive +- evidenza ecocardiografica di endocardite

criteri minori- condizioni predisponenti- febbre- segni di embolismo- patologie da immunocomplessi- 1 emocoltura positiva- segni ecocardiografici suggestivi di endocardite

Prognosi: nonostante la disponibilità di antibiotici la mortalità rimane del 20-25% con morbidità grave nel 50-60% dei bambini (tra cui insufficienza cardiaca dovuta alla distruzione valvolare, distruzione del sistema di conduzione, rottura del seno di Valsalva, meningite, osteomielite, ascessi).

Terapia: antibiotica per un periodo di 4-6 settimane; se possibile guidata da antibiogramma, altrimenti Penicillina G o Ceftriaxone con/senza Gentamicina; in alternativa Vancomicina.

Profilassi: ampicillina p.o 1 h prima delle procedure invasive, cure dentarie incluse.

ENDOCARDITI NON INFETTIVE

Sviluppo di un trombo sterile di piastrine e fibrina sulle valvole cardiache e sull'endocardio adiacente in risposta a trauma, locale turbolenza di flusso, immunocomplessi circolanti, vasculiti o stati di ipercoagulabilità.

Le vegetazioni possono essere clinicamente non evidenziabili e rappresentano un nido per la possibile colonizzazione da parte di microrganismi circolanti; possono inoltre dar luogo a emboli o danneggiare la funzione valvolare. I cateteri che passano attraverso il cuore destro possono danneggiare le valvole tricuspide e polmonare, con il conseguente deposito di piastrine e fibrina sul sito leso. Lesioni trombotiche più voluminose che producono importanti emboli cerebrali, renali, splenici, mesenterici, agli arti e alle arterie coronariche tendono a svilupparsi più frequentemente su una valvola cardiaca non normale, danneggiata dalla febbre reumatica o da una cardiopatia congenita; la localizzazione più frequente è la valvola mitrale, seguita dalla valvola aortica e da un interessamento combinato mitro-aortico.

Clinica: si manifesta in genere con sintomi suggestivi di embolia arteriosa. Tale patologia può anche essere sospettata quando l'ecocardiogramma mostra vegetazioni valvolari in assenza di mixoma atriale e l'emocultura risulta negativa. Può essere diagnosticata dall'esame dei frammenti degli emboli dopo l'embolectomia. La differenziazione di questa forma da un'endocardite infettiva a coltura negativa può essere difficoltosa, ma è importante, perché il trattamento con anticoagulanti orali in pazienti affetti da endocardite infettiva è associato a un'elevata incidenza di emorragie.


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MIOCARDIOPATIELe miocardiopatie possono essere secondarie all’aumentata richeista dovuta ad esempio a malformazioni cardiache congenite; in questa sezione però sono raggruppate le affezioni che colpiscono primariamente il miocardio, per un suo difetto intrinseco o come conseguenza di alterazioni sistemiche: le prime sono la miocardiopatia dilatativa, ipertrofica e restrittiva (trattate più nel dettaglio in seguito), le seconde sono dovute più di frequente a:

- accumulo nel miocardio di metaboliti, minerali, metalli a causa di deficit enzimatici genetici (glicogenosi, tesaurismosi, iperlipidemie famigliari, emocromatosi, amiloidosi)

- alterazioni immunitarie (sarcoidosi, leucemie, LES, dermatomiosite, AR)- infezioni batteriche o virali, anche silenti- miopatie sistemiche (distrofia muscolare, atassia di Friedrich)- tumori (feocromocitoma, carcinoide)- carenza di vitamine o minerali (tiamina, selenio, malnutrizione)

MIOCARDIOPATIA DILATATIVA

Il ventricolo appare dilatato, di solito più il sinistro. Nel 20-50% de casi c’è famigliarità, spesso per alterazioni a carico del gene della laminina, e nei casi famigliari il 5-10% si trasmette tramite il cromosoma X (spesso è colpito il gene della distrofina); possono essere coinvolti anche il genoma mitocondriale o comunque alterazioni del metabolismo degli acidi grassi. I casi non famigliari sono spesso conseguenti a infezioni virali misconosciute, assunzione di farmaci cardiotossici o carenze alimentari.Clinica: tutte le età possono essere colpite. L’esordio è insidioso con anoressia, irritabilità, dispnea da congestione polmonare nei più piccoli, e prevalenza di sintomi addominali aspecifici nei bambini più grandi. Con il procedere della malattia si instaurano i segni e i sintomi di insufficienza cardiaca di tipo sistolico (tachicardia, pallore, polsi periferici lievi).Diagnosi: l’ECG mostra un aumento dell’atrio, del ventricolo e anomalie di ripolarizzazione. All’RX torace l’OCV è aumentata con grado variabile di congestione polmonare.Prognosi e terapia: la prognosi è grave, e la terapia è quella dello scompenso, ovvero volta a sostenere la funzione miocardica residua. Si valuta il trapianto cardiaco.

MIOCARDIOPATIA IPERTROFICA

Più spesso della precedente questa miocardiopatia è dovuta a cardiopatia congenita, con aumento delle richieste tale da provocare una massiccia ipertrofia del miocardio.I casi primitivi sono dovuti a mutazione delle proteine del sarcomero, che in gradi diversi si manifesta in un individuo su 500; in questi casi l’ipertrofia prevale a carico del setto, causando anche un’ostruzione all’efflusso.Clinica: nel 50% è asintomatica; nei casi sintomatici vi sono debolezza, dispnea, palpitazioni, angina e sincopi. Può essere presente un soffio che si accentua durante la manovra di Valsalva o nell’assumere la posizione eretta. La disfunzione è primariamente diastolica.Diagnosi: l’ECG mostra ipertrofia ventricolare con ST sottoslivellato e alterazioni della T; l’Rx mostra prominenza ventricolare. Il Doppler rivela le alterazioni di flusso date dall’ostruzione settale.Prognosi e terapia: la prognosi è variabile; il trattamento prevede astensione dagli sport vigorosi a causa dell’aumentato rischio di morte improvvisa. I beta bloccanti possono essere utili anche se non modificano la prognosi; nei soggetti a rischio di aritmia si valuta il defibrillatore.

MIOCARDIOPATIA RESTRITTIVA

Il ventricolo appare rigido, poco compliante e si riempie a fatica provocando ristagno a monte. Si associa a patologie del connettivo, sd. ipereosinofila, tumori maligni o irradiazione dell’area.Clinica: si manifesta con i segni e sintomi dello scompenso congestizioDiagnosi: l’ECG mostra onde P alte, ST sottoslivellato, T invertita e QRS nella norma. L’ecocardio mostra atri ingranditi e ventricoli nella norma il cui riempimento è anomalo.Prognosi e terapia: la prognosi è pessima, il trattamento è quello dello scompenso congestizio ma non è molto efficace. Si invia il pz al trapianto.


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5. Malattie del sangue


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VALORI NORMALI


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ANEMIERiduzione dei livelli di Hb e/o globuli rossi al di sotto del valore normale per età

Clinica Astenia, via via ingravescente Pallore di cute e mucose ( labbra, gengive, bordi delle palpebre, ungueali, palmo plantare) Irritabilità, calo dell’attenzione, rifiuto del gioco Anoressia Capogiro Dispnea da sforzo Tachicardia Piedi e mani fredde

Le anemie possono avere diversi meccanismi patogenetici: alterata produzione

deficit di Epo deficit di vitamine, ferro, proteine danno midollare

distruzione corpuscolare (a. emolitiche) da cause intrinseche al globulo rosso

- difetti di membrana (sferocitosi, ellissocitosi)- difetti enzimatici (G6PD, PK)- difetti dell’Hb (Eme, globina: anemia falciforme, talassemia)

o estrinseche- immune- non immune

emorragia

Tuttavia, poiché comprendere la causa dell’anemia è in realtà la conclusione del processo diagnostico, risulta più utile una classificazione basata sull’MCV, che è facilmente rilevabile:


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ANEMIE MICROCITICHE (MCV <70 FL)

1. ANEMIA SIDEROPENICA

È la più frequente nell’infanzia, e generalmente è dovuta alla carenza in Fe del latte vaccino rispetto a quello materno: oggi i latti artificiali contengono supplementazioni in ferro. In più allo svezzamento è necessario introdurre precocemente alimenti ricchi in ferro per supplire all’esaurimento delle riserve del lattante, che incominciano a scarseggiare intorno ai 6-9 mesi (prima nel prematuro).Nei casi in cui nonostante un’alimentazione corretta il bambino presenti i segni e sintomi di anemia bisognerà ricercare la causa: può trattarsi di sanguinamento occulto, malassorbimento dovuto ad enteropatia, celiachia o atrasferrinemia, condizione emofilica ma anche di accrescimento troppo rapido rispetto all’alimentazione.Terapia: 3-6 mg/Kg/die di solfato ferroso in 2-3 somministrazioni al giorno per almeno 2-3 mesi.

2. TALASSEMIE

Alfa-talassemial controllo genico della sintesi della catena a coinvolge due paia di geni strutturali. Gli eterozigoti che difettano di un solo gene (a-talassemia-2 [silente]) non hanno di solito alcun segno clinico. Gli eterozigoti per le due coppie di geni o gli omozigoti per una sola coppia (a-thalassemia-1 [tratto]) tendono a manifestare un quadro clinico che somiglia a quello degli individui eterozigoti per la b-talassemia. La mancanza contemporanea di una coppia di geni e di un gene singolo determina una compromissione più grave della sintesi delle catene a. Il deficit delle catene a porta alla formazione in eccesso di tetrameri di catene b (Hb H, molto instabili) o, nell'infanzia, di tetrameri di catene g (Hb di Bart). La condizione di omozigosi per la coppia di geni è letale poiché l'Hb senza catene a non trasporta O2. Nella popolazione nera, la frequenza genica per l'a-talassemia è circa del 25% e l'espressione fenotipica (clinica) si ha nel 10%.

Beta-talassemiaIl più delle volte il meccanismo alla base è una mutazione puntiforme a livello del cr. 11, che preclude il completamento della sintesi.

Beta talassemia minor: eterozigosi; clinicamente silente, il pz mostra riduzione di MCV e MCH, aumento del numero di GR, Hb normale o solo di poco diminuita con HbA2>3-3.5.

Beta talassemia intermedia: sono diverse forme genetiche la cui espressione clinica varia tra la talassemia minor e la major; Hb in genere 6-10 mg/dL.

Beta talassemia major (morbo di Cooley): Le catene alfa libere in eccesso precipitano, fissandosi alla membrana e causando la lisi eritroblastica midollare; l’emoglobina non è del tutto assente grazie alla piccola percentuale di eritroblasti che producono catene delta o gamma.Clinica: si manifesta a 2-6 mesi di età con grave anemia, ittero e splenomegalia (iperplasia della polpa rossa), epatomegalia da emopoiesi extramidollare; le ossa corte e piatte sono alterate (“cranio a spazzola”) e lo sviluppo è rallentato; caratteristica la facies asiatica con prominenze frontali e mascellari, denti radi e occhi a mandorla. C’è ipersiderosi tissutale con miocardiosclerosi, insufficienza di gonadi, pancreas, fegato e surrene.Laboratorio: anemia 4-6 mg/dL, pochi eritrociti piccoli e con forme bizzarre ed eritrociti a bersaglio (patognomonici). Nel sangue periferico vi sono eritroblasti ortocromatici. Bilirubinemia aumentata, vita media emazie 20-30gg.La mielobiopsia mostra iperplasia eritroblastica e grandi quantità di ferro emosiderinicoTerapia: supporto trasfusionale associato a chelanti del ferro (desferrioxamina B s.c per 12 ore in perfusione continua; oggi anche orali) ed antiossidanti come acido ascorbico.Splenectomia, trapianto di midollo.

ANEMIE NORMOCITICHE (MCV 7-90 FL)Possono avere numerose cause (emorragie, riduzione dell’eritropoiesi, emolisi).

1. ALTERATA SINTESI DELL’EMOGLOBINA – LE PORFIRIE

Difetti enzimatici di sintesi dell’Eme che provocano accumulo dei metaboliti precursori: la forma con anemia è la porfiria eritropoietina congenita in cui per l’assenza dell’uroporfirinogeno sintetasi si accumulano livelli tossici di uroporfirinogeno con pigmentazione bruna dei denti, fotosensibilità, emolisi. Si tratta con trasfusioni.


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2. ANEMIA FALCIFORME

Una mutazione puntiforme (HbS: 6 MetVal) causa la formazione di globine alterate, le quali tendono a polimerizzare od aggregarsi in stato di ipossia, con la formazione di polimeri rigidi che deformano l’eritrocito facilitandone la captazione a livello splenico, nonché bloccando i capillari periferici con crisi ischemiche dolorose. Ha alta incidenza in Africa (fino al 20-40%) e nell’Italia del Sud.Clinica: litiasi biliare da iper-emolisi, lesioni ulcerate cutanee e ictus da occlusione del microcircolo, carenza di folati, crisi dolorose da ischemia, infarti tissutali e progressiva atrofia della milza da microinfarti entro i 6-8 anni.Laboratorio: nei periodi intercritici il soggetto ha Hb 6-11 mg/dL, reticolocitosi e iperbilirubinemia, presenza di emazie a falce; l’HbS migra più lentamente all’elettroforesi.Terapia: educazione ad evitare i fattori che favoriscono le crisi (freddo, stasi venosa, disidratazione, infezioni), vaccinazioni, idrossiurea per aumentare l’HbF (è però leucemogena), eventualmente trapianto di CSE.

3. SFEROCITOSI

1:4.000, autosomica dominante (75%) o recessiva (25%), è dovuta a mutazioni che causano l’assenza di una o più delle proteine di membrana; la più frequentemente coinvolta è la spectrina, ma possono esserlo anche anchirina, banda 3 e proteina 4.2.La perdita di membrana che consegue a questa mutazione provoca l’assunzione di forma sferica e la perdita di deformabilità dell’eritrocito, che viene sequestrato in breve dalla milza.Clinica: ittero, anemia, coliche biliari e litiasi (85%), splenomegalia. A seconda del grado di anemia si differenziano sferocitosi lievi (25-30%, Hb pressoché normale), moderate (60-65%, Hb >8 mg/dL)) o severe (10-15%, Hb 6-8 mg/dL): nelle prime il midollo riesce a compensare la perdita di emazie causata dall’emolisi, nella severa invece no.Laboratorio: reticolocitosi, aumento della bilirubina indiretta, feci ipercromiche e presenza di sferociti allo striscio. Gli indici eritrocitari sono nella norma tranne l’MCHC che è >36% a causa della disidratazione delle emazie. I globuli rossi in vitro mostrano fragilità osmotica.Terapia: le forme severe sono trasfusione-dipendenti fino alla splenectomia, che va effettuata dopo il 5° anno di età perché causa una maggiore suscettibilità alle infezioni da batteri capsulati (N.meningitidis, S.pneumoniae, H.influenzae, E.coli) nella prima infanzia.

4. DEFICIT DI GLUCOSIO 6 FOSFATO DEIDROGENASI (FAVISMO)1:250; i geni si trovano sulle braccia lunghe del cr. X; ne esistono due isoforme.Il difetto enzimatico blocca la via dei pentosi, fondamentale per rigenerare il NADPH, senza il quale la glutatione-reduttasi non funziona, cosicché la cellula è sensibile agli stimoli ossidativi: l’Hb si denatura e precipita sulla membrana (corpi di Heinz).Lo stimolo di farmaci (primachina, alcuni diagnostici come il blu di metilene, antinfettivi…) oppure fave (che, ricche in L-Dopa, tramite il dopachinone ossidano il glutatione) causa la formazione di disulfuri tra il glutatione e la Cys beta-93 dell’Hb.Clinica: le crisi causano anemia acuta, astenia, dolori lombari, febbre, colorito subitterico e feci od urine ipercromiche; nei casi estremi può esservi insufficienza renale.Laboratorio: anemia normocromica e normocitica con forte reticolocitosi e a volte eritroblastosi, allo striscio si vedono frammenti reticolocitari, corpi di heinz e segni di iperemolisi. Il test di Beutler è positivo (incubazione del sangue con fenilidrazina: compaiono corpi di Heinz).Terapia: evitare le cause di emolisi; trasfusioni.

5. DEFICIT DI PIRUVATO CHINASI

È il difetto più frequente tra quelli del ciclo di Krebs (75%); il globulo rosso è incapace di produrre sufficiente ATP. Autosomico recessivo.Clinica: anemia emolitica cronica di gravità altamente variabile.Terapia: nei casi gravi splenectomia.

6. ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE

Da anticorpi caldi (IgG)70% delle anemie emolitiche autoimmuni, sono dovute a IgG adese alle emazie che ne causano la fagocitosi da parte dei macrofagi: poiché l’emolisi è extravasale, non vi sono né emoglobinemia né emoglobinuria ed aumenta la bilirubina indiretta.Laboratorio: Coombs diretto positivo.


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Da anticorpi freddi (IgM)Attivano il complemento sulla membrana provocando la lisi degli eritrociti sia in circolo che tramite i macrofagi; possono essere associate ad infezioni come la polmonite da Mycoplasma o al freddo.

Terapia: il trattamento di entrambi i tipi è immunosoppressivo (corticosteroidi), splenectomia nei casi refrattari.

7. EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

Gli eritrociti hanno aumentata sensibilità della membrana alla lisi, spesso per inadeguato ancoraggio di proteine inattivanti il complemento, es:

- DAF, che dissocia C3bBb- MIRI, che inattiva C5C9- C8 BP

L’emolisi avviene di preferenza di notte perché è allora che si verifica un pH 6,8-7 con Mg 2+ in concentrazione ottimale.Clinica: alle crisi emolitiche notturne segue l’emissione di urine scurissime, con, nel lungo periodo, insufficienza renale e fatti trombotici.Terapia: trasfusionale, ferro e steroidi. Trapianto di CSE.

8. ANEMIA DI DIAMOND - BLACKFAN

Aplasia pura della serie rossa con trasmissione non ben definita.Clinica: l’anemia esordisce alla nascita o nei primi mesi, nel 30% si associa bassa statura, anomalie dell’arto superiore, malformazioni cardiovascolari, urogenitali, della facies e dell’occhio.Laboratorio: anemia normocromica, normo-macrocitica, assenza di reticolo citi, HbF elevata, elevati livelli di vitamine emoattive e Epo.Terapia: il 50% risponde ai corticosteroidi; gli altri necessitano di trasfusioni e ferrochelazione. L’alternativa è il trapianto di CSE.

ANEMIE MACROCITICHE (MCV >90 FL)

1. ANEMIA DI FANCONI

Autosomica recessiva, 1:1300 nel mondo.Clinica: pan citopenia da aplasia midollare globale, bassa statura, discromie cutanee, anomali dell’arto superiore, della facies, del cuore e dell’apparato urogenitale. Aumenta il rischio di tumori.Laboratorio: anemia macrocitica, leucopenia, piastrinopenia, HbF e Epo aumentati.

2. DEFICIT DI B12In questa carenza l’anemia si associa a basso numero di tutte le cellule ad alto ricambio, quali le cellule del sangue, le quali appaiono immature, e gli epiteli.Sorgente: carni, vegetali crudi contaminati da microrganismi.Fabbisogno: 1.3 µg per i lattantiRiserva: 2-5 mg.Perdite giornaliere: 2-4 µg.La vitamina nello stomaco si lega alla proteina R, e, nel duodeno, al FI, prodotto dalle cellule dello stomaco. A livello ileale recettori per il FI la internalizzano e la veicolano nel sangue legata alla transcobalamina.o metilcobalamina: OmoCys Met; se manca, l’N5-metil-tetraidrofolato non può

essere convertito in tetraidrofolato né accumulato, ed esce dalle cellule; in più il deficit di Met riduce la sintesi di colina, P-lipidi.

o adenosilcobalamina: riduzione succinil-CoA, con sintesi P-lipidi anomali patologia neurologica.

Tra le cause di carenza, vi è l’anemia perniciosa, carenza del FI mediata da Ac. anti-cellule parietali (90%) e anti-FI (60%).Clinica: anemia macrocitica, leucopenia, piastrinopenia con progressione graduale, pertanto non viene rilevata immediatamente dal paziente; appaiono poi perdita di appetito, glossiti, calo ponderale e degenerazione subacuta combinata del midollo spinale con degenerazione prevalentemente a carico delle colonne posteriori e laterali che si manifesta con diminuzione della sensibilità propriocettiva e pallestesica. Il deficit protratto porta a demenza.Laboratorio: macrociti ovali allo striscio, neutrofili polisegmentati.


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Terapia: stabilizzazione mediante trasfusioni in caso di anemia grave; somministrazione quotidiana s.c di cianocobalamina per 9 gg seguite da somministrazioni settimanali per un mese.I pz con anemia perniciosa necessitano di somministrazioni settimanali a vita.

2. DEFICIT DI FOLATI

Sorgente: frutta e vegetali crudi (polimero).Fabbisogno: 50-100 µg, 500 µg nella donna in gravidanza.Riserva: 50-20 mg.Viene scisso a livello del digiuno, assorbito e circola come a. N5-metiltetraidrofolico.Trasporta unità monocarboniose; entra nella sintesi di purine, Met e deossitimidilato.Clinica: analoga alla precedente per quanto riguarda il quadro ematologico, si ricordi che in gravidanza il deficit di folati provoca danni allo sviluppo del tubo neurale.Laboratorio: analogo al precedente.Terapia: modifica della dieta, somministrazione di acido folico.

LINFOADENOPATIEAumento di volume di uno o più linfonodi.

Sono di frequente riscontro in età pediatrica, con frequenza Laterocervicale 47% Sottomandibolare 19% Inguinale 14% Ascellare 9% Intraparotideo e occipitale 4% Retro auricolare 1%

Una adenomegalia del linfonodi superficiali è spesso correlata a fatti infettivi; una adenomegalia profonda invece con più probabilità correlata ad un fatto patologico più grave. Nell’età pediatrica l’80% delle adenomegalie è dovuta a infezioni, il 14% ad autoimmunità, il 2% a neoplasie e le restanti a reattività aspecifica, metabolismo alterato e reazioni a farmaci.Si distinguono poi in adenomegalie generalizzate (infettive, autoimmunitarie, metaboliche, tossiche e neoplastiche) e localizzate (infettive e neoplastiche).

Diagnosi: anamnesi attenta, presenza o meno di febbre, astenia, anoressia, calo ponderale, sudorazione notturna e modalità d’insorgenza e durata della tumefazione. I linfonodi infetti sono in genere molli e mobili, dolenti con cute spesso calda; i linfonodi tumorali sono spesso duri, immobili, non dolenti.

<2 cm: sorveglianza del caso >2 cm o <2 cm ma con caratteristiche sospette: emocromo, VES, PCR, indagini sierologiche,

Rx torace, ecografia del linfonodo; nelle forme generalizzate si aggiungono sierologie per HIV, lue, tifo, brucella, valutazioni autoimmunitarie e aspirato midollare.

Se la tumefazione persiste oltre le 6 settimane e né gli accertamenti diagnostici né l’antibioticoterapia empirica hanno portato a risultato si procede all’agobiopsia del linfonodo.


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PIASTRINOPENIEUna quantità di piastrine sotto il normale range di 150.000-440.000/ml.

Le piastrine hanno vita media di 7-10 gg.

Indipendentemente dalla causa, una grave trombocitopenia provoca un quadro emorragico tipico: petecchie multiple cutanee, evidenziabili in particolare verso l'estremità inferiore delle gambe e di piccole ecchimosi sparse in seguito a traumi di lieve entità: sanguinamenti delle mucose (epistassi, emorragie del tratto GI, GU, sanguinamento vaginale); e sanguinamento eccessivo dopo interventi chirurgici. Gravi sanguinamenti del tratto GI e sanguinamenti nel SNC possono essere letali. Tuttavia, la trombocitopenia non causa sanguinamenti massivi nei tessuti (p. es., ematomi viscerali profondi o emartri), che sono caratteristici di emorragie secondarie a deficit di fattori della coagulazione.

Da aumentata distruzione Sindromi primitive da consumo piastrinico

Immunio Porpora Trombocitopenica

Idiopatica acuta e cronicao Malattie autoimmunio Associata ad HIVo Trombocitopenia neonataleo Da farmacio Post Trasfusionaleo Da allergia-anafilassio Post-trapianto

Non Immunio Da infezione (batterica)o Microangiopaticao Da cardiopatia congenitao Da ristocetinao Malattia di von Willebrand

Tipo 2B

Sindromi combinate da consumo di P e fibrinogeno

Coagulazione Intravascolare Disseminata

Sindrome emofagocitica virus-associata

Sindrome di Kasabach-Merrit

Sequestro Ipersplenismo Ustione

Da alterata produzione Ereditarie

Trombocitopenia Amegacariociticao Senza difetti alla nascitao Con difetti alla nascita

Trombocitopenia Absentia Radii

Trombocitopenie X-linkedo Forma isolatao Sindrome di Hoyeraal-

Hreidarsson Familiari

o Disordine piastrinico e Leucemia Mieloide Acuta

o Trombocitipenia Familiare Dominante

Trombocitopenia Amegacariocitica e Sinostosi Radioulnare

Trisomia 13 Trisomia 18 Sindrome di Jacobsen

Acquisite Anemia Aplastica Sindromi Mielodisplastiche Da infiltrazione midollare

secondaria Ospteopetrosi Da farmaci o radiazioni Neonatali da ipossia o

insufficienza placentare

PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA (IMMUNOLOGICA)Un disordine emorragico non associato a una malattia sistemica, che è tipicamente cronica negli adulti ma è di solito acuta e autolimitante nei bambini.È la piastrinopenia più frequente nell’infanzia, e colpisce egualmente maschi e femmine. C’è aumento della distruzione delle piastrine dovuto alla presenza di Ac diretti contro antigeni di superficie piastrinici, i quali vengono prodotti a seguito di infezione virale o vaccinazione probabilmente per meccanismi di cross-reazione con glicoproteine di membrana. È correlata con l’allotipo allotipo RR131-FCgRIIA. Oltre all’aumento della distruzione c’è una riduzione della megacariocitopoiesi.

PTI acutaSolitamente benigna, nel 76% dei casi è autolimitante nel giro di 4-8 settimane, massimo 6 mesi. È più frequente sotto i 10 anni.

PTI cronicaPersistenza della piastrinopenia oltre i 6 mesi; è l’evoluzione del 9% delle PTI acute e nel 36% dei casi guarisce spontaneamente.

Diagnosi P circolanti < 150,000/mL (60% < 20,000/mL, 20% < 10,000/mL) Lieve > MPV (v.n.7,2-11,1 fl)


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Morfologia Piastrinica: > Volume, > granulazione (P giovani), > aggregazione Anemia lieve in caso di diatesi emorragica importante (15%) Aspirato Midollare: Megacariopoiesi normale o aumentata (MK1>MK2) Anticorpi anti-piastrine IgG positivi nel 30-50% dei casi Altri tests: HIV, Coombs, Ab-Antinucleo, Rh0(D)

Terapia: innanzitutto va prescritta una limitazione motoria e proibito l’uso di ASA; si programmano controlli serrati per provvedere all’ospedalizzazione in caso di emorragie severe, quadro clinico sospetto o diminuzione <20.000 delle piastrine.L’algoritmo terapeutico è riassunto dalla tabella.

Tipo Definizione Quadro Clinico Terapia

Aasintomatico/paucisintomatico

Da nessun segno a poche petecchie o qualche ecchimosi senza emorragie mucose

>20.000: no terapia<20.000: ospedalizzazione, ev. corticosteroidi per os

B intermedio Petecchie, ecchimosi e emorragie mucoseOspedalizzazioneGlucocorticoidi evIVIG

C severo

Sanguinamenti cutanei e mucosi con almeno uno dei seguenti segni:

Emorragie retiniche Emorragia intracranica Emorragie interne in altre sedi Shock emorragico

OspedalizzazioneIVIGGlucocorticoidi evTrasfusione P

TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCITICA

Patologia rarissima caratterizzata da piastrinopenia severa associata ad anemia aplastica. È dovuta alla mutazione del gene c-mpl che codifica per il recettore della trombopoietina.Terapia: steroidi, fattori di crescita, trapianto CSE.

MALATTIA DI VON WILLEBRAND

Malattia emorragica autosomica dominante che consegue a un'alterazione quantitativa (tipo 1 e 3) o qualitativa (tipo 2) del fattore di von Willebrand (VWF), una plasmaproteina secreta dalle cellule endoteliali che circola nel plasma in multimeri di dimensioni che vanno fino a 20 milioni di dalton.Il VWF possiede due funzioni emostatiche note: (1) i multimeri molto grandi sono necessari alle piastrine per aderire normalmente al sottoendotelio a livello delle pareti vasali lese; (2) i multimeri di tutte le dimensioni formano in circolo complessi con il fattore VIII; la formazione di tali complessi serve per il mantenimento di normali livelli plasmatici del fattore VIII. Pertanto, due malattie ereditarie possono causare un deficit di fattore VIII: l'emofilia A, in cui la molecola del fattore VIII non viene sintetizzata in quantità normale o viene sintetizzata in maniera anomala e la malattia di VW, in cui è la molecola del FVW a non essere sintetizzata in quantità normale o viene sintetizzata in modo anomalo.Clinica: colpisce entrambi i sessi; generalmente i pazienti hanno una anamnesi materna o paterna positiva. Le manifestazioni emorragiche sono lievi o moderate, rappresentate da facile formazione di ecchimosi, sanguinamenti da piccoli tagli cutanei che possono arrestarsi e riprendere dopo ore, abbondanti flussi mestruali (in alcune donne) e sanguinamento anormale dopo pratiche chirurgiche (p. es., dopo estrazione dentaria, tonsillectomia). I test di screening della coagulazione mostrano un allungamento del tempo di sanguinamento e a volte un tempo di tromboplastina parziale attivata, lievemente allungato, espressione di un livello plasmatico del fattore VIII moderatamente ridotto.

PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA – SINDROME UREMICO-EMOLITICA

Affezioni acute e gravi in cui reticoli di fibrina si depositano diffusamente nei piccoli vasi, che danneggiano piastrine e GR in transito, determinando trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica.Il consumo di piastrine in piccoli trombi multipli contribuisce pure alla trombocitopenia. Sebbene la porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e la sindrome uremico-emolitica (HUS) siano spesso considerate come entità distinte, la differenza è solo nel grado dell'insufficienza renale. Diagnosi e trattamento sono gli stessi.Clinica: affezione acuta, potenzialmente letale, caratterizzata da (1) grave trombocitopenia, (2) GR frammentati allo striscio periferico (cellule a elmetto, GR a forma triangolare, GR con aspetto distorto),


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con evidenza di emolisi (caduta del tasso emoglobinico, policromasia, aumento dei reticolociti, alto tasso di LDH sierico), (3) insufficienza renale acuta, (4) febbre e (5) manifestazioni variabili di ischemia in molti organi. Queste manifestazioni includono segni a carico del SNC, quali la confusione e il coma; ittero fluttuante (la bilirubina diretta e indiretta sono elevate a causa della combinazione di emolisi e danno epatocellulare); proteinuria, ematuria e insufficienza renale acuta. I pazienti possono lamentare dolori addominali e aritmie da danno miocardico. Questi reperti si associano con caratteristiche lesioni patologiche che coinvolgono i vasi di organi multipli e soffici trombi costituiti da piastrine e fibrina (senza infiltrati di granulociti dentro e attorno alle pareti vasali caratteristici di vasculite) localizzati primariamente alle giunzioni arteriocapillari, descritti come microangiopatia trombotica. Le varie sindromi cliniche di TTP-HUS sono indistinguibili, con l'eccezione che la malattia epidemica dei bambini (tipicamente definita HUS) associata con l'Escherichia Coli enteroemorragico 0157 e con batteri, che producono la correlata tossina Shiga, è più spesso associata con remissioni spontanee e non richiede plasmaferesi.

EMOFILIAForme comuni di disordini emorragici ereditari causate da deficit di fattore VIII, IX o XI della coagulazione.

L'emofilia A (deficienza del fattore VIII), che colpisce circa l'80% degli emofilici, e l'emofilia B (deficienza del fattore IX) hanno identiche manifestazioni cliniche, anomalie dei test di screening, così come identica trasmissione genetica, legata al cromosoma X. Il dosaggio degli specifici fattori è necessario per distinguere le due forme.

GeneticaL'emofilia può derivare da mutazioni genetiche: mutazioni puntiformi che coinvolgono un singolo nucleotide, delezioni di tutto o di parti del gene e mutazioni che interessano la regolazione genica. Circa il 50% dei casi di emofilia grave deriva da un'inversione maggiore di una sezione dell'estremità del braccio lungo del cromosoma X. Poiché i geni dei fattori VIII e IX sono localizzati sul cromosoma X, l'emofilia colpisce pressoché esclusivamente i maschi. Le figlie degli emofilici saranno portatrici obbligate, mentre tutti i figli maschi saranno normali. Ciascun figlio maschio di una portatrice avrà il 50% delle possibilità di essere emofilico e ciascuna figlia ha il 50% delle possibilità di essere portatrice. Raramente, l'inattivazione casuale di uno o due cromosomi X precocemente nella vita embrionale comporta che i livelli del fattore VIII o IX siano così bassi da causare un'anomala tendenza al sanguinamento.

ClinicaIl paziente con un livello di fattore VIII o IX < 1% del normale presenta gravi episodi emorragici durante la vita. Il primo episodio di regola si verifica prima dei 18 mesi di vita. Traumi di lieve entità possono causare estese emorragie tissutali ed emartri, che, se non trattati prontamente, possono portare a deformità muscoloscheletriche invalidanti. Sanguinamenti alla base della lingua, causando compressione delle vie aeree possono essere pericolosi per la vita e richiedono una pronta terapia sostitutiva. Anche un banale colpo alla testa richiede un trattamento sostitutivo per prevenire un sanguinamento intracranico. I pazienti con livelli del fattore VIII o IX compresi circa nel 5% del range normale presentano un'emofilia lieve. Raramente vanno incontro a emorragie "spontanee"; tuttavia, se non trattati correttamente presenteranno sanguinamenti gravi (anche fatali) a seguito di interventi chirurgici. Ci sono anche forme occasionali di emofilia ancora meno grave in relazione a un livello del fattore VIII o IX compreso tra il 10 e il 30% del range normale. Tali pazienti possono anch'essi sanguinare profusamente dopo interventi chirurgici o estrazioni dentarie.

Esami di laboratorioDosando il fattore VIII e confrontandolo con il livello del fattore VW antigene, di solito è possibile stabilire se è vero che una donna sia portatrice vera dell'emofilia A. Similmente, dosando il fattore IX spesso si riesce a identificare la condizione di portatrice dell'emofilia B. L'analisi del DNA mediante analisi con PCR del gene del fattore VIII dei linfociti è praticabile in pochi centri specializzati. Questa tecnica permette l'identificazione dei portatori dell'emofilia A, sia direttamente mediante il riconoscimento diretto di un conosciuto e specifico difetto genomico negli antecedenti ereditari o


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indirettamente per lo studio del polimorfismo legato al gene del fattore VIII. Queste tecniche sono state anche impiegate per la diagnosi di emofilia A attraverso i villi coriali. Tipici rilievi di laboratorio nell'emofilia sono rappresentati da un PTT prolungato, da un PT e tempo di sanguinamento normali. Il dosaggio specifico dei fattori VIII e IX indicherà il tipo e la gravità dell'emofilia. Poiché i livelli del fattore VIII possono trovarsi ridotti anche nella malattia di VW, va misurato anche il FVW antigene nei pazienti con emofilia A di recente diagnosi, specialmente in caso di forme moderate e se non si può ottenere una storia familiare. Alcuni pazienti hanno un anomalo VWF che si lega abnormemente al fattore VIII, che a sua volta viene catabolizzato più rapidamente (malattia di WW, tipo 2N). Dopo terapia trasfusionale circa il 15% dei pazienti con emofilia A sviluppa anticorpi che inibiscono l'attività coagulante del fattore VIII somministrato al paziente. Nei pazienti si deve indagare sull'attività anticoagulante anti fattore VIII (p. es., determinando l'entità dell'accorciamento del PTT subito dopo aver mescolato il plasma del paziente con un egual volume di un plasma normale e dopo incubazione per 1 ora a temperatura ambiente) specialmente in previsione di un intervento chirurgico che richieda una terapia sostitutiva.

TerapiaGli emofilici devono evitare l'uso di aspirina; in alcuni pazienti il dolore inabilitante provocato da complicanze muscoloscheletriche può richiedere un impiego oculato di altri FANS, che presentano, rispetto all'aspirina, un effetto più lieve e più transitorio sulla funzione piastrinica. Una regolare igiene dentaria è essenziale per evitare estrazioni dentarie e altre procedure chirurgiche dentarie. Tutti i farmaci devono essere somministrati PO o EV; iniezioni IM possono causare estesi ematomi. I nuovi casi di emofilia devono essere vaccinati contro l'epatite B. La desmopressina può temporaneamente far aumentare i livelli di fattore VIII in un paziente con un'emofilia A moderata (livelli basali di fattore VIII, 5-10%); deve essere testata la risposta del paziente. L'uso della desmopressina in un paziente responsivo dopo traumi di lieve entità o prima di una procedura chirurgica dentaria può ovviare all'uso della terapia sostitutiva. La desmopressina è inefficace nei pazienti con emofilia A grave e nella maggior parte dei pazienti con malattia di VW, di tipo 2N.Terapia sostitutiva: il plasma fresco congelato contiene il fattore VIII e quello IX. Tuttavia, a meno che non si proceda a una sostituzione di plasma, non si può somministrare a un paziente con emofilia grave una quantità di plasma intero tale da essere sufficiente a far innalzare la concentrazione del fattore VIII o IX a livelli che possano efficacemente prevenire il sanguinamento. Per l'emofilia A, il trattamento di scelta è il concentrato con inattivazione virale del fattore VIII o il fattore VIII ricombinante; per l'emofilia B, il trattamento di scelta è un concentrato disattivato per virus di fattore IX purificato. Nell'emofilia A il livello del fattore VIII deve salire transitoriamente a circa 0,3 U (30%) per prevenire un sanguinamento da estrazione dentaria o per bloccare un'emorragia incipiente intraarticolare; a 0,5 U (50%) se siano evidenti sanguinamenti IM o a livello di una delle grandi articolazioni; a 1,0 U (100%) se l'emorragia è pericolosa per la vita o prima di interventi chirurgici. Ripetute infusioni al 50% della dose iniziale calcolata devono essere eseguite q 8-12 h per mantenere i livelli al di sopra di 0,5 u (50%) per vari giorni se il sanguinamento è pericoloso per la vita e per 10 gg dopo un intervento chirurgico maggiore. Un antifibrinolitico (AF) (acido e-aminocaproico alla dose di 2,5-4 g PO qid per 1 sett. o l'acido tranexamico 1-1,5 g PO tid o qid per 1 sett.) deve essere somministrato per prevenire sanguinamenti tardivi, dopo estrazione dentaria, o altre cause di traumi della mucosa orofaringea (p. es., una lacerazione della lingua).


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COAGULAZIONE INTRAVASALE DISSEMINATA

Anomala generazione di fibrina nel sangue circolante.

La coagulazione intravascolare disseminata (CID) consegue generalmente all'ingresso o alla formazione nel circolo ematico di materiale con attività di fattore tissutale (TFA), che dà inizio alla coagulazione. Di solito la CID in età pediatrica è dovuta a infezioni, soprattutto da gram -, la cui endotossina causa generazione di attività di fattore tissutale sulla membrana citoplasmatica dei monociti e delle cellule endoteliali, danno tissutale (traumi, ustioni, ipotermia, rabdomiolosi), in presenza di neoplasia, particolarmente in caso di leucemia promielocitica acuta, in cui si pensa che cellule leucemiche ipergranulate rilascino dai loro granuli materiale con attività di fattore tissutale, in caso di epatopatia, malattie autoimmuni o infine shock da qualsiasi causa, probabilmente a causa della generazione di attività di fattore tissutale su monociti e cellule endoteliali.

ClinicaSanguinamento secondario a fibrinolisi, shock, ipotensione, microinfarti tissutali con danno d’organo (in particolare al fegato) e necrosi delle estremità.

Esami di laboratorioI dati di laboratorio variano con la gravità della CID. Nella CID subacuta i rilievi sono rappresentati da trombocitopenia, tempo di protrombina normale (PT) normale o appena prolungato, un tempo di tromboplastina parziale (PTT) corto, fibrinogenemia normale o lievemente ridotta e aumentato tasso dei prodotti di degradazione della fibrina. Poiché in queste affezioni vi è di solito un'aumentata produzione di fibrinogeno, è da considerare anomalo in questi pazienti il rilievo di una fibrinogenemia ai limiti bassi dell'intervallo di normalità (p. es., 175 mg/dl) per cui va considerata la probabilità di un'alterata produzione, derivante o da malattia epatica o da un aumentato consumo dovuto a CID. Una CID acuta massiva comporta una notevole varietà di anomalie dei test di screening consistenti in: trombocitopenia; la formazione di un coagulo molto piccolo (talora non visibile affatto) quando il sangue viene fatto coagulare in una provetta di vetro; un PT e un PTT marcatamente prolungati (il plasma contiene fibrinogeno in quantità insufficiente a raggiungere la soglia degli strumenti per l'avvio della reazione di coagulazione e i risultati dei test vengono spesso riportati come superiori a un determinato valore [p. es., > 200 s], che rappresenta l'intervallo di tempo oltre il quale lo strumento automatico passa al campione successivo); una concentrazione di fibrinogeno plasmatico marcatamente ridotta; un test paracoagulativo positivo alla protamina per la presenza dei monomeri di fibrina e un livello molto alto di D-dimero plasmatico e dei prodotti di degradazione della fibrina nel siero. Il dosaggio dei fattori della coagulazione rivelerà bassi livelli di più fattori della coagulazione, in particolare dei fattori V e VIII, che vengono inattivati poiché in corso di CID si forma proteina C attivata. La necrosi epatica massiva, può produrre anomalie di laboratorio simili a quelle della CID acuta; il livello di fattore VIII è elevato nella necrosi epatica, dato che esso è una proteina della fase acuta sintetizzata non solo dagli epatociti ma anche dalle cellule della milza e del rene; è ridotto nella CID.

TerapiaIl principio fondamentale nel trattamento è l'identificazione e la rapida correzione della causa di base, associata se necessario a supporto trasfusionale con plasma, piastrine e fattori concentrati.


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I PRINCIPALI TUMORI IN ETÀ PEDIATRICA

Un bambino ogni 600 sviluppa un tumore nei primi 15 anni di vita: ogni anno in Italia vengono diagnosticati circa 1400 casi di tumori; un pediatra diagnostica nella sua vita professionale 1-5 casi di tumori maligni o di leucemie.La frequenza dei vari tipi di tumore è:

leucemie 33% tumori del SNC 23% linfomi 9% neuroblastoma 8% sarcomi dei tessuti molli 6% neuroblastoma 5% tumori dell’osso 5% altro 11%

Eziologia: i fattori di rischio per lo sviluppo tumorale sono l’esposizione (anche in utero) a sostanze chimiche, radiazioni ionizzanti, inquinamento ambientale e farmaci antiblastici; anche i virus (HBV, HCV, HIV e EBV) aumentano il rischio.In età pediatrica tuttavia i tumori possono più di frequente che nell’adulto essere spia di alterazioni ereditarie: in particolare se sono bilaterali, vengono diagnosticati in età più precoce rispetto alla media e se c’è storia famigliare positiva. La quota di tumori ereditari è limitata (3-5%), tuttavia, i portatori di geni responsabili dello sviluppo di neoplasie ereditarie hanno una probabilità di ammalare molto elevata (RB1: RR=1000). La frazione di casi ereditari mostra grande variabilità tra i diversi tipi di tumori Le sindromi cromosomiche possono aumentare il rischio di tumori: trisomia 21 leucemia/linfoma RR 20, sd di Morris e Klinefelter aumento del rischio tumori delle cellule germinali. Vi sono anche sindromi in cui lo sviluppo di un tipo di tumore è parte integrante del quadro clinico:

Sindrome WAGR: Aniridia, Anomalie Genitali, Ritardo Mentale e Tumore di Wilms: delezione 11p13, gene WT1. I bambini con aniridia sporadica devono essere sottoposti ad analisi cromosomica.

Sindrome di Denys-Drash: nefropatia congenita, tumore di Wilms e stati intersessuali (vd. sezione). AD, missense codon WT1; proposta di screening con eco addome ogni 4 mesi fino all’età di 5 anni.

Sindrome di Beckwith-Wiedermann: disomia uni parentale paterna 15q11; il 7% dei bambini affetti sviluppa un tumore nel primi 5 anni (tumore di Wilms, epatoblastoma, neuroblastoma)

Le mutazioni a carico dei geni preposti al controllo della proliferazione (oncogeni od oncosoppressori) configurano quadri caratteristici in cui lo sviluppo di uno o più tumori è pressoché certo:

Retinoblastoma: mutazione del gene RB1 localizzato nella regione 13q14, interviene nel 40% dei retinoblastomi come mutazione germline (i restanti sono dovuti a mutazioni de novo). Il rischio di ricorrenza nei figli di genitori affetti da RB è del 45%, e c’è maggior rischio di tumori maligni secondari. È possibile la diagnosi prenatale, in più si monitorano i bambini a rischio con fundus ogni 2-3 mesi per 2 anni, poi ogni 4-6 mesi.

Sindrome di Li-Fraumeni: nel 65-80% mutazione germline di p53; gli individui affetti presentano sarcomi, tumori mammari premenopausa, leucemie e tumori cerebrali entro i 45 anni di vita. I portatori del gene sviluppano più tumori sincroni o metacroni non associati alle terapie (RR: 5.3). La mutazione è stata rilevata in oltre il 50% dei bambini con carcinoma adrenocorticale e nel 10% con osteosarcoma e rabdomiosarcoma.

Poliposi famigliare del colon: mutazione gene APC in 5p21.22; colpisce 1:8.000. I bambini delle famiglie FAP sono ad alto rischio di sviluppare un HB: 1 su 250 (RR 800); l’individuazione precoce dei bambini portatori è importante più che altro per impostare lo screening con rettosigmoidoscopia a partire da 8-10 anni.

Neurofibromatosi tipo 1: mutazione gene NF1 in 17q11.2. La frequenza nella popolazione generale è di 1:2500, con elevata % di mutazioni de novo. C’è un eccesso di tumori benigni (neurofibromi), gliomi del chiasma (15% dei bambini con NF1), tumori maligni delle guaine nervose, sarcomi, LNLA (LNLA:LLA 20:9 vs 1:4), feocromocitomi.


Carcinoma adrenocorticale

50%

Glioma del chiasma 45% Retinoblastoma 40% Feocromocitoma 25% Tumore di Wilms 3-5% Leucemie 2-5% Tumori cerebrali 1-3%

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33%

23%

9%

5%

6%

5%11%

8%

LEUKAEMIA

CNS TUMOURS

NB

LYMPHOMA

RENAL TUMOURS

STS

BONE TUMOURS

OTHER


Neurofibromatosi tipo 2: mutazione gene NF2 sul cromosoma 22; predispone a meningiomi e gliomi del nervo acustico.

Malattia di von Hippel-Lindau (VHL): mutazione gene 3p25-26, mutazione germline 100 %. È associata a emangioblastomi cerebellari, angiomi retinici, carcinomi renali e pancreatici e feocromocitomi. Screening con eco addome, fundus e catecolamine urinarie ogni anno.

Ataxia-teleangectasia: gene ATM su 11q22-q23; eccesso di leucemie/linfomi e tumori (mammari) negli eterozigoti.

TUMORI DEL SNC25-30% dei tumori in età pediatrica; sono i tumori solidi più frequenti e hanno picco tra 5 e 10 anni.Clinica: secondaria all’ipertensione endocranica; cefalea, vomito a getto, letargia. Possono esservi segni di interessamento focale quali diplopia, atassia, ritardo di crescita e alterazioni endocrine nei tumori sellari. Sotto i 2 anni si osserva irrequietezza, tensione della fontanella, occhi “a sole calante”.Localizzazione: sopratentoriali nel 40% (astrocitoma, ependimoma, glioblastoma, meningioma, adenoma pituitario, gliomi) e sottotentoriali nel 60% (medulloblastoma 25%, astrocitoma 18%, meningioma, astrocitoma, ependimoma, glioblastoma).Diagnosi: esame neurologico, oftalmoscopico, oculistico, TC con mdc, RMN con mdc, angiografia, EEG, esame del LCR, biopsia.Terapia: la chirurgia è fondamentale, associata o meno a radio- e chemioterapia.

TUMORE DI WILMS

Tumore embrionario maligno del rene, costituito da combinazioni variabili di elementi di blastomatosi, stromali ed epiteliali. Di solito si manifesta in bambini d'età < 5 anni, ma a volte anche in bambini più grandi e raramente in età adulta. In circa il 4% dei casi il tumore di Wilms compare contemporaneamente in entrambi i reni. Vedi sopra per le correlazioni genetiche.Clinica: massa addominale palpabile, dolore addominale, ematuria, febbre, anoressia, nausea e vomito. L'ematuria, che compare nel 15-20% dei casi, indica l'interessamento del sistema collettore. L'ipertensione può essere secondaria a ischemia da compressione del peduncolo o del parenchima.Diagnosi: ecografia addominale, TC addome, Rx torace e TC per escludere metastasi. Terapia: è indicata l'esplorazione chirurgica immediata della lesione, potenzialmente asportabile, e del rene controlaterale. La chemioterapia con actinomicina. D e vincristina, con o senza radioterapia, è subordinata allo stadio del tumore. I bambini con stadio avanzato sono trattati anche con doxorubicina. Prognosi: dipende dalle caratteristiche istologiche del tumore, dallo stadio di quest'ultimo al momento della diagnosi e dall'età del paziente (la prognosi è migliore se il paziente è più giovane).

NEUROBLASTOMA

Tumore maligno solido che origina di solito dalle ghiandole surrenali ma anche da qualsiasi altra parte della catena simpatica extra-surrenalica, compresa quella in sede retroperitoneale o toracica. 75% <5 anni. Circa il 65% dei neuroblastomi è a partenza addominale mentre il 15-20% compare a livello toracico; il rimanente 15% interessa altri distretti come il collo e la pelvi. Molto raramente il neuroblastoma si può manifestare come tumore primitivo del SNC. La maggior parte dei neuroblastomi produce catecolamine, rilevabili per la presenza di livelli elevati di metaboliti urinari. Clinica: dipende dalla sede; si possono riscontrare una massa addominale palpabile o dei problemi respiratori dovuti a un interessamento toracico. Segni e sintomi d'esordio possono essere causati da metastasi: epatomegalia, dolore osseo, anemia, petecchie e leucopenia. I bambini possono manifestare delle sindromi paraneoplastiche come opsoclono-mioclono, diarrea secretoria o ipertensione, nonché deficit neurologici focali dovuti all'estensione diretta del tumore nel canale midollare.Diagnosi: ecografia e TC. Per la ricerca di metastasi si ricorre ad aspirato midollare da sedi differenti, radiografia dell'intero scheletro, scintigrafia ossea, TC e talvolta scintigrafia con 131I-metaiodobenzilguanidina. La concentrazione urinaria di acido vanilmandelico (VMA) è elevata in 65% dei pazienti; questa e un livello alto di acido omovanillico permettono di individuare più del 90% dei pazienti. Quando il tumore viene asportato, una parte di esso deve essere sottoposta ad analisi dell'indice mitotico e dell'amplificazione dell'oncogene MYCN.Terapia: rimozione chirurgica, chemioterapia sopra all’anno di vita con vincristina, ciclofosfamide, doxorubicina, cisplatino, carboplatino ed etoposide; la radioterapia è necessaria per neoplasie avanzate.Prognosi: la possibilità della rimozione chirurgica della massa tumorale primitiva migliora molto la prognosi. Sono fattori di prognosi positiva l'età al di sotto di 1 anno, uno stadio basso e l'assenza di amplificazione dell'oncogene MYCN.RETINOBLASTOMA


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Tumore maligno che prende origine dalla retina immatura.1:15.000-30.000 nati vivi e rappresenta circa il 2% dei tumori maligni dell'infanzia. Vedi sopra per le correlazioni genetiche.Diagnosi: di solito si effettua dal terzo al quarto anno di vita quando compare un riflesso bianco pupillare (leucocoria o pupilla a occhio di gatto) o strabismo. Devono essere esaminati attentamente entrambi i fondi oculari con l'oftalmoscopia indiretta a pupille ben dilatate e in anestesia generale. I tumori appaiono nella retina come rilevature bianco-grigiastre singole o multiple; parti tumorali possono essere visibili nel corpo vitreo. In quasi tutti i tumori si possono evidenziare calcificazioni mediante la TC.Screening: i componenti più prossimi della famiglia di ogni bambino affetto devono essere sottoposti almeno una volta a esame oftalmologico per escludere il retinoblastoma (nei bambini piccoli) o il retinocitoma (nelle persone più grandi). Le sonde di DNA ricombinante possono fornire un aiuto per individuare i portatori asintomatici.Terapia: fino a qualche anno fa il retinoblastoma veniva soltanto enucleato dalla sede. L’aumento dei casi affetti bilateralmente, ha dovuto far pensare alla possibilità di una terapia conservativa dell’occhio pur aggredendo il tumore fino a farlo regredire totalmente. Si è quindi passati ad una mentalità di terapia conservativa del bulbo oculare, nel rispetto della vita del paziente. Attualmente i trattamenti combinati locali (fotocoagulazione mediante laser, criocoagulazione, chirurgia e radioterapia) e sistemici (chemioterapia), tra loro associati, permettono non solo un'elevata percentuale di guarigione, ma anche la preservazione dell'organo della vista. Il trattamento è composto dall’associazione di cicli di chemioterapia ed aggressione del tumore con laser o crioterapia. La scelta del tipo di trattamento è giustificata dal volume e dalla localizzazione della massa tumorale. Contemporaneamente si deve esaminare il LCR e il midollo osseo per la ricerca di eventuali cellule maligne. I pazienti con retinoblastoma ereditario presentano un'incidenza aumentata di un secondo tumore maligno, il 50% dei quali ha origine nella zona irradiata. Entro 30 anni dalla diagnosi, il 70% di essi ha sviluppato una seconda neoplasia maligna.

RABDOMIOSARCOMA

Neoplasia maligna che insorge dal tessuto embrionario che da origine ai muscoli striati. 4-5 nuovi casi all'anno ogni 1.000.000 di bambini di età inferiore a 15 anni, con picco di incidenza 2-5 anni di età. Prevalenza nel sesso maschile con un rapporto maschi/femmine di 1,5:1.Clinica: i sintomi variano a seconda della sede colpita:

testa e collo (30-65%): disfonia, disfagia, tumefazione, sinusiti ed epistassi recidivanti, esoftalmo. tronco ed estremità (10-25%): massa palpabile, sintomi da compressione sul midollo spinale. apparato genito-urinario (20%): disturbi della minzione, ematuria, sanguinamento vaginale.

Diagnosi: va eseguito prelievo bioptico per l'esame istologico. Terapia: chirurgica solo se si ritiene possibile l'asportazione radicale; al contrario va eseguito prima un ciclo di polichemioterapia, seguito dall'asportazione della massa.Prognosi: sopravvivenza globale a 2 anni: 65%. Sopravvivenza libera da malattia a 2 anni: 55%.

LEUCEMIE

L linfatiche acute 75-80% dei casi, età 3-7 anni L non linfatiche acute 20-25% dei casi L mieloidi croniche, sindromi mielodisplasiche <5% dei casi

1. LEUCEMIA LINFATICA ACUTA

Malattia linfoproliferativa che si manifesta con un aumento >20% di blasti midollari monoclonali.Nella classificazione REAL ed in quella WHO la LLA si identifica con il linfoma linfoblastico originato dai precursori linfoidi B o T. Infatti esiste una significativa sovrapposizione biologica e clinica fra i casi diagnosticati come linfoma linfoblastico e la leucemia linfoblastica acuta. Clinica: insufficienza midollare (anemia nel 90%, febbre e infezioni nel 70%, emorragie nel 50%, dolori ossei nel 75%), segni di localizzazione extramidollare (epatosplenomegalia nel 74-85%, linfoadenomegalia nel 75%, lesioni ossee nel 25%). Nel 5% dei casi alla diagnosi c’è già interessamento midollare con meningosi e papilledema fino ad infiltrazione parenchimale con segni neurologici.Diagnosi:

- Sangue periferico: GR, Hb e P fortemente ridotti nel 90%, GB aumentati nel 45%, ridotti nel 28% e nella norma nel 27%; sono comunque blasti al 90%.

- Midollo: infiltrazione blastica >25%.


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Prognosi: sono fattori favorevoli l’età tra 2 e 7 anni, il sesso femminile, una conta di GB all’esordio <10.000, l’assenza di segni di localizzazione viscerale. Nel 70% dei casi comunque c’è guarigione.Terapia: il trattamento dura 2 anni e si divide in fase di induzione della remissione completa, fase di consolidamento, fase di mantenimento e profilassi delle localizzazioni neuro meningee.

- induzione: prefase di 7gg di cortisonici seguita da 29gg di 4 antiblastici + 30gg di 3 antiblasticiNei casi particolarmente a rischio si considera il trapianto CSE.

2. LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

Malattia mieloproliferativa che si manifesta con un aumento >20% di blasti midollari monoclonali.Si suddivide in M1M7.È analoga alla precedente per quanto riguarda clinica e quadro ematologico macroscopico; tuttavia i blasti mieloidi si caratterizzano per un positività alla reazione della mieloperossidasi che dev’essere presente in almeno il 3% per fare diagnosi di leucemia mieloide.Prognosi: nel 75-85% c’è remissione, ma a 5 anni sopravvivono solo il 50%. Hanno prognosi negativa soprattutto i sottotipo M4 e M5.Terapia: come la precedente. 3. LEUCEMIA CRONICA (NELL’INFANZIA SOLO MIELOIDE)Clinica: subdola; c’è compromissione dello stato generale.Diagnosi: all’emocromo >100.000 bianchi nell’80% dei casi, anemia modesta, piastrinosi e blasti circolanti <5-10%. L’aspirato midollare mostra la prevalenza di blasti mieloidiTerapia: idrossiurea e IFNa.

LINFOMI

10-15 casi/anno ogni 1.000.000 di bambini; nel 60% sono non-Hodgkin e nel 40% Hodgkin.

1. LINFOMI NON HODGKIN

Clinica: linfoadenomegalia (placche di Peyer nel 30%, linfonodi periferici nel 30%, mediastinici nel 15%) o comunque presenza di una massa solida con dolore addominale e vomito che si associano a febbricola persistente ad andamento ondulante, tosse, eventualmente edema linfatico dell’area drenata dal linfonodo ingrandito. La pleura è quasi sempre coinvolta.Diagnosi: Rx, TC, aspirato midollare, scintigrafia, rachicentesi.Prognosi: correlata ai livelli di LDH e alla stadiazione di Ann Harbor:

stadio I: interessamento di una singola stazione linfonodale o di un singolo sito extralinfatico stadio II: interessamento di due o più stazioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma, o

interessamento limitato di organi o tessuti extralinfatici contigui stadio III: interessamento di stazioni linfonodali da ambedue i versanti del diaframma,

eventualmente includendo la milza e/o organi extralinfatici limitati e contigui stadio IV: focolai multipli

La prognosi globale vede una sopravvivenza libera da malattia a 48 mesi dell’80% per i linfomi B e del 69% per i linfomi T.Terapia: chemio- e/o radioterapia.

2. LINFOMI HODGKIN

Hanno un primo picco tra 15 e 35 anni e un secondo dopo i 50.Clinica: linfoadenomegalia linfoadenomegalia a pacchetto nel 60-80% cervicale, nel 10-20% ascellare, nel 5-10% inguinale. Nel stazioni profonde sono colpite all’esordio nel 30-50% dei casi; il 25-30% dei pazienti presenta febbricola con sudorazioni notturne, perdita di peso, affaticabilità e malessere.Diagnosi: sono caratterizzati dalla presenza di cellule giganti polinucleate, le cellule di Reed-Sternberg, che sono patognomoniche.Prognosi: correlata alla stadiazione di Ann Arbor e al tipo istologico

predominanza linfocitaria: P+ cellularità mista: P- deplezione linfocitaria: P-- sclerosi nodulare: P+

La prognosi globale vede una sopravvivenza libera da malattia a 7 anni dell’86%.Terapia: chemio- e/o radioterapia.


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6. Malattie da alterata

immunità


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IMMUNODEFICIENZE CONGENITE

Vengono classificate sulla base del tipo di difetto:Forma Elementi cliniciDeficit anticorpali Infezioni batteriche politopiche dopo i 6 mesiImmunodeficienze combinate

Infezioni gravi e croniche dalla nascita, infezioni da opportunisti, diarrea cronica e deficit di crescita, alopecia.

Deficit di fagociti Infezioni cutanee, polmonari, linfonodali da batteri e funghi.

Deficit di complementoMeningiti batteriche nei deficit dei fattori tardivi, malattie autoimmuni nei deficit dei fattori precoci

Deficit della fagocitosi Infezioni batteriche e fungineAssociate a sindromi

Attualmente si conoscono oltre 70 forme; ad eccezione del deficit di IgA (incidenza 1:600) sono malattie molto rare, con incidenza intorno a 1:100.000.Il bambino va incontro a infezioni gravi e ricorrenti, della categoria normalmente contrastata dal sistema di cui lui è carente; nei casi di deficit anticorpali il quadro si manifesta più tardivamente, intorno ai sei mesi di vita, perché fino a quel momento il lattante è tutelato dagli Ac di origine materna; negli altri casi si manifesta precocemente.

DEFICIT DI ANTICORPI

Deficit di sottoclassi di IgGAssociato a infezioni respiratorie:

- deficit di IgG2: è la classe di anticorpi che media la risposta a H.influenzae.- deficit di IgG4: sinusiti, bronchiti che spesso esitano in bronchiectasie- deficit di IgG1: infezioni polmonari piogeniche- deficit di IgG3: infezioni respiratorie e virali delle vie urinarie

Deficit selettivo di IgA1:300 adulti ne sono portatori; è sporadica, talvolta autosomica recessiva correlata al cromosoma 18. i pazienti sono clinicamente normali ma presentano maggiore frequenza di patologie infettive, allergiche (tra cui celiachia), collageno vascolari e gastrointestinali (anche tumore del tratto GI).

Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanziaLa sintomatologia, che compare intorno ai 6 mesi, è dovuta ad un ritardo nello sviluppo degli anticorpi; i livelli si normalizzano intorno ai 4-6 anni.

X-linked agammaglobulinemia (malattia di Bruton)Compare nei maschi entro i 3 anni; mancano i B e i centri germinativi linfonodali. I bambini sviluppano infezioni suppurative a carico delle vie respiratorie, osso, orecchio, polmoni con decorso grave, nonché infezioni virali a seguito di vaccinazione con virus vivo.Terapia: con immunoglobuline umane; modifica radicalmente la prognosi.

Ipogammaglobulinemia X-recessiva con deficit di GHNanismo armonico, infezioni piogeniche e assenza di risposte anticorpali.Terapia: con immunoglobuline umane e GH.

Immunodeficienza con iper IgMX recessiva, meno frequentemente autosomica recessiva, con alterazione del gene per CD40L, proteina di membrana coinvolta nella trasmissione del segnale in risposta al contatto con antigeni esterni.Livelli bassi di IgA, IgG e IgE si associano ad alti livelli di IgM e IgD.Infezioni ricorrenti di orecchio medio e vie aeree, diarrea, perdita di peso ed anomalie ematologiche. Aumenta il rischio di neoplasie.Terapia: con immunoglobuline umane o trapianto di midollo da fratello HLA identico.

ID COMBINATE

La più comune è la SCID, immunodeficienza severa combinata X-linked: a causa di un difetto dei precursori linfocitari non si giunge alla maturazione dei linfociti; in alcuni casi la mutazione è stata


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identificata come un’alterazione a carico dei geni RAG1 e 2, coinvolti nel riarrangiamento delle immonuglobuline e del T cell receptor.Compaiono precocemente infezioni gravi, una diarrea persistente e intrattabile, malassorbimento e distrofia; sono frequenti le infezioni tipiche dell’AIDS quali la polmonite da Pneumocystis carinii.Terapia: trapianto di midollo da donatore HLA compatibile; nell’attesa il bambino dev’essere tenuto in un ambiente a bassa carica microbica.

Variante con deficit di adenosin deaminasi: è il 20-30% dei casi di SCID; l’enzima carente converte adenosina e deossiadenosina in inosina e deossinosina: la sua mancanza provoca asccumulo del substrato con inibizione della riparazione e sintesi del DNA. Il quadro clinico è analogo alla precedente con prevalenza di infezioni micotiche.Terapia: trapianto di midollo e somministrazione di ADA bovina coniugata con PEG.

DIFETTI DEL COMPLEMENTO

Il complemento è un sistema composto da 9 glicoproteine che può essere attivato dal complesso antigene-anticorpo (via classica) o direttamente da parti dei patogeni (via alternativa); ciascuna molecola ha una funzione diversa:

- C3a e C5a aumentano la permeabilità vasale- C8 e C9 provocano la lisi della membrana batterica- C5, 6 e 7 sono fattori chemiotattici

L’assenza di uno o più fattori aumenta la suscettibilità alle infezioni e alle patologie autoimmuni.

DIFETTI DEI FAGOCITI

Possono coinvolgere sia la capacità di fagocitare che quella di recarsi nel luogo dell’infezione.

Malattia granulomatosa cronicaI fagociti riescono a fagocitare, ma non a uccidere il patogeno a causa del difetto della NADPH ossidasi che non è in grado di produrre radicali dell’ossigeno; i batteri replicano quindi nel fagocita creando strutture granulomatose ascessuali.Si trasmette con modalità recessiva legata a Xp21.1 (gene gp91-phox). Clinica: entro il primo anno di vita infezioni cutanee con linfadenopatia e suppurazione.Terapia: prevenzione con vaccini e cicli antibiotici con cotrimoxazolo.

GRANULOCITOPENIE PRIMITIVE

Neutropenia lieve 1.500-1.000/mmc, moderata 1.000-500/mmc, severa >500/mmc.

Neutropenia congenita graveAutosomica recessiva, esordisce nei primi mesi di vita e si pensa sia dovuto ad alterazione della trasduzione del segnale del G-CSF.Clinica: infezioni batteriche a livello di tutte le strutture.Terapia: trapianto di midollo; qualora non disponibile iniezioni s.c di G-CSF.

Granulocitopenia ciclicaFasi di neutropenia di durata 3-10 gg, ogni 21 gg, per regolazione della differenziazione alterata.Clinica: da temere le infezioni da Clostridium.

SINDROMI ASSOCIATE AD IMMUNODEFICIENZA

Sindrome di DiGeorge (CATCH22)1:20.000-70.000, microdelezione 22q11 presente nell’85% dei casi. Il disturbo è dovuto ad alterazione dello sviluppo della 3° e 4° tasca branchiale; il bambino presenta cardiopatia, facies tipica, labbro leporino, ipocalcemia da alterazione delle paratiroidi e ipoplasia timica, l’entità della quale influenza il quadro immunologico.

Atassia telangectasia (Sd. di Luis-Barr)Autosomica recessiva, il danno è a carico degli enzimi riparatori del DNA. Esordisce con i sintomi cerebellari al momento in cui il bambino inizia a camminare, e compaiono poi disartria, ritardo mentale e miastenia associati a telanegctasie, degenerazione ipofisaria e infezioni che appaiono intorno a 5-6 anni. Aumenta il rischio di neoplasie (40%) soprattutto immunologiche.

Sindrome di Wiskott-AldrichX-linked recessiva, la mutazione è a carico di una proteina ricca in prolina e porta ad anomalie del citoscheletro che provocano difetto nella chemiotassi.


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Clinica: nel neonato e nel lattante compaiono porpora trombocitopenica, eczema, infezioni ricorrenti e neoplasie e linfomi 100 volte più frequenti.Terapia: trapianto di midollo.

Sindrome di Chediak-HigashiAutosomica recessiva, dovuta ad un difetto di membrana che favorisce un’abnorme fusione dei granuli citoplasmatici: nei neutrofili vi sono granuli lisosomiali giganti.Clinica: albinismo, nistagmo, deficit dei fagociti. Entro i 10 anni c’è una massiva attivazione istiocita ria con febbre, epatosplenomegalia, linfoadenomegalia, carenza di tutte le componenti del sangue e decesso.Terapia: profilassi e trattamento delle infezioni; trapianto di midollo.

Sindrome di Giobbe (iper IgE)Associazione di infezioni, dermatite cronica e alti livelli IgE ed eosinofilia con esordio entro i 2 mesi.Terapia: profilassi antibiotica e antimicotica, Ig endovena.

IMMUNODEFICIENZE ACQUISITE

IMMUNODEFICIENZA SECONDARIA AD INFEZIONE

Segue infezioni virali quali varicella e mononucleosi, ed è in genere transitoria.

AIDS NELL’INFANZIA

Infezione causata da uno dei 2 retrovirus (HIV-1 e HIV-2), che causa un progressivo deterioramento immunologico e infezioni opportunistiche e neoplasie associate; lo stadio terminale è l’AIDS.

Il 67% dei casi di AIDS si verifica in Africa, il 17% in Sud America, l’8% in Asia, il 5% in Nord America e il 3% in Europa; ad oggi il virus HIV è causa del 2% di tutte le morti nel mondo, del 14% delle morti dovute a malattie infettive e del 20% delle disabilità. È la principale causa di morte in giovane età nel mondo. Si stimano 33 milioni di persone viventi con HIV, di cui 2,5 milioni <15 anni, con 2,5 milioni di nuove infezioni e 2 milioni di morti all’anno, di cui 330.000 <15 anni.

Modalità di trasmissione (RT = rischio di trasmissione dal singolo contatto a rischio):• Parenterale (trasfusioni di sangue ed emoderivati, RT 95%, uso di stupefacenti e.v., punture

accidentali, RT 0,3-0,5%, contaminazione di cute e mucose con fluidi biologici infetti)• Parenterale inapparente (uso in comune di forbici, rasoi, oggetti taglienti, piercing, tatuaggi,

ecc.)• Sessuale (rapporti eterosessuali, RT 1-3%, ed omosessuali non protetti, RT 5-9%); si ricordi

inoltre che il rischio di infezione aumenta per la donna e per il partner omosessuale passivo, per il rischio di microtraumi. L’RT per il maschio eterosessuale scende al 2,9%.

• Materno-fetale (pre-natale, peri-natale e post-natale, RT 25-35%)

EpidemiologiaPiù del 90% dei bambini statunitensi ha contratto la malattia con trasmissione verticale; la maggior parte dei rimanenti ha ricevuto sangue o emoderivati contaminati. Pochi casi sono causati da abuso sessuale. La trasmissione verticale è nel 23% dei casi intrauterina (si considera infettato in utero un neonato i cui test virologici si positivizzano entro le prime 48h di vita), nel 65% intrapartum e nel 12% tramite l’allattamento (sia con il latte in sé che tramite il sangue delle ragadi).Il rischio di infezione per un lattante nato da madre HIV-positiva che non ha ricevuto terapia antivirale durante la gravidanza è stimato tra il 13 e il 39%; la trasmissione verticale è più frequente nei casi di infezione contratta in gravidanza, malattia sintomatica, riduzione dei CD4, viremia materna elevata, procedure diagnostiche invasive, fumo di sigaretta e infine infezione placentare. Nei parti per via vaginale, il primo nato di due gemelli è a rischio più elevato del secondo. Il taglio cesareo sembra ridurre il rischio. L’infezione da HIV materna aumenta di per sé il rischio di aborto, in più in caso di infezione endouterina il neonato potrà avere la cosiddetta “sindrome dismorfica neonatale” con ritardo di crescita, microcefalia, ipertelorismo, prominenza delle bozze frontali, naso insellato, rime palpebrali oblique e naso corto.Il HIV è stato identificato sia nella frazione cellulare che acellulare del latte materno. Il rischio di trasmissione con l'allattamento è aumentato nelle madri con elevata viremia.


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Sintomi e segniL'infezione da HIV nei bambini causa un ampio spettro di manifestazioni cliniche, delle quali la AIDS è la più grave. Le categorie cliniche A, B e C descrivono molti dei comuni problemi clinici mostrati dai bambini di età inferiore a 13 anni con infezione da HIV.

CATEGORIE CLINICHE PER BAMBINI DI ETA’ < 13 ANNI CON INFEZIONE DA HIV*

Categoria N: non sintomatico

Bambini che non hanno segni o sintomi o che presentano solo una delle condizioni elencate nella categoria A

Categoria A: lievemente sintomatico (2+ delle condizioni elencate, ma nessuna di quelle nelle categorie B e C)

DermatiteEpatomegaliaLinfoadenomegalia (> 0,5 cm in più di due sedi; bilaterale = una sede)ParotiteInfezione ricorrente o persistente del tratto respiratorio superiore, sinusite o otite mediaSplenomegalia

Categoria B: moderatamente sintomatico (1+ delle condizioni elencate, ma nessuna di quelle nella categoria C)

Anemia (< 8g/l), neutropenia (< 1000/ml), o trombocitopenia (< 100000/ml) persistenti 30 giorniMeningite batterica, polmonite o sepsi (singolo episodio)Candidiasi orofaringea (mughetto), persistente > 2 mesi in bambini > 6 mesi di etàCardiomiopatiaInfezioni da Cytomegalovirus, con esordio prima di 1 mese di vitaDiarrea, ricorrente o cronicaEpatiteStomatite da Herpes simplex virus (HSV), ricorrente (più di due episodi in 1 anno)Bronchite, polmonite o esofagite da HSV con esordio prima di 1 mese di vitaHerpes zoster (fuoco di S. Antonio), almeno due episodi distinti o coinvolgimento di più di un dermatomeroLeiomiosarcomaPolmonite interstiziale linfoide o complesso iperplasia linfoide polmonareNefropatiaNocardiosiFebbre persistente (durata > 1 mese)Toxoplasmosi, esordio prima di 1 mese di etàVaricella disseminata (varicella complicata)

Categoria C: gravemente sintomatico (AIDS)

Infezioni batteriche gravi, multiple o ricorrenti (2+ infezioni confermate da esami colturali in un intervallo di tempo di 2 anni) dei seguenti tipi: setticemia, polmonite, meningite, infezione ossea o articolare, o ascesso profondo (escluse otite media, ascessi cutanei superficiali o mucosi e infezioni da catetere)Candidiasi esofagea o polmonare (bronchi, trachea, polmoni)Coccidioidomicosi disseminata (in sedi diverse o associata a linfonodi polmonari, cervicali o ilari)Criptococcosi extrapolmonareCriptosporidiosi o isosporiasi con diarrea persistente > 1 meseMalattia da Cytomegalovirus con esordio dei sintomi a età > 1 mese (in sede diversa da fegato, milza o linfonodi)Encefalopatia (almeno uno dei seguenti reperti progressivi presente per almeno 2 mesi in assenza di malattia concomitante diversa da infezione da HIV che potrebbe spiegare i rilievi): (1) incapacità di conseguire o perdita di tappe dello sviluppo o perdita di capacità intellettuale, verificata mediante scale standard di sviluppo o test neuropsicologici; (2) compromissione della crescita cerebrale o microcefalia acquisita dimostrata mediante misurazioni della circonferenza del capo o atrofia cerebrale dimostrata alla TC o alla RMN (esecuzioni seriate sono necessarie per bambini < 2 anni); (3) deficit motorio simmetrico, acquisito, manifestato da due o più dei seguenti: paresi, riflessi patologici, atassia, disturbi della marciaInfezione da Herpes simplex virus che causa un’ulcera mucocutanea persistente > 1 mese; oppure bronchite, polmonite o esofagite di qualsiasi durata che colpisce un bambino > 1 mese di etàIstoplasmosi disseminata (in sedi diverse da o in combinazione con, o associata a, linfonodi polmonari, cervicali o ilari)Sarcoma di KaposiLinfoma primario cerebraleLinfoma a cellule piccole non fessurate (linfoma di Burkitt) o immunoblastico, o linfoma a grandi cellule B-cellulareMycobacterium tuberculosis, disseminato o extrapolmonareMycobacterium, altre specie o specie non identificate, disseminatoPolmonite da Pneumocystis cariniiLeucoencefalopatia progressiva multifocaleSetticemia da Salmonella (non tifoide) ricorrenteToxoplasmosi cerebrale con esordio a > 1 mese di etàWasting syndrome in assenza di malattie concomitanti diverse dall’infezione da HIV che possano spiegare i seguenti reperti: (1) calo ponderale persistente > 10% del valore basale oppure (2) attraversamento in basso di almeno due delle linee percentili sul grafico peso X età in un bambino 1 anno di età oppure < 5° percentile su un grafico peso X età a due misurazioni consecutive 30 giorni di distanza in aggiunta a (1) diarrea cronica (cioè, almeno due scariche al giorno per >30 giorni) oppure (2) febbre documentata ( per >30 giorni, intermittente o costante)*Le categorie formano una gerarchia unidirezionale: un pz. che passi dalla A alla B rimarrà in tale categoria anche alla risoluzione del quadro che ha portato alla progressione.


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CLASSIFICAZIONE DELL' HIV PEDIATRICO PER BAMBINI DI ETA' < 13 ANNI

Categorie

immunologiche

EtàCategorie cliniche*

< 12 MESI 1-5 ANNI 6-12 ANNI

T-Cd4+ (cellule/

ml)

Linfociti totali (%)

T-Cd4+ (cellule/

ml)


T-Cd4+ (cellule/

ml)


N:Segni/

sintomi assenti

A:Segni/

sintomi lievi

B:Segni/

sintomi moderati†

C:Segni/

sintomi gravi†

1: Nessuna evidenza di

soppressione> 1500 > 25 > 1000 > 25 > 500 25 N1 A1 B1 C1

2: Evidenza di moderata

soppressione

750-1499

15-24500-999

15-24200-499

15-24 N2 A2 B2 C2

3: Severa soppressione < 750 < 15 < 500 < 15 < 200 < 15 N3 A3 B3 C3

* I bambini, il cui stato di infezione da HIV non è confermato, sono identificati impiegando questo schema con una lettera E (per esposti nel periodo prenatale) prima dell’ appropriato codice classificativo (p.es., EN2)† La polmonite interstiziale linfoide nella categoria B, o qualsiasi condizione nella categoria C è denunciabile alle autorità sanitarie locali e statali come AIDS

I lattanti che hanno contratto l'infezione nel periodo perinatale solitamente sono asintomatici durante i primi mesi di vita. Sebbene l'età mediana di comparsa dei sintomi sia stimata essere di 3 anni, un numero crescente di bambini rimane asintomatico per più di 5 anni. Si possono distinguere due tipologie di infezione da HIV sulla base del periodo di incubazione e della progressione dei sintomi. Dal 10 al 15% circa dei bambini ha una rapida progressione di malattia con comparsa dei sintomi nel primo anno di vita e morte tra i 18 e i 36 mesi; si ritiene che questi bambini abbiano contratto in utero l'infezione da HIV più precocemente. La maggior parte dei bambini, tuttavia, probabilmente contrae l'infezione alla nascita o in prossimità della nascita e mostra una più lenta progressione di malattia, sopravvivendo oltre i 5 anni.Le più comuni manifestazioni dell'infezione da HIV nei bambini includono linfoadenopatia generalizzata, epatomegalia, splenomegalia, ritardo dell'accrescimento, candidiasi orale, diarrea ricorrente, parotite, cardiomiopatia, epatite, nefropatia, malattie del SNC (incluso ritardo dello sviluppo, che può essere progressivo), polmonite interstiziale linfoide, batteriemia ricorrente, infezioni opportunistiche e malattie neoplastiche.La polmonite da Pneumocystis carinii (Pneumocystis Carinii Pneumonia, PCP) è la più comune, grave infezione opportunistica nei bambini con infezione da HIV ed è associata a un'elevata mortalità. La PCP può verificarsi già a 4-6 sett., ma si verifica principalmente nei lattanti tra i 3 e i 6 mesi che hanno contratto l'infezione prima della nascita o alla nascita.I lattanti e i bambini con PCP sviluppano caratteristicamente una polmonite subacuta diffusa con dispnea a riposo, tachipnea, desaturazione ossiemoglobinica, tosse non produttiva e febbre (nei bambini e negli adulti immunocompromessi non affetti da infezione da HIV, l'esordio è spesso più acuto e fulminante).Altre comuni infezioni opportunistiche nel bambino includono esofagite da Candida, infezione da cytomegalovirus disseminata e infezioni croniche o disseminate da virus dell'herpes simplex e varicella-zoster e, meno comunemente, da Mycobacterium tuberculosis, infezione da Mycobacterium avium, enterite cronica da Cryptosporidium o altri microrganismi e infezione criptococcica o da Toxoplasma gondii disseminata o localizzata a livello del SNC.Le neoplasie maligne sono relativamente insolite, ma i leiomiosarcomi e alcuni linfomi, inclusi i linfomi del SNC e i linfomi non-Hodgkin a cellule B (tipo di Burkitt), si verificano molto più frequentemente che nei bambini immunocompetenti. Il sarcoma di Kaposi è molto raro nei bambini.

Esami di laboratorio e diagnosiPer i lattanti nati da donne sieropositive per HIV, i test di laboratorio preferibili sono la coltura del HIV e la PCR, che possono consentire la diagnosi nel 30-50% dei casi alla nascita e in quasi il 100% tra i 4 e i 6 mesi. Un test iniziale deve essere effettuato a circa 1 mese di vita e, se negativo, ripetuto tra i 4 e i 6 mesi di età. Un test positivo deve essere confermato impiegando lo stesso test o un altro. Il test modificato per la ricerca dell'antigene p24 è meno sensibile della coltura virale o della PCR e deve essere impiegato solo se queste ultime non sono disponibili. Un bambino con due test virologici negativi, effettuati a 1 e 4 mesi di età o successivamente, viene considerato esente da infezione in assenza di qualsivoglia malattia clinica e la profilassi contro infezioni opportuniste può essere interrotta.


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PrognosiLa maggior parte dei bambini, con infezione contratta nel periodo perinatale, sopravvive oltre i 5 anni di età. Circa il 10-15% muore prima dei 4 anni d'età, la maggior parte dei quali prima dei 18 mesi d'età. Comunque, nuove terapie stanno portando a sopravvivenze significativamente più prolungate.Infezioni opportunistiche, in particolare la PCP, interessamento neurologico progressivo, e grave deperimento, sono associati a una prognosi sfavorevole. Nella PCP, il tasso di mortalità varia dal 5 al 40% se trattata ed è quasi del 100% se non trattata. La prognosi è severa anche per quelli nei quali è identificabile precocemente il virus (p. es., dai 7 giorni di vita) o che sviluppano sintomi nel primo anno di vita.

Prevenzione della trasmissione perinatale In caso di sieropositività materna si adotta il protocollo 076: zidovudina per os a partire dalla 14° settimana, che viene passata i.v al travaglio e somministrata per os al neonato per 4 settimane; inoltre si effettua il parto tramite un cesareo elettivo e si vieta l’allattamento al seno; la corretta applicazione delle procedure indicate riduce il rischio di trasmissione al 2%.L'allattamento deve essere scoraggiato nelle donne con infezione da HIV in quelle nazioni in cui fonti di nutrimento alternative sicure e di cui è sostenibile il costo sono prontamente disponibili. Tuttavia, nelle nazioni in cui le malattie infettive e la malnutrizione sono importanti cause di mortalità infantile precoce, l'OMS raccomanda che le madri allattino indipendentemente dalla sierologia per HIV.

Prevenzione delle infezioni opportunisticheLa profilassi contro la polmonite da P. carinii con cotrimoxazolo è indicata per la maggior parte dei pazienti con significativa immunocompromissione. Una chemoprofilassi per tutta la vita, indipendentemente dalla conta dei linfociti T CD4+, deve essere somministrata a chiunque abbia avuto la PCP. La profilassi è raccomandata per tutti i lattanti nati da madre con infezione da HIV a cominciare da 4-6 sett. di vita. Deve essere interrotta nei bambini in cui l'infezione da HIV è stata esclusa da PCR o colture virali sequenziali negative. I bambini il cui stato di infezione da HIV è indeterminato devono proseguire la profilassi per tutto il primo anno di vita.La profilassi deve essere continuata dopo il primo anno di età nei bambini con infezione da HIV che abbiano mostrato una qualsiasi precedente conta dei linfociti T CD4+ indicativa di grave immunosoppressione (cioè, conta totale < 750 cellule/ml o una percentuale di CD4+ dei linfociti totali circolanti < 15%). La profilassi può essere sospesa a 1 anno quando la conta dei linfociti T CD4+ è rimasta superiore a questi livelli soglia.Può essere giustificata una profilassi contro altre infezioni opportunistiche. Per la profilassi contro le infezioni da Mycobacterium avium nei bambini 6 anni con conte CD4+ < 50/ml (o nei bambini dai 2 ai 6 anni con conte CD4+ < 75/ml, da 1 a 2 anni < 500/ml, più piccoli di 1 anno < 750/ ml), l'azitromicina con cadenza settimanale o la claritromicina con cadenza quotidiana rappresentano il farmaco di scelta, e la rifabutina in somministrazione quotidiana rappresenta un'alternativa. I dati sull'impiego della profilassi per altre infezioni opportunistiche, come l'infezione da cytomegalovirus, micosi e l'encefalite da toxoplasma, sono limitate.

TerapiaSulla base delle osservazioni condotte sugli adulti asintomatici, in cui la terapia riduce la concentrazione virale plasmatica e rallenta il calo della conta cellulare CD4+, la terapia deve essere fortemente considerata nei bambini asintomatici senza evidenza di immunosoppressione. La terapia deve essere somministrata a tutti i bambini clinicamente sintomatici (categorie A, B, C) e ai lattanti di età < 12 mesi con infezione, indipendentemente dalla categoria clinica o immunologica. Il monitoraggio clinico e laboratoristico è importante per identificare la tossicità del farmaco e l'insuccesso terapeutico.La terapia combinata con gli analoghi nucleosidici inibitori della transcriptasi inversa ZDV più didanosina o ZDV più lamivudina è superiore alla sola didanosina, soprattutto per i bambini di età < 3 anni. La ZDV da sola sembra essere meno efficace della didanosina da sola o della ZDV più didanosina. Per i bambini esistono meno dati, ma schemi terapeutici a due o tre farmaci che contengono un inibitore proteasico sembrano essere superiori a combinazioni di due farmaci con analoghi nucleosidici in termini di effetti immunologici e virologici nei bambini. Il regime terapeutico preferibile per i bambini deve probabilmente comprendere un inibitore proteasico e due analoghi nucleosidici inibitori della trancriptasi inversa, in modo simile all'adulto. Immunoglobuline per via endovenosa (IGEV), in combinazione con farmaci antivirali, possono essere somministrati a bambini con immunodeficienza umorale sintomatica (bassi livelli sierici di IgG e gravi infezioni batteriche ricorrenti o scarsa risposta sierologica alla vaccinazione).


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Raccomandazioni sull'immunizzazione

Per bambini con infezione da HIV sintomatica: in generale, i vaccini con virus vivi (p. es., poliovirus orale, varicella) e batteri vivi (es, BCG) non devono essere somministrati a pazienti affetti da AIDS o altre manifestazioni di infezione da HIV indicative di immunosoppressione. Un'eccezione è il vaccino morbillo-parotite-rosolia nei pazienti che non sono gravemente immunocompromessi. Questo vaccino, per aumentare la probabilità di una risposta immunitaria, deve essere somministrato all'età di 12 mesi cioè, se possibile, prima che il sistema immunitario si deteriori. La seconda dose può essere somministrata già 4 sett. più tardi nel tentativo di indurre una sieroconversione nel più breve tempo possibile. Se il rischio di esposizione al morbillo è aumentato, come accade durante un'epidemia, il vaccino deve essere somministrato a un'età più precoce, ovvero 6-9 mesi. Altri vaccini, ovvero i tossoidi della difterite e del tetano combinati con il vaccino acellulare per la pertosse (DtaP-o tossoide della difterite e del tetano e vaccino contro la pertosse [DTP]), epatite B, Haemophilus influenzae di tipo b coniugato, e poliovirus inattivato (IPV), devono essere somministrati secondo l'usuale calendario vaccinale. Sono raccomandati anche il vaccino pneumococcico a 2 anni e la vaccinazione antiinfluenzale a cominciare dai 6 mesi. I bambini con infezione da HIV sintomatica generalmente hanno una scarsa risposta immunologica ai vaccini e, pertanto, quando sono esposti a malattie prevenibili con la vaccinazione come il morbillo o il tetano, devono essere considerati suscettibili, indipendentemente dalla storia di vaccinazione. Pertanto, se indicato, devono ricevere un'immunizzazione passiva con immunoglobuline. Le immunoglobuline devono inoltre essere somministrate a qualsiasi membro del nucleo familiare non immunizzato che sia esposto al morbillo.

Per i bambini con infezione da HIV asintomatica: questi bambini devono ricevere i vaccini DTaP o DTP, IPV, Haemophilus influenzae tipo b coniugato, epatite B, e morbillo-parotite-rosolia, secondo l'usuale calendario vaccinale. Sebbene il vaccino orale contro la poliomielite (OPV) sia stato somministrato a questi pazienti senza effetti indesiderati, si raccomanda il IPV poiché sia il bambino che i familiari possono essere immunosoppressi come risultato dell'infezione da HIV e, pertanto, possono essere a rischio di poliomielite paralitica associata alla vaccinazione causata da infezione da virus vaccinico.Il vaccino contro la varicella è controindicato nelle persone con infezione nota da HIV (tranne che in studi clinici strettamente controllati), indipendentemente dalla stato sintomatologico correlato al HIV. I bambini HIV pos devono ricevere la vaccinazione pneumococcica ogni 3-5 anni, dai 2 anni in poi. Il vaccino antiinfluenzale deve essere somministrato ogni anno ai bambini >6 mesi con infezione da HIV.Per i bambini con infezione da HIV sintomatici o asintomatici è consigliabile l'immunizzazione passiva dopo esposizione a morbillo, tetano e varicella.


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ATOPIAAtopia: capacità geneticamente determinata di produrre IgE specifiche verso i comuni antigeni ambientali. 45% popolazione.Allergia: quadro clinico riflettente uno stato atopico. 30% popolazione; può tuttavia esservi allergia senza atopia, es. per determinati farmaci o veleno di imenotteri.

La manifestazione clinica in risposta agli antigeni può sistemica (shock anafilattico) o locale: cute: dermatite atopica, orticaria occhio: congiuntivite vie respiratorie: rinite, asma bronchiale apparato GI: gastriti, enteriti sangue: immunocitopenie da farmaci

Le reazioni immunologiche responsabili del quadro sono classificate in 4 tipi (Gell e Coombs)I. IgE mediate: shock anafilattico, rinite allergica, asma bronchiale.

II. IgG e IgM mediate: gli Ac si legano alla membrana delle cellule ematiche causandone la lisi

III. da immunocomplessi (malattia da siero): la precipitazione degli IC e la conseguente attivazione del complemento provoca danno vascolare e tissutale

IV. reazioni cellulo-mediate: il danno è causato dai linfociti T attivati.

Si è verificato che il 60% degli individui con ambo i genitori allergici sviluppa allergia: deve esserci, pertanto, una base genetica; tuttavia, nella prevalenza Th2 sono molto rilevanti fattori ambientali quali la dieta occidentale, la vita urbana, l’esposizione ad allergeni di acari o scarafaggi. Sembrano invece essere protettivi i fratelli, il precoce contatto con altri bambini (asilo <6 mesi) e la vita rurale.La storia dell’allergia incomincia in età pediatrica con l’allergia alimentare e le manifestazioni eczematose; seguono poi l’asma e la febbre da fieno, o rinite allergica da pollini, tipica dell’età adulta. Fra le manifestazioni possibili c’è l’anafilassi, sistemica e gravissima.

Test in vivo:1. Skin Prick Test: sia molto Se. che Sp., economici ed in genbere bel tollerati, si eseguono sulla

porzione volare dell’avambraccio a 3 cm dal gomito e 5 dal polso, distanziando le gocce di 3 cm; ci dev’essere un controllo positivo (Istamina 1mg/ml) e uno negativo (soluzione fisiologica con glicerina 50% e fenolo 0,3%). Si valutano poi weal (edema) e flame (eritema). È positivo se in 20’ si forma un edema con Ø>3mm; si valuta fino a ++++ (>15mm).

2. Intradermoreazione: è 100-1000 x più sensibile dello SPT, con pochi falsi negativi; c’è però rischio di falsi positivi, e la metodica non è ben standardizzata. Causa maggior disagio al pz, con rischio di reazioni sistemiche. Viene limitato ad adulti con SPT negativo e storia convincente (specie con estratti poco immunogeni), in USA > Europa

Sono entrambi controindicati nei casi di dermatite attiva, dermografismo, uso di steroidi o antistaminici, punture recenti, età <1°, tatuaggi. In questi casi, oppure nei borderline, si effettuano i test in vitro.

3. test di provocazione: esposizione all’allergene sospettato; va effettuato in ambiente ospedaliero e si usa soprattutto per la conferma delle allergie alimentari

Test in vitro:4. conta degli eosinofili5. dosaggio della proteina cationica eosinofila6. RAST: l’allergene è fatto aderire ad un disco di carta, che viene aggiunto al siero del paziente,

e poi lavato. Si aggiungono poi Ac* vs. IgE: se è +, gli Ac* avranno aderito al cartoncino, e potranno essere rilevati tramite il marcatore. Non è attendibile negli individui con molte IgE totali (falsi +). Scoring 15.

7. RIST, radio immuno sorbent test: saggia la quantità totale delle IgE presenti in circolo; è analogo al precedente ma al disco sono fatti aderire Ac. vs. IgE. Il resto è identico. Vi sono però situazioni non atopiche in cui il numero delle IgE aumenta, quali HIV, GVHD, malattie parassitarie, nefrite interstiziale… è necessaria una buona anamnesi.


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genito-urinario


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EMATURIEL’ematuria e un segno clinico di frequente riscontro in età pediatrica (prevalenza dello 0,4-4,1 % in base ai criteri utilizzati per la definizione) che spesso pone molti quesiti e dubbi diagnostici. Talora genera ansia e preoccupazione nel bambino e nella famiglia, soprattutto quando si manifesta come ematuria macroscopica; per lo più, comunque, si presenta come reperto casuale in un esame delle urine eseguito in corso di accertamenti per altri motivi. È molto importante riconoscere il raro carattere d’urgenza (l’associazione con altri sintomi o segni tipo oliguria, edemi, ipertensione arteriosa, proteinuria importante o dolori crampiformi) oppure l’usuale non gravità che richiede un approccio poco invasivo, soprattutto dal punto di vista strumentale e un atteggiamento d’attesa con un follow-up prolungato nel tempo. Nella maggior parte dei casi la microematuria, soprattutto se isolata, è benigna o parafisiologica ed è sufficiente una gestione ambulatoriale per inquadrare con esami mirati le situazioni che necessitano di approfondimenti diagnostici ed eventuali terapie. Vi sono numerose definizioni di ematuria, ma la più utile da un punto di vista clinico si basa sulla distinzione in :

1. la macroematuria è riconoscibile ad occhio nudo, con un colore delle urine che varia da rosso brillante a cioccolato, in base a pH, peso specifico, concentrazione delle proteine, quantità e sede di provenienza del sangue: 0.5-1 cc di sangue in 50 cc di urina danno già la caratteristica colorazione rosata, pertanto quasi mai la macroematuria renale o urologia comporta anemizzazione del bambino. La macroematuria va distinta dalla pseudomacroematuria o pigmentaria per l’assenza di globuli rossi allo stick ed all’esame urine. Le cause più frequenti di pseudomacroematuria o pigmentaria sono rappresentate dalla presenza nelle urine di sostanze endogene (urati, pigmenti biliari, porfirina, acido omogentisinico) oppure esogene (rifampicina, desferioxamina, vitamina B 12, sostanze iodate, coloranti alimentari ed alcuni alimenti quali barbabietole, more e mirtilli). Sono situazioni comunque rare e di facile individuazione, soprattutto per l’associazione a farmaci. Pur essendo difficile ottenere un dato epidemiologico relativo alla macroematuria, e stata definita una prevalenza dello 0.13% sulla base di una valutazione della retrospettiva della diagnosi di ammissione di un Pronto soccorso pediatrico. La definizione eziologia era facilmente riconoscibile nello 56% dei casi (infezioni vie urinarie 26%, irritazione perineale 11%, trauma 7% e calcolosi delle vie urinarie 2%), mentre nel restante 44% dei casi sono stati necessari esami specifici e talora sofisticati per la definizione eziologica, come le malattie glomerulari (glomerulonefrite acuta) o uropatie malformative complesse.

2. La microematuria sintomatica non è visibile microscopicamente, ma riscontrata attraverso esame urine o stick urine (da + a ++++). Gli stick urine sono generalmente molto sensibili ed in grado di evidenziare quantita molto piccole di Hb. Un + di Hb corrisponde a 0.02-0.03 mg/dl di Hb o mioglobina pari a 5-20 GR/μl. La microematuria si dice sintomatica per l’associazione con altri sintomi e/o segni, spesso in grado di indirizzare ad una diagnosi precisa: tra cui l’anamnesi familiare e personale positiva, la presenza di edemi, ipertensione, oliguria o segni di insufficienza renale acuta, condizioni generali compromesse, eruzioni cutanee, dolori articolari o colici, masse addominali, bruciori o turbe della minzione.

3. La macroematuria asintomatica o isolata non si associa a sintomi o segni clinici e l’anamnesi o l’esame obiettivo non ne suggeriscono l’origine o l’eziologia. Il riscontro è generalmente secondario ad esame urine eseguito per altri motivi, tipicamente per visita medico-sportiva. La microematuria asintomatica può essere distinta in transitoria (se dura meno di 4-6 mesi), intermittente (se dura più di 4-6 mesi, ma si trova in meno del 50% degli esami di urine), e persistente (se dura più di 4-6 mesi ed e presente in quasi tutti gli esami di urine).

L’ematuria va indagata quando è macroscopica recidivante o microscopica persistente. Per indagare l’origine glomerulare o non glomerulare dell’ematuria si effettua il test di Farley, ovvero l’analisi morfologica delle emazie urinarie effettuata a fresco: nella forma glomerulare ci sono circa il 70-80 % di globuli rossi dismorfici, frastagliati per il passaggio attraverso i capillari; nella forma non glomerulare globuli rossi tondeggianti, quadro monomorfo simil striscio periferico.


Cause glomerulari Cause non glomerulariGlomerulo nefrite acuta Cistite emorragicaNefropatia idiopatica a depositi di IgA Infezione delle vie urinarieEmaturia famigliare

Sd di Alport Ematuria famigliare

benigna

IdronefrosiRene policistico di tipo adultoTumore di Wilms

Glomerulo nefrite cronica FarmaciCalcolosiIpercalciuriaAnomalie vascolariIperuriciuria

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SINDROME DI ALPORT

Per definire l’esistenza della patologia è necessario che siano presenti 3 delle 4 caratteristiche:1. anamnesi familiare positiva per ematuria con o senza insufficienza renale progressiva2. ipoacusia neurosensoriale progressiva (N.B. il test audiometrico anche in presenza

dell’ipoacusia, è in genere negativo nei primi 5 anni di vita, può essere negativo tra i 5 e i 10 anni, è positivo dopo i 10 anni. Per tale motivo è importante ripeterlo nel tempo se il bambino è piccolo)

3. alterazioni oculari (lenticono bilaterale anteriore)4. istologia (alterazioni della membrana basale glomerulare, che si presenta ispessita e slaminata.

Non ci sono lesioni evidenti e indicative di proliferazione.)Eziologia: è dovuta a mutazione di un gene sul cromosoma X. Il difetto coinvolge alterazioni nella sintesi del collagene di tipo IV con anomala incorporazione nella membrana basale.Clinica:

microematuria persistente fin dai primi mesi di vita macroematuria in corrispondenza di episodi febbrili comparsa di proteinuria, anche importante progressione verso l’insufficienza renale (con progressione che diventa più rapida non appena

compare l’IR), spesso con ipertensioneL’ IR terminale si ha soprattutto nei maschi affetti tra i 20 e i 40 anni, mentre le femmine hanno un decorso più benigno in linea di massima, anche se sono stati cmq descritti casi di IRT:Diagnosi: anamnesi, EO, visita audiometrica, oculistica, biopsia renale, valutazione genetica.Terapia: mirata al trattamento della insufficienza renale e delle sue complicanze

EMATURIA FAMILIARE BENIGNA

Forma autosomica dominante a penetranza completa; l’anamnesi familiare è positiva per ematuria in uno dei genitori, negativa per ipoacusia neurosensoriale o nefropatie.Sintomi:

microematuria persistente glomerulare, rara macroematuria funzione renale normale proteinuria assente o minima no ipoacusia né alterazioni oculari

Istologia: normale o lesioni minimePrognosi: ottima. Esame urina ogni anno per valutare comparsa di proteinuria.

GLOMERULONEFRITE ACUTASindrome caratterizzata dal punto di vista anatomopatologico da diffuse modificazioni infiammatori nei glomeruli e, dal punto di vista clinico, da insorgenza acuta di ematuria con cilindri ematici, lieve proteinuria e, spesso, ipertensione, edema e iperazotemia.

Patogenesi: è una malattia da immunocomplessi che insorge circa 15gg dopo un’infezione: gli agenti più frequentemente coinvolti sono Streptococco beta-emolitico gruppo A (stragrande maggioranza), pneumococco, salmonella, virus. La deposizione di IC nelle anse glomerulari provoca l’attivazione della terza frazione del complemento con ischemia del glomerulo, danno e riduzione del VFG con conseguenti oliguria, iperazotemia e ipertensione.

Istologia: essudazione e proliferazione di epitelio ed endotelio con formazione di humps sottoendoteliali e depositi di IgG e complemento sotto l’epitelio.

Clinica: malessere, astenia, febbricola, dolenzia poi edemi, ipertensione, oliguria con macroematuria e proteinuria fino a 3-4 gr%; c’è cilindruria.

Diagnosi: peggioramento degli indici di funzionalità renale, in caso di eziologia streptococcica TAS e Streptozyme positivi, riduzione del complemento, all’Rx si visualizza il cosiddetto “polmone nefritico” con congestione ilare e marezzature sfumate.

Prognosi: nel 90% c’è guarigione in 10-30 giorni con persistenza di lieve ematuria e proteinuria; il 5% evolve verso la forma cronica con insufficienza renale. Il C3 è indice affidabile nella valutazione della evoluzione. Esiste una forma a “rapida progressione” con crescents e prognosi pessima.

Terapia: restrizione idro-salina, terapia antibiotica, ipotensizzante, diuretica e nel caso di CID eparina.


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GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA

Evoluzione cronica sfavorevole della precedente, correlata anche a sindromi autoimmuni quali LES, peliosi reumatica, malattia di Berger.

Nella GNMP tipo I (80-85%), si assiste a una disseminazione dei depositi densi subepiteliali, in modo predominante C3 e IgG o IgM, e della matrice mesangiale tra le cellule endoteliali e la MBG. La duplicazione della MBG produce il classico aspetto a "binario di tram" o "a doppio contorno". Nella GNMP tipo II (15-20%), depositi elettron-densi contenenti C3 sostituiscono parzialmente la lamina densa con un caratteristico aspetto a nastro che produce un ispessimento della MBG. La glomerulosclerosi che evolve nell'insufficienza renale in entrambi i tipi, sembra essere causata da una deposizione cronica di immunocomplessi nei glomeruli, sia nella parete capillare che nel mesangio. Nella GNMP tipo I si verifica l'attivazione della via classica del complemento, mentre nella GNMP tipo II viene attivata la via alternativa.

Clinica: SN nel 60-80% dei casi ed è di solito accompagnata da microematuria. Proteinuria non nefrosica si può manifestare fino al 30% dei pazienti. Talvolta, si verificano ematuria macroscopica, iperazotemia e ipertensione. L'ipocomplementemia, di origine multifattoriale, è considerata soltanto un marker. L'anemia normocromica-normocitica è inaspettatamente frequente in relazione all'insufficienza renale terminale. Il consumo piastrinico e l'attivazione del potente fattore di crescita piastrinico derivato si verificano in molti pazienti con GNMP. Diagnosi: la diagnosi dipende dal reperto della biopsia renale. Nella GNMP tipo I, l'insufficienza renale è comunemente associata a elevate concentrazioni di creatininemia e alla presenza di lesioni tubulo-interstiziali al momento della biopsia, seguite da ipertensione persistente e proteinuria grave. Spesso non si riesce a differenziare la presentazione del tipo II e del tipo I, sebbene la sindrome nefritica acuta possa presentarsi più frequentemente nel tipo II.

Prognosi: la GNMP tipo I spesso evolve lentamente; la tipo II più rapidamente. In generale, la prognosi a lungo termine è scarsa. L'insufficienza renale terminale si verifica nel 50% dei pazienti dopo 3-5 anni e nel 75% a 10 anni; a 5 anni, soltanto il 25% presenta una funzione renale normale. La remissione spontanea si verifica nel < 5% dei casi. La GNMP tipo I recidiva nel 30% dei pazienti con trapianto di rene; la tipo II nel 90%.

Terapia: in pazienti con proteinuria non nefrosica, probabilmente non è indicata una terapia specifica poiché la prognosi a lungo termine è relativamente benigna. Nei bambini con SN, la terapia con prednisone 2,5 mg/kg a giorni alterni (dose massima 80 mg) per 1 anno, seguita da una riduzione a scalare del dosaggio fino a 20 mg per 3-10 anni, può esitare in una funzione renale stabile. Tuttavia, la terapia corticosteroidea può provocare un'importante ritardo di crescita e ipertensione.Si associano dieta con ridotto apporto proteico, ipotensizzanti, resine a scambio ionico in caso di iperpotassiemia, dialisi nei casi di uremia.


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SINDROME NEFROSICA INFANTILE

Proteinuria massiva (anche >1gr/die) dovuta ad aumento della permeabilità della membrana basale del glomerulo.

1. Forma congenita2. Forma primitiva o idiopatica (la più frequente)3. Forma secondaria a:

glomerulonefrite acuta cause infettive cause tossiche cause allergiche disturbi circolatori diabete, amiloidosi, collagenopatie, peliosi gravidanza

Istologia: forma a minimal changes (85%) lesioni glomerulari sclerosanti focali (10%) glomerulonefrosi membrano-proliferativa diffusa (essudativa, mesangiale, focale, con crescents

e mesangio-capillare nefropatia membranosa (2%)

Clinica: edema molle a decorso ciclico dovuta a proteinuria e conseguente ipoonchia; consegue ipovolemia e attivazione RAA. Progredendo verso l’insufficienza renale c’è poliuria con eliminazione degli edemi ma persistenza dell’ascite: i bambini appaiono emaciati per l’ipotrofia muscolare ma con un addome batraciano. La cute è pallida (anemia), la crescita compromessa, c’è diarrea. Aumenta la suscettibilità alle infezioni per perdita di immunoglobuline, c’è ipocalcemia e aumenta il rischio di trombosi venosa per l’ipercoagulabilità.

Prognosi: il 90% dei bambini risponde alla terapia cortisonica.

Terapia: prednisone (2 mg/Kg/die per 4 settimane), con suddivisione in forma corticosensibile (50%, risponde completamente dopo il primo ciclo di terapia), corticodipendente (30%, risponde ma i sintomi riprendono al sospendere la terapia) e corticoresistente (20%, necessita immunosoppressori).Si associano antibiotici, albumina e.v, diuretici, dieta povera di sodio.


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INSUFFICIENZA RENALEINSUFFICIENZA RENALE ACUTA

L'incidenza di insufficienza renale acuta varia a seconda delle condizioni ambientali e socio-economiche. Nei paesi del Terzo Mondo (es. Africa) la causa più frequente risulta ancora essere una disidratazione da diarrea profusa non compensata. In Occidente questa situazione è praticamente scomparsa da molti decenni. Tra le cause più frequenti di IRA sono stati registrati, fino ad alcuni anni or sono, uropatie malformative ostruttive che non erano diagnosticabili. Oggi, anche tali forme stanno scomparendo, grazie all'identificazione dei neonati a rischio e al trattamento preventivo con l'ausilio di tecniche di diagnosi ecografica prenatale. La diffusione di Unità di Cura Intensiva Neonatale, l'esecuzione di interventi chirurgici spesso su neonati in situazioni tanto gravi e complesse da non venire affrontate in passato e, non da ultimo, la disponibilità di servizi di trasporto rapidi, hanno modificato il profilo delle cause di IRA in età neonatale e pediatrica. Nel neonato è pertanto frequente l'IRA dovuta a trombosi della vena renale, favorita da cateterismo dei vasi del funicolo ombelicale e da disidratazione. Prevalgono quindi nel bambino, tra le cause di IRA, l'ipoperfusione renale da deplezione acuta di volume extracellulare o da sepsi, la sindrome emolitico-uremica e le GN proliferative extracapillari. Considerando le differenti fasce di età (v. Tab.) l'ipoperfusione renale rappresenta la causa più comune di IRA nel neonato e nel 1° anno di vita ed è seguita dalle uropatie ostruttive e dalle trombosi venose. La sindrome emolitico-uremica è la causa più frequente fra il primo e il quarto anno di vita. Nei bambini più grandi le glomerulonefriti acute e le tubulopatie tossiche acute sono particolarmente chiamate in causa.

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

Le cause di insufficienza renale cronica nel bambino sono soprattutto di natura congenita, ma anche in età pediatrica possono verificarsi patologie acquisite in grado di indurre l'IRC. Tra le forme congenite:

le uropatie malformative (48% del totale dei bambini con IRC) le ipodisplasie renali bilaterali (18%) malattie cistiche e nefronoftisi (10% circa).

Tra le secondarie: le glomerulonefriti croniche (6% del totale) la necrosi corticale (4%) la sindrome emolitica uremica (4%).

TRATTAMENTO DIALITICO NEL BAMBINO

La dialisi peritoneale è metodica insostituibile nel trattamento dell'uremia neonatale ed estensivamente utilizzata nei bambini in età prescolare. Effettuata a domicilio con apparecchi automatici (APD) dai genitori - in genere la madre - a seguito di opportuno training nei Centri di Nefrologia Pediatrica, permette entusiasmanti risultati in termini di ridotta ospedalizzazione e di accettazione del trattamento per il bambino e per i genitori. Esclusivamente gli adolescenti preferiscono il trattamento emodialitico alla PD, in quanto permette una maggiore autonomia dai genitori e l'integrità del proprio corpo.


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INFEZIONI DELLE VIE URINARIE

Presenza di batteriuria significativa (p. es., > 103 colonie/ml in un campione prelevato mediante cateterizzazione), sia asintomatica sia associata a sintomi di cistite, pielonefrite o setticemia.

Le vie urinarie, dai reni alla vescica, normalmente sono sterili, malgrado le possibili e frequenti contaminazioni batteriche provenienti dall'uretra distale. I meccanismi che garantiscono la sterilità comprendono l'acidità urinaria, un flusso urinario senza ostacoli, un normale meccanismo di svuotamento, sfinteri ureterovescicali e uretrale integri e le barriere immunologica e mucosa. L'alterazione di uno di questi meccanismi e il ristagno urinario sono i maggiori fattori predisponenti delle infezioni delle vie urinarie (IVU).

In presenza di anomalie del tratto urinario, molti organismi possono causare un'infezione. Nel caso di vie urinarie normali sono quasi sempre responsabili ceppi di Escherichia Coli con fattori di adesione specifici per l'epitelio di transizione della vescica e dell'uretere (> 75%); i restanti sono dovuti ad altri enterobatteri gram - specialmente Klebsiella, Proteus mirabilis, e Pseudomonas aeruginosa. Enterococchi (streptococchi di gruppo D) e stafilococchi coagulasi-negativi (p. es., Staphylococcus saprophyticus) sono i germi gram + più frequentemente implicati. Funghi e micobatteri sono cause rare. Gli adenovirus sono implicati nella cistite emorragica.L'1-2% dei neonati va incontro a IVU e il rapporto maschio-femmina è 5:1. Le infezioni nei maschi spesso sono associate a batteriemia. I fattori predisponenti sono malformazioni e ostruzioni delle vie urinarie, prematurità, cateteri vescicali e mancata circoncisione; importanti malformazioni renali sono presenti nel 20-40% di neonati con IVU.Dopo il periodo neonatale, le IVU si verificano nel 2-5% dei bambini piccoli e nel 5% dei bambini in età scolare. Il rapporto femmina-maschio aumenta con l'età ed è > 10:1 dopo i 4 anni. Le infezioni nelle bambine di solito sono ascendenti e non associate a batteriemia. La maggior incidenza nelle femmine è da attribuire alla brevità dell'uretra. Altri fattori predisponenti in questo gruppo di età comprendono i cateteri vescicali, la stipsi, la malattia di Hirschsprung, e le malformazioni delle vie urinarie (p. es., ostruzioni, vescica neurologica e duplicazioni ureterali). Altri fattori di rischio sono deficit di IgA, diabete, traumi e, negli adolescenti, i rapporti sessuali. Il 5-15% dei bambini in età scolare con IVU presenta malformazioni delle vie urinarie che richiederanno l'intervento chirurgico; il 30-40% presenta un reflusso vescicoureterale che richiederà una profilassi antibiotica. L'incidenza del reflusso varia in modo inversamente proporzionale all 'età in cui si è verificato il primo episodio di IVU.

Clinica:neonato: aspecifica e spesso simula quella della sepsi neonatale. Scarsa alimentazione, diarrea, arresto dell'accrescimento, vomito, un lieve ittero, letargia, febbre o ipotermia.lattanti e bambini piccoli: aspecifica; alcuni sono asintomatici e la diagnosi viene effettuata nel corso di esami di routine; altri hanno sintomi di tipo gastrointestinale (vomito, diarrea, dolore addominale).bambini di età > 2 anni: si può presentare il quadro classico della cistite o della pielonefrite, sebbene fino al 40% delle IVU possano decorrere in modo asintomatico. I sintomi della cistite includono disuria, pollachiuria, ematuria, ritenzione urinaria, dolore in sede sovrapubica, prurito, incontinenza, urine maleodoranti, enuresi. I sintomi della pielonefrite possono includere quelli della cistite associati a febbre alta, brividi, dolore e dolorabilità costo-vertebrale.

Diagnosi: esame delle urine (vi sono leucocituria, batteriuria, talvolta ematuria, cilindruria).Tutti i bambini con sospetta IVU devono anche essere attentamente visitati per evidenziare eventuali masse addominali, aumento di volume dei reni, anomalie uretrali, dolorabilità dell'angolo costo-vertebrale o segni di malformazioni del tratto lombo-sacrale della colonna. Una ridotta intensità del mitto urinario può essere il solo sintomo di ostruzione o di vescica neurogena. Devono essere sempre annotati PA, peso, altezza. Devono essere controllati l'Htc, l'azotemia e la creatininemia.Diagnostica per immagini del tratto urinario: le vie urinarie di tutti i bambini con una IVU accertata devono essere studiate mediante ecografia, scintigrafia o ureterografia endovenosa (UEV) per evidenziare malformazioni importanti, e mediante cistoureterografia minzionale (CUGM) per individuare un significativo reflusso, che si riscontra nel 20-50% dei bambini con IVU. Il reflusso di urine infette nella pelvi renale o la presenza di urine infette a monte di un'ostruzione può provocare una pielonefrite cronica, con cicatrici renali, scarso accrescimento del rene e insufficienza renale. L'urografia o l'ecografia possono essere eseguite in qualsiasi momento, ma si raccomanda di eseguirle


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entro la prima sett. dalla diagnosi di IVU nei bambini più piccoli. La CUGM di solito si ritarda di 3-6 sett. per permettere al reflusso transitorio di solito associato alla cistite di guarire, in modo da ottenere una migliore valutazione della funzionalità delle valvole ureterovescicali. L'ecografia è attualmente la procedura di scelta per seguire lo sviluppo renale nel bambino con reflusso accertato.

Terapia: dopo il periodo neonatale, i bambini possono essere trattati con antibiotici per via orale a meno che non abbiano febbre alta, stato tossico o vomito, nel qual caso è consigliato il trattamento per via parenterale. Gli antibiotici iniziali di prima scelta sono ampicillina, amoxicillina, trimethoprim-sulfametoxazolo (TMP-SMX) o una cefalosporina. La durata del trattamento per IVU è di 7-10 giorni.

REFLUSSO VESCICO-URETERALE

Il reflusso vescicoureterale è per lo più dovuto a sviluppo incompleto del tratto intramurale dell'uretere che provoca il mancato funzionamento del meccanismo a valvola della giunzione ureterovescicale e permette il reflusso di urina dalla vescica verso l'uretere e la pelvi renale. Il reflusso può riscontrarsi anche in presenza di un tunnel intramurale di calibro sufficiente, ma in condizioni di ostacolo all'efflusso vescicale, con aumento delle pressioni intravescicali o in presenza di vescica neurogena.Il reflusso di urina dalla vescica nell'uretere può determinare danno alle vie urinarie superiori per infezioni batteriche e talvolta per l'aumentata pressione idrostatica.I batteri del tratto urinario inferiore, in seguito al reflusso, possono facilmente contaminare il tratto urinario superiore, causando una infezione parenchimale con possibile evoluzione cicatriziale e perdita della funzione renale. Un riempimento vescicale, cronicamente elevato, o elevate pressioni di svuotamento (>40 cm H2O) determinano, nella maggior parte dei pazienti, un danno idrostatico progressivo ai reni anche in assenza di infezione o reflusso.Può essere classificato in gradi come stabilito dalla International Reflux Study Committee:

Grado I: sono coinvolti soltanto gli ureteri Grado II: il reflusso raggiunge i calici Grado III: l'uretere e la pelvi renale sono dilatati Grado IV: la dilatazione è aumentata e l'angolo acuto a livello dei fornici è obliterato Grado V: l'uretere, la pelvi, e i calici sono marcatamente dilatati, e le impronte papillari

frequentemente sono assenti

Clinica: dolore addominale o al fianco, infezione ricorrente o persistente delle vie urinarie, disuria o dolore al fianco durante la minzione, pollachiuria o segni di insufficienza renale possono essere tutti secondari al reflusso vescicoureterale. Si possono riscontrare piuria, ematuria, proteinuria e batteriuria.

Diagnosi: la cistouretrografia in fase di riempimento e svuotamento documenta il reflusso e rappresenta il metodo migliore per diagnosticare un ostacolo all'efflusso vescicale, che può essere trattato chirurgicamente. La UEV può mostrare dilatazione dei calici renali, ureteri a "nastro" e ureterectasia con dilatazione del sistema collettore superiore. Il reflusso può anche essere diagnosticato mediante cistografia con radioisotopi. La compromissione infettiva o cicatriziale della corticale renale può essere individuata precisamente, se necessario, mediante scintigrafia renale statica con acido dimercaptosuccinico (DMSA).

Terapia e prognosi: il reflusso vescico-ureterale è di solito da lieve a moderato (senza o con piccola dilatazione caliceale) e spesso si risolve spontaneamente entro un periodo che va da alcuni mesi a diversi anni. Fino alla sua scomparsa deve essere effettuata profilassi antibiotica giornaliera. Le infezioni ricorrenti, nonostante la profilassi o la presenza di esiti cicatriziali importanti o progressivi richiedono preferibilmente il reimpianto ureterale. Quando il reflusso è accompagnato da alte pressioni di riempimento o di svuotamento vescicale, è necessario ridurre tali pressioni mediante terapia farmacologica e/o presidi comportamentali. Talvolta il reflusso si risolve con questo trattamento ma in caso contrario, può essere indicato il reimpianto ureterale. Questa tecnica quasi sempre elimina il reflusso e minimizza il rischio di future pielonefriti, con riduzione della morbidità e della mortalità per malattia renale secondaria al reflusso e alle complicanze infettive a correlate.


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8. Sistema endocrino e

malattie genetiche


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L’ACCRESCIMENTO E PATOLOGIE CORRELATE

Per quanto riguarda l’accrescimento infantile si rimanda a pagina 14.

L’inizio dell’accelerazione di crescita puberale si verifica a 12 ½ anni nel maschio e a 10 ½ - 11 anni nella fermmina, con acme nel maschio a 14 anni e nella femmina a 12. in seguito la velocità si riduce fino ad annullarsi nel giro di 2-3 anni. Con lo scatto puberale l’accrescimento staturale può raggiungere i 30 cm nel maschio e i 20 cm nella femmina.La statura segue nella popolazione generale una distribuzione gaussiana, con in Italia una media di statura diversa tra le varie aree della penisola:

Italia centro-settentrionale = 176 cm (U); 163,2 cm (D) Italia meridionale-insulare = 174,2 cm (U); 160,8 cm (D) Italia = 175 cm (U); 162 cm (D)

Deviazione standard: indice che misura la dispersione dei dati intorno al valore della media; si calcola con la formula sotto indicata, e per quanto riguarda l’altezza 1 ds è pari a 6 cm. Si ricordi che sommando o sottraendo alla media 1ds si copre il 68,3% della popolazione, 2ds il 95,5% e 3ds il 99%.

È possibile predire l’altezza bersaglio di un bambino basandosi sull’altezza dei genitori: per un maschio sarà la media tra l’altezza del padre e l’(altezza della madre+13), mentre per una femmina sarà la media tra l’altezza della madre e l’(altezza del padre-13), entrambi ±6 (1ds). Un’ampia differenza in difetto rispetto al valore calcolato definirà la bassa statura, che può avere numerose cause:

1. esogene prenatali (immaturità placentare, anomalie uterine, tabagismo, etilismo, stupefacenti,

infezioni materne) postnatali (nutrizione, fattori socio-economici, fattori psichici, clima, malattie)

2. endogene costituzionali (bassa statura famigliare, ritardo di crescita costituzionale) genetiche (sd. di Seckel, sd. di Rubistein Teybi) cromosomiche (sd. di Down, sd. di Turner, sd. di Prader Willi, sd. di Silver Russel) ossee (acondroplasia, displasia spondiloepifisaria, rachitismi resistenti) malattie croniche (cardiache, renali, intestinali, epatiche, asma, diabete, infezioni

croniche) endocrine (eccesso di cortisolo, pubertà precoce, ipotiroidismo, deficit di GH)

NANISMO IPOFISARIO

Si intende per nanismo ipofisario una crescita abnormemente lenta e una statura bassa con proporzioni normali dovuta a ipofunzione dell'ipofisi anteriore.

Il deficit di GH, in tutte le sue forme eziologiche, ha un prevalenza tra 1:4.000 e 1:10.000 nuovi nati; tra i soggetti iposomici 1:200.

Patogenesi: l’ormone della crescita è sintetizzato nell’ipofisi anteriore; la sintesi e il rilascio sono stimolati da fattori endocrini (GHRH, ghrelina, catecolamine, dopamian, acetilcolina, serotonina, istamina, oppioidi, glucagone, ormoni tiroidei, testosterone, estrogeni, leptina) e fisiologici (sonno, cibo, attività fisica, stress). La maggior parte del GH circola libero ma il 40% of GH è legato a binding proteins (GHBP) che sono identiche al domain extracellulare del GHR. Il signaling del GH richiede la dimerizzazione di due recettori del GH (GHR); la principale azione biologica del GH è quella di indurre la sintesi dell’ insulin-like growth factor (IGF-I) che avviene essenzialmente nel fegato: questo ormone a livello dell'osso stimola la sintesi di aggrecano, collagene di


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tipo VI e IX, proteine di legame e la proliferazione cellulare; a livello di altri organi o tessuti stimola la sintesi proteica, la sintesi di DNA e RNA, l'aumento del numero e della dimensione cellulare.

Diagnosi: □ altezza inferiore di almeno 3ds e velocità di crescita annua <1ds per almeno 6 mesi.□ velocità di crescita/anno inferiore a 2ds o a 1,5ds dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di

bassa statura□ malformazione ipotalamo-ipofisaria o deficit ipofisari multipli associati a deficit di GH

Il sospetto diagnostico si conferma con uno dei tre seguenti test:□ picco di GH <10 ng/mL in due test provocativi (deficit severo se <4, parziale se 4-10)□ <20 ng/mL in un test con GHRH + arginina o piridostigmina□ secrezione spontanea media di GH nelle 24 ore o nelle 12 notturne <3 ng/mL in presenza di

normale risposta ai test e livelli di IGF-1 <2ds

Eziologia: la causa del deficit di GH nel bambino è idiopatica nel 70%, organica nel 20% e genetica (non nota) nel 10%: il gene del GH fa parte di un cluster di 5 geni in 17q23.

Terapia: il GH sintetico, ottenuto mediante la tecnica del DNA ricombinante, è indicato per tutti i bambini con bassa statura in cui è stato evidenziato un deficit di GH. Il dosaggio generalmente va da 0,03 a 0,05 mg/kg/die SC. Con la terapia, la velocità di crescita in altezza spesso aumenta a 10-12 cm/ anno durante il primo anno e, anche se successivamente l'incremento è più lento, si mantiene al di sopra dei valori pre-trattamento. La terapia viene continuata fino a che non si raggiunge un'altezza accettabile o la velocità di crescita non scende al di sotto di 2,5 cm/anno.Gli effetti collaterali della terapia con GH sono pochi, ma comprendono pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica idiopatica), epifisiolisi femorale, leucemia, insulinoresistenza, rischio di recidiva di eventuali tumori del SNC, ipotiroidismo, ginecomastia e scoliosi.

1. DEFICIT COMBINATO

I deficit degli ormoni dell'ipofisi anteriore di origine genetica, noti anche come deficit combinato degli ormoni ipofisari (CPHD), sono caratterizzati dall'associazione tra i difetti di diversi ormoni dell'ipofisi anteriore: somatotropo (GH), tireotropo (TSH), prolattina (PRL), corticotropo (ACTH), gonadotropo (LH e FSH). La sintomatologia dipende dall'ormone coinvolto, dall'età di insorgenza e dall'entità del deficit di ciascun ormone. In assenza di terapia, i sintomi principali comprendono il ritardo di crescita, che esita nel nanismo (in caso di deficit di GH), ritardo psicomotorio (in caso di deficit di TSH), ritardata o mancata pubertà (in caso di deficit di gonadotropine). È nella maggior parte dei casi idiopatico o secondario a tumori o a complicanze conseguenti ad un intervento chirurgico o ad una irradiazione. Sono noti anche casi congeniti che, in generale, vengono diagnosticati durante l'infanzia, e che originano da alterazioni genetiche associate ad un alterato sviluppo dell'ipofisi quali ad esempio mutazioni nei geni dei fattori di trascrizione coinvolti nelle prime tappe dello sviluppo ipofisario e si associano a vari fenotipi. La proteina POU1F1, precedentemente nominata PIT-1, contiene un dominio POU necessario per la differenziazione terminale delle cellule somatotrope, lattotrope e tireotrope. Nell'uomo, sono state riscontrate 16 diverse mutazioni autosomiche recessive o dominanti nel gene POU1F1 responsabili del deficit di GH, PRL e TSH. L'ipofisi può essere ipoplasica o normale, in assenza della sindrome da interruzione del peduncolo ipofisario. Nell'uomo, sono state riscontrate almeno 12 diverse mutazioni recessive nel gene PROP1 in 50 famiglie con deficit ormonale dell'ipofisi. Tutti questi pazienti presentavano deficit di GH, PRL, e TSH, ipogonadismo ipogonadotropo e alcuni anche deficit dell'ormone corticotropo.


Cause acquisite of GHD Trauma Perinatale Trauma Postnatale Infezioni del sistema nervoso centrale

Tumori ipotalamo - pituitarici Craniofaringioma Glioma/astrocitoma Germinoma

Tumouri sistemici con interessamento ipotalamo – pituitarico: Istiocitosi-Limfoma Terapie radianti cranialiTransitorio:

Psychosocial deprivation

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L'ipofisi era ipoplasica, normale o iperplasica con conseguente involuzione. Sono state descritte mutazioni recessive nel gene LHX3 in 4 pazienti appartenenti a due famiglie consanguinee. Due pazienti presentavano lo stesso fenotipo: deficit di GH, PRL e TSH associato a irrigidimento della colonna cervicale con conseguente limitazione dei movimenti di rotazione della testa. E' stata identificata una mutazione intronica dominante nel gene LHX4 in un caso familiare con un fenotipo complesso della malattia, caratterizzato da deficit di GH, TSH e ACTH associati a ipoplasia ipofisaria, sindrome da interruzione del peduncolo e anomalie extraipofisarie comprendenti ipoplasia delle tonsille cerebellari e della sella turcica. Generalmente, la displasia setto-ottica è un difetto sporadico ma è stata descritta una ricorrenza familiare in associazione con l'ipopituitarismo di vario grado in pazienti con mutazioni nel gene omeotico HESX1.

Gene Pituitary Hormone Deficiencies Associated FeaturesHesx-1 Isolated GH deficency, panhypopituitarism Septo-optic dysplasiaLhx-3 GH, PRL, TSH, FSH/LH Rigid cervical spineLhx-4 GH, TSH, ACTH Cerebellar tonsil defomationProp-1 GH, PRL, TSH; loss of FSH/LH with age +/- partial ACTHPit-1 GH, PRL, TSH

2. NANISMO DA DELEZIONE DEL GENE GHEstremo ritardo accrescitivo, facies di bambola, tendenza all’ipoglicemia.Ne esistono varie forme; la classica (1A) si trasmette con modalità autosomica recessiva ed è caratterizzata dall’assoluta assenza di GH; vi sono poi forme transitorie con deficit parziale e trasmissione autosomica dominante o recessiva, o infine X-linked.

3. NANISMO DI LARON

Difetto del recettore del GH; si trasmette con modalità autosomica recessiva.Riproduce dal punto di vista fenotipico il precedente, ma in circolo vi sono GH elevato e IGF-I basso.

ACONDROPLASIA

L'acondroplasia è la condrodisplasia più comune e colpisce un bambino ogni 15.000; la malattia si trasmette come carattere autosomico dominante. Tuttavia, circa il 90% delle persone affette nasce da genitori non affetti: si tratta di una nuova mutazione, per esempio un errore "genetico" accidentale. Il gene-malattia è FGFR3, che codifica per un recettore del fattore di crescita dei fibroblasti espresso nella cartilagine di accrescimento. Si tratta di una mutazione unica, identificabile attraverso lo studio molecolare.

Clinica: bassa statura con arti corti, iperlordosi, mani corte, macrocefalia e fronte alta, con sella nasale pronunciata. Questa malattia causa un difetto di crescita molto importante (statura finale 130 cm +/- 10 cm) e deformazioni scheletriche modeste, iperlordosi, genu varum e, talvolta, complicazioni neurologiche legate alla riduzione del canale vertebrale. Lo sviluppo intellettuale è normale.

Diagnosi: si basa sull'esame radiologico.

DISPLASIA SPONDILOEPIFISARIA

Le displasie spondiloepifisarie sono un gruppo eterogeneo di condrodisplasie congenite, che colpsicono in modo specifico le epifisi e le vertebre. Questa forma si trasmette come carattere autosomico dominante e sembra essere dovuta a una mutazione nel gene che codifica per il collagene II (cromosoma 12). Sono state descritte altre forme cliniche, alcune delle quali erano dominanti e più o meno gravi con lesioni metafisarie, mentre altre erano recessive e comprendevano sindrome nefrotica, linfopenia e difetti immunitari (displasia ossea immunitaria).

Clinica: la loro forma più frequente è caratterizzata da vertebre ovoidi piccole neonatali e ritardo di crescita osseo generalizzato, più evidente nelle teste femorali, con un limite metafisario livemente irregolare. Anche i rami ischiopubici si evidenziano tardivamente. Sia il tronco che gli arti sono piccoli. Segni frequenti sono l'iperlordosi e il movimento limitato del bacino. Possono essere associate miopia e palatoschisi.


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LO SVILUPPO SESSUALE E PATOLOGIE CORRELATE

LA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

La determinazione genetica del sesso è correlata alla presenza o assenza del gene SRY sul cromosoma Y: in assenza del gene, infatti, lo sviluppo procede verso la differenziazione in senso femminile. Il processo viene modificato da un fattore di determinazione del sesso codificato dal gene SRY, il quale durante la vita embrionale, intorno alla 4-5 settimana, induce la differenziazione delle cellule del prosertoli in cellule del Sertoli. Le cellule del prosertoli si sviluppano nei cordoni sessuali presenti nella cresta genitale. Inoltre il fattore del SRY induce la formazione delle cellule del Leydig nella midollare (ossia nel mesenchima) della cresta genitale.Il corretto sviluppo del testicolo fa sì che esso divenga in grado di sintetizzare:

AMH o MIS, Mullerian inhibiting substance, secreta dalle Sertoli che provoca l’involuzione dei dotti di Muller

androgeni, secreti dalle Leydig, che orientano lo sviluppo dei genitali esterni e la migrazione dei testicoli

Il gene SRY si trova sul cromosoma Y, in prossimità della regione PAR1 (pseudoautosomal region) che ha una elevata omologia (100%) con la regione PAR1 presente sul cromosoma X; durante la meiosi, X e Y si appaiano su tale regione e affinché si abbia una corretta segregazione dei cromosomi X e Y, su PAR1 deve avvenire almeno un evento di crossing over. Se il crossing over avviene in modo corretto non si hanno problemi quindi un individuo XY sarà maschio e un individuo XX sarà femmina. Se il crossing over avviene in modo ineguale è possibile che si abbia la traslocazione di SRY su cromosoma X. Da tale evento si ottengono individui XX maschi e individui XY femmine. Il fenomeno prende il nome di sex reversal.

LA PUBERTÀ

Maschi: il primo segno di sviluppo puberale dev’essere considerato l’aumento volumetrico dei testicoli, che dai 2,5 ml della fase prepubere iniziano ad ingrossarsi tra i 9 anni e mezzo e i 13 e mezzo fino a raggiungere in circa 4 anni lo sviluppo definitivo (Tanner: classificazione G1G5 basandosi sulla misurazione con l’orchidometro di Prader). La comparsa dei peli pubici è correlata all’aumento volumetrico dei testicoli e raggiunge la disposizione a losanga tipica dell’adulto quando anch’essi maturano; il pene si accresce nel giro di un paio d’anni in genere tra i 13 e i 15.Femmine: il primo segno è lo sviluppo del seno, che inizia fra 8 e 13 anni con completamento nel giro di tre-quattro anni. I peli pubici seguono lo sviluppo mammario mentre quelli delle ascelle compaiono 12-18 anni dopo, il menarca 2-3 anni dopo l’inizio dello sviluppo del seno. Dopo il menarca l’accrescimento staturale prosegue ancora per circa 6 cm.

PUBERTÀ PRECOCE VERA

Comparsa dei caratteri sessuali secondari prima degli 8 anni nelle femmine e prima dei 9 anni e mezzo nei maschi. La pubertà segue il quadro abituale; c’è precoce saldatura delle epifisi con altezza finale 145-150 cm.

- idiopatica: attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi senza causa apparente- tumori cerebrali: amartomi del tuber cinereum (bimbo 1-4 anni), encefaliti, meningiti, traumi- tumori secernenti gonadotropine: teratomi, epatoblastomi; è in realtà una pseudo- pubertà.

Diagnosi: TC, RMN, dosaggio LH, FSH e steroidi sessuali.Terapia: analoghi inattivi dell’LHRH, psicoterapia.

TELARCA

Aumento di volume delle mammelle isolato; si presenta a 1-3 anni ed è dovuto a ipersensibilità periferica agli estrogeni.


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PUBARCA

Comparsa precoce dei peli pubici, dovuta ad aumento degli androgeni surrenalici. Si presenta ad ogni età con picco 2-3 anni.

PSEUDOPUBERTÀ PRECOCE

Comparsa dei caratteri sessuali senza maturazione delle gonadi; è dovuta ad aumento degli ormoni sessuali (isosessuali, dello stesso sesso, o eterosessuali, dell’altro sesso) dovuto a

- tumori o cisti delle gonadi- tumori corticosurrenalici secernenti androgeni o estrogeni (molto più raro)- sindrome adreno-genitale

PUBERTÀ RITARDATA

Inizio dopo i 13 anni nelle femmine e dopo i 14 anni e mezzo nei maschi.- lesioni ipotalamiche (tra cui sd. di Froelich o distrofia adiposo-genitale e sd. Lawrence-Mood-

Biedl)- lesioni ipofisarie: panipopituitarismo o deficit isolati di FSH e LH. Sono gli ipogonadismi

ipogonadotropi.- Lesioni gonadiche, o ipogonadismi primitivi, quali le lesioni da infezione o le sindromi da

alterata increzione o risposta agli ormoni sessuali (vd. stati intersessuali).

DISORDINI DELLO SVILUPPO SESSUALE (IN PASSATO DETTI STATI INTERSESSUALI)Condizioni nelle quali l'aspetto dei genitali esterni è ambiguo o in disaccordo con il sesso cromosomico o gonadico della persona.

1. SINDROME DI MORRIS O SINDROME DA RESISTENZA AGLI ANDROGENI

Soggetti 46, XY i quali, a causa di una mutazione sul cromosoma X a trasmissione recessiva (1/3 dei casi de novo), hanno una disfunzione del recettore degli androgeni consistente in un deficit di azione degli androgeni a livello dei tessuti bersaglio. 1:20.000 soggetti 46,XY.Poiché il gene SRY è presente e normalmente funzionante, i testicoli sono normalmente differenziati e sviluppati, mancano i genitali interni femminili (a causa dell’azione di AMH) ma a causa della mancata azione androginica i testicolo vengono ritenuti in addome e il fenotipo è femminile o solo parzialmente maschile. Si distinguono due forme cliniche:

l’insensibilità completa agli androgeni (CAI) è caratterizzata da un fenotipo femminile senza ambiguità genitale esterna.

le insensibilità parziali agli androgeni (PAI) sono molto eterogenee e si associano ad un ampio spettro clinico, dal morfotipo quasi femminile fino al maschio sterile, senza ambiguità dei genitali.

Nei casi fenotipicamente ben determinati in genere l’alterazione non viene rilevata fino alla mancata comparsa del menarca nei soggetti con fenotipo femminile, o fino alla ricerca delle cause di sterilità per i soggetti con fenotipo maschile.La presenza di tessuto gonadico alterato e/o di testicoli ritenuti in addome aumenta di molto il rischio di cancro, pertanto è importante riconoscere e trattare chirurgicamente questi soggetti il prima possibile.

2. SINDROME DI SWYER O DISGENESIA GONADICA PURA

Condizione in cui l’individuo possiede un cariotipo 46,XY e genitali esterni femminili. Nella maggioranza dei casi i soggetti hanno un’alterazione a carico di SRY.Le donne con la sindrome di Swyer non hanno ovaie, né testicoli, ma delle gonadi “streak”, cioè non funzionanti, per cui sono assenti sia le cellule germinali sia le cellule che producono ormoni. Vagina e utero sono normali (le così dette strutture Mulleriane). Tuttavia, non essendo presenti gonadi funzionanti non sono prodotti gli ormoni necessari per lo sviluppo puberale e generalmente non si ha crescita del seno, mentre possono essere presenti peli pubici e ascellari. Alcune donne hanno il clitoride leggermente ingrandito La sindrome di Swyer viene spesso diagnosticata quando la ragazza viene visitata per un ritardo della pubertà; con la terapia ormonale si ottiene una maturazione dei caratteri sessuali secondari.Come nel caso precedente la presenza di tessuto gonadico streak aumenta il rischio di tumori pertanto è necessaria la rimozione chirurgica.


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3. SINDROME DI DENYS-DRASH, SINDROME DI FRASER E SINDROME WAGRA causa di una mutazione a carico di WT1 (11p13) si verificano:

1. nefropatia con sindrome nefrosica a partire da 3 anni2. tumore di Wilms3. ambiguità dei genitali di vario grado con streaks, in particolare nei soggetti affetti che

presentano cariotipo 46, XY

4. CAMPTOMELIC SYNDROME

Alterazione a carico di SOX-9, gene su 17q24 preposto alla regolazione del collagene tipo II.Si associano

1. incurvamento delle ossa lunghe2. malformazioni degli organi interni3. fenotipo femminile negli affetti 46, XY

5. DEFICIT DI 5Α-REDUTTASI

Il deficit di steroido 5-alfa-reduttasi 2 è una rara malattia autosomica recessiva che causa pseudoermafroditismo maschile (MPH), una condizione caratterizzata da differenziazione incompleta dei genitali maschili in pazienti 46,XY.Vi sono aree al mondo in cui è singolarmente frequente (es. Repubblica Dominicana).L'enzima 5-alfa-reduttasi 2, codificato dal gene SRD5A2, catalizza la conversione del testosterone (T) in diidrotestosterone (DHT), essenziale per la normale differenziazione dei genitali maschili esterni e lo sviluppo del seno urogenitale. Sono state descritte oltre 40 mutazioni in tutti e 5 gli esoni del gene SRD5A2, localizzato in 2p23. Si tratta soprattutto di sostituzioni aminoacidiche, ma anche di delezioni complete del gene, piccole delezioni, mutazioni nonsenso e mutazioni nei siti di splicing.Il DHT è indispensabile per la maturazione dei genitali esterni e, in epoca puberale, per la maturazione della prostata e la crescita dei peli; per la mascolinizzazione dei dotti di Wolff basta il testosterone.La sindrome classica (ipospadia pseudovaginale perineoscrotale) è caratterizzata alla nascita da genitali esterni ambigui, con fallo simil-clitoride, ipospadia, scroto bifido e persistenza del seno urogenitale, con sacco vaginale perineale a fondo cieco. Tuttavia, il fenotipo dei genitali esterni può variare tra quello di una femmina completa (tipo 5) al maschio con ipospadia e/o micropene (tipo 1). I testicoli sono localizzati nelle pieghe labioscrotali o nei canali inguinali. E' bene sviluppato il tratto urogenitale interno, mentre sono assenti le strutture che derivano dai dotti Mülleriani. Durante la pubertà, ammesso che non sia stata eseguita la gonadectomia, si manifesta una virilizzazione significativa, senza ginecomastia, correlata all'azione del testosterone con crescita del pene, discesa dei testicoli, comparsa dei caratteri sessuali secondari e spermatogenesi (la maggior parte dei pazienti è comunque sterile). Le indagini ormonali di base e dopo stimolazione con hCG (gonadrotropina corionica umana) rivelano livelli normali o elevati di testosterone, basso DHT e aumento del rapporto T/DHT (>20). La conversione di T in DHT può essere saggiata su colture di fibroblasti ottenuti dalla cute dei genitali, anche se sono frequenti i risultati falsi negativi.L'attribuzione del sesso è ancora dibattuta e deve essere accuratamente discussa in ogni paziente, a seconda dei risultati attesi della chirurgia plastica tesa a mascolinizzare i genitali. Se viene attribuito il sesso femminile deve essere effettuata la chirurgia femminilizzante dei genitali e la gonadectomia. La diagnosi prenatale è possibile previa caratterizzazione delle mutazioni causali nei pazienti.

6. PSEUDO-ERMAFRODITISMO FEMMINILE O VIRILIZZAZIONE

Può essere dovuto alla somministrazione alla madre gravida di ormoni virilizzanti quali androgeni o più frequentemente progestinici nei casi di minacce d’aborto; può raramente trattarsi di tumori materni secernenti ormoni quali androblastomi, luteomi o tumori di Krukenberg.La virilizzazione può poi avvenire per deficit dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni in estrogeni, o per iperplasia del surrene (vedi sotto).


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7. SINDROME ADRENO-GENITALE

Consiste nella modificazione istologica risultante dalla aumentata increzione cronica di ACTH e nelle alterazioni sistemiche dovute al deficit di produzione di cortisolo.

L'incremento di ACTH è causato da livelli bassi di cortisolo, la cui sintesi è compromessa dall'assenza o dalla riduzione di uno dei cinque enzimi necessari per la sua produzione dal colesterolo. Ciascun blocco enzimatico determina un deficit caratteristico e l'accumulo di precursori specifici degli ormoni surrenalici. Nelle forme più comuni di iperplasia surrenalica congenita (SAG), i precursori prossimali al blocco enzimatico si accumulano e sono convogliati verso la sintesi di androgeni surrenalici.

Quando il blocco enzimatico (p. es., il deficit di 21-idrossilasi) causa accumulo di androgeni, il disturbo che ne consegue è una forma virilizzante di SAG, causando gradi differenti di virilizzazione di un feto femmina affetto. Se il blocco enzimatico compromette la sintesi di androgeni, si ha una forma ipovirilizzante, per la virilizzazione inadeguata di un feto maschio affetto.Diverse alterazioni autosomiche recessive possono essere causa di SAG. Un lattante affetto si può presentare con ambiguità dei genitali esterni, fornendo, quindi, pochi indizi diagnostici iniziali, perché un maschio ipovirilizzato e una femmina ipervirilizzata non possono essere distinti sulla base dell'esame obiettivo. L'esame dei genitali esterni rivela tipicamente una struttura simil-fallica, che sembra più lunga e più larga di un clitoride ma più piccola di un pene, un'apertura singola alla base di questo fallo, che è il seno urogenitale, e gradi diversi di fusione incompleta delle pieghe labio-scrotali. Livelli basali di 17-idrossiprogesterone > 8 ng/ml sono praticamente diagnostici di SAG dovuta a deficit di 21-idrossilasi. È necessario il test di stimolazione con ACTH per distinguere le varie cause di SAG. Le concentrazioni dei precursori degli ormoni surrenalici sono determinate prima e 30 minuti dopo la somministrazione EV di 250 mg di ACTH sintetico. L'incremento e il rapporto dei vari precursori sono diagnostici di ciascun difetto enzimatico.In alcuni dei deficit enzimatici meno gravi (p. es., deficit della 21-idrossilasi a esordio tardivo o della 11-b-idrossilasi), la virilizzazione può non diventare evidente che nella tarda infanzia, nell'adolescenza o durante l'età adulta. I sintomi possono comprendere ingrossamento del pene o del clitoride, irsutismo,


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seborrea, abbassamento del tono della voce, accelerazione dell'accrescimento con chiusura precoce delle epifisi (cartilagini di accrescimento delle ossa lunghe) che comporta bassa statura, aumento delle masse muscolari, calvizie in sede temporale, amenorrea e oligomenorrea durante l'età adulta.Deficit di 21-idrossilasi: questo deficit causa il 90% di tutti i casi di SAG. L'incidenza oscilla da 1/10000 a 1/15000 nati vivi. C'è aumentata produzione di progesterone, 17-OH-progesterone, deidroepiandrosterone (DHEA), che è un androgeno debole responsabile di mascolinizzazione dei lattanti di sesso femminile affetti, e androstendione, con cortisolo e aldosterone plasmatici in basse concentrazioni o assenti. I metaboliti urinari di questi precursori (17-ketosteroidi e pregnantriolo) sono presenti in quantità superiori alla norma. La ridotta secrezione di aldosterone determina perdita di sale con iponatremia e iperkaliemia; l'attività reninica plasmatica è, pertanto, elevata. Nei difetti enzimatici parziali, il deficit di aldosterone non viene espresso e i pazienti sono normonatriemici e normokaliemici. Si è riscontrata un'associazione non casuale con alcuni aplotipi HLA. È possibile effettuare sia la diagnosi che il trattamento prenatali. Si può anche rilevare lo stato di portatore (eterozigote) nei bambini e negli adulti.La terapia del deficit di 21-idrossilasi si effettua con la somministrazione sostitutiva di glucocorticoidi (idrocortisone, cortisone acetato o prednisone) e, quando necessario, con il ripristino della omeostasi normale di sodio e potassio con i mineralcorticoidi. La somministrazione orale di idrocortisone (da 15 a 25 mg/m2/die in 3 dosi) o prednisone (3-4 mg/m2 /die in 2 dosi) viene adeguata per mantenere i precursori degli androgeni entro l'intervallo appropriato per l'età. La terapia è finalizzata alla normalizzazione sia dell'androstendione, del 17-OH-progesterone e della attività reninica plasmatici che dei metaboliti urinari (17-ketosteroidi e pregnantriolo). Il fludrocortisone per via orale (0,1 mg/die) va somministrato se c'è perdita di sale. I lattanti spesso richiedono un supplemento di sale per os. È difficile il monitoraggio stretto durante la terapia. L'ipertrattamento con glucocorticoidi determina la malattia di Cushing iatrogena, che si manifesta nell'infanzia con obesità, crescita ridotta e ritardo dell'età ossea. L'ipo-trattamento con glucocorticoidi non riesce a sopprimere la secrezione di ACTH con conseguente iperandrogenismo, che si manifesta nell'infanzia con virilizzazione e velocità di crescita superiore alla norma e infine interruzione precoce dell'accrescimento con bassa statura finale. Deficit di 11b-idrossilasi: questo deficit è responsabile del 3-5% di tutti i casi di SAG. Il profilo steroideo è caratterizzato dal l'incremento dell'11-deossicortisolo (e dei 17-idrossicorticosteroidi urinari) e del deossicorticosterone. A causa dell'attività mineralcorticoide del deossicorticosterone, i pazienti presentano ritenzione salina e ipertensione arteriosa con alkalosi ipokaliemica. L'attività reninica plasmatica è bassa. Si realizza anche virilizzazione. Il trattamento consiste nella terapia sostitutiva con cortisolo; può anche essere necessaria quella con mineralcorticoidi.Deficit di 3b-idrossisteroidodeidrogenasi: questo disturbo molto raro comporta l'accumulo di DHEA, che viene convertito in testosterone perifericamente nel tessuto extrasurrenalico. Il trattamento consiste anche qui di glucocorticoidi con mineralcorticoidi quando necessario.Deficit di colesterolo-desmolasi e di 17a-idrossilasi: questi disturbi provocano la virilizzazione dei lattanti femmine affetti e l'ipovirilizzazione di quelli maschi.Deficit di corticosterone 18-metilossidasi di tipo II: la manifestazione è quella tipica della carenza di aldosterone: iperkaliemia cronica e bassa aldosteronemia. Non sono presenti alterazioni della differenziazione sessuale.

7. SINDROME DI TURNER

Anomalia dei cromosomi sessuali in cui vi è una completa o parziale assenza di uno dei due cromosomi sessuali, con produzione di un fenotipo femminile.

La sindrome di Turner si riscontra in circa 1/ 4000 femmine nate vive. Il 99% dei concepimenti 45,X esitano in aborti. L'80% delle nate vive con monosomia X ha perso il cromosoma X paterno.Le anomalie cromosomiche nelle femmine affette sono variabili. Circa il 50% ha un cariotipo 45,X. Molte pazienti presentano mosaicismi (p. es., 45,X/46,XX oppure 45,X/47,XXX). Il fenotipo varia da quello tipico della sindrome di Turner a quello normale. In alcuni casi le donne colpite presentano un cromosoma X normale e un X che ha formato un cromosoma ad anello. In altri casi, invece, si riscontra un cromosoma X normale e un isocromosoma delle braccia lunghe, costituito da due braccia lunghe del cromosoma X per perdita delle braccia corte. Questi soggetti tendono ad avere molte delle caratteristiche fenotipiche della sindrome di Turner. In questo modo la delezione del braccio corto del cromosoma X sembra giocare un ruolo fondamentale nella determinazione del fenotipo della sindrome.

Clinica: le neonate colpite si possono presentare con marcato linfedema del dorso delle mani e dei piedi e con linfedema o pterigio della regione posteriore del collo. Comunque, molte femmine con sindrome di Turner sono colpite in maniera molto lieve. L'aspetto tipico è caratterizzato da bassa statura, pterigio del collo, bassa attaccatura dei capelli sulla nuca, ptosi palpebrale, torace largo con capezzoli molto


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distanziati, nevi pigmentati multipli, accorciamento del 4o metacarpo e metatarso, falangi distali prominenti con spirali nei dermatoglifi delle estremità delle dita, ipoplasia delle unghie, coartazione aortica, bicuspidia della valvola aortica e valgismo del gomito. Sono comuni malformazioni renali ed emangiomi. In alcuni casi possono comparire teleangectasie nel tratto gastrointestinale con conseguente emorragia digestiva. Raro è il ritardo mentale. Tuttavia in molti casi si riscontra una certa compromissione di una specifica abilità percettiva e di conseguenza un basso punteggio nei test attitudinali e matematici, anche se si riscontrano punteggi nella media e oltre nei test verbali relativi al calcolo del quoziente intellettivo. Nel 90% delle persone affette si riscontrano disgenesia gonadica con mancato sviluppo puberale, scarso sviluppo di tessuto mammario o assenza del menarca. La terapia sostitutiva con ormoni sessuali femminili consente lo sviluppo puberale. Le ovaie sono sostituite da banderelle di tessuto fibroso (streak), di solito prive di oocellule in via di sviluppo. Tuttavia, il 5-10% delle ragazze affette raggiunge il menarca spontaneamente, ma, molto raramente, sono risultate fertili e hanno avuto dei bambini.

Diagnosi: si deve effettuare un'analisi citogenetica e uno studio con sonde specifiche per il cromosoma Y in tutti i pazienti con disgenesia gonadica, per escludere casi di mosaicismo con una linea cellulare in cui è presente il cromosoma Y; p. es., 45,X/ 46,XY. Di solito questi soggetti presentano un fenotipo femminile con caratteristiche variabili di sindrome di Turner. Essi sono esposti ad alto rischio di tumori maligni delle gonadi, soprattutto gonadoblastoma e devono essere sottoposti ad asportazione profilattica delle gonadi, non appena effettuata la diagnosi.

8. SINDROME DI KLINEFELTER

Anomalia dei cromosomi sessuali nella quale ci sono due o più cromosomi X e un Y, con conseguente sviluppo di un fenotipo maschile.

La sindrome di Klinefelter si osserva in circa 1/ 800 maschi nati vivi. L'extra cromosoma X è di origine materna nel 60% dei casi.Le persone affette tendono a essere alte, con braccia e gambe sproporzionatamente lunghe. Spesso hanno testicoli piccoli, atrofici e circa 1/3 sviluppa ginecomastia. La pubertà si presenta di solito all'età normale, ma spesso la crescita dei peli sul viso è scarsa. Si riscontra una certa difficoltà di apprendimento e in molti casi deficit specifici nel linguaggio, nel processo auditivo e nella lettura. La variabilità clinica è notevole e molti maschi 47,XXY sono normali per aspetto e intelligenza e vengono individuati nel corso di indagini effettuate per la sterilità (probabilmente tutti i maschi 47,XXY sono sterili) o di screening citogenetici eseguiti sulla popolazione normale. I maschi appartenenti a quest'ultimo gruppo sono stati seguiti nel corso dello sviluppo. L'incidenza dell'omosessualità non è aumentata. Lo sviluppo testicolare varia dalla presenza di tubuli ialinizzati e non funzionali, fino a una certa produzione di spermatozoi, mentre l'escrezione urinaria dell'ormone follicolo-stimolante è frequentemente aumentata.Varianti: il mosaicismo si riscontra nel 15% dei casi. Alcuni individui affetti hanno 3, 4, o perfino 5 cromosomi X insieme al cromosoma Y. In generale con l'aumento del numero dei cromosomi X aumenta anche la gravità del ritardo mentale e delle malformazioni.


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Classificazione dei disordini dello sviluppo sessualeSex chromosom. DSD 46; XY DSD 46,XX DSD

(A) 45,X (Turner sd) (A) Disorders of gonadal (testicular) development(A) Disorders of gonadal (ovarian) development

1. Complete gonadal dysgenesis (Swyer syndrome) 1. Ovotesticular DSD

2. Partial gonadal dysgenesis3. Gonadal regression

2. Testicular DSD (eg, SRY+, dup SOX9)

(B) 47,XXY (Klinefelter sd) 4. Ovotesticular DSD 3. Gonadal dysgenesis (B)Disorders in androgen synthesis or action (B) Androgen excess

C) 45,X/46,XY (mixed gonadal dysgenesis, ovotesticular DSD)

1. Androgen biosynthesis defect (eg, 17-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency, 5 reductase deficiency, StAR mutations

1.Fetal (eg, 21-hydroxylase def. ,11-hydroxylase def.) 2. Fetoplacental (aromatase deficiency, POR) 3. Maternal (luteoma, exogenous..)

D) 46,XX/46,XY (chimeric, ovotesticular DSD)

2. Defect in androgen action (eg, CAIS, PAIS) 3. LH receptor defects (eg, Leydig hypoplasia, aplasia) cell4. Disorders of AMH and AMH receptor (persistent mullerian duct syndrome)

(C) Other (eg, severe hypospadias, cloacal extrophy)C) Other (eg, cloacal extrophy, vaginal atresia, MURCS…)


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PATOLOGIA TIROIDEAIPOTIROIDISMO

Condizione risultante dal deficit di produzione di ormone tiroideo.Nei lattanti e nei bambini i segni e i sintomi sono diversi da quelli degli adulti. Un ipotiroidismo non trattato o non riconosciuto nella prima infanzia ha delle gravi conseguenze sullo sviluppo del SNC, con ritardo di maturazione da moderato a grave e successivamente nell'età infantile mette in pericolo la crescita somatica.L'ipotiroidismo neonatale o congenito si riscontra in circa 1/3.000 nati vivi. La causa più frequente è l'assenza congenita della tiroide (atirosi), che richiede una terapia per tutta la vita. I segni e i sintomi possono essere cianosi, ittero prolungato, difficoltà ad alimentarsi, pianto rauco, ernia ombelicale, difficoltà respiratoria, macroglossia, fontanelle diastasate e ritardo di maturazione scheletrica. Raramente l'ipotiroidismo neonatale è transitorio. Esso viene rilevato di routine mediante esami di screening neonatali su carta da filtro prima che i segni clinici siano evidenti. Gli esami di laboratorio sono la determinazione della tiroxina sierica (T4) e dell'ormone stimolante la tiroide (TSH). La terapia con l -tiroxina deve essere iniziata immediatamente e mantenuta sotto stretto controllo. La dose iniziale adeguata (intesa come utile a normalizzare rapidamente il T4 sierico) è pari a 10-15 mg/kg/die PO, da variare successivamente in modo da mantenere la concentrazione sierica di T4 tra 10 e 15 mg/dl (129 e 193 nmol/l) durante l'infanzia. Dopo il primo anno di vita, la dose è in genere di 4-6 mg/kg/die, titolata per mantenere le concentrazioni sieriche di T4 e TSH entro i livelli normali. Bisogna essere attenti nell'evitare un trattamento eccessivo che può determinare ipertiroidismo. Nella maggior parte dei lattanti trattati lo sviluppo mentale e motorio sarà normale.L'ipotiroidismo giovanile, o ipotiroidismo acquisito, è generalmente il risultato di una tiroidite autoimmune (tiroidite di Hashimoto). Alcuni dei segni e sintomi sono simili a quelli dell'adulto e comprendono incremento ponderale, stipsi, capelli fragili e secchi e cute ruvida, chiazzata, fredda e giallastra. Segni specifici dell'infanzia sono il ritardo di crescita, la maturazione scheletrica rallentata e di solito la pubertà ritardata. Per la terapia, la dose adeguata iniziale di l -tiroxina è di 5-6 mg/kg/die nei bambini piccoli, ridotta a 2-3 mg/kg/die nell'adolescenza.

IPERTIROIDISMO

Condizione che deriva da un eccesso di produzione di ormone tiroideo.L'ipertiroidismo neonatale si verifica raramente ma è potenzialmente pericoloso per la vita. Si riscontra nei lattanti di madri con morbo di Graves in atto o pregresso. Le madri in genere hanno anche titoli elevati di immunoglobuline stimolanti il recettore tiroideo del TSH (TRAb). Questi anticorpi attraversano la placenta e determinano iperfunzione della tiroide fetale (morbo di Graves intrauterino), che può causare morte del feto in utero o nascita prematura. Dopo la nascita, il bambino elimina le immunoglobuline così che la malattia è generalmente transitoria. Tuttavia, il tasso di clearance è variabile; pertanto, il morbo di Graves neonatale può avere un esordio immediato o ritardato e durare da settimane a mesi.I segni e i sintomi comprendono problemi di alimentazione, ipertensione, irritabilità, tachicardia, esoftalmo, gozzo, protrusione frontale e microcefalia. Sono sintomi aggiuntivi precoci una crescita insufficiente, vomito e diarrea, mentre conseguenze a lungo termine sono la prematura fusione delle suture craniali (craniostenosi) e il ritardo di sviluppo. I lattanti affetti in genere guariscono entro 3 o 4 mesi, anche se il decorso clinico occasionalmente può durare più di 6 mesi. L'ipertiroidismo persistente può causare craniostenosi precoce, alterazione dell'intelligenza, ritardo di crescita (bassa statura) e in seguito iperattività durante l'infanzia. La mortalità può raggiungere valori del 10-15%. Il trattamento con farmaci antitiroidei e/o b-bloccanti deve essere attentamente monitorizzato e interrotto non appena la malattia ha finito il suo decorso.L'ipertiroidismo giovanile, di solito conseguenza del morbo di Graves, è caratterizzato da gozzo diffuso, tireotossicosi e, raramente, oftalmopatia infiltrativa. La tiroidite cronica autoimmune deriva dall'azione di anticorpi stimolatori. Questi anticorpi sono immunoglobuline dirette contro componenti delle cellule tiroidee, compreso il recettore per il TSH, che determina ipersecrezione di ormone tiroideo. L'ipertiroidismo può successivamente essere sostituito da ipofunzione tiroidea. La terapia si effettua con propiltiouracile o metimazolo. Possono essere necessari anche i b-bloccanti finché la funzione tiroidea non si è normalizzata. Il propiltiouracile o il metimazolo vengono titolati per mantenere una situazione di eutiroidismo e sono interrotti dopo 18-24 mesi. La maggior parte dei pazienti rimarrà quindi in remissione. Comunque, alcuni pazienti presenteranno delle recidive e sarà necessario o un ripristino della terapia già descritta e l'ablazione con iodio radioattivo (131I) o la tiroidectomia.


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OBESITÀ INFANTILEPer definire obeso un bambino non è sufficiente il BMI, perché tale rapporto cala fisiologicamente dalla nascita ai 4 anni per poi aumentare nuovamente; esistono perciò percentili specifici che possono essere d’ausilio al pediatra. In alternativa, si può considerare sovrappeso un bambino il cui peso superi del 20% quello ideale per la sua altezza, e obeso se supera del 40%.

Classificazione Obesità iperplastica: è associata ad aumento del numero delle cellule adipose, e avviene nei

primi due anni di vita e alla pubertà; è irreversibile Obesità ipertrofica: è associata ad aumento del volume degli adipociti, ed è la più frequente

Eziologia: diencefalo-ipofisaria: tumorale, infiammatoria, traumatica, sindrome di Pickwick endocrina: sindrome di Cushing, ipotiroidismo, castrazione, pseudoipoparatiroidismo genetica: sd. Bardet-Biedl, sd. Prader-Willi, sd. Alstrom, mutazioni a carico dei geni della

leptina, del suo recettore, della melanocortina e recettore, del recettore per l’ormone tiroideo. essenziale: 90% dei casi, dovuta ad iperalimentazione.

Epidemiologia in Italia e fattori di rischio: nel nostro Paese nel 1999-2000 la percentuale di bambini ed adolescenti (per un campione di età compresa tra i 6 ed i 17 anni) in sovrappeso raggiunge circa il 20%, mentre è pari al 4% la quota degli obesi. Il problema interessa soprattutto la fascia di età 6-13 anni, e predilige i maschi.Osservando i dati, si nota come il problema dell’obesità infantile peggiori scendendo dal nord al sud del Paese.Per ciò che concerne i principali fattori di rischio dell’eccesso di peso dei ragazzi con età compresa tra i 6 e i 17 anni, nell’analisi sono stati presi in considerazione la familiarità (sia nella sua componente genetica che in quella ambientale), la sedentarietà come stile di vita ed infine lo status socio–economico, ed in particolare il livello di istruzione della madre ed il giudizio sulle risorse economiche della famiglia.Per quanto riguarda il primo fattore, è emerso che avere uno o più genitori con eccesso di peso comporta un maggior rischio per bambini e adolescenti di avere lo stesso problema. Più precisamente, dall’indagine Istat risulta che in presenza di entrambi i genitori in sovrappeso o obesi, la percentuale di ragazzi nella fascia di età esaminata che presentano lo stesso disturbo è di circa il 34%, mentre la quota scende al 18% se nessuno dei due genitori lamenta un eccesso di peso. La percentuale è di circa il 25% se a pesare troppo è solo la mamma (25,4%) o solo il papà (24,8%). Inoltre, se in famiglia c’è almeno un adulto obeso, senza tener conto del grado di parentela, i bambini tra i 6 e i 13 anni con problemi di peso sono ben il 42,1%. Per quanto riguarda gli stili di vita, una delle maggiori cause di obesità e sovrappeso infantile è la sedentarietà, tanto che si tende sempre più a dare maggiore importanza al basso dispendio energetico conseguente ad una vita sedentaria, senza nessuna attività fisico-sportiva, rispetto all’assunzione di cibi molto calorici.

Complicanze: iperlipidemia, diabete mellito, ipertensione, turbe endocrine.

Terapia: esercizio fisico in primis, terapia psicologica alla famiglia.


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DIABETE[Visti i numerosi corsi in cui abbiamo trattato questo argomento, qui c’è solo un riassunto.]

Il diabete è una malattia del ricambio metabolico caratterizzata da un alterato metabolismo (glucidico, lipidico e proteico) legata ad una carenza assoluta o relativa di insulina. Pertanto vengono a mancare gli effetti fisiologici dell'ormone – anabolismo, replicazione cellulare e sopratutto l'effetto anticatabolico, cioè la dismissione dei substrati a tutti i livelli.

Classificazione: la classificazione si basa sull'eziologia ed è complessa: • Diabete tipo I (il più frequente nell’età pediatrica)• Diabete tipo II (in età pediatrica quasi invariabilmente correlato ad obesità)• Altri tipi specifici di diabete

– Difetti genetici della cellula Beta (MODY – Maturity onset diabetes of the young) – Difetti genetici dell’azione insulinica

• Anomalie del recettore insulinico (Leprecaunismo, S. di Rabson-Mendenhall, insulino-resistenza tipo A)

• Difetti post recettoriali (diabete lipoatrofico)– Malattie del pancreas esocrino (Pancreatite, neoplasie, fibrosi cistica, ecc.)– Endocrinopatie (Acromegalia, S. di Cushing, Glucagonoma, Feocromocitoma,

Ipertiroidismo)– Farmaci e sostanze chimiche (Vacor, glucocorticoidi, alfa-interferone, ormoni tiroidei,

tiazidici, diazossido,ecc)– Infezioni virali (CMV, rosolia congenita)– Sindromi genetiche (S. di Down, S. di Klinefelter, S. di Turner, Prader Willi, Distrofia

miotonica, S. di Wolfram, Corea di Huntington, S. di Laurence-Moon-Biedl)

Diagnosi: la diagnosi di DM e delle condizioni associate si basa sul rilevamento dei livelli plasmatici del metabolita alterato più facilmente dosabile, il glucosio. Il riscontro di glicemia a digiuno >126mg/dL controllata due volte autorizza di parlare di diabete. Allo stesso modo il riscontro di glicemia >200mg/dL alla 2a ora dopo un carico orale di glucosio (75gr in 200ml acqua) controllato due volte pone la diagnosi di diabete.

glicemia a digiuno glicemia post-caricoo casuale

normale <100 <140IFG (Impaired Fasting Glucose) 100-125Diabete ≥126 >200NGT (Normal Glucose Tollerance) <140IGT (Impaired Glucose Tollerance)

140-200

Le situazioni intermedie che non rientrano nei parametri di diabete né nei parametri della norma impongono attenti controlli della glicemia perché possono rappresentare le alterazioni iniziali del diabete: IGT (impaired glucose tolerance) e IFG (fasting glucose tolerance) sono condizioni ad alto rischio di sviluppare un diabete tipo 2.A distanza di 10 anni dalla diagnosi i soggetti con IGT/IFG possono essere IGT/IFG (25%), Diabetici (50%), o normali (25%). L’evoluzione da IGT/IFG a diabete può essere evitata/ritardata modificando lo stile di vitaI risultati della glicemia a digiuno e della prova da carico possono non concordare (una normale e altra che indica un diabete per esempio) per cui la diagnosi routinaria viene posta su glicemia a digiuno. La curva glicemica post-carico è eseguita a persone predisposte, cioè a rischio di diabete – obesi, con famigliarità positiva eccetera. Un ulteriore test laboratoristico ci permette la stima di andamento della glicemia media negli ultimi due mesi (o poco meno): emoglobina glicata HbA1C espressa in percentuale rispetto all'Hb totale. I valori nomali sono attorno ai 5%; fino a 7 informa su un corretto compenso glucidico. Il limite di HbA 1C è che non ci informa sulle escursioni della glicemia ma dà solo una stima media. Gli obiettivi della terapia sono mantenere una glicemia a digiuno <110 mg/dL (o tra 90 e 130), e una glicemia dopo carico <140 (o <180 secondo altre linee guida).


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Diabete mellito tipo IRappresenta il 3-6% di tutti i casi di diabete, colpendo 1:5.000 tra 0 e 15 anni.È legato ad una distruzione delle cellule β delle isole pancreatiche e quindi si associa ad una ipo/ainsulinemia. Solitamente è dovuto a processi autoimmunitari, gli Ac riscontrati nel siero del pazienti affetti sono:

- ICA (Islet-Cell Antibodies) - Anti-GAD (Glutammato-decarbossilasi espressa normalmente dalle cellule β)- IAA (insulin antibodies)

Il diabete mellito di tipo I insorge solitamente in età giovanile (prima dei 35 anni, picco 10-14) e richiede terapia insulinica.

Epidemiologia: la sua incidenza varia con la geografia: maggiore incidenza in Finlandia e in Sardegna (35/100.000 all'anno) e cala con un gradiente Nord-Sud in modo che in Italia l'incidenza aggira attorno a 10/100.000. L'esordio della malattia si ha in genere prima dei 15 anni e dopo i 15 anni di età il diabete predilige i maschi (le femmine sono protette dagli effetti ormonali sessuali). L'incidenza del diabete di tipo I ha un chiaro andamento stagionale con picchi in autunno-inverno (forse per maggior esposizione a fattori scatenanti di origine virale). Sono ipotizzabili anche dei fattori ambientali. Il DM1 insorge in soggetti geneticamente predisposti (HLA) che risultano suscettibili all’azione di fattori esterni (alimentari come latte vaccino o cibi affumicati, virus come coxsackie B4, reovirus, CMV, farmaci come streptomicina, pentamidina) che innescano un processo autoimmune la cui conseguenza è la distruzione della cellula β pancreatica

Genetica: si riconosce un ruolo nell'autoimmunità ai locus HLA DR3,4 mentre DR2 ha un ruolo protettivo. La predisposizione famigliare è poligenica con rischio del 5-10% nei fratelli, 2-3% in figli di madri diabetiche e 5-6% in figli di padri diabetici (0,2-0,5% nella popolazione generale).

Patogenesi: la patogenesi ha come elemento fondamentale un'insulite autoimmune con distruzione mediata o meno da anticorpi delle isole pancreatiche. Nella genesi del diabete sembrano avere ruolo importante i seguenti fattori:

- Alterata reattività linfocitaria CD8 e CD4 (scatenata forse da antigeni virali) - ↑ IL-6 - ↑ radicali ossidanti

Il ruolo patogenetico degli anticorpi ICA e anti-GAD non è chiaro – potrebbero essere solo effetti postumi della liberazione in circolo di antigeni prima sequestrati nelle cellule insulari.

Clinica: può insorgere in modo acuto (stato chetoacidosico scatenato da un’infezione, da uno stress oda un eccesso alimentare) o manifestarsi con una poliuria con polidipsia e dimagramento.

Terapia: dieta e insulina


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I RACHITISMIRACHITISMO DA CARENZA DI VITAMINA DLa vitamina D, liposolubile, esiste principalmente in due forme: l'ergocalciferolo (ergosterolo attivato, vitamina D2) presente nel lievito irradiato e il colecalciferolo (7-deidrocolesterolo attivato, vitamina D3) che si forma nella cute in seguito all'esposizione ai raggi solari (radiazioni ultraviolette) e che si trova principalmente nell'olio di fegato di pesce e nel tuorlo d'uovo. Il latte viene arricchito con entrambe le forme. La fonte principale è, comunque, la quota sintetizzata a livello cutaneo.La vitamina D3 è convertita nel fegato a 25(OH)D3, che rappresenta la principale forma circolante. Infine, viene ulteriormente idrolizzata, principalmente nel rene, in una forma metabolicamente molto più attiva, il 1,25(OH)2D3 (1,25-diidrossicolecalciferolo, calcitriolo, ormone vitamina D). La funzione principale dell'ormone vitamina D è di aumentare l'assorbimento intestinale del calcio e di promuovere la normale formazione e mineralizzazione dell'osso. Queste funzioni sono mediate dal recettore della vitamina D, un fattore di trascrizione che serve per attivare una panoplia di geni che esprimono l'attività biologica dell'ormone vitamina D. La fondamentale idrossilazione in posizione 1 del 25(OH)D3 è fortemente stimolata dall'ormone paratiroideo (PTH) e, indipendentemente dal PTH, dall'ipofosfatemia. La malattia metabolica delle ossa, dovuta al deficit di vitamina D, è chiamata rachitismo nei bambini e osteomalacia negli adulti. Queste malattie hanno fattori patogenetici comuni, ma differiscono nella loro espressione clinica e anatomopatologica a causa delle differenze tra le ossa in accrescimento e le ossa mature.

Anatomia patologica: nei bambini le alterazioni comprendono una difettosa calcificazione delle ossa in via di accrescimento e l'ipertrofia delle cartilagini epifisarie. Le cellule delle cartilagini epifisarie smettono di degenerare normalmente e continuano a formare nuova cartilagine con un irregolare aumento dello spessore delle cartilagini epifisarie stesse.

L'osteomalacia materna può causare nei neonati delle alterazioni metafisarie e la tetania. I piccoli lattanti sono agitati e dormono poco. Hanno una ridotta mineralizzazione del cranio (craniotabe), lontano dalle suture. Nei lattanti più grandi si osserva un ritardo nell'esecuzione di attività quali il sedersi e il camminare carponi, una ritardata chiusura delle fontanelle e la formazione di protuberanze del cranio e di deformazioni costocondrali (rosario rachitico). Nei bambini di 1-4 anni si osserva uno slargamento delle cartilagini epifisarie alle estremità distali del radio, dell'ulna, della tibia e della fibula; si sviluppa anche una cifoscoliosi e la deambulazione è ritardata. Nei bambini più grandi e negli adolescenti la deambulazione è dolorosa e nei casi estremi si sviluppano delle deformità come il ginocchio varo e il ginocchio valgo.La tetania rachitica è causata dall'ipocalcemia e si può associare al deficit di vitamina D sia nel bambino che nell'adulto.Le alterazioni ossee, visibili ai raggi x, precedono i segni clinici, diventando evidenti al 3o-4o mese di vita o anche alla nascita, se la madre ha un deficit di vitamina D. Le alterazioni ossee nel rachitismo sono più evidenti alle estremità distali del radio e dell'ulna. Le caratteristiche deformità sono prodotte dalla curvatura delle ossa a livello della giunzione cartilagineo-diafisaria perché la diafisi è indebolita.

Profilassi: il latte materno umano è carente di vitamina D, contenendo in media solo 1,0 mg/l (40 UI/l), generalmente sotto forma di 25(OH)D3, mentre il latte di mucca arricchito ne contiene 10 mg/l (400 UI/l). I neonati allattati al seno devono essere, quindi, trattati con un supplemento di vitamina D, 7,5 mg (300 UI) /die dalla nascita fino ai 6 mesi, quando è attuabile una dieta più differenziata.

Terapia: in presenza di un'adeguata assunzione di calcio e di fosforo, l'osteomalacia e il rachitismo non complicato possono essere curati con la somministrazione di 40 mg/die (1600 UI) di vitamina D. I livelli sierici di 25(OH)D3 e di 1,25(OH)2D3 cominciano ad aumentare in 1-2 gg. Il fosforo sierico aumenta in circa 10 giorni. Durante la 3a sett. di trattamento, si possono osservare sulle rx i segni del deposito di calcio e di fosforo nel tessuto osseo. Dopo circa un mese di terapia, la dose può essere gradualmente ridotta fino all'usuale dose di mantenimento di 10 mg / die (400 UI). Se è presente la tetania, la somministrazione di vitamina D deve essere integrata con quella dei sali di calcio EV durante la prima settimana.


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RACHITISMO IPOFOSFATEMICO (R. RESISTENTE)Il rachitismo ipofosfatemico familiare è ereditato come carattere dominante legato al sesso. Le femmine colpite hanno una malattia ossea meno grave di quella che si riscontra nel sesso maschile e possono presentare soltanto ipofosfatemia. Alcuni sporadici casi di rachitismo ipofosfatemico acquisito sono associati, talvolta, a tumori benigni di origine mesenchimale (rachitismo oncogeno).

Fisiopatologia: ridotto riassorbimento renale di fosfato, associato a riduzione dell'assorbimento intestinale di Ca e fosfato, con livelli normali di vitamina D e paratormone.Si conoscono due tipi di rachitismo ipofosfatemico. Nel tipo I, lo scarso livello plasmatico di 1,25-diidrossi-vitamina D3 è determinato dalla sua ridotta sintesi renale. Nel tipo II il livello plasmatico di 1,25-diidrossi-vitamina D3 è normale o elevato e la malattia è dovuta a una ridotta risposta delle cellule bersaglio a tale sostanza.

Clinica: varietà di alterazioni che vanno dalla sola ipofosfatemia al rachitismo grave o all'osteomalacia con incurvamento delle gambe e altre deformità ossee, pseudofratture, dolore osseo e bassa statura. I movimenti possono essere limitati dalla presenza di escrescenze ossee nei punti di attacco dei muscoli. Il rachitismo della colonna vertebrale o della pelvi, caratteristico delle forme carenziali di deficit di vitamina D, raramente si riscontra nel rachitismo ipofosfatemico. Si possono avere craniostenosi e convulsioni. L'età d'insorgenza della malattia è in genere < 1 anno.La fosforemia è ridotta, la calcemia è normale e la fosfatasi alcalina è spesso elevata. I livelli sierici di diidrossivitamina D3 vengono misurati per distinguere i due tipi (I e II) di rachitismo ipofosfatemico. Quando si interpretano questi livelli, si deve sempre valutare la fosfatemia al momento del prelievo. Bassi livelli di fosfato dovrebbero far aumentare i livelli della 1,25-diidrossivitamina D3. Il rachitismo ipofosfatemico deve essere distinto dal rachitismo vitamina-D dipendente, malattia autosomica recessiva caratterizzata da aspetti clinici simili, ma con presenza di ipocalcemia, ipofosfatemia lieve o assente, elevata frequenza di tetania e convulsioni, rachitismo della colonna vertebrale e della pelvi, anch'esso molto comune.

Terapia: somministrazione PO di fosfato, come soluzione di fosfato neutro, 1-3 g/die in dosi refratte, più calcitriolo (1,25 diidrossi-vitamina D3) da 0,015 a 0,02 mg/kg/die come dose iniziale a 0,03-0,6 mg/kg/die fino a un massimo di 2 mg/kg/die come dose di mantenimento.


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SINDROME DI DOWNDisordine cromosomico che di solito comporta ritardo mentale, una facies caratteristica e molte altre caratteristiche specifiche, incluse microcefalia e bassa statura.

L'incidenza globale tra i nati vivi è di circa 1/ 800, ma c'è una marcata variabilità che dipende dall'età materna: per madri con meno di 20 aa l'incidenza è di circa 1/2000, mentre per madri con più di 40 aa sale complessivamente a circa 1/ 40. La sindrome di Down deriva da una trisomia 21, da una traslocazione o da un mosaicismo.Trisomia 21: in circa il 95% dei casi, si riscontra la presenza di un extra cromosoma 21, che nel 95% dei casi è di origine materna.Traslocazione (t): alcuni soggetti con sindrome di Down presentano 46 cromosomi, ma in realtà possiedono il materiale genetico di 47 cromosomi. Il cromosoma 21 sovrannumerario è stato traslocato o attaccato su di un altro cromosoma.

t (14;21) è la più comune traslocazione, nella quale il cromosoma 21 aggiuntivo è attaccato al cromosoma 14. In circa la metà dei casi, entrambi i genitori hanno un cariotipo normale, il che indica che nel bambino colpito si è avuta una traslocazione de novo. Nell'altra metà dei casi, un genitore (quasi sempre la madre), sebbene fenotipicamente normale, ha soltanto 45 cromosomi, uno dei quali è traslocato [t(14;21)]. Teoricamente una madre portatrice di traslocazione ha 1 probabilità su 3 di avere un figlio con sindrome di Down, ma per cause sconosciute il rischio reale è più basso (circa 1:10); se il padre è portatore il rischio è solo di 1:20.

t (21;22) è la seconda più comune traslocazione. Una madre portatrice ha un rischio di circa 1:10 di avere un bambino con sindrome di Down: il rischio è perfino minore se il padre è portatore. In casi estremamente rari, un genitore può avere una t(21;21). In questi casi ci si aspetta che il 100% della prole vivente sarà affetta dalla sindrome di Down.

Mosaicismo: nella maggior parte dei casi si riscontrano due linee cellulari, una normale e una con 47 cromosomi. La percentuale relativa di ciascuna linea cellulare è molto variabile sia da soggetto a soggetto sia, nello stesso individuo, tra i differenti tessuti e organi. La prognosi riguardo all'intelligenza presumibilmente dipende dalla percentuale di cellule con trisomia 21 che si trovano nel cervello. Sono stati segnalati parecchi individui con sindrome di Down da mosaicismo, con segni clinici facilmente riconoscibili e intelligenza normale. L'incidenza del mosaicismo nella sindrome di Down è sconosciuta. Se un genitore ha un mosaicismo della linea germinale per la trisomia 21, il rischio di avere un secondo figlio affetto è maggiore.

Clinica: i neonati tendono a essere tranquilli, piangono raramente e presentano ipotonia muscolare. Sono comuni le pliche nucali in sovrannumero e possono essere individuate all'ecografia fetale come edema della nuca. Lo sviluppo psicofisico è ritardato; il quoziente di intelligenza medio (QI) è circa 50.La microcefalia, un occipite appiattito e la bassa statura sono i segni caratteristici. La rima palpebrale è inclinata lateralmente verso l'alto e di solito è presente epicanto all'angolo interno degli occhi. Sono di solito visibili le macchie di Brushfield (macchie grigie o bianche simili a grani di sale, situate perifericamente all'iride) che scompaiono durante i primi 12 mesi di vita. Il naso è a sella, la bocca spesso rimane aperta a causa della lingua grossa e protrudente, fissurata e priva del solco centrale, le orecchie sono piccole e tonde. Le mani sono corte e tozze e spesso presentano un singolo solco palmare (solco scimmiesco); le dita sono corte, con clinodattilia (incurvatura) del V dito, che spesso ha soltanto 2 falangi. Il piede può presentare un'ampia distanza fra il I e il II dito e il solco plantare spesso si prolunga all'indietro. Le mani e i piedi mostrano impronte dermiche particolari (dermatoglifi).In circa il 40% dei neonati colpiti si riscontra una cardiopatia congenita, che più comunemente interessa il setto interventricolare o il canale atrioventricolare. Inoltre c'è un aumento di incidenza di quasi tutte le altre anomalie congenite, in particolare di atresia duodenale.Molte persone affette da sindrome di Down sviluppano disturbi tiroidei, difficilmente diagnosticati, a meno che non vengano eseguiti test ematici. Inoltre, sono frequenti disturbi dell'udito e della vista. È pertanto indicato lo screening sistematico di queste funzioni.All'autopsia, sono costanti nei pazienti adulti con sindrome di Down i tipici reperti microscopici, a livello cerebrale, della malattia di Alzheimer, e molte persone sviluppano anche i segni clinici.

Prognosi: l'aspettativa di vita è ridotta a causa della cardiopatia e del rischio aumentato di sviluppare leucemia acuta. Molti individui colpiti sopravvivono fino all'età adulta, ma il processo di invecchiamento sembra essere accelerato, con decesso verso il V o VI decennio di vita.


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9. Le ipotonieInsieme di malattie caratterizzate da un ridotto tono muscolare, che nel lattante si manifesta con difficoltà al movimento, assenza dell’ipertono in flessione, addome batraciano. Se tenuto su una mano il bambino si incurva ad arco, e se lo si solleva da supino a seduto il capo si piega all’indietro.

centrali• paralisi centrali flaccide• encefalopatia iperbilirubinemica• malattie cromosomiche e genetiche (sd.

Prader-Willi, sd. Down)• malattie metaboliche (aminoacidopatie,

sfingolipidosi, leucodistrofia)

periferiche• atrofie muscolari spinali• distrofie muscolari• sindromi miotoniche• sindromi miasteniche• miopatie strutturali• miopatie metaboliche• neuropatie periferiche


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SINDROMI MIOTONICHE

Gruppo di alterazioni caratterizzate da anomala lentezza di rilasciamento, dopo contrazione muscolare volontaria, causata da anomalia della membrana muscolare.

La distrofia muscolare miotonica (malattia di Steinert) è una patologia autosomica dominante multisistemica caratterizzata da ipostenia muscolare distrofica e da miotonia. Il difetto molecolare è rappresentata da un'espansione trinucleotidica (CTG) ripetuta nella regione non tradotta 3´ del gene della miotonina-protein chinasi sul cromosoma 19q. I sintomi insorgono a qualsiasi età e il grado di gravità è variabile. La miotonia è evidente nei muscoli delle mani; la ptosi è frequente anche nelle forme lievi. I casi più gravi mostrano una marcata perdita di forza soprattutto dei muscoli distali con un'alta incidenza di cataratta, atrofia testicolare, calvizie precoce, alterazioni nella conduzione del muscolo cardiaco, un volto caratteristico e anomalie endocrine, cioè diabete mellito. Di frequente si presenta il ritardo mentale. Le persone colpite in modo grave muoiono entro il 5o decennio.

La miotonia congenita (malattia di Thomsen) è una rara forma di miotonia autosomica dominante che solitamente inizia in età infantile. In diverse famiglie, l'alterazione è stata legata alla regione del cromosoma 7 contenente un gene per un canale muscolare per il cloro. La miotonia produce i sintomi maggiormente invalidanti a livello delle mani, delle gambe e delle palpebre. La sintomatologia migliora con l'esercizio fisico. La perdita di forza è di solito minima. I muscoli possono ipertrofizzarsi. La diagnosi si basa in genere sul caratteristico aspetto fisico del paziente, sulla sua impossibilità a rilasciare la stretta rapidamente dopo aver aperto e chiuso la mano e sulla contrazione muscolare sostenuta dopo la percussione diretta del muscolo. La miotonia provoca un tipico rumore di aereo in picchiata all'elettromiografia; è importante lo studio della familiarità. Nella miotonia congenita la terapia orale con fenitoina 5 mg/kg/die o con chinino solfato 300-600 mg bid o tid o con procainamide a dosi inizialmente contenute e aumentate sino a raggiungere i 4-6 g/die può diminuire la rigidità e le contratture muscolari. Nella distrofia miotonica, la miotonia raramente necessita di trattamento; la chinina o il procainamide possono peggiorare i difetti di conduzione cardiaca. Il deficit di forza non risponde alla terapia, ma gli esercizi attivi e passivi possono risultare utili. La nifedipina è utile nel trattamento della miotonia resistente agli altri farmaci.

MIOPATIE

Le miopatie congenite rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie che causano ipotonia nell'infanzia o deficit di forza e ritardato sviluppo motorio. Una forma autosomica dominante di miopatia nemalinica risulta legata al cromosoma 1 (gene dell'a-tropomiosina) e una forma recessiva al cromosoma 2. Altre forme sono causate da mutazioni nel gene del recettore della rianodina (il canale di rilascio del calcio del reticolo sarcoplasmatico) sul cromosoma 19q. Le anomalie scheletriche e le caratteristiche dismorfiche sono comuni. La diagnosi viene posta mediante l'esame istochimico e al microscopio elettronico di un campione di tessuto muscolare.

Le miopatie mitocondriali variano da forme lievi di deficit di forza progressiva dei muscoli extraoculari fino a gravi, fatali miopatie infantili ed encefalomiopatie multisistemiche. Alcune sindromi sono state definite, con alcune sovrapposizioni tra loro. Sindromi definite che colpiscono il muscolo comprendono l'oftalmoplegia esterna progressiva, la sindrome di Kearns-Sayre (con oftalmoplegia, retinopatia pigmentosa, difetti di conduzione cardiaca, atassia cerebellare e sordità sensorineurale), la sindrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and ictus-like episodes), la sindrome MERFF (Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers), deficit di forza dei cingoli degli arti e miopatia infantile (benigna o grave e mortale). I campioni di biopsia muscolare con colorazione Gomori modificata mostrano le fibre rosse frastagliate per l'eccessivo accumulo di mitocondri. I difetti biochimici nel trasporto del substrato e della sua utilizzazione, del ciclo di Krebs, della fosforilazione ossidativa o della catena respiratoria sono individuabili. Numerose mutazioni puntiformi del DNA mitocondriale e delezioni sono state descritte, trasmesse mediante ereditarietà materna, con modalità non mendeliana. Sono presenti mutazioni negli enzimi mitocondriali a codificazione mitocondriale.

Le malattie da accumulo di glicogeno muscolare sono rare malattie autosomiche recessive caratterizzate da un accumulo abnorme di glicogeno nel muscolo scheletrico dovuto a uno specifico difetto biochimico del metabolismo dei carboidrati. Tali malattie possono essere clinicamente variabili come gravità. Nella forma più grave, il deficit della maltasi acida, nella quale è assente la 1,4-glucosidasi (malattia di Pompe), si manifesta entro il primo anno di vita e ha un esito fatale entro il 2 o anno; il glicogeno si accumula nel tessuto cardiaco, nel fegato, nei muscoli e nei nervi. In una forma meno grave, questo deficit può causare nei pazienti adulti una diminuzione prossimale di forza agli arti e al diaframma, con conseguente ipoventilazione. All'elettromiogramma sono osservabili le scariche miotoniche, ma la miotonia non si presenta a livello clinico. Altri deficit enzimatici causano crampi dolorosi dopo

l'esercizio, seguiti da mioglobinuria. La diagnosi si basa sulla dimostrazione di specifiche anomalie enzimatiche e da un test ischemico. Per prevenire l'insufficienza renale durante gli episodi di mioglobinuria è importante controllare la diuresi. La maggior parte dei pazienti impara a limitare la propria attività e ad assumere liquidi dopo gli esercizi.

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI

Disturbi che possono insorgere nella prima infanzia o nell'infanzia inoltrata, caratterizzati da degenerazione muscolo-scheletrica dovuta a degenerazione progressiva delle cellule delle corna anteriori del midollo spinale e dei nuclei dei nervi motori, nel tronco encefalico.

La maggior parte dei casi è a trasmissione autosomica recessiva e sembra costituire mutazioni alleliche di un singolo locus genico sul cromosoma 5. Sono riconosciute quattro varianti principali.

Atrofia spinale muscolare di tipo I (malattia di Werdnig-Hoffmann), che insorge in utero e diventa sintomatica tra il secondo e il terzo mese di vita. La maggior parte dei lattanti è ipotonica alla nascita. Tutti presentano un ritardo motorio a partire dal 6o mese. La morte avviene nel 95% dei casi entro l'età di 1-1/2 anni e nei restanti casi entro i 4 anni, in genere per insufficienza respiratoria.

Nell'atrofia muscolare spinale di tipo II (intermedio) la maggior parte dei neonati e dei bambini diventa sintomatica tra il sesto e il dodicesimo mese circa e tutti comunque entro i due anni; meno del 25% impara a sedersi e nessuno di essi a camminare o gattonare. I pazienti sono ipotonici, con deficit di forza muscolare flaccida, assenza dei riflessi tendinei e con fascicolazioni, che possono essere difficilmente visibili nei bambini. Inoltre può essere presente disfagia. La malattia è spesso precocemente fatale, soprattutto per le complicanze respiratorie; tuttavia, un arresto spontaneo dei sintomi può lasciare il bambino in uno stato cronico e non progressivo di debolezza muscolare.

L'atrofia muscolare tipo III (malattia di Wohlfart-Kugelberg-Welander) insorge tra i 2 e i 30 anni di età. I reperti anatomo-patologici e la modalità di trasmissione ereditaria sono simili alla forma acuta, ma il decorso della malattia è più lento e la sopravvivenza più lunga. La perdita di forza e l'atrofia sono maggiormente evidenti agli arti inferiori, insorgendo nei quadricipiti e nei muscoli del cingolo pelvico; le braccia vengono colpite più tardivamente e l'atrofia progredisce in senso centrifugo. Alcune forme familiari sono secondarie a specifici difetti enzimatici (p. es., carenza di esosoaminidasi).

L'atrofia muscolare spinale di tipo IV presenta ereditarietà con modalità differenti (recessiva, dominante, X-legata), con insorgenza in età adulta (30-60 anni d'età) e lenta evoluzione. Differenziarla dalla forma di sclerosi laterale amiotrofica da secondo motoneurone può risultare impossibile.

SINDROMI MIASTENICHE

Gruppo di alterazioni caratterizzate dalla facilità con cui il muscolo esaurisce la forza contrattile.

Sono causate dalla produzione di anticorpi anti placca motrice con blocco dei recettori dell’acetilcolina; ne esistono varie forme, di cui la più grave è la Miastenia Gravis.Si trattano con piridostigmina (Mestinon); una complicanza grave è la crisi miastenica con insufficienza respiratoria, ab ingestis e cadute: si tratta con plasmaferesi.In caso di refrattarietà alla terapia con Mestinon si utilizzano gli immunosoppressori.

DISTROFIE MUSCOLARI

La distrofia muscolare facioscapolomerale (Landouzy-Dèjerine) è una forma autosomica dominante caratterizzata da debolezza dei muscoli della faccia e del cingolo scapolare, che inizia soprattutto in un'età compresa tra i 7 e i 20 anni. Il gene è localizzato sul cromosoma 4q35 nella maggior parte delle famiglie, ma il difetto genetico non è stato identificato e la patogenesi è ignota. Insorge precocemente la difficoltà nel fischiare, nel chiudere gli occhi e nell'elevazione delle braccia, per il deficit di forza dei muscoli scapolari. In alcuni pazienti si sviluppa debolezza dei muscoli tibiale anteriore e peroneo. Anche se si instaura il piede cadente, la deambulazione è raramente perduta. L'aspettativa di vita è normale.

Nella distrofia muscolare dei cingoli, il deficit di forza interessa un cingolo e la parte prossimale di un arto. Proteine strutturali (le glicoproteine distrofia-associate) o non strutturali (p. es., le proteasi) possono essere colpite. Diversi loci cromosomici sono stati identificati nelle forme autosomiche dominanti (5q [ nessun prodotto genico conosciuto]) e recessive (2q, 4q [beta-sarcoglicano], 13q [gamma-sarcoglicano], 15q [calpaina, una proteasi attivata dal calcio e 17q [alpha-sarcoglicano o adalina]).

La forma più comune e importante è comunque la distrofia di Duchenne.Disturbo recessivo legato al cromosoma X caratterizzato da deficit di forza muscolare progressiva prossimale con distruzione e rigenerazione delle fibre muscolari e sostituzione con tessuto connettivo.

La distrofia di Duchenne è provocata da una mutazione su Xp21, che comporta l'assenza di distrofina, una proteina trovata dentro la membrana cellulare muscolare. Colpisce 1 su 3000 maschi nati vivi. I sintomi insorgono di norma nei maschi dai 3 ai 7 anni d'età; comprendono l'andatura anserina, andatura steppante, lordosi, cadute frequenti e difficoltà ad alzarsi e a salire le scale. Il cingolo pelvico è colpito prima di quello della spalla. L'evoluzione è costante e si sviluppano contratture in flessione degli arti e scoliosi. Si sviluppa una pseudoipertrofia dura (sostituzione grassa e fibrosa di alcuni gruppi muscolari ingranditi e in modo notevole dei polpacci). La maggior parte dei pazienti finisce sulla sedia a rotelle dall'età di 10 o 12 anni e decede per complicanze respiratorie dall'età di 20 anni. L'interessamento cardiaco è in genere asintomatico, sebbene il 90% dei pazienti presenti anomalie ECG. Un terzo presenta una lieve, compromissione intellettuale non evolutiva che interessa la capacità verbale più che le altre funzioni.

La distrofia muscolare di Becker è una variante meno grave, anch'essa legata a una mutazione nel loco Xp21. La distrofina è ridotta in quantità o nel peso molecolare. I pazienti rimangono in genere ambulatoriali e la maggior parte sopravvive fino ai 30-40 anni.

Non esiste trattamento specifico. Tuttavia, il prednisone assunto giornalmente produce un significativo miglioramento clinico a lungo termine. Ma a causa degli effetti collaterali, il prednisone dovrà essere riservato ai pazienti con il maggiore declino funzionale.

10. Malattie infettive

LA FEBBRE1. Febbricola 37,5-37,92. Febbre moderata 38-38,93. Febbre elevata 39-39,94. Iperpiressia oltre 40°C

Continua : oscillazioni giornaliere < 1° C (esempio febbre da Salmonella typhi) Remittente : oscillazioni giornaliere > 1°C (febbre di tipo settico) Intermittente : alternanza di periodi febbrili a periodi di apiressia con intervalli di giorni

(quotidiana, terzana, quartana) Ricorrente : alternanza di periodi febbrili della durata di alcuni giorni a periodi di

apiressia anch’essi della durata di alcuni giorni: la defervescenza avviene per crisi: esempio febbri da tripanosomi, da Borrelia.

Ondulante : alternanza di periodi febbrili della durata di alcuni giorni a periodi di apiressia anch’essi della durata di alcuni giorni: la defervescenza avviene per lisi: è tipica delle infezioni da Brucella.

La febbre è un meccanismo difensivo che l’organismo attua in risposta a vari insulti; la temperatura viene alzata tramite i pirogeni endogeni, prodotti in seguito ad azione fagocitaria dei leucociti sia nei confronti dei gram-negativi (endotossine, LPS) sia dei gram-positivi (muramildipeptide, MDP): questi ultimi sono detti pirogeni esogeni, e, mentre l’LPS purificato è un pirogeno assai potente (2 ng/Kg peso corporeo danno un aumento di 2°C) il MDP isolato è assai poco pirogenico.Le cellule che producono citochine pirogeniche non sono limitate ai monociti e macrofagi, ma includono cheratinociti, cellule endoteliali, miociti, cellule nervose.Le citochine pirogeniche possono, con meccanismi autocrini, paracrini e endocrini, indurre la sintesi di altre molecole, tra cui se stesse, contribuendo ad amplificare il fenomeno.Le più attive citochine pirogeniche sono IL-1 e TNF; vanno ad agire sull’ipotalamo anteriore che determina la bi reazione di PGE1 ed E2 che provocano aumento del metabolismo ossidativo.

MALATTIE ESANTEMATICHEEsantema: lesione eruttiva della cute che può avere eziologia varia, infettiva o no.

Le malattie esantematiche sono perlopiù riscontrate nell’infanzia, e si caratterizzano per sintomi aspecifici associati a peculiari eruzioni cutanee. La patogenesi è diversa a seconda del patogeno in causa:

danno diretto:- virale (morbillo, varicella)- batterico (erisipela, sepsi meningococcica, rickettsiosi, febbre tifoide, sifilide secondaria)- tossinico (scarlattina)

danno immuno-mediato:- da anticorpi circolanti (esantema critico, mononucleosi infettiva)- da immunocomplessi (epatite B)- da risposta cellulo-mediata (morbillo)- meccanismo allergico

In più bisogna ricordare che anche alcuni farmaci possono dare reazioni allergiche esantematiche dette “morbilliformi” o “scarlattiniformi” per l’analogia con le forme virali: in particolare penicilline, sulfamidici, barbiturici e salicilici.

HERPES VIRUS

Alphaherpesvirinae Herpes simplex 1 (HHV-1)Herpes simplex 2 (HHV-2)Varicella zoster (VZV o HHV-3)

Betaherpesvirinae Cytomegalovirus (CMV o HHV-5)Herpes virus 6 (HHV-6)Herpes virus 7 (HHV-7)

Gammaherpesvirinae Virus di Epstein-Barr (EBV o HHV-4)Herpes virus 8 (HHV-8)

Sono accomunati dalla caratteristica di rimanere latenti nell’organismo dopo la prima infezione, dall’affinità per cellule nervose e linfonodi e dalla potenzialità oncogena.

VARICELLA

“Malattia infettiva acuta ad eziologia virale altamente contagiosa, che interessa prevalentemente ma non esclusivamente i bambini ed è caratterizzata da febbre ed esantema vescicoloso generalizzato.”

Ubiquitaria ed endemica in tutto il mondo, 90% dei casi <9aa con incidenza maggiore in inverno e primavera. Ci sono epidemie ogni 2-3 anni. 4 mln casi/anno negli USA.

Patogenesi: contagiosità dal giorno antecedente la comparsa dell’esantema alla formazione delle croste: il virus è eliminato nelle secrezioni rino-faringee e nel liquido delle vescicole, e si trasmette per contatto diretto penetrando attraverso le vie respiratorie, la congiuntiva o la cute. Si ha una iniziale replicazione virale nel tessuto linfatico del capo e del collo (tonsille palatine e adenoidee); dopo 4-6 gg, prima viremia seguita dalla localizzazione e nuova replicazione del virus in fegato, milza, linfonodi. Dopo 8-10 gg, seconda viremia con localizzazione in cute e mucose con comparsa delle tipiche lesioni. Nelle vescicole cutanee e mucose presenza di cellule giganti multinucleate con corpi inclusi intranucleari eosinofili.

Clinica: PI 10-23gg; prodromi simil-influenzali seguiti da un esantema che esordisce in torace ed addome per poi diffondersi ad arti e volto; le macule divengono papule poi vescicole tondeggianti od ovalari circondate da un alone eritematoso, che essiccano risolvendosi in 3-4gg.Il numero di lesioni è molto variabile, sono asincrone e presenti costantemente su cuoio capelluto e mucosa orale. C’è presenza frequente di febbre moderata, cefalea, prurito, artromialgie, inappetenza, insonnia; i sintomi regrediscono in 1-2 settimane.Dopo l’infezione primaria il virus migra per via centripeta lungo le fibre nervose fino a localizzarsi nei gangli spinali e cranici, con infezione latente di cellule nervose e cellule satelliti perineuronali. L’infezione produttiva impedita dalla normale risposta immunitaria umorale, ma si può avere riattivazione virale a seguito di condizioni transitorie o permanenti di immunodepressione con discensione del virus lungo i nervi ed eritema nel dermatomero di pertinenza (fuoco di Sant’Antonio).

Cliniche atipiche:• Forma abortiva• Forma attenuata o modified varicella-like syndrome (MVLS): sintomi lievi e fugaci (soggetti vaccinati

esposti in seguito al virus)• Varicella bollosa (immunodeficienza)• Varicella emorragica e ipertossica (deficit immunità cellulo-mediata): iperpiressia, emorragie cutanee e

mucose, lesioni viscerali (polmonite, encefalite)• Infezione materna nei primi 4 mesi di gravidanza: lesioni oculari (microftalmia, cataratta, corioretinite),

ipoplasia e malformazioni degli arti, atrofia corticale e ritardo mentale, cicatrici cutanee (2% dei neonati) • Malattia materna nei 5 gg prima o 2 gg dopo il parto: varicella neonatale grave (letalità del 30%)

Complicanze:• Impetiginizzazione delle vescicole• Nevrassite con cerebellite (atassia)• Polmonite interstiziale con infiltrati nodulari miliariformi (1% dei casi nell’adulto; letalità del 40% nella

gravida)• Glomerulonefrite da immunocomplessi• Epatite acuta• Cheratite• Neutropenia e piastrinopenia• Purpura fulminans (CID con emorragie cutanee e viscerali)• Infezioni invasive da Streptococcus pyogenes (fascite necrotizzante, shock tossico) • Sindrome di Reye (bambini in terapia con salicilato)

150-200 nm , con peplos Capside 100 nm , 162 capsomeri DNA avvolto intorno ad un

“nucleoide” proteico Una molecola di DNA bicatenario e

lineare, 150-235 kbp, con agli estremi sequenze ripetute che favoriscono la circolarizzazione (replica a rolling circle); contiene circa 30 proteine strutturali.

Il montaggio avviene nel nucleo; il virione ne esce gemmando attraverso le membrane nucleari e assume il peplos

Virione sferoidale con diametro di 200 nm

Envelope lipoproteico Capside icosaedrico DNA a doppia elica 6 famiglie di antigeni glicoproteici Patogeno solo per uomo e scimmie

antropomorfe

Diagnosi: clinica più esami di laboratorio aspecifici; si può isolare il virus dalle vescicole o dimostrare la presenza del DNA virale in esse con PCR. Sono disponibili anche gli esami sierologici (IFI, IE): sieroconversione o aumento di 4 volte del titolo anticorpale in due prelievi a distanza di 14 gg (fase acuta e di convalescenza).

Terapia: riposo a letto, farmaci sintomatici evitando l’ASA. Nei pz immunodepressi, nelle gravide in prossimità del parto o nei bambini sotto ASA Acyclovir.C’è poi l’immunoprofilassi passiva con IgG specifiche o normali consigliate subito dopo una significativa esposizione al contagio in pz immunodeficienti, linfoma, leucemia, neonati da madre con varicella al momento del parto, neonati prematuri con madre negativa alla varicella.

Vaccinazione: virus vivo attenuato (ceppo Oka); si somministra una dose (0.5 mL) per iniezione s.c. consigliata nei bambini di 12-18 mesi o prima dei 13 anni nei bambini suscettibili; dopo i 13 anni, 2 dosi a distanza di 4-8 settimane. Effetti collaterali: febbre, dolore o reazione locale nella sede di iniezione; titolo anticorpale protettivo per 6-10 anni nel 95% dei casi. Controindicazioni: malattia febbrile, allergia, gravidanza, immunodepressione severa.

HERPES SIMPLEX

L’infezione è ubiquitaria ed endemica, con piccole epidemie in famiglie, ospedali, comunità. L’infezione primaria da HHV-1 avviene con trasmissione per contatto diretto con goccioline di saliva o lesioni cutanee, generalmente nei primi 5 anni di vita, mentre l’infezione primaria da HHV-2 per contatto sessuale negli adolescenti-giovani adulti o per via perinatale. Si ha penetrazione del virus attraverso le mucose (respiratoria, genitale) o cute abrasa; dopo la replicazione iniziale in epidermide e derma si ha migrazione centripeta lungo le fibre nervose con localizzazione e replicazione nei gangli sensitivi e autonomici (generalmente nel ganglio di Gasser per HSV1 e nei gangli sacrali per HSV2), seguita da migrazione centrifuga lungo le fibre nervose con formazione di lesioni cutanee e mucose. L’infezione latente è nei neuroni dei gangli sensitivi con DNA virale in forma episomiale e trascrizione limitata degli RNA LAT ( latency-associated transcripts); si ha riattivazione virale per stimoli periferici e centrali seguita da migrazione centripeta e lesioni muco-cutanee limitate all’area innervata dal neurone con infezione latente. Si formano vescicole con cellule giganti multinucleate e inclusioni intranucleari eosinofile.L’intensità della prima manifestazione e della natura delle recidive dipende dalle difese immunitarie: la più rilevante è l’immunità cellulo-mediata, infatti gli anticorpi non hanno funzione difensiva.

Clinica dell’infezione primaria: PI 2-12 giorni, spesso asintomatica o paucisintomatica. • Nei bambini <2aa si hanno gengivostomatite e faringite: PI 6gg, sintomi prodromici generici quali febbre,

scialorrea, adenomegalie, dolore. Segue la comparsa di un’eruzione pustolosa nell’area periorale e nella mucosa orale con vescicole e afte ricoperte da essudato. Si risolve in 10gg.

• Herpes cutaneo : eruzione vescicolosa circoscritta “a grappolo” nella parte superiore del corpo (perlopiù dita) con febbre, dolore, parestesie, linfoadenopatie satelliti. Spesso viene confusa con un’infezione da piogeni; nel bambino è dovuta perlopiù ad autoinoculazione da infezione orale, nell’adulto da contatto professionale.

• Herpes oculare : congiuntivite follicolare acuta monolaterale con cheratite puntata dendritica, dolore, riduzione del visus.

• Herpes generalizzato (soggetti immunodepressi, neonati): esantema vescicoloso generalizzato, febbre elevata, lesioni viscerali necrotizzanti.

• Eczema herpeticum o eruzione varicelliforme di Kaposi : vescicole ombelicate e confluenti, pustole e croste con febbre elevata e adenopatie in bambini con eczema atopico, malattia di Wiskott-Aldrich o pemfigo

• Encefalite, meningite a liquor limpido, paralisi nervi cranici

Clinica delle recidive: hanno frequenza molto variabile, da 2-3 settimane a molti anni, e vengono scatenate da fattori stressanti di vario tipo, quali stress, UV, farmaci… Si ricordi che il pz può avere una riattivazione della replicazione virale senza sintomi (shedding asintomatico), però trasmette il virus.

• herpes labiale : eruzione vescicolosa “a grappolo” nella regione perilabiale con prurito o bruciore locale, durata 7-8 gg (si autolimita).

• herpes oculare : cheratite dendritica unilaterale con ipoestesia corneale (opacamento della cornea, cheratite interstiziale e uveite a seguito di attacchi ripetuti)

Diagnosi: clinica, microscopia (esame citodiagnostico di Tzanck: evidenzia le cellule balloniformi), coltura (per il sierotipo), IF, PCR, sierologia.

Terapia:• Herpes genitale e cutaneo nell’immunodepresso : acyclovir (400 mg x 5/die per os per 14-21 gg) o

valacyclovir (1 g x 3/die per os per 7 gg) o famcyclovir (500 mg x 2/die per os per 7 gg)• Encefalite e herpes disseminato: acyclovir (10 mg/Kg x 3/die per e.v. per 14-21 gg)

Profilassi delle recidive:• Acyclovir (400 mg x 2/die per os) per 6 mesi-2 anni• Valacyclovir (250 mg x 2/die o 500 mg x 1/die per os) per 6 mesi-2 anni• Famcyclovir (125 mg x 2/die per os) per 6 mesi-2 anni

Virione sferoidale con Ø 150-200 nm

Pericapside lipoproteico, capside icosaedrico

DNA a doppia elica Omologia del 50% tra HHV1

e HHV2 HHV-1: isolabile in

orofaringe, lesioni cutanee capo e tronco,

CYTOMEGALOVIRUS

La sieropositività al virus nella popolazione adulta italiana è altissima, del 72% a Bologna e del 92% a Bari. Il reservoir del CMV è l’uomo, e il virus viene eliminato attraverso tutte le secrezioni in maniera protratta in tutte le infezioni asintomatiche. Al prodotto del concepimento il virus viene trasmesso sia per via transplacentare che attraverso il canale del parto, il latte e la saliva; negli adulti il contagio è perlopiù sessuale o tramite saliva. È frequente l’infezione da trapianto, con il picco per il trapianto di polmone (45% dei riceventi).La patogenicità di CMV è in buona parte dovuta alla capacità di interagire con le difese immunologiche dell’ospite: CMV utilizza una serie di strategie per evadere le difese immunitarie dell’ospite, persistendo a lungo nell’ospite sano per essere trasmesso quindi ad altri individui senza raggiungere elevati livelli di replicazione perché questi potrebbero essere causa di malattia.Tramite le cellule reticolo-endoteliali il virus passa al circolo sanguigno e di lì agli organi interni.

Clinica: PI 15-60 gg, con febbre elevata continuo-remittente, cefalea, malessere generale, astenia, faringodinia (70-80%), linfoadenomegalie saltuarie laterocervicali, splenomegalia; molto frequente è anche il rash cutaneo maculo-papuloso roseoliforme, morbilliforme od orticarioide, più frequente nei pazienti trattati con penicilline semisintetiche.Vi possono poi essere sindromi neurologiche (<1%): meningite a liquor limpido, sindrome di Guillain-Barré o encefalite, che può presentarsi come una encefalite multifocale con micronoduli e diffusa con un quadro che si caratterizza per la comparsa di alterazioni di tipo neurocognitivo, o come una ventricoloencefalite che provoca una necrosi a livello del parenchima e dei nervi cranici ed è rapidamente progressiva: i sintomi sono cefalea, fotofobia, deficit del tratto piramidale, febbre, letargia e confusione. La poliradicolite usualmente non è la prima manifestazione; il soggetto lamenta dolore, parestesie agli arti inferiori, e soprattutto sciatalgie ed ipostenie che progressivamente evolvono in alterazione del controllo degli sfinteri, ipoestesie, progressiva paralisi flaccida. La poliradicolite nel 50% è associata ad una mielite. Nel liquor c’è pleiocitosi con prevalenza di polimorfonucleati. Le indagini radiologiche non sono patognomoniche, dilatazione ventricoli.Possibili anche pericardite, miocardite, pancreatite, polmonite interstiziale, anemia emolitica autoimmune (0.5-3%) o piastrinopenia. Altre manifestazioni possono essere la retinite e la stomatite.

Diagnosi: ricerca anticorpi anti CMV- IgM e IgG fissazione complemento, immunofluorescenza indiretta, immunoenzimatica; test di Avidità IgG.Test della fase viremica:

• Viremia ® quantificazione delle particelle virali infettanti veicolate in circolo dai PMN• Antigenemia ® quantificazione dei leucociti polimorfonucleati che veicolano la fosfoproteina strutturale

pp65 di CMV (UL83), proteina dotata di uno spiccato tropismo per il nucleo• DNAemia ® ricerca e quantificazione del genoma virale contenuto nei PMN o in sangue intero• RNAemia ® ricerca dei trascritti virali (RNA messaggeri) in campioni di sangue intero

Diagnosi differenziale: • Mononucleosi da EBV (faringotonsillite essudativa e linfoadenomegalie laterocervicalipresenti)• Toxoplasmosi (febbre moderata o assente, leucocitosi modesta o assente, faringotonsillite assente)• Rosolia (leucocitosi assente, faringotonsillite assente, rash maculo-papuloso pallido ad elementi di piccole

dimensioni)• Leucemia (faringotonsillite assente, condizioni generali gravi, gravi alterazioni ematologiche con quadro

cellulare periferico monomorfo per la presenza dei blasti)• Epatite virale acuta (diverso quadro clinico, leucocitosi assente, transaminasi marcatamente aumentate)

Terapia: riposo e terapia sintomatica. Nel pz AIDS o immunocompromesso si fa terapia antivirale con Gancyclovir 5mg/Kgx2die o Foscarnet 60mg/kgx3die o 90mg/kgx2die o Cidofovir 5mg/kg 1 volta sett + Probenecid, o Valaganciclovir.

150-200 nm , con peplos. DNA avvolto intorno ad un “nucleoide”

proteico Una molecola di DNA bicatenario e

lineare, 150-235 kbp, con agli estremi sequenze ripetute che favoriscono la circolarizzazione (replica a rolling circle).

Il montaggio avviene nel nucleo; il virione ne esce gemmando attraverso le membrane nucleari e assume il peplos definitivo gemmando attraverso il RE.

MONONUCLEOSI

“Malattia infettiva a decorso generalmente acuto, sostenuta dal virus di Epstein-Barr e caratterizzata da febbre elevata, faringo-tonsillite, linfoadenomegalie latero-cervicali, splenomegalia e leucocitosi con linfo-monocitosi e presenza in circolo di cellule mononucleate atipiche (virociti).”

Ubiquitaria, endemica in tutti i paesi del mondo, l’infezione può manifestarsi a qualunque età, ma prevalentemente negli adolescenti e nei giovani adulti (15-25 anni). È spesso asintomatica nella prima infanzia, mentre nel giovane di solito si ha la manifestazione tipica. È più precoce nei paesi in via di sviluppo (1-4 anni), più tardiva nei paesi industrializzati (14-18 anni). Si trasmette per contagio diretto tramite contatto con saliva e secrezioni respiratorie (bacio) o indiretto tramite oggetti contaminati (stoviglie, posate, ecc.) nonché per via ematica.L’eliminazione del virus permane a lungo, anche per un anno dopo la guarigione clinica, forme in apparenti incluse.

Patogenesi: il virus penetra per via oro-faringea, infettando le cellule epiteliali della mucosa e diffondendosi ai linfociti B (cellule bersaglio) del tessuto linfoide oro-faringeo. Di qui passa ai linfonodi regionali per via linfatica per poi dare disseminazione ematica. Replica in linfociti B, cellule follicolari dendritiche, cellule epiteliali rino-faringee e della cervice uterina (recettore CR2: glicoproteina di 145 Kda specifico per la componente C3d/C3dg della cascata del complemento); si ha interessamento di una quota elevata dei linfociti B circolanti (sino al 20%) con attivazione policlonale e produzione di Ig: anticorpi eterofili (IgM: agglutinine degli eritrociti di montone ed emolisine di quelli di bue), anticorpi anti-piastrine, anticorpi anti-linfociti, ecc. Si ha la comparsa nel sangue periferico di virociti o cellule di Downey: linfociti T attivati con dimensioni elevate, forma variabile, citoplasma basofilo, vacuolizzato e schiumoso, nucleo ovalare o lobulato con cromatina densa ed irregolare. Il quadro ematologico periferico è polimorfo “a cielo stellato”. Vi sono infiltrati infiammatori mononucleati con linfociti B e virociti in molti organi (milza, fegato, linfonodi, cuore, reni, sistema nervoso centrale), in sede perivascolare e a focolaio. La milza è ingrandita e friabile, con frequenti emorragie sottocapsulari (infiltrati infiammatori peri-vascolari), il fegato ingrandito con necrosi parcellare e infiltrati degli spazi portali.La risposta immunitaria protettiva è cellulo-mediata (linfociti T CD8+ suppressor) e umorale (Ab anti-VCA, -ENBA, -EA) e consente la soppressione della replicazione virale con il superamento della fase acutaUna volta risolta l’infezione acuta EBV è ancora dimostrabile in una certa quota di linfociti B (memory B cells) come pure nelle cellule epiteliali rinofaringee; per tutta la vita permane eliminazione saltuaria del virus nella saliva. Si ha riattivazione in corso di depressione dell’immunità cellulo-mediata (infezione da HIV, leucemie-linfomi, ciclosporina A, ecc.).

Clinica: PI nei bambini 10 – 15gg, adulti 30 – 60gg; inizialmente si hanno febbre elevata, cefalea, malessere generale, faringotonsillite (eritematosa, pseudomembranosa) con faringodinia (70-80%) e petecchie del cavo orale (30%). Si rilevano linfoadenomegalie laterocervicali o sistemiche (ascellari, inguinali, epitrocleari, ecc.), con linfonodi duro-elastici, mobili e dolenti alla palpazione; è frequente splenomegalia (50%), con milza di consistenza friabile e facilmente soggetta a rottura. Segni associati sono epatomegalia (20%), rash cutaneo maculo-papuloso roseoliforme, morbilliforme od orticarioide (10%), più frequente nei pazienti trattati con penicilline semisintetiche; ittero (8%), sindromi neurologiche (<1%): meningite a liquor limpido, encefalite, sindrome di Guillain-Barré, anemia emolitica autoimmune (0.5-3%); molto rare: piastrinopenia, neutropenia, polmonite interstiziale, miocardite, pericardite, orchite, ulcere dei genitali.In circa 10 – 14gg c’è la risoluzione spontanea di febbre e faringotonsillite, a seguire la risoluzione spontanea di astenia, linfoadenomegalie e splenomegalia (nell’arco di 2-4 settimane). L’infezione cronica persistente sembra possa dare la cosiddetta “sindrome da affaticamento cronico” con astenia spiccata e persistente, febbricola, cefalea, artro-mialgie, depressione psichica.

Complicanze:• Rottura della milza con emorragia (anche per

traumi modesti)• Anemia emolitica• Porpora piastrinopenica• Faringo-tonsillite batterica• Dispnea da ostacolato flusso aereo

• Meningo-encefalite, sindrome di Guillain-Barré (<1%)

• Abnorme proliferazione e disseminazione di EBV (immunodeficienza)

• Abnorme produzione di anticorpi anti-EBV (sindrome XLP o sindrome di Duncan)

Esami di laboratorio:• Leucocitosi assoluta (10,000-20,000 cell/mm3)• Modificazione formula leucocitaria: linfo-

monocitosi (>50-60%) con neutropenia• Presenza nel sangue periferico dei mononucleati

atipici o virociti

• Aumento delle transaminasi (100-200 U/L)• Raramente: lieve piastrinopenia, aumento di

fosfatasi alcalina e bilirubina

Famiglia: Herpesviridae Sottofamiglia:

Gammaherpesvirinae (EBV o HHV4) Virione sferoidale con diametro di

180-200 nm Pericapside esterno con 4 proteine

maggiori (p140, gp85, gp220, gp350) Capside icosaedrico Genoma a DNA a doppia elica

lineare In vitro cresce in linfociti B e

cellule epiteliali rino-faringee DNA in forma episomica e

integrata Crescita indefinita delle cellule

infettate in vitro (immortalizzazione) Antigeni diagnostici: capsidico

Diagnosi• Reazione di Paull-Bunnell: ricerca Ab eterofili; nelle prime 2 settimane ha Se 60%, dopo le 4 settimane

Se 80-90%. Dopo alcuni mesi: negativizzazione.• Reazione di Paul-Bunnell-Davidsohn: ricerca Ab eterofili previo adsorbimento del siero su rene di

cavia ed emazie di bue (si differenziano da quelli prodotti nel soggetto sano o con malattia da siero)• Presenza di agglutinine fredde, Ab anti-muscolo liscio, Ab anti-nucleo, positività fattore reumatoide e

VDRL• Ricerca anticorpi anti-EBV (immunofluorescenza indiretta-immunoenzimatica): IgM anti-antigene capsidico (EB-VCA), comparsa all’esordio e scomparsa in 2 – 3 mesi IgG anti-antigene capsidico (EB-VCA), comparsa all’esordio ma durata permanente IgG anti-antigene nucleare (EB-NA), comparsa in 2 3- mesi e durata permanente IgG anti-componente diffusa antigene precoce (EB-EA), comparsa in 1 mese e scomparsa in 3 -6• Ricerca EBV tramite indagini di biologia molecolare su sangue e campioni bioptici: ibridazione del DNA

e PCR• Ricerca EBV tramite esame colturale (gargarizzato, linfociti circolanti)

Diagnosi differenziale:• Sindrome mononucleosica da CMV (faringotonsillite essudativa e linfoadenomegalie laterocervicali

più rare e meno evidenti)• Toxoplasmosi linfoghiandolare (febbre moderata o assente, leucocitosi modesta o assente,

faringotonsillite assente)• Rosolia (leucocitosi assente, faringotonsillite assente, rash maculo-papuloso pallido ad elementi di

piccole dimensioni)• Leucemia (faringotonsillite assente, condizioni generali gravi, gravi alterazioni ematologiche con quadro

cellulare periferico monomorfo per la presenza dei blasti)• Epatite virale acuta (diverso quadro clinico, leucocitosi assente, transaminasi marcatamente aumentate)• Faringotonsillite batterica (leucocitosi neutrofila, sintomi e segni clinici locali, transaminasi normali)

Malattie associate all’infezione da EBV1. Mononucleosi infettiva2. Linfoma di Burkitt africano3. Carcinoma rino-faringeo anaplastico4. Linfomi a cellule B negli immunodepressi (trapianto di rene e midollo osseo, AIDS)5. Linfoma primitivo a cellule B del sistema nervoso centrale6. Linfomi a cellule T

Terapia: riposo a casa per 2 settimane, eventualmente terapia sintomatica. Nei casi complicati (febbre elevata, essudato faringo-tonsillare spiccato, disfagia, dispnea, linfoadenomegalie voluminose, sindromi neurologiche, miocardite, pericardite, anemia emolitica, piastrinopenia grave) somministrare prednisone (20-60 mg/die), a scalare, per 7-14 giorni e acyclovir, vidarabina, interferoni (?). Evitare attività fisica per almeno 4 settimane dalla guarigione e donazione di sangue per almeno 6 mesi dall’inizio della malattia.

MORBILLO“Malattia infettiva acuta ad eziologia virale altamente contagiosa che colpisce generalmente i bambini e si manifesta con febbre, mucosite ed esantema maculo-papuloso generalizzato.”

Malattia endemica in tutto il mondo, si verificano 45 milioni di casi con 1 milione di morti all’anno. Ha maggiore incidenza tra inverno e primavera; si sviluppano piccole epidemie ogni 2-3 anni. L’infezione è più precoce (< 3 anni) nelle aree urbane, più tardiva (5-7 anni) in quelle rurali, ma la morbosità massima è nei bambini < 2 anni. In Africa ha elevata mortalità nei bambini di 1-4 anni. Alla guarigione si sviluppa immunità permanente, anche se si sviluppano piccole epidemie tra gli adolescenti vaccinati nella prima infanzia in assenza di richiamo.

Patogenesi: Il morbillo (come la varicella) è estremamente contagioso e si diffonde soprattutto attraverso le goccioline escrete da naso, gola e bocca di un soggetto nello stadio prodromico o eruttivo precoce della malattia, oppure mediante nuclei di goccioline disperse nell'aria. Il contagio indiretto da parte di persone non infette o mediante oggetti è raro. Il periodo contagioso della malattia si estende da 2-4 giorni prima della comparsa dell'eruzione fino a 2-5 giorni dopo il suo inizio. Il virus scompare dal naso e dalle secrezioni faringee dal momento in cui si risolve l'eruzione cutanea. Le persone che presentano una lieve desquamazione dopo l'eruzione non sono più contagiose.Dopo la penetrazione si ha replicazione virale nei linfonodi regionali, con una prima viremia dopo 24-48 ore (diffusione ematica tramite macrofagi e linfociti) e la localizzazione e moltiplicazione nel sistema reticolo-endoteliale (linfonodi, fegato, milza, midollo osseo). Si ha poi una seconda viremia dopo 5-6 giorni con disseminazione in tutti gli organi e formazione di cellule giganti mesenchimali multinucleate negli organi linforeticolari (cellule di Wharthin-Finkeldey) e cellule giganti epiteliali nelle lesioni cutanee e mucose. L’esantema è sia diretto (da replicazione virale nelle cellule endoteliali) che immunomediato.

Clinica classica:1. Periodo di incubazione (9-12 giorni)2. Fase prodromica o di invasione (1-3 giorni): febbre elevata, malessere generale, astenia, mucosite

(congiuntivite con iperemia congiuntivale e lacrimazione, rinite con rinorrea, faringite con faringodinia, laringo-tracheite con tosse secca) ed enantema con segno di Köplik (chiazze rotondeggianti rosso-vivo con area centrale biancastra sulla mucosa delle guance).

3. Fase esantematica (5-6 giorni): febbre elevata, cefalea, malessere, astenia, inappetenza, insonnia, esantema maculo-papuloso con progressione cranio-caudale (esordio in regione retro-auricolare e alla fronte, poi diffusione a volto, collo, tronco e arti nei successivi 2-3 giorni), lesioni cutanee prima rotondeggianti, regolari e rosso-pallido, poi confluenti, irregolari e rosso-cupo. Le aree palmo-plantari sono indenni. C’è edema del volto con linfoadenomegalie e splenomegalia.

4. Fase di risoluzione e di convalescenza (3-5 giorni): caduta della febbre per lisi con progressiva risoluzione di malessere, inappetenza, insonnia e regressione dell’esantema con progressione cranio-caudale: si ha desquamazione cutanea furfuracea. Per alcuni giorni persiste astenia moderata, mentre le linfoadenomegalie e la splenomegalia persistono per alcune settimane.

Cliniche rare:• Forma attenuata (bambini <6 mesi, soggetti trattati con IgG specifiche): febbricola, esantema maculo-

papuloso modesto e fugace• Forma atipica (bambini vaccinati con vaccino ucciso): esantema con esordio dalle estremità (polsi e

caviglie) anche nelle aree palmoplantari, petecchie, ecchimosi, polmonite lobare o pleurite essudativa• Forma emorragica e ipertossica (immunodepressi): emorragie cutanee e mucose, iperpiressia,

alterazione stato di coscienza, polmonite, encefalite, insufficienza multi-organo• Nella gravida: talvolta aborto o parto prematuro

Complicanze: sovrinfezioni batteriche (otite media, mastoidite, sinusite, meningite, polmonite lobare o disseminata) o complicanze virali (laringite stenosante o pseudo-croup, bronchiolite, polmonite interstiziale). In più possono presentarsi l’encefalo-mielite (1:1000 casi, esordio immediato, mortalità 10-15%, frequenti sequele neuropsichiche) o la panencefalite subacuta sclerosante, PESS (esordio dopo vari anni, decorso lentamente progressivo, decesso entro 1-3 anni). In acuto possono presentarsi anche piastrinopenia con petecchie ed ecchimosi, linfoadeniti mesenteriche con dolore addominale, cherato-congiuntivite persistente nonché elterazioni dell’ECG e miocardite.

Diagnosi: clinica associata alle alterazioni laboratoristiche (leucopenia e neutropenia), alla ricerca di Ag o RNA virali negli strisci delle secrezioni respiratorie o dal colturale dei tamponi. Vi sono poi gli esami sierologici: un aumento delle IgM di 4x è indicativo di infezione acuta in atto.

Terapia: riposo a letto ed eventualmente farmaci sintomatici ed espettoranti. Le complicanze batteriche si curano con antibiotici, il croup con cortisonici. I pz vanno isolati fino a 5gg dopo l’esordio dell’esantema. È possibile l’immunoprofilassi passiva con IgG entro 72h dall’esordio nei soggetti a rischio; la vaccinazione con virus vivo attenuato è consigliata al 15° mese con richiami a 5 e 12 anni.

Famiglia Paramyxoviridae, genere Morbillivirus

Virione sferoidale con diametro di 120-250 nm

Envelope lipoproteico, core elicoidale

RNA lineare a singola catena Un solo tipo antigenico, 6

proteine strutturali Presente in faringe, congiuntive,

sangue, urine e vari tessuti del malato

ROSOLIA

“Malattia infettiva acuta ad eziologia virale moderatamente contagiosa, che interessa prevalentemente i bambini ed è caratterizzata da esantema maculo-papuloso e linfoadenomegalie retronucali, retroauricolari e laterocervicali posteriori generalizzato.”

Malattia endemica in tutto il mondo, ha maggiore incidenza tra inverno e primavera; vi sono epidemie ogni 5-10 anni e piccole epidemie in collegi e altre comunità chiuse. Ha morbosità massima tra 6 e 12 anni, e la guarigione conferisce immunità permanente.

Patogenesi: il virus è eliminato dal malato nelle secrezioni rinofaringee; penetra tramite la mucosa delle vie respiratorie superiori e la congiuntiva, e per contrarre la patologia sono necessari contatti stretti e prolungati col malato. La contagiosità si ha da 5 giorni prima a 5 giorni dopo la comparsa dell’esantema; c’è eliminazione virale protratta (12-18 mesi) nel neonato con rosolia congenita.

Clinica classica: asintomatica nel 50-60% (a volte con solo linfoadenomegalie), ha PI 12-23 giorni.1. Periodo di invasione (1-3 giorni): febbricola, cefalea, astenia, inappetenza, lieve mucosità,

linfoadenomegalie retroauricolari, retronucali e latero-cervicali posteriori non dolenti (a volte diffuse)2. Periodo esantematico: febbre moderata (a volte assente), esantema maculo-papuloso con lesioni rosa-

pallido sfumate e distanziate, con progressione cranio-caudale, modesta splenomegalia3. Regressione febbre ed esantema (con progressione cranio-caudale) dopo 3-4 giorni

Complicanze:• Artropatia (30% delle donne adulte): artralgie o artriti migranti a dita, polsi e ginocchia, a volte

persistenti per alcune settimane• Encefalomielite acuta (1 caso su 6000): elevata letalità (20%), frequenti sequele neurologiche• Encefalite progressiva ad esordio tardivo• Piastrinopenia autoimmune con emorragie cutanee e mucose

Diagnosi: clinica, laboratorio (aumento plasmacellule), isolamento virale, sierologia (aumento IgM 4x).

Terapia: riposo, terapia sintomatica e cortisonici nei casi di gravi complicanze; isolamento per 7gg dalla scomparsa dell’esantema. Nella gravida che venisse esposta al contagio si somministrano IgG specifiche entro 72h e si effettuano gli esami sierologici.

SCARLATTINA

“Malattia dovuta all’infezione da Streptococcus pyogenes produttore di tossina pirogena.”

Endemico-epidemica, moderatamente diffusiva, è caratteristica dei bambini di 3-10 anni. Si trasmette per via aerea.

Clinica: PI 2-5 giorni.1. Esordio clinico: febbre, cefalea, nausea,

vomito, faringodinia, enantema (lingua “a fragola bianca” e “a fragola rossa”)

2. Dopo 24-36 ore: esantema eritemato-maculoso dalla radice degli arti a tutti gli arti e al tronco, con risparmio di bocca, naso, mento

3. Guarigione in 4-7 giorni con desquamazione cutanea

Forme atipiche: attenuate, gravi (tossiche, bollose, gangrenose), chirurgica, puerperale.

Complicanze: - per contiguità (ascesso tonsillare, otite media, sinusite, mastoidite, linfoadenite, ascesso cerebrale)- tossiche (miocardite, nefrite interstiziale)- immunologiche (malattia reumatica, glomerulonefrite acuta)

Diagnosi: clinica, laboratorio (aumento VES, leucocitosi neutrofila, aumento TAS), tampone faringeo.

Terapia: benzilpenicillina, amoxicillina, eritromicina. Isolamento sino a 48 ore dall’inizio della terapia antibiotica.

Famiglia Togaviridae, genere Rubivirus

Virione sferoidale con diametro di 50-70 nm

Envelope lipoproteico, capside icosaedrico

RNA lineare a singola catena 2 antigeni di superficie:

emoagglutinina e Ag fissante il complemento

ESANTEMA CRITICO O SESTA MALATTIA“Malattia causata dall’herpes virus umano-6 (HHV-6), che interessa prevalentemente i bambini nei primi 2 anni di vita e che si manifesta con febbre seguita da un esantema maculo-papuloso fugace.”

Ha diffusione ubiquitaria, con l’infezione primaria che viene generalmente contratta tra i 6 e i 24 mesi di vita. L’infezione latentizza in linfociti e cellule epiteliali, e il virus viene eliminato con saliva e secrezioni respiratorie (malati e portatori). Si trasmette per via respiratoria e ha modesta contagiosità, dando perciò luogo a casi sporadici con massima incidenza in autunno e primavera.

Clinica: infezioni primarie spesso asintomatiche. PI 5-15gg.1. Esordio brusco con iperpiressia, malessere, rinorrea, faringodinia, vomito, irrequietezza2. Dopo 2-3 giorni: linfoadenomegalie laterocervicali, retroauricolari, occipitali; eritema del timpano3. Dopo 3-5 giorni: regressione della febbre per crisi e miglioramento dei sintomi generali; comparsa

dell’esantema costituito da maculo-papule fini di colore rosa tenue su viso, tronco, collo e radice degli arti (raramente alle estremità)

4. Regressione dell’esantema dopo 1-2 giorni

Complicanze: si possono avere crisi convulsive nei bambini sotto i 2 anni, tensione delle fontanelle, meningite e meningo-encefalite, epatite acuta ed epatite fulminante, un’infezione disseminata letale e una sindrome simil-mononucleosica (espressione dell’infezione primaria nell’adulto immunocompetente).Nell’immunocompromesso le manifestazioni sono variabili e solitamente dovute a riattivazione dell’infezione latente; vi sono febbre ed esantema maculo-papuloso generalizzato con polmonite interstiziale, encefalite, epatite acuta, aplasia midollare, reazione di rigetto al trapianto, rapida progressione dell’infezione da HIV e leucoencefalopatia multifocale progressiva (?).

Diagnosi: clinica, isolamento del virus da sangue e saliva (esame colturale, PCR), reazioni sierologiche (immunoenzimatiche, immunofluorescenza indiretta): ricerca IgM e IgG. Al laboratorio leucopenia con neutropenia e linfocitosi relativa.

Terapia: sintomatica ed eventualmente Foscarnet.

PAROTITEMalattia virale acuta contagiosa e generalizzata che provoca abitualmente tumefazione dolorosa delle ghiandole salivari, più comunemente delle parotidi.

L'agente responsabile, un paramixovirus, viene diffuso tramite le goccioline di saliva infetta o per contatto diretto con materiale contaminato da saliva infetta. Il virus probabilmente penetra attraverso la bocca. Esso si può ritrovare nella saliva per 1-6 giorni prima della comparsa della tumefazione delle ghiandole salivari e per tutta la sua durata (di solito 5-9 giorni). Il virus è stato isolato dal sangue e dalle urine dei pazienti e dal LCR dei soggetti con interessamento del SNC. Un attacco di solito conferisce immunità permanente, anche quando si ha tumefazione unilaterale della ghiandola salivare.La parotite è endemica in alcune zone intensamente popolate, ma può presentarsi in epidemie quando molti individui a rischio di contagio sono raggruppati insieme. È meno contagiosa rispetto al morbillo e alla varicella. L'incidenza è massima nel tardo inverno e all'inizio della primavera. Sebbene la malattia possa presentarsi ad ogni età, la maggior parte dei casi si verifica in bambini di età compresa fra 5 e 10 anni; essa è insolita nei bambini di età < 2 anni e i lattanti fino a 1 anno solitamente sono immuni. Circa il 25-30% dei casi decorre in maniera asintomatica.

Clinica: PI 14-24 giorni; poi brividi, cefalea, anoressia, malessere generale e febbre bassa o moderata che può durare 12-24 h prima che compaia la tumefazione ghiandolare. Il primo sintomo della parotite è il dolore alla masticazione o alla deglutizione; la parotide o le altre ghiandole salivari colpite sono estremamente dolenti. Con lo svilupparsi della parotite la temperatura spesso sale a 39,5-40°C, La tumefazione ghiandolare raggiunge l'acme al secondo giorno circa e si associa a edema tissutale che si estende oltre la parotide davanti e al di sotto dell'orecchio. Solitamente, la parotite è bilaterale.

ComplicanzeOrchite o ooforite: il 20% circa dei pazienti maschi in età postpuberale presenta un'infiammazione testicolare (orchite) che è di solito monolaterale. Può seguire un certo grado di atrofia testicolare, ma la sterilità è rara.Meningoencefalite: cefalea, rigidità nucale, pleiocitosi del LCR compaiono nell'1-10% dei pazienti. Segni più gravi di encefalite si hanno in circa 1 su 1000-5000 casi di parotite, con sonnolenza o addirittura coma o convulsioni che possono presentarsi improvvisamente. Pancreatite: verso la fine della prima settimana, alcuni pazienti possono accusare grave nausea e vomito, con dolore addominale particolarmente intenso all'epigastrio, che fa pensare a una pancreatite. Questi sintomi scompaiono nell'arco di 1 sett. e il paziente guarisce completamente.

Terapia: la terapia è sintomatica.

Famiglia: Herpesviridae Sottofamiglia: Betaherpesvirinae Diametro: 180-200 nm Dotato di envelope DNA lineare a doppia elica Tropismo per linfociti B e T,

cellule NK, macrofagi, megacariociti, cellule gliali, cellule epiteliali

Cellule bersaglio: linfociti T CD4+ Infezione latente Due varianti virali: A (soggetti

adulti immunocompromessi, manifestazione clinica variabile) e B (bambini, esantema critico)

PARVOVIRUS B19 (MEGALOERITEMA O QUINTA MALATTIA)

Si trasmette più frequentemente per via respiratoria, ma anche per via ematica (trasfusioni di sangue ed emoderivati) o materno-fetale (trasmissione nel 30% dei casi). L’infezione generalmente è contratta nelle prime due decadi di vita: oltre i 2/3 della popolazione adulta sono IgG-positivi. La contagiosità è moderata, con piccole epidemie in inverno e primavera e guarigione che conferisce un’immunità permanente. L’esantema ha patogenesi immunologica.

Patogenesi: il virus ha tropismo per gli eritrociti, e la specificità dell’infezione dipende dall’esistenza di un recettore cellulare per il virus, il globoside (Gb4), un glicofosfolipide chiamato AgP, presente sui precursori eritroidi, sugli eritroblasti e sui megacariociti. Lo stesso Ag si trova anche a livello di polmone, cuore, fegato, rene, cellule endoteliali, rendendo conto dell’estrema variabilità delle manifestazioni cliniche.

Clinica: l’infezione spesso è asintomatica; PI 5-15 giorni. Si presentano poi febbre moderata, astenia, faringodinia con un esantema eritematoso del volto con distribuzione simmetrica a livello delle guance (aspetto “a farfalla” o “a viso schiaffeggiato”).Dopo 1-4 giorni appare un esantema maculo-papuloso bilaterale e simmetrico di colore rosso vivo sulle superfici estensorie di braccia e cosce accompagnato da lieve prurito; segue estensione dell’esantema agli arti, al tronco e alle natiche (pochi elementi). Le lesioni hanno aspetto reticolare (confluenti e pallide al centro). La risoluzione avviene con desquamazione dopo circa 10 giorni. Si ha anemia lieve-moderata.Vi sono manifestazioni articolari nell’80% degli adulti, in particolare donne, con gonfiore, rigidità, limitazione funzionale, e più frequentemente sono interessate mani, dita, ginocchia, gomiti. I sintomi durano 1-3 settimane, e possono essere l’unica manifestazione dell’infezione acuta.

Altre manifestazioni:- disturbi neurologici- miocarditi- epatiti- malattie reumatiche- vasculiti- encefaliti e meningiti asettiche- mielite trasversa- sindrome di Guillan-Barre- atassia cerebellare acuta

Complicanze• Crisi aplastica transitoria: anemia acuta severa in pazienti affetti da anemia drepanocitica, sferocitosi,

ellissocitosi, talassemia• Ipoplasia midollare cronica: anemia cronica in pazienti affetti da infezione da HIV, immunodeficienze

congenite, leucemie, linfomi o sottoposti a trapianto d’organo• Idrope fetale: idrope generalizzata con anemia severa del feto a seguito della trasmissione nel II

trimestre di gravidanza (generalmente letale)• Poliartropatia simmetrica nelle donne adulte

Diagnosi: clinica, esami sierologici (metodiche immunoenzimatiche e radioimmunologiche): ricerca IgM e IgG; ricerca DNA virale (PCR).

Terapia: sintomatica, emotrasfusioni in caso di anemia severa, immuno-globuline standard.

Famiglia: Parvoviridae Genere: Erythrovirus Diametro: 22-24 nm Privo di envelope Nucleocapside a

simmetria icosaedrica DNA a singola elica Termostabile

MENINGITI- a liquor limpido: iperproteinorrachia e lieve pleiocitosi linfocitaria- a liquor torbido, con abbondanza di polimorfonucleati

MENINGITI PURULENTE

(per la meningite nel neonato si rimanda alla sezione corrispondente)

Le meningiti della seconda e terza infanzia sono dovute soprattutto a meningococco, pneumococco e H.influenzae.

Clinica:prima infanzia: febbre, arresto della crescita, pianto ingiustificato, vomito, tensione della fontanella.seconda infanzia: febbre, vomito cerebrale, convulsioni., rigidità nucale, opistotono, dermografismo rosso, posizione a cane di fucile, positività dei segni:

1. segno di Kernig: per sedersi da sdraiato il bambino deve flettere le ginocchia2. segno di Brudzinsky: flettendo il capo del bambino questi flette le ginocchia3. segno di Lasegue: flettendo gli arti inferiori sul tronco, si evoca vivo dolore

Terapia: penicillina per meningococco e pneumococco, cloramfenicolo per H.influenzae, associati a corticosteroidi per evitare lo shock.

MENINGITI A LIQUOR LIMPIDO

Sono dovute a virus neurotropi (polio, coxsackie, ECHO) o virus che primariamente hanno altra sede (parotite, mononucleosi, herpes, morbillo, rosolia, varicella), o infine a leptospirosi, lue, toxoplasma, cripto cocco o metalli pesanti.

Clinica: simile alle purulente ma molto più lieve, salvo che per le convulsioni che sono più frequenti.

Terapia: penicantibiotici a largo spettro, rachicentesi ipotensizzante ed eventualmente antimicotici.

MENINGITE TUBERCOLARE

Nota: la tubercolosi è generalmente contratta dal bambino secondo le vie canoniche: sono rare le infezioni congenite o connatali. Il complesso primario può come nell’adulto rimanere asintomatico, ma talvolta dà segno di sé per l’ingombro delle linfoadenopatie ilari, per la comparsa di un eritema nodoso alle gambe o di sintomi di infezione (anoressia, astenia, tosse secca). La diffusione meningea si ha soprattutto nella prima e nella seconda infanzia a seguito di gittate miliari.

Clinica: prodromi aspecifici seguiti da- Prima fase: dell’irritazione sensitiva e motoria, con tremori, iperreflessia, dermografismo rosso,

rigidità nucale- Seconda fase: della paralisi, con interessamento di uno o più nervi cranici

Il lattante può presentare una forma sonnolenta, una forma eclamptica o una forma emiplegica.

Terapia: antitubercolare; nel 30% circa residuano sequele neurologiche.Nel bambino la terapia antitubercolare si basa su streptomicina, rifampicina e isoniazide associati nel primo mese, poi si sospende la streptomicina a causa dell’ototossicità e si prosegue con gli altri due per 2-3 mesi.

EPATITI VIRALI[Come per il diabete, avendo già trattato questo argomento in precedenti corsi e nella sezione “infezioni connatali”, inserisco qui solo un breve compendio delle peculiarità delle epatiti nell’infanzia.]

Apicornavirus

Bhepadnavirus

D CEhepevirus

Genoma ssRNA DNA RNA RNA ssRNAColtura Sì No No No ?Incubazione (gg) 15-45 60-90 30-45 50 40Esordio rapido lento variabile insidioso rapidoTrasmissioneOro-fecale +++ - - - +++Sessuale ? ++ ++ + -Trasfusioni - ++ +++ +++ -Percutanea - ++ ++ ++ -

Gravità modesta modesta severa modestagrave in gravidanza

Cronicità No 10% 50-70% 75% NoPortatori No Sì Sì SìProtez. sierologica Sì Sì Sì ?Diagnosi sierologica Sì Sì Sì Sì

Clinica dell’epatite acuta: si suddivide in1. periodo pre-itterico: 5-10gg; febbre, astenia, dolori muscolo scheletrici, disturbi GI, defalea,

dolore ai globi oculari, epatomegali dolente, oliguria con urobilinuria2. periodo itterico: 2-4 settimane; la febbre cade e compare l’ittero; permangono i segni GI e

compaiono le conseguenze dell’ittero (urine color marsala e feci ipocoliche da stasi)3. periodo post-itterico: l’ittero scompare, i sintomi connessi anche ma persistono malessere e

astenia anche per mesi.Nel lattante la malattia può essere grave, mortale ed è l’ittero a comparire per primo; più il bambino è piccolo più alto è il rischio di cronicizzazione nel caso di epatiti B o C.

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