DISTIROIDISMI IN PEDIATRIA

Sviluppo, anatomia e fisiologia della tiroide

La tiroide è la prima ghiandola endocrina ad apparire nell'embrione umano, all'epoca della

quarta settimana di vita. La tiroide si sviluppa come una proliferazione dell'entoderma o, più

precisamente, come un ispessimento dell'epitelio sulla linea mediana del pavimento dell'

intestino faringeo. Il punto di origine è indicato, nell'adulto, dal forame cieco della lingua.

La proliferazione, o ispessimento, diviene ben presto un diverticolo che discende in basso

rimanendo connesso alla sua origine mediante il dotto tireoglosso, stretto e lungo.

Durante il secondo mese di vita embrionale il dotto tireoglosso scompare, lasciando in basso un

residuo di cellule che andranno a costituire il lobo piramidale della tiroide ed in alto una

fossetta, situata tra il terzo medio e il terzo posteriore della lingua, denominata forame cieco.

Altri residui del dotto tireoglosso possono formare cisti e tiroidi aberranti.

Durante la settima settimana, la tiroide primordiale riceve probabilmente un contributo dalla IV

tasca faringea e raggiunge la sua posizione finale (di fronte alla trachea).

Contemporaneamente si sviluppa la struttura istologica della ghiandola tiroide. L'ispessimento

epiteliale solido viene via via sostituito da cordoni cellulari disposti secondo moduli

organizzativi complessi ed interconnessi tra loro. Tra i cordoni cellulari si interpone tessuto

connettivo vascolarizzato.

Verso il terzo mese di vita embrionale i cordoni cellulari si trasformano in strutture tubulari e

ben presto in strutture follicolari, dapprima prive e subito dopo piene di colloide. La

formazione di tireoglobulina da parte dei follicoli primordiali ha inizio il 29° giorno di

gestazione, la sintesi del T4 non comincia prima dell'11° settimana. La sintesi ed il rilascio di

TSH da parte dell'adenoipofisi ha inizio tra la 10° e la 12° settimana e, pertanto, lo sviluppo

della tiroide fino a quell'epoca non dipende dal TSH.

La concentrazione del TSH nel siero aumenta rapidamente tra la 13° e la 26° settimana come

conseguenza della maturazione dell'ipotalamo e dell'aumentato rilascio di TRH .

La risposta dell'adenoipofisi al TRH così come la formazione e la degradazione del T4 sono

maggiori nel feto che nell'adulto. L'asse adenoipofisi-tiroide del feto è probabilmente

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indipendente da quello materno e, mentre il TSH materno non attraversa la placenta e non

raggiunge il feto, il T4 materno passa dalla madre al feto.

Nel feto gli ormoni tiroidei influenzano lo stadio finale della maturazione dello scheletro e dei

polmoni e sono necessari anche per il normale sviluppo del cervello e delle funzioni

intellettive.

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Maturation of thyroid gland development and function during gestation. Note that embryogenesis

and migration of the thyroid anlage are complete by the end of the fi rst trimester of pregnancy. Serum levels of T4,

free T4 and TSH remain low until mid-gestation, however, when the hypothalamicpituitary axis starts to mature and

the pituitary does not begin to respond to stimulatory or inhibitory signals until the end of the second trimester. For

this reason, during the fi rst half of pregnancy the fetus is dependent on maternal T4. Throughout gestation, the

serum level of T3 remains low and the concentration of reverse T3 is high, a consequence of low D1 activity. In the

fetus, like in the older child, high iodine exposure results in inhibition of thyroid hormone synthesis (Wolff–Chaikoff

effect) but the ability to escape from this inhibition does not mature until late in gestation. For this reason, the

premature infant is unusually susceptible to iodine overload. (From Brown & Larson [99] with permission.)

A completo sviluppo la tiroide risulta costituita da due lobi ghiandolari (destro e sinistro)

connessi tramite un sottile istmo. A volte può essere presente un terzo lobo, il lobo pramidale, a

partenza dall'istmo o dalle porzioni mediali dei lobi laterali. L'istmo si colloca tra il secondo ed

il quarto anello tracheale, i due lobi sono antero-laterali alla trachea, il terzo lobo è solitamente

anteriore e si porta in alto, anteriormente alla cartilagine tiroidea. I corni superiori dei due lobi

laterali raggiungono di solito il terzo inferiore del margine posteriore della cartilagine tiroidea.

La faccia posteriore dei lobi laterali è in rapposrto con il fascio vascolo-nervoso del collo.

Esternamente alla compagine ghiandolare si trova una capsula fibrosa, attorno alla quale si

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dispone la guaina peritiroidea (dipendenza della guaina viscerale). Fra queste due formazioni

avvolgenti l'organo si trovano vasi arteriosi e venosi. La ghiandola è in buona parte ricoperta

dai muscoli sterno-ioideo e sternotiroideo. L'esame fisico della tiroide inizia con l'ispezione del

collo, al fine di individuare tumefazioni visibili, ingrossamenti ed asimmetrie.

Segue la palpazione della ghiandolare con tecnica bimanuale da dietro e/o davanti al piccolo

paziente (quest'ultimo approccio è più sensibile nel riconoscimento di piccoli noduli e permette

una correlazione visiva durante la palpazione).

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La tiroide è mobile con con la deglutizione e questa caratteristica è molto utile per distinguere

la ghiandola ed eventuali tumefazioni di questa dalle strutture adiacenti. La ghiandola viene

palpata iniziando dalla linea mediana e spostandosi lateralmente.

L'unità funzionale della tiroide è il follicolo, costituito da un singolo strato di cellule epiteliali

(c.follicolari o tireociti) che delimita una cavità (lume follicolare) all'interno della quale si trova

la colloide (costituita essenzialmente da tireoglobulina). Adiacenti ai tireociti si trovano cellule

più grandi (cellule C) producenti calcitonina.

L'estrazione dello iodio dal plasma è un processo attivo alimentato dalla Na+/K+ ATPasi e

mediato da un simporto Na+/I- (NIS).

Lo iodio intracellulare (I-) viene ossidato dalla tireoperossidasi (TPO NADPH dip.) a I+ e legato

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ai residui tirosinici della tireoglobulina (organificazione dello iodio). La tireoglobulina iodinata

viene riversata nel lume ove si accumula sotto forma di colloide.

La tireoglobulina presenta circa 134 residui tirosinici ed è composta da due subunità uguali tra

loro. Lo iodio attacca l'anello fenolico della tirosina in posizione 3 portando alla formazione

della 3-monoiodiotirosina o MIT. Lo iodio può attaccarsi anche in posizione 5 generando una

3-5 diiodiotirosina o DIT. La tireoperossidasi può catalizzare l'accoppiamento di una MIT con

una DIT (reazione di accoppiamento) con formazione di T3 (3-5-3' triiodiotironina) oppure di

due DIT portando alla formazione di T4 (3-5-3'-5' tetraiodiotironina).

Possono verificarsi anche altri accoppiamenti, come quelli tra due MIT (si forma la T2, priva di

valore biologico) o tra MIT e DIT ma in ordine invertito (si forma il T3 inverso o rT3 3-3'-5',

anch'esso privo di valore biologico). La secrezione degli ormoni tiroidei dipende dalla

proteolisi della tireoglobulina secreta nel lume, che viene internalizzata per pinocitosi e

successivamente idrolizzata con liberazione di T3, T4 e rT3 che entrano in circolo, secreti

rispettivamente nell'ordine del 10%, 80-90% e 1%. Le altre combinazioni (il T2) vengono

degradata intracellularmente dalla deiodasi.

Il T4, la forma predominante di ormone tiroideo in circolo, ha una bassa attività verso i

recettori intracellulari e viene convertito in T3 all'interno delle cellule (dalla deiodasi) prima di

esplicare la sua azione. Il T4 funge pertanto da pro-ormone per il T3.

Esistono tre forme di deiodasi: D1 (attivante e disattivante, espressa a livello della tiroide, del

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fegato, del muscolo scheletrico e del rene); D2 (attivante, a livello dei tessuti bersaglio,

dell'ipofisi, del SNC e della pacenta); D3 (inattivante, espressa a livello della cute, della

palcenta e del SNC).

T3 e T4 viaggiano nel sangue prevalentemente legati a proteine e solo una piccola frazione è

libera (free T3 o fT3 e free T4 o fT4). La principale proteina di trasporto è un alfa-globulina

epatica, la TBG (globulina legante la tiroxina). Altra proteina di trasporto molto specifica è la

TBPA (prealbumina legante la tiroxina o transtiretina). L' 80% degli ormoni è legato dalla

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TBG, il 15-20% dalla TBPA ed il 5-10% dall'albumina. Gli ormoni tiroidei vengono trasportati

anche da proteine molto meno specifiche come l'albumina. Le proteine di trasporto svolgono

anche un effetto regolatorio: se aumentano diminuisce la frazione di ormoni liberi (fT3 e fT4) e

viene stimolato il release di TSH; se le proteine di trasporto diminuiscono (es. nella sindrome

nefrosica, nella malnutrizione, nell'eccesso di glicocorticoidi) la frazione libera di ormoni

aumenta e diminuisce la stimolo al release di TSH. Solo le frazioni libere di ormone (fT3 e fT4)

posseggono attività biologica.

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T3 e T4 entrano nelle cellule probabilmente via trasporto attivo (sembra essere una endocitosi

mediata da recettore). All'interno della cellula T4 subisce un processo di deiodazione a T3.

Gran parte della T4 che viene trasformata in T3 a livello del fegato, del rene e del muscolo

scheletrico ritorna in circolo (meccanismo di produzione del T3 nel corpo umano, che quindi

non viene prodotto solo a livello tiroideo ma si forma anche perifericamente). Nelle malattie

epatiche, il difetto di deiodazione della T4 comporta infatti una ridotta produzione di T3.

Il T3 intracellulare riconosce un recettore nucleare e il legame al recettore determina una

modificazione dell'espressione genica della cellula.

Al pari degli ormoni steroidei, anche per gli ormini tiroidei sono state dimostrate azioni non

genomiche che avvengono a livello della plasmamembrana. Queste azioni influenzano canali

ionici, pompe ioniche, attività mitocondriale, il citoscheletro, i ribosomi e alcune proteine

citoplasmatiche. Si tratta di azioni rapide (dell'ordine di secondi o minuti) che vedono in parte

anche la partecipazione diretta della T4 come tale.

Per quanto concerne la regolazione della produzione e del release degli ormoni tiroidei da parte

della ghiandola tiroide, il TSH (prodotto a livello adenoipofisario) stimola l'ormonogenesi, la

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secrezione, la proliferazione cellulare e l'angiogenesi intratiroidea. La produzione di TSH è

regolata dalla concentrazione sierica degli ormoni tiroidei circolanti (feedback negativo) e dalla

produzione di TRH (ipotalamico). Gli ormoni tiroidei esercitano un feedback negativo a livello

ipotalamico inducendo una riduzione del release di TRH e l'induzione al release di

somatostatina (inibisce le cellule tireotrope ipofisarie).

Esiste anche un meccanismo autoregolatorio intrinseco: quando il tessuto tiroideo è

quantitativamente ridotto, quando esiste un difetto biochimico intraghiandolare, o nelle

situzioni di carenza iodica, il contenuto iodico tiroideo è parallelamente ridotto. In queste

circostanze vi è un aumento della produzione di MIT rispetto alla DIT e conseguentemente del

T3 rispetto al T4. E' un meccanismo inteso a risparmiare iodio favorendo la produzione diretta

del T3.

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Gli ormoni tiroidei stimolano la trascrizione di moltissimi geni

L'effetto generale dell'ormone tiroideo è quello di promuovere su larga scala la trascrizione

genica. Pertanto, sotto l'azione dell'ormone, in pratica in tutte le cellule aumentano nettamente

le proteine enzimatiche, le proteine strutturali, le proteine di trasporto e altre sostanze ancora.

Ne risulta un aumento generalizzato dell'attività funzionale di tutto l'organismo. Gli ormoni

tiroidei attivano recettori che si trovano nel nucleo delle cellule. I recettori per l'ormone tiroideo

si trovano sui filamenti del DNA o nelle loro immediate vicinanze. Il recettore dell'ormone

forma di solito un eterodimero con il recettore retinoide X (RXR) sul promotore della risposta

all'ormone tiroideo che si trova nel DNA. Una volta che il legame si è stabilito, il recettore

viene attivato, dando così inizio al processo di trascrizione. In seguito si ha la formazione di

diversi tipi di RNAm. seguita, entro un periodo variabile da alcuni minuti a qualche ora, dalla

traduzione dell'RNA sui ribosomi del citoplasma per formare centinaia di nuovi tipi di proteine.

Ma non tutte le proteine aumentano nella stessa misura: infatti, mentre alcune crescono

percentualmente solo di poco, altre almeno di 6 volte. Si ritiene che la maggior parte, se non la

totalità, delle azioni dell'ormone tiroideo siano dovute all'attività, enzimatica o di altra natura,

di queste proteine neoformate.

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Gli ormoni tiroidei stimolano il metabolismo cellulare

Gli ormoni tiroidei aumentano le attività metaboliche di quasi tutti i tessuti. Il metabolismo

basale può salire sino al 60-100% al di sopra della norma in risposta alla secrezione di forti

quantità di questi ormoni. L'utilizzazione delle sostanze nutritive a scopi energetici viene

notevolmente attivata e, per quanto riguarda le proteine, oltre alla loro sintesi aumenta anche il

loro catabolismo. L'accrescimento corporeo è fortemente accelerato, i processi mentali si

vivacizzano e la maggior parte delle ghiandole endocrine si attiva.

Gli ormoni tiroidei fanno aumentare i mitocondri e la loro attività. Dopo la somministrazione di

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tiroxina o di triiodotironina nell'animale, si ha un aumento delle dimensioni e del numero dei

mitocondri nella maggior parte delle cellule. Inoltre, la superficie totale delle membrane

mitocondriali si espande in rapporto quasi lineare con l'aumento del metabolismo basale. E

ovvio ipotizzare da questi dati che una delle principali funzioni della tiroxina potrebbe

consistere nell'incrementare l'attività e il numero dei mitocondri e, di conseguenza, la

formazione di adenosina trifosfato (ATP) e la disponibilità di energia per le funzioni cellulari.

D'altra parte si potrebbe anche ipotizzare che l'aumento del numero e dell'attività dei

mitocondri rappresenti il risultato piuttosto che la causa della maggiore attività delle cellule.

Gli ormoni tiroidei stimolano il trasporto attivo di ioni attraverso le membrane cellulari.

Uno degli enzimi che aumenta per effetto degli ormoni tiroidei è la Na+/K+ATPasi. Ne

consegue una maggiore velocità di trasporto del sodio e del potassio attraverso le membrane

cellulari di certi tessuti. Poiché questo processo avviene con dispendio di energia e comporta

anche un aumento della quantità di calore prodotto nell'organismo, si pensa che esso possa

rappresentare uno dei meccanismi con cui l'ormone tiroideo incrementa il metabolismo

energetico. Questo ormone, inoltre, ha l'effetto di aumentarne la permeabilità agli ioni sodio

sulla membrana della maggior parte delle cellule, con il risultato, perciò, di una maggiore

attivazione della pompa dello iodio e di un ulteriore aumento della produzione di calore.

Effetto dell'ormone tiroideo sull'accrescimento

Gli effetti esercitati dall'ormone tiroideo sulla crescita sono di tipo sia generale sia specifico. E'

noto da tempo, per esempio, che esso induce la metamorfosi nel girino della rana. Nell'uomo,

l'effetto sulla crescita è evidente soprattutto nel bambino. Nell'ipotiroidismo. infatti, la crescita

e fortemente ritardata, mentre nell'ipertiroidismo si ha spesso un accrescimento scheletrico

eccessivo per cui il bambino diventa molto più alto della norma per ogni data età. Si verifica,

però, una maturazione più rapida delle ossa e una saldatura precoce delle epifisi, per cui

l'accrescimento si arresta precocemente e, alla fine, la statura nell'adulto può risultare più bassa

della norma. Una piccola ma importante quantità di ormone tiroideo attraversa la placenta e la

tiroide fetale inizia ad essere funzionale a partire dall'11° settimana (fine del terzo mese) di

gravidanza. L'ormone è estremamente importante per lo sviluppo fetale in special modo osseo e

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neurologico. Durante il secondo trimestre di gravidanza, la moltiplicazione dei neuroblasti nel

cervello fetale raggiunge un picco per poi declinare. Con il progredire della gravidanza i

neuroblasti si differenziano in neuroni ed inizia il processo di formazione sinaptica che si

estende alla vita postnatale. Proprio dal secondo trimestre si ha l'innalzamento dei livelli di

ormone tiroideo fetale così come un aumento del numero dei recettori. Questi livelli sono critici

per lo sviluppo del SNC e la sua maturazione. Nei neonati, l'insufficienza di ormone tiroideo

può associarsi a cretinismo, caratterizzato da ritardo mentale e bassa statura.

Il T3 stimola l'ossificazione encondrale, la crescita lineare dell'osso e la maturazione dei centri

ossei epifisari. Promuove la maturazione e l'attività dei condrociti delle cartilagini di crescita.

Sebbene l'ormone non sia necessario per la crescita lineare fino alla nascita è assolutamente

importante per la normale maturazione dei centri di crescita ossei del feto. Il T3 inoltre stimola

il rimodellamento osseo nell'individuo adulto. La formazione e l'eruzione dei denti dipendono

dall'ormone tiroideo così come la crescita e la maturazione dell'epidermide, i suoi follicoli

piliferi e le unghie. Anche i normli processi degradativi di questi tessuti e strutture vengono

stimolati dall'ormone tiroideo (sia un eccesso che una deficienza ormonale si associano ad

alterazioni dei capelli e delle unghie). Il T3 influenza anche il sottocutaneo inibendo la sintesi

ed aumentando la degradazione dei mucopolisaccaridi (glicosaminoglicani) e della fibronectina

del connettivo extracellulare.

Effetti degli ormoni tiroidei su funzioni corporee specifiche

Stimolazione del metabolismo dei carboidrati.

L'ormone tiroideo esalta quasi tutti gli aspetti del metabolismo dei carboidrati, inclusi

l'assorbimento del glucosio nel tratto gastrointestinale, il suo uptake da parte delle cellule,

l'entità della glicolisi e della gliconeogenesi, la velocità dell'assorbimento intestinale, nonché la

secrezione di insulina, con conseguenti effetti secondari sul metabolismo glicidico. E' probabile

che tutti questi effetti dipendano dall'aumento globale degli enzimi indotto dall'ormone

tiroideo.

Stimolazione del metabolismo dei grassi.

Tutti gli aspetti del metabolismo dei grassi vengono sostanzialmente accelerati sotto l'azione

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dell'ormone tiroideo. Ma poiché i grassi costituiscono la fonte principale di energia a lungo

termine, i loro depositi tendono a esaurirsi in misura maggiore rispetto a quasi tutti gli altri

costituenti dei tessuti.

Nel tessuto adiposo vengono indotti gli enzimi per la sintesi degli acidi grassi come l'acetil-

CoA carbossilasi e la acido grasso sintasi e stimolata la lipolisi (via aumento del numero dei

recettori beta adrenergici). La mobilizzazione dei lipidi dai tessuto adiposo comporta un

aumento degli acidi grassi liberi nel plasma. L'ormone tiroideo incrementa anche la clearance

dei chilomicroni. Il turnover dei lipidi (release di FFA dal tessuto adiposo e loro ossidazione da

parte delle cellule) è aumentato.

Effetto sui lipidi del plasma e del fegato.

Se l'ormone tiroideo viene prodotto in eccesso, il colesterolo, i fosfolipidi e i trigliceridi del

plasma diminuiscono, anche se la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta. Viceversa,

una minore secrezione tiroidea fa aumentare notevolmente le concentrazioni plasmatiche di

colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi e quasi sempre dà origine a un eccessivo accumulo di

grasso nel fegato. Il forte aumento della concentrazione di colesterolo nel plasma

nell'ipotiroidismo di lunga durata è spesso associata ad arteriosclerosi grave. Uno dei

meccanismi mediante i quali l'ormone tiroideo riduce la concentrazione del colesterolo

plasmatico consiste nel farne aumentare significativamente la secrezione nella bile e, quindi,

facilitarne la perdita attraverso le feci. E possibile che questa maggiore secrezione del

colesterolo sia dovuta a un aumento, provocato dall'ormone tiroideo, del numero dei recettori

delle cellule epatiche per le lipoproteine a bassa densità, per cui queste vengono rapidamente

rimosse dal plasma, per opera del fegato, e il colesterolo che contengono secreto nella bile dagli

epatociti.

Effetto sul metabolismo proteico.

La sintesi ed il catabolismo proteico sono stimolati, ma con netta prevalenza di quest'ultimo

(proteolisi, liberazione di aminoacidi dal tessuto muscolare). Quando l'ormone tiroideo è in

eccesso il bilancio azotato si negativizza ed aumenta l'escrezione urinaria di azoto. A livello

dei muscoli scheletrici l'effetto catabolico determina liberazione di creatina (eliminata in

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grandi quantità con le urine) e atrofia muscolare. Analogamente a livello osseo si assiste ad una

diminuzione della matrice proteica con liberazione di calcio, ipercalcemia, ipercalciuria ed

osteoporosi.

Aumento della richiesta di vitamine.

Dato che l'ormone tiroideo induce un incremento di numerosi enzimi e poiché le vitamine

costituiscono parti essenziali di alcuni enzimi o coenzimi, l'ormone provoca l'aumento del

fabbisogno vitaminico. Perciò, se l'attività tiroidea è eccessiva, è possibile che si manifesti una

carenza di vitamine, salvo che non aumenti la loro disponibilità.

Aumento del metabolismo basale.

Poiché l'ormone tiroideo esalta il metabolismo di quasi tutte le cellule, un eccesso della sua

secrezione stimola il metabolismo basale, che può raggiungere valori del 60-100% al di sopra

della norma. Quando, invece, la secrezione dell'ormone è fortemente ridotta, o addirittura

assente, il metabolismo basale può quasi dimezzarsi. Il T3 aumenta il consumo di O2 e la

produzione di calore (l'ipertiroidismo è associato ad intolleranza al caldo; l'ipotiroidismo ad

intolleranza al freddo).

Diminuzione del peso corporeo.

Un forte aumento della secrezione dell'ormone tiroideo determina quasi sempre un calo

ponderale; al contrario, una forte diminuzione dell'ormone provoca, nella maggior parte dei

casi, un aumento di peso. Questi effetti, però, non sempre si verificano in quanto l'ormone

stimola l'appetito, evento che può controbilanciare l'effetto ormonale di stimolazione del

metabolismo energetico.

Effetto sul sistema simpatico.

Gli ormoni tiroidei aumentano il numero dei recettori beta adrenergici a livello del cuore, del

muscolo scheletrico, del tessuto adiposo e dei linfociti. Possono inoltre amplificare l'azione

catecolaminica anche a livello post-recettoriale. Molte delle manifestazioni cliniche della

tireotossicosi riflettono l'aumentata sensibilità all'azione delle catecolamine.

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Effetti sull'apparato cardiovascolare.

L'aumento del metabolismo tissutale determina un maggior consumo di ossigeno ed il release

di una maggior quantità di metaboliti (es. CO2). Ciò provoca vasodilatazione a livello tissutale

ed un incremento del flusso sanguigno. Come conseguenza anche l'output cardiaco viene

incrementato (anche del 60% in caso di ipertiroidismo).

La frequenza cardiaca subisce aumenti considerevoli sotto l'influenza dell'ormone tiroideo

(effetto cronotropo positivo da aumentata risposta alle catecolamine), superiori a quelli previsti

per il semplice incremento dell'output cardiaco. L'ormone sembra esercitare un effetto diretto

sull'eccitabilità cardiaca. Anche la forza di contrazione del cuore aumenta, sebbene l'eccessiva

secrezione (come avviene nell'ipertiroidismo) si associa depressione della funzione aìcontrattile

per via dell'eccessvo catabolismo proteico.

L'effetto inotropo positivo del T3 è sia diretto che indiretto (anch'esso mediato da un amento

della risposta alle catecolamine per incremento di numero ed affinità dei recettori beta

adrenergici). L'uptake di Ca++ da parte del miocardio è aumentato anche grazie all'inibizione,

da parte dell'ormone tiroideo, dell'antiporto Na+/Ca++ con conseguente incremento della

concentrazione intracellulare di calcio. Il T3 aumenta anche il numero dei recettori rianodinici

del reticolo sarcoplasmatico promuovendo un maggior rilascio dello ione durante la sistole.

Aumentano anche le pompe Ca++ATPasi (SERCA), sempre del reticolo, con conseguente più

rapido sequestro del Ca++ durante la diastole con conseguente riduzione del tempo di

rilassamento del muscolo cardiaco.

La pressione arteriosa media rimane normale ma la sistolica è moderatamente aumentata

mentre la distolica diminuita. Ne risulta un polso pressorio più ampio che riflette gli effetti

combinati dell'aumentato volume di eiezione e della riduzione della resistenza vascolare

periferica (secondaria alla vasodilatazione cutanea, muscolare e cardiaca). Il volume ematico

totale è incrementato dall'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e

probabilmente da un maggior riassorbimento tubulare del sodio.

Effetti sull'apparato respiratorio.

Come conseguenza dell'aumentato metabolismo e consumo di ossigeno (e formazione di

anidride carbonica), l'ormone tiroideo tende a stimolare la respirazione inducendo una aumento

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della frequenza e dell'ampiezza del respiro.

Effetti sull'apparato gastroenterico.

Parallelamente all'incremento dell'appetito e dell'introduzione di cibo, l'ormone tiroideo stimola

la secrezione dei fluidi digestivi e la motilità del tratto gastroenterico. Nell'ipertiroidismo è

infatti frequente la diarrea, mentre nell'ipotiroidismo la stipsi.

Effetti eccitatori sul SNC.

I processi mentali sono accelerati dell'ormone, rallentati in caso di carenza. Il soggetto

ipertiroideo è spesso nervoso, ansioso e talvolta paranoico.

Effetti sulla funzione muscolare.

L'ormone stimola l'attività muscolare facendo sì che i muscoli reagiscano con maggior vigore.

Tuttavia un suo eccesso si associa a debolezza muscolare per via dell'eccessivo catabolismo

proteico (come succede a livello cardiaco). Una delle caratteristiche dei soggetti ipertiroidei è il

tremore fine (si evidenzia facilmente facendo tenere sulla mano aperta un foglio di carta). E'

probabilmente in relazione ad una aumentata attività delle sinapsi neuronali.

Effetto sul sonno.

Quando in eccesso, gli effetti eccitatori si associano ad insonnia e stanchezza.

Nell'ipotiroidismo invece si osserva sonnolenza con un prolungamento delle ore di sonno (12-

14 al giorno)

Effetto sulle altre ghiandole endocrine.

L'ormone tiroideo determina un'aumentata attività della maggior parte delle ghiandole

endocrine ed incrementa anche l'esigenza ormonale dei tessuti. Per esempio,

contemporaneamente all'aumentato metabolismo glucidico si ha un aumento della secrezione

insulinica da parte del pancreas endocrino. In maniera simile, stimolando l'attività metabolica

ossea determina una maggior secrezione di PTH. Stimolando, inoltre, l'inattivazione dei

glucocorticoidi da parte del fegato induce (per feedback) un aumento della secrezione di ACTH

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ipofisario e di glucocorticoidi surrenalici.

Ipotiroidismo congenito

L'ipotiroidismo congenito colpisce 1 su 3-4000 nati vivi (in Italia 1 caso ogni 3.200), con

alcune oscillazioni a seconda dei paesi. Numerose possono essere le cause di ipotiroidismo in

età neonatale; alcune di queste sono responsabili di ipotiroidismo permanente, altre provocano

un ipotiroidismo transitorio.

La disgenesia tiroidea, responsabile della maggior parte delle forme sporadiche, ha

un'incidenza di 1:4500 nati vivi. Colpisce le femmine 2-3 volte più frequentemente dei maschi.

La tiroide nel 25-35% dei casi è assente (agenesia), nel 40-60% dei casi è ectopica con

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localizzazione dalla base della lingua al mediastino e nel 5% dei casi è ipoplasica. Nel 50% dei

casi la tiroide ectopica è situata in sede retro-linguale, nel 25% tra la base della lingua e l'osso

ioide ed infine nel 25% dei casi tra l'osso ioide e la sua sede abituale.

Gli errori congeniti dell'ormonogenesi tiroidea, responsabili delle forme familiari, sono più

frequenti nelle zone ad alta endogamia ed hanno un'incidenza di 1:30.000 nati, di gran lunga

inferiore alle forme sporadiche.

Le forme di ipotiroidismo congenito causate da anticorpi materni e da ipotiroidismo centrale

(ipotalamo-ipofisario) presentano una frequenza addirittura di 1:100.000 nati. Anche se sono

state invocate cause ambientali, autoimmunitarie e genetiche, nella maggior parte dei soggetti

con disgenesia tiroidea non è possibile definire la causa.

La disgenesia tiroidea costituisce la causa più comune di ipotiroidismo congenito permanente.

La condizione è determinata da un disturbo della formazione dell'abbozzo ghiandolare o della

sua migrazione in un punto qualsiasi del tratto compreso tra la base della lingua e la loggia

tiroidea. Negli ultimi anni sono stati identificati almeno 3 geni che codificano proteine che

intervengono durante l'embriogenesi nello sviluppo e nella migrazione della tiroide dalla base

della lingua alla regione pretracheale: Thyroid Transcription Factor 1 e 2 (TTF-1, TTF-2) e

PAX8. Il thyroid transcription factor 1 (TTF-1) è codificato dal gene titfl localizzato sul

cromosoma 14ql3; il thyroid transcription factor 2 (TTF-2) è codificato dal gene titf2

localizzato sul cromosoma 9q22. Il PAX 8 è localizzato sul cromosoma 2q12-q14 (Macchia,

2000). Esistono dati che evidenziano che alcuni fattori genetici possono essere implicati nella

disgenesia tiroidea, come la dimostrazione che la disgenesia tiroidea si verifica in entrambi i

gemelli monozigoti, sebbene non ci siano ancora casi sufficienti per determinare la totale

concordanza nei gemelli. Inoltre sono stati descritti almeno 4 casi di ectopia tiroidea familiare;

in rari casi è stata dimostrata anche una associazione con tiroidite autoimmune materna, anche

se non è stato ancora evidenziato un rapporto di causalità tra i due eventi. In ogni caso nelle

famiglie di questi soggetti è presente una maggiore incidenza di malattie tiroidee. È anche più

frequente nella sindrome di Down.

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La forma conseguente ad errori congeniti dell'ormonogenesi tiroidea costituisce il 10-15% dei

casi di ipotiroidismo congenito. La tiroide è in sede, generalmente aumentata di volume (gozzo

fetale e neonatale), e i difetti sono trasmessi con modalità autosomica recessiva.

Il deficit di trasporto dello iodio (mutazioni del NIS) è piuttosto raro, essendone descritti solo

alcune decine di casi; al contrario il deficit relativo o assoluto della incorporazione dello ioduro

nelle molecole organiche (deficit di organificazione per mutazioni del gene della TPO)

costituisce una delle alterazioni ormonogenetiche più diffuse: appartiene a questa forma di

disormonogenesi la sindrome di Pendred, caratterizzata da gozzo e sordomutismo, che viene

trasmessa anch'essa con carattere autosomico recessivo ed ha una frequenza nell'ordine di 1,5-

3:100.000. Da rilevare che la maggior parte delle anomalie riguardanti la tireoglobulina, la cui

prevalenza è 1:40.000 soggetti, è trasmessa con carattere autosomico recessivo, anche se una

trasmissione dominante parziale è stata suggerita in alcuni casi.

La deficienza di deiodasi (desiodasi, deiodinasi) può produrre un difetto ereditario che può

determinare si ipotiroidismo congenito o una meno severa forma di gozzo familiare.

L'incapacità di desiodare le MIT e le DIT tiroidee rilasciate dalla tireoglobulina determina una

perdita di iodio in quanto queste iodiotirosine non deiodinate vengono rilasciate dalla tiroide ed

escrete con le urine. Lo iodio viene quindi perduto piuttosto che riciclato nella ghiandola. Il

difetto di desiodazione può interessare la sola ghiandola tiroide, i soli tessuti periferici o

entrambi. I deficit parziali di desiodazione posso rimanere compensati qualora l'introito di iodio

sia elevato.

L'ipotiroidismo da alterazioni ipotalamo-ipofisarie è una forma mollo rara causata da deficit

di TSH che spesso si associa a deficit di altri ormoni ipofisari (GH, FSH, LH e ACTH), nel

quadro di un ipopituitarismo congenito. Può essere associato ad altre sindromi congenite come

difetti della linea mediana (displasia setto-ottica, palatoschisi e ipoplasia facciale), difetti del

gene HESX1, oloprosencefalia. Nei neonati affetti da ipotiroidismo centrale associato a quello

di altri ormoni ipofisari, in particolare il GH, si può manifestare una ipoglicemia neonatale,

micropene o criptorchidismo e ittero prolungato. L'ipotiroidismo congenito centrale può

sfuggire alla diagnosi se allo screening viene dosato il solo TSH, invece di TSH e FT4.

Claudio Martinelli

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La resistenza all'azione del TSH è provocata da mutazioni del gene per il recettore. Il recettore

per il TSH appartiene alla superfamiglia dei recettori associati a proteine G. Le mutazioni

riportate dimostrano il coinvolgimento della parte extracellulare del recettore, della porzione

transmembrana e dei domains intracellulari. Gli effetti sulla funzione recettoriale sono variabili

e dipendono dal tipo di mutazione. I fenotipi clinici quindi variano da una moderata resistenza

all'azione del TSH con ipertropinemia eutiroidea ad un (raro) ipotiroidismo congenito franco. Il

disordine è solitamente ereditato con modalità autosomica recessiva.

Un certo numero di farmaci somministrati alla madre durante la gravidanza è in grado di

attraversare la barriera placentare e di bloccare la sintesi ormonale tiroidea o di danneggiare

la tiroide fetale. Si tratta degli antitiroidei (propiltiuracile e metimazolo), di ioduri, di farmaci

contenenti iodio (es. amiodarone), di radioiodio somministrato inavvertitamente ad una donna

incinta o altri farmaci (sertralina, acido aminosalicilico, litio, aminoglutetimide, alcuni

anticonvulsivanti).

Gli anticorpi materni bloccanti il recettore per il TSH (TRBAb) sono una causa non frequente

(1:50.000-100.000) di ipotiroidismo congenito transitorio. Questa forma di ipotiroidismo deve

essere sospettato ogni qualvolta esista una storia di malattia tiroidea autoimmune nella madre

(es. tiroidite di Hashimoto, malattia di Graves).

Per sindrome da resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei si intende una ridotta o assente

risposta dei vari tessuti agli ormoni tiroidei causata da una mutazione del recettore per gli

ormoni tiroidei, Trβ, e che si trasmette in modo autosomico dominante.

Le sindromi da resistenza agli ormoni tiroidei sono caratterizzate da aumentati livelli totali di

T3 e T4, aumentati livelli di fT3 e fT4, valori normali o aumentati di TSH e ridotte

manifestazioni cliniche e biochimiche relative all'eccesso di ormoni. Esistono due varietà di

sindromi da resistenza:

• resistenza tissutale generalizzata (determina ipotiroidismo)

• resistenza ipofisaria (determina ipertiroidismo)

Si riconoscono due principali forme di recettore nucleare tiroideo: alfa (cromosoma 17) e beta

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(cromosoma 3). Esistono inoltre, per ciascuna forma, diverse varianti.

• Recettore alfa-1: recettore ampiamente espresso e presente particolarmente nel muscolo

cardiaco e scheletrico.

• Recettore alfa-2: non in grado di legare l' ormone. Interferenza (regolazione) sull'azione

nucleare del T3.

• Recettore alfa-3: non in grado di legare l' ormone. Interferenza (regolazione) sull'azione

nucleare del T3.

• Recettore beta-1: espresso principalmente nel cervello, fegato e reni.

• Recettore beta-2: presente in regioni limitate del corpo umano come ipotalamo e ipofisi.

I recettori più diffusi sono α1 e β1. Il recettore β2 è quello ipofisario. Solitamente i difetti

recettoriali coinvolgono i recettori beta. Le manifestazioni cliniche della resistenza

generalizzata sono spesso sfumate. Lo screening neonatale non riesce ad evidenziarla in quanto

i livelli di T4 sono elevati e quelli di TSH normali o leggermente aumentati. Alcuni tessuti

possono essere coinvolti maggiormente di altri probabilmente per via delle variazioni

individuali nei difetti molecolari e nella distribuzione dei recettori. La resistenza tissutale

generalizzata determina un quadro di ipotiroidismo che può manifestarsi (seppur raramente)

con segni evidenti quali bassa statura, deficit di crescita, ritardato sviluppo mentale. Gozzo,

iperattività, irrequietezza, nervosismo e tachicardia sono caratteristiche comuni tra i bambini, e

possono far sospettare una sindrome da iperattività o un ipertiroidismo. La causa è

probabilmente da ricercare nella variabile risposta tissutale all'ormone tiroideo. Il trattamento di

questa forma di ipotiroidismo è difficile e deve essere personalizzato.

La resistenza ipofisaria all'ormone tiroideo determina ipertiroidismo.

Lievi segni di ipotiroidismo possono essere provati da alterazioni nelle proteine che

trasportano gli ormoni tiroidei in circolo. Sono state descritte delle alterazioni relative a

ciascuna delle tre proteine leganti gli ormoni tiroidei: thyroxin binding globulin (TBG), T4-

binding pre-albumina (TBPA) e albumina. Nonostante la ridotta concentrazione totale degli

ormoni, i livelli delle forme libere, l'attività della ghiandola tiroidea e lo stato metabolico del

paziente risultano normali. L'andamento favorevole della condizione clinica consente di

Claudio Martinelli

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spiegare la relativa frequenza di tali anomalie ereditarie nella popolazione: 1 ogni 2.800 maschi

ha un deficit di TBG, che è trasmesso con modalità X-linked e circa 1 ogni 25.000 la presenza

di una variante TBPA che possiede una aumentata affinità per la T4 e che viene trasmessa con

modalità autosomica dominante. È stata descritta anche la presenza di una albumina variante,

con una affinità per la T4 dieci volte superiore la norma e che viene trasmessa con carattere

autosomico dominante. Viene generalmente scoperta casualmente in soggetti eutiroidei; può

comunque talvolta determinare la comparsa di lievi segni di ipotiroidismo.

Una rarissima causa di ipotiroidismo congenito può essere il difetto di trasporto dell'ormone

tiroideo. Il passaggio dell'ormone nelle cellule è facilitato da trasportatori presenti a livello

della plasmamembrana. Una mutazione in uno dei geni per questi trasportatori

(monocarboxylate transporter 8 o MCT8), localizzao sul cromosoma X è stata riportata in un

ristretto numero di ragazzi con ritardo mentale X-linked. Il trasportatore difettoso determina

una alterazione del passaggio del T3 all'interno dei neuroni.

L’Osteodistrofia Ereditaria di Albright (AHO) è una rara condizione genetica caratterizzata

una ridotta attività biologica della proteina Gs. Nei pazienti si formano nella cute e nel tessuto

sottocutaneo piccole quantità di ossificazioni in associazione con malformazioni scheletriche

minori e una alterata risposta delle ghiandole endocrine ad alcuni ormoni (quando c’è

resistenza ormonale, i malati sono anche descritti come affetti da Pseudoipoparatiroidismo tipo

Ia o PHPIa). Le ghiandole endocrine in genere coinvolte nell’AHO/PHPIa sono le paratiroidi,

che controllano il metabolismo del calcio, e la tiroide.

Ipotiroidismo transitorio neonatale

L'incidenza è elevata soprattutto nei neonati con basso peso alla nascita e nelle zone di carenza

di iodio, per cui la frequenza della condizione varia notevolmente in rapporto alle diverse aree

geografiche: infatti negli Stati Uniti l'incidenza è di appena 1 caso ogni 46.000 nati, mentre in

Europa è di 1 ogni 10.000 nati. Alcuni studi italiani hanno dimostrato una incidenza di 1 caso

ogni 5.000-15.000 nati. Comprende diverse varietà:

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Ipotiroxinemia transitoria. I valori della T4 totale e libera sono ridotti, quelli del TSH basali e

dopo TRH sono normali o ridotti. È tipico soprattutto dei soggetti pre-termine, in particolare di

quelli con la sindrome da distress respiratorio: riflette un certo ritardo della maturazione

dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide rappresentando in definitiva un esempio di ipotiroidismo

ipotalamico terziario. Interessa il 23% dei neonati a termine e fino al 50% dei pretermine nati

prima della 30° settimana di gestazione e si corregge spontaneamente entro 4-8 settimane.

Ipotiroidismo primitivo transitorio. La T4 è ridotta ed i valori del TSH sono elevati. È

dovuto ad ingestione materna di sostanze gozzigene, alla somministrazione di farmaci

antitiroidei o a base di iodio, come gli antisettici locali (la dose di iodio necessaria per

determinare tale effetto è calcolata di 50-100 ng/kg/die) o più frequentemente dipende da

carenza ambientale di iodio, come dimostrato dalla sua elevata frequenza nelle aree con

carenza iodica e la sua riduzione dopo supplementazione con iodio dei pre-termine nati nelle

zone carenziali. È più frequente in Europa nei confronti degli Stati Uniti: in Belgio la

prevalenza è del 20% dei pretermine. L'incidenza aumenta col ridursi dell'età gestazionale.

Spesso questa condizione si può sovrapporre all'ipotiroxinemia transitoria tipica del pretermine.

Ipertireotropinemia transitoria. Nonostante 1' aumento del TSH, talora marcato, i valori di

T3 e T4 sono normali ed il neonato è clinicamente eutiroideo. E una condizione rara: in

Giappone ha una prevalenza di 1:15.000-20.000 neonati; in Europa ed in America non è nota

con precisione, ma è sicuramente più bassa. Non se ne conosce con esattezza la causa: è

probabilmente determinata da una ritardata maturazione del feedback ipotalamo-ipofisario o

dal passaggio transplacentare di anticorpi bloccanti il recettore del TSH o da una ridotta

risposta tiroidea al TSH, o da un deficit di iodio o, infine, da una esposizione acuta di iodio

durante il periodo prenatale o postnatale, come i mezzi di contrasto iodati impiegati in età

perinatale (amniofetografìa, indagini radiologiche con mezzo di contrasto). La concentrazione

di TSH può rimanere elevata fino a 9 mesi di vita prima di normalizzarsi.

La sindrome da bassa T3 Si osserva soprattutto nei pretermine nei quali deve essere

considerata come una condizione fisiologica in quanto i livelli di T3 sono generalmente ridotti

rispetto al nato a termine, fino alla sesta-settimana di vita postnatale. La condizione si

caratterizza per la presenza di valori normali o aumentati di T4 totale, valori di FT4 normali per

soggetti prematuri e normali livelli di TSH; generalmente i livelli di FT3 sono elevati. La

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malnutrizione fetale, le infezioni croniche e gli interventi chirurgici possono aggravare la

condizione. Essa è determinata da una inibizione della conversione periferica della T4 a T3.

Clinica dell'ipotiroidismo congenito

Nella descrizione dei sintomi dell'ipotiroidismo congenito non possiamo prescindere

dall'esistenza dello screening neonatale. Mentre in epoca pre-screening era la regola osservare a

varie età, dal neonato all'età prescolare, i quadri classici dell'ipotiroidismo, attualmente in

epoca post-screening vengono all'osservazione solo le forme sfuggite allo screening o per

incidenti di comunicazione o perché non eseguito o perché la tiroide, ectopica o sede di un

difetto dell'ormonogenesi, comincia a scompensarsi solo tardivamente.

Dall'avvento dello screening neonatale per l'ipotiroidismo congenito, è divenuto chiaro che la

grandezza, il peso, l'aspetto, il comportamento, l'adattabilità extrauterina e l'immediato

sviluppo postnatale sono normali alla nascita nella maggior parte dei bambini con

ipotiroidismo congenito, anche in quelli con agenesia della tiroide. I segni dell'ipotiroidismo

intrauterino sono spesso rappresentati soltanto dall'aumentata concentrazione di TSH e dalle

basse concentrazioni di T4 del siero.

La maturazione ossea è ritardata nel 60% dei casi. Meno del 5% dei bambini manifesta segni

d'ipotiroidismo nel periodo neonatale; i segni classici si sviluppano dopo le prime settimane o

i primi mesi di vita extrauterina. L'assenza di sintomi o segni nella maggior parte dei neonati

suggerisce che il metabolismo e lo sviluppo del feto non dipendono solo dalla T4 fetale, ma che

piccole quantità di ormone tiroideo materno, passate nella circolazione fetale, sono sufficienti

per prevenire la maggior parte delle manifestazioni cliniche della deficienza tiroidea.

Lo screening dell'ipotiroidismo congenito è a tutt'oggi diffuso in gran parte dei paesi

sviluppati, il dosaggio del TSH e della T4 (metodo RIA) è eseguito su eluato di sangue intero

raccolto su carta da filtro tramite puntura di tallone al 2°-4° giorno di vita e il cartoncino viene

inviato al centro di screening (American Academy of Pediatrics, 1999).

Gli ormoni T3 e T4 esercitano elettiva funzione sulla proliferazione e differenziazione

cellulare, particolarmente importante a livello del SNC, il cui sviluppo è precoce e rilevante

nella vita intrauterina. Già alla nascita, quindi, la carenza più o meno marcata degli ormoni

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tiroidei si palesa su tale apparato, sostenuta da un'ipocellularità, povertà di dendriti e ritardo di

mielinizzazione. Tali alterazioni, tanto più irreversibili quanto più precoci, sono in parte

eliminate, e quindi ridotti gli esiti, quanto più precocemente viene istituita la terapia

sostitutiva, che non dovrebbe tardare oltre il 20-25 giorno di vita. Anche se il latte materno

contiene una minima quantità di T4, essa è insufficiente a modificare il quadro clinico o

comunque ad alterare le prove di screening. Il neonato ipotiroideo nasce quasi sempre da una

gestazione superiore alla 42° settimana, ha un peso e una lunghezza normali, la circonferenza

cranica risulta sempre un po' aumentata; elemento di grande importanza è l'ittero cosiddetto

fisiologico, che si prolunga al di là del 15° giorno di vita (ittero prolungato), per un ritardo

nella maturazione dell'enzima glicuronil-transferasi.

Il lattante ha poco appetito, è sonnolento, pigro, risponde poco agli stimoli; la lingua è grossa

e può creare difficoltà respiratorie, essa spesso protrude dalle labbra. Vi è spesso costipazione;

l'addome è batraciano e su di esso spicca un'evidente e ampia ernia ombelicale.

La sua temperatura è bassa, a 35 °C, la sua pelle è fredda e marezzata. Il mixedema può essere

presente fin dai primi giorni ai genitali e agli arti inferiori. E spesso presente cardiomegalia e

sono udibili rumorii di soffio; c'è anemia.

L'inizio di tutti questi sintomi e segni non è contemporaneo e spesso nelle prime settimane essi

sono solo sfumati. Ma senza riconoscerli e senza iniziare il trattamento, queste manifestazioni

progrediscono per raggiungere il loro massimo a 3-6 mesi, quando sono molto evidenti un

grave ritardo mentale e un ritardo e uno sviluppo disarmonico del corpo, caratterizzato da un

tronco lungo e da estremità particolarmente corte (nanismo disarmonico). La circonferenza

cranica è aumentata, la fontanella anteriore è ampia e quella posteriore è ancora aperta a

qualche mese di vita. Gli occhi appaiono distanti e il naso è a sella. La rima oculare è ristretta

e le palpebre sono edematose. La dentizione è molto ritardata. Il collo è corto e tozzo. A volte

la cute ha, a qualche mese di vita, un colorito giallastro, ma le congiuntive sono bianche

normali: si tratta di un accumulo di caroteni, sempre per una ridotta attività degli enzimi, adibiti

ai diversi metabolismi epatici. I capelli sono radi e fragili; la loro linea d'inserzione sulla fronte

è bassa. II neonato sta a sedere in ritardo e cammina in ritardo; è in ritardo anche per tutti gli

appuntamenti della vita di relazione; la voce è rauca. In generale la muscolatura è ipotrofica;

ma a volte si presenta una forma particolare di ipotiroidismo congenito con ipertrofia

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muscolare generalizzata (sindrome di Debré-Sémélaigne). L'ipotiroidismo congenito con gozzo

è abbastanza raro: meno del 5% dei casi. La presenza del gozzo suggerisce l'esistenza di un

errore congenito del metabolismo degli ormoni tiroidei o è dovuto al passaggio transplacentare

di farmaci antitiroidei.

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In quasi tutte le regioni italiane viene eseguito lo screening neonatale per l'ipotiroidismo.

In soggetti ipotiroidei il livello di T4 è basso e il livello di TSH è elevato. Normalmente viene

misurata la T4 totale, ma per l'importanza della T4 libera spesso si ricorre al suo dosaggio (nel

deficit congenito di TBG -1 caso su 10.000- si riscontrano un basso livello di T4 totale ma un

normale valore di T4 libera e di TSH: non è accompagnato da alcun segno clinico, né

abbisogna di trattamento.).

I principali dati diagnostici di laboratorio dell'ipotiroidismo congenito sono costituiti da:

• T4 e fT4 basse (T4 < 7 mcg/dl e fT4 < 0,8 ng/dl)

• TSH elevato ( >10 mcU/ml basale)

• colesterolemia spesso elevata

• CPK spesso elevata

• anemia ipocromica

• Alterazioni ECG ed EEG

• Ritardo di maturazione scheletrica all'Rx

All'ECG si rilevano alterazioni quali allungamento del tempo di conduzione e basso voltaggio e

così anche all'EEG. All'esame Rx si osserva notevole ritardo della maturazione scheletrica,

aumentata densità ossea (da rallentato metabolismo della vit. D e del turnover del Ca),

disgenesia epifisaria, sella turcica ampia (da iperplasia delle cellule tireotrope ipofisarie che

regredisce con la terapia). La scintigrafia (con I123, tempo di dimezzamento di 13 ore) è utile per

confermare la diagnosi e l'eziologia, ma l'attesa per questa prova non deve ritardare il

trattamento.

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Terapia dell'ipotiroidismo congenito

La terapia è sostitutiva, a base di ormoni tiroidei, qualunque sia l'origine dell'ipotiroidismo,

per tutta la vita. Gli obiettivi del trattamento sono:

• ripristinare al più presto le funzioni metaboliche essenziali (termoregolazione,

respirazione, deglutizione e metabolismo cardiaco e muscolare);

• riportare alla norma per l'età cronologica lo sviluppo fisico;

• riportare alla normalità il livello biologico di maturazione.

La terapia va messa a punto e controllata nella sua adeguatezza mediante controlli clinici e di

laboratorio ogni 2-4 mesi nei primi 2 anni di vita, poi anche ogni 6 mesi. Vanno praticati:

• il dosaggio della fT4 , che deve mantenersi nella metà superiore del range dei valori

normali e il dosaggio del TSH;

• il controllo dell'accrescimento staturale, che inizialmente è notevolmente accelerato

dalla terapia;

• il controllo della maturazione scheletrica, mediante valutazione dell'età ossea, anch'essa

inizialmente in notevole accelerazione e che poi deve allinearsi all'età cronologica;

• la valutazione dello sviluppo del sistema nervoso centrale.

In passato si usava la polvere di tiroide essiccata (bovina o porcina), attualmente si utilizza la

L-tiroxina sintetica, che ha la stessa emivita (6-9 giorni), è costante nella composizione e va

somministrata, sempre in dose unica, preferibilmente la mattina a digiuno con un dosaggio che

varia a seconda dell'età. Se il sottodosaggio è negativo, anche il sovradosaggio è da evitare, sia

per i sintomi clinici (tachicardia, sudorazione, insonnia, diarrea) che per il danno neurologico

da accelerato termine dei processi proliferativi cellulari ed il rischio di craniostenosi e

accelerata maturazione ossea.

Per quel che riguarda l'accrescimento staturale di soggetti con ipotiroidismo congenito è stato

osservato che esso è tanto più soddisfacente, entrando nella statura bersaglio, quanto più

precoce è il trattamento rispetto all'insorgenza della insufficienza tiroidea: in particolare nei

Claudio Martinelli

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soggetti diagnosticati con lo screening neonatale la statura raggiunta a 9 anni, sotto terapia, è

inversamente correlata alla durata dell'ipotiroidismo intrauterino. Infine, per quanto riguarda gli

effetti sul sistema nervoso, nell'era pre-screening sono state riportate gravi sequele che, oltre

che il QI, coinvolgevano il sistema sottocorticale e il cervelletto. I neonati con ipotiroidismo

congentio, identificati con i programmi di screening e trattati precocemente, hanno nella

maggior parte dei casi un QI normale a 5-7 anni di età, insieme a normali crescita e sviluppo.

Il trattamento di prima scelta è la L-tiroxina (Eutirox 50 e 100, compresse da 50 e da 100 mcg)

alla dose iniziale di 10-15 mcg/kg/die (cioè fra 37.5 e 50 mcg/die). Il goal della terapia è la

normalizzazione del T4 in 2 settimane e del TSH in un mese. Durante la terapia T4, e fT4,

vanno monitorati a cadenze precise e viene suggerito di mantenerli nella parte alta del range

normale con il TSH medio-basso (ma non sotto range altrimenti significa che la L-tiroxina è

sovradosata), soprattutto nei primi 3 anni di vita. Infatti viene sottolineato che i lattanti con

livelli sierici di T4 al di sotto di 10 mg/L e TSH al di sopra di 15 mU/L nel 1° anno di vita

raggiungono un quoziente intellettivo più basso dei pazienti che hanno concentrazioni di T4

costantemente più alte.

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Ipotiroidismo acquisito

Ipotiroidiso acquisito primitivo

Iatrogeno

Tiroidectomia (ipotiroidismo tireoprivo)

Terapia con radioiodio (ipotiroidismo tireoprivo)

Terapia radiante (ipotiroidismo tireoprivo)

Terapia con farmaci antitiroidei

Terapia con amiodarone

Flogistico

Autoimmune (ipotiroidismo gozzigeno)

Tiroidite atrofica

Tiroidite subacuta (ipotiroidismo transitorio)

Carenza di substrato

Carenza iodica (ipotiroidismo gozzigeno)

Sostanze esogene come litio e gozzigeni naturali (ipotiroidismo gozzigeno)

Ipotiroidismo acquisito centrale (secondario, sovratiroideo, trofoprivo)

Neoplasie

Adenoma pituitarico, Craniofaringioma

Meningioma, Glioma

Tumori metastatici

Lesioni granulomatose

Tubercolosi

Sarcoidosi

Istiocitosi

Lesioni vascolari

Necrosi ischemica da shock

Iatrogeno

Ipofisecotmia

Terapia radiante

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L'ipotiroidismo acquisito può essere una condizione difficile da riconoscere per la maniera

subdola e lenta con cui i sintomi iniziano a manifestarsi.

Questa condizione riconosce numerose cause tra cui la tiroidite linfocitaria di Hashimoto o

tiroidite autoimmune, la deficienza di iodio, l'esposizione a pregressa radioterapia del collo o a

farmaci antitiroidei o a sostanze gozzigene. Ovviamente un'altra causa di ipotiroidismo

iatrogeno è la tireoidectomia totale.

L'ipotiroidismo acquisito può anche essere secondario al craniofaringioma o ad altri tumori

della regione ipotalamo-ipofisaria, a interventi di neurochirurgia o alla terapia radiante a

carico del cranio.

La storia di un bambino che sviluppa ipotiroidismo è caratterizzata dall'incremento del peso

associato alla riduzione della velocità di crescita staturale o a una franca bassa statura e può

essere accompagnata dalla comparsa di alcuni dei sintomi tipici come l'astenia, la stipsi,

l'intolleranza al freddo, lo scarso rendimento scolastico. Si possono anche associare il ritardo

puberale e la presenza di altri disordini autoimmuni. In genere vi è una storia familiare di

disfunzione tiroidea o di altre condizioni autoimmuni.

I segni con cui l'ipotiroidismo può manifestarsi possono essere a carico della cute (mixedema,

pallore, secchezza della pelle, vitiligo) in pazienti in sovrappeso od obesi con un'altezza

inferiore al loro target familiare. Eventualmente vi possono essere un gozzo, una certa

debolezza dei muscoli prossimali e alterazioni della pubertà (di solito ritardata, ma a volte

anche precoce).

È importante sospettare questa condizione clinica in ogni bambino che improvvisamente

dimostri un arresto nella velocità di crescita non accompagnato da un arresto del peso.

Se si dispone di dati auxologici precedenti potrebbe essere possibile ipotizzare il periodo in cui

si è verificata la disfunzione tiroidea.

La diagnosi anche nell'ipotiroidismo acquisito si basa sulla riduzione dei livelli di FT4 e

sull'aumento dei livelli di TSH (tranne il caso in cui sia di origine centrale); l'FT, è di solito

ridotto ma può essere normale. Si può evidenziare un aumento dei livelli di TSH con livelli di

FT4 normali: in questo caso l'ipotiroidismo viene definito compensato o subclinico.

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Diagnosi di ipotiroidismo acquisito

Ipotiroidismo primitivo franco

TSH aumentato

fT4 ed fT3 ridotti

Ipotiroidismo subclinico

TSH aumentato

fT4 ed fT3 normali

Ipotiroidismo primitivo lieve

TSH aumentato

fT4 ridotto

fT3 normale (meccanismo autoregolatorio di risparmio dello iodio)

Ipotiroidismo centrale

TSH ridotto (normale o aumentato in caso di forme anomale)

fT4 ed fT3 ridotti

È utile valutare la presenza di anticorpi anti-perossidasi tiroidea (TPO) e anti-tireglobulina

(TC), presenti nel 90% dei casi di tiroidite autoimmune. Può essere anche opportuno valutare

l'età ossea del paziente mediante la radiografia della mano e del polso sinistro. La presenza di

valori bassi di FT4 associata a valori bassi di TSH fornisce l'indicazione a eseguire il test da

stimolo con Thyrotropin Releasing Hormone (TRH). Questo test infatti valuta l'integrità

dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Viene eseguito somministrando TRH (Irtonin) EV in bolo

alla dose di 7 mcg/kg (dose massima 200 mcg) e prelevando campioni di sangue per

determinare il TSH ai tempi -15, 0, +20, +30, +60 minuti. Nel soggetto normale la

somministrazione del TRH stimola un aumento del TSH in circa 10-30 minuti, con

normalizzazione entro i 60 minuti. In caso di disfunzione ipofisaria (ipotiroidismo centrale o

secondario) il TSH non aumenta dopo la somministrazione del TRH. In caso di disfunzione

ipotalamica (ipotiroidismo terziario) il TSH aumenta lentamente raggiungendo un picco

piuttosto attorno a +60 che a 20 minuti.

La terapia consiste nella somministrazione di L-tiroxina alla dose di 100 mcg/m2/die in singola

Claudio Martinelli

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somministrazione. I bambini con ipotiroidismo manifesto dovrebbero iniziare la terapia con un

quarto della dose ideale per il 1° mese, aumentando gradualmente fino alla dose piena nei 2-3

mesi successivi. L'accrescimento staturo-ponderale va monitorizzato, in genere dovrebbe

esservi un calo ponderale e un aumento della velocità di crescita. È controverso invece

l'approccio all'ipotiroidismo compensato: alcuni autori suggeriscono che il trattamento

sostitutivo è opportuno se il TSH è superiore a 15 mU/L oppure se è superiore a 6 mU/L in

presenza di gozzo.

Tiroiditi

Sono flogosi della ghiandola tiroide. La tiroidite linfocitaria cronica, o tiroidite autoimmune di

Hashimoto, è la causa più frequente di malattia della tiroide nei bambini e adolescenti,

rappresentando anche la causa più comune di ipotiroidismo giovanile.

A tipica eziologia autoimmune organo-specifica, si caratterizza istologicamente per

l'infiltrazione linfocitaria della tiroide. Il 90% dei pazienti risulta positivo per la presenza nel

siero di anticorpi antiperossidasi tiroidea. Questa patologia è da 4 a 7 volte più frequente nelle

femmine rispetto ai maschi, può manifestarsi già nei primi 3 anni di vita ma diventa più

comune dopo i 6 anni e raggiunge un'incidenza massima durante l'adolescenza. Il gozzo può

comparire in maniera insidiosa, il volume può variare da lieve a marcato ma solitamente la

tiroide si presenta diffusamente ingrossata, fissa e dolente. A parte gli eventuali sintomi da

compressione, la maggior parte dei bambini affetti è clinicamente eutiroidea e asintomatica. Il

decorso clinico è variabile. Il gozzo può scomparire spontaneamente oppure persistere per anni

mentre il paziente rimane eutiroideo. Una significativa percentuale dei pazienti, inizialmente

eutiroidei, sviluppa gradualmente, in un arco di mesi o anni, una condizione di ipotiroidismo.

Altre forme più rare sono rappresentate dalla tiroidite suppurativa acuta (conseguente a

faringiti, tonsilliti, sepsi generalizzata e facilitata da persistenza del dotto tireoglosso o da

fistola del seno piriforme di sinistra, caratterizzata da tiroide dolente, possibile disfagia, tosse,

febbre con brivido), dalla tiroidite non suppurativa subacuta (malattia di de Quervain, rara nei

bambini, ad eziologia virale -coxsackie, influenza, parotite, adenovirus-, granulomatosa, con

fase iniziale ipertiroidea, poi ipotiroidea ed infine eutiroidea di recupero) e dalla tiroidite di

Riedel (cronica, a patogenesi probabilmente immunitaria, con tiroide duro lignea, non dolente,

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che conduce ad ipotiroidismo nella fase finale).

La tiroidite autoimmune di Hashimoto rappresenta, insieme al diabete mellito, la più comune

endocrinopatia autoimmune in età adolescenziale ed è caratterizzata da iperplasia della

ghiandola ed infiltrazione linfocitaria, seguita da atrofia dei follicoli e fibrosi diffusa: infatti

questo tipo di tiroidite costituisce un modello di patologia autoimmune in cui la capacità di

rigenerazione cellulare è inferiore al processo distruttivo, alla base del quale ci sarebbe

un'esasperazione Fas-mediata del fenomeno di apoptosi o morte cellulare programmata.

La tiroidite autoimmune può manifestarsi in forma isolata o associata ad altra malattia

autoimmune (malattia celiaca, diabete di tipo 1, m. di Addison) e complessivamente

rappresenta più del 60% delle forme di ipotiroidismo acquisito in età adolescenziale.

La diagnosi si avvale di criteri clinici, laboratoristici e strumentali. La manifestazione clinica

più comune è rappresentata dal gozzo associato o meno a segni/sintomi di ipertiroidismo

(Hashitossicosi) o ipotiroidismo. Più raramente possono essere riscontrati alopecia, vitiligine,

glomerulonefrite da immunocomplessi, piastrinopenia, MEN. Da notare che oltre il 50% delle

forme di tiroidite, sia isolate che associate ad altra patologia, esordiscono con un quadro di

ipotiroidismo subclinico. L'ipertiroidismo transitorio (<10%) è invece dovuto alla rottura dei

follicoli ed alla liberazione in circolo di T4. Nella maggior parte dei casi sono presenti in

circolo anticorpi antitiroide. I più utili nella diagnosi sono gli anticorpi antiperossidasi e

antitireoglobulina e sono presenti nell'80-100% dei pazienti, mentre i TRAb del tipo bloccante

l'attività del recettore solo circa il 15%. Va inoltre ricordata la possibile discordanza tra AbTg e

AbTPO (+/- o -/+). In circa il 10% dei pazienti possono essere del tutto assenti gli

autoanticorpi a livello sierico, verosimilmente a causa della completa localizzazione degli

stessi a livello tiroideo.

Per quanto riguarda gli ormoni TSH, fT3 e fT4 possono essere normali, alterati come in

ipotiroidismo (TSH elevato, fT4 basso) o nell'ambito dell'ipotiroidismo cosiddetto preclinico o

subclinico con TSH a valori, anche se modestamente elevati, e fT4 e fT3 normali.

Tra i criteri strumentali un ruolo preponderante è svolto dall'ecografia e dall'ago-biopsia.

L'ecografia consente di misurare il volume della tiroide (gozzo: volume tiroideo >2 DS rispetto

ai valori di riferimento per età e area di residenza) ed è caratteristica se dimostra aree di

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ipoecogenicità e nodulari; può inoltre mettere in evidenza linfonodi loco-regionali.

È possibile identificare quattro pattern diversi che correlano con quattro gradi di gravità:

• G1 (danno minimo) se ghiandola diffusamente ingrandita, normoecogena;

• G2 (danno lieve) se focolai multipli di ipoecogenicità in ghiandola normale;

• G3 (danno moderato) se ghiandola ingrandita, moderatamente diffusamente ipoeco-

gena;

• G4 (danno grave) se ghiandola ingrandita, nettamente (>STM) e diffusamente

ipoecogena.

Il ruolo della scintigrafia nella diagnostica della tiroidite non risulta più attuale, come il test al

perclorato (positivo solo nel 50-60% dei casi). L'ago-aspirato eco-guidato è una procedura

indicata nei casi di inquadramento diagnostico incerto e comunque fortemente consigliabile se

sono presenti noduli di diametro >1 cm e/o linfonodi regionali sospetti, che aumentano di

volume nel corso di controlli ecografici ravvicinati (ogni 3 mesi). Questa metodica risulta utile

non solo per confermare la diagnosi di tiroidite, ma soprattutto per escludere le forme di

carcinoma tiroideo che - se pur raramente - possono coesistere.

La diagnosi differenziale di tiroidite autoimmune deve prendere in considerazione il morbo di

Graves-Basedow se la tiroidite è in fase ipertiroidea, il carcinoma tiroideo se la tiroidite è

associata alla presenza di noduli e/o linfonodi, la carenza iodica in caso di eco normale,

anticorpi borderline, piccolo struma (utile in tal caso la determinazione dell'escrezione urinaria

di iodio). La terapia specifica per l'aspetto autoimmune della tiroidite (cortisonici,

immunosoppressori, immunoglobuline ad alte dosi endovena) non è risultata efficace. Mentre

nonostante alcune controversie circa inizio, dosi e modalità, l'unica terapia di cui ci si avvale è

quella ormonale con L-tiroxina che mira a controllare un iniziale scompenso (solo TSH

modicamente elevato), o sostituire una palese ipofunzione, senza effetti sul processo

autoimmune. Una volta instaurata la terapia, questa andrebbe proseguita per almeno 2 anni

confortati da una valutazione periodica clinica, biochimica ed ecografica.

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Ipertiroidismo

La tireotossicosi nel bambino e nell'adolescente è in genere causata dalla malattia di Graves,

che è una malattia multisistemica che comprende ipertiroidismo, manifestazioni oculari e

dermopatia. La malattia di Graves è una malattia autoimmune che colpisce una popolazione

geneticamente predisposta, come anche per la tiroidite di Hashimoto.

La malattia può colpire bambini in età prescolare e raramente l'età del lattante, mentre c'è un

netto aumento di incidenza nell'età adolescenziale. Le femmine sono colpite 6-8 volte più dei

maschi. Spesso è presente un'anamnesi familiare di gozzo, ipertiroidismo e ipotiroidismo.

Tra gli anticorpi diretti contro la propria tiroide nella malattia di Graves sono le

immunoglobuline con attività stimolante la ghiandola (TSAb), o meglio recettore per il TSH.

Nella malattia di Graves sono presenti anche gli anticorpi anti-tireoglobulina e anti-perossidasi

ma a titoli inferiori rispetto alla tiroidite di Hashimoto.

I bambini con la tireotossicosi possono presentare nervosismo, palpitazioni, aumento

dell'appetito, debolezza muscolare, notevole dimagramento, turbe del comportamento,

riduzione del rendimento scolastico. Questi sintomi sono aspecifici, mentre l'esoftalmo e il

gozzo sono più strettamente specifici.

L'aumento di volume della tiroide è molto variabile e il gozzo può sfuggire al paziente quando

è molto lieve. I segni oculari sono variabili. Nei bambini, comunque, è rara una grave oftalmo-

patia e l'esoftalmo maligno è praticamente sconosciuto. Alcuni dei segni oculari sono secondari

alla iperattività simpatica: lo sguardo è fìsso, la palpebra superiore è retratta sicché la rima

palpebrale è ampia e nel rivolgere lo sguardo in basso si verifica un ritardo nella discesa della

palpebra superiore. Molti altri segni sono dovuti ad iperattività simpatica, quali la tachicardia,

l'attività cardiaca concitata e visibile al precordio, la pressione arteriosa differenziale alta, il

tremore, l'eccessiva sudorazione e intolleranza al caldo. Può essere presente un aummento

della frequenza dell'alvo fino alla diarrea.

Alcuni segni semeiologici dell'ipertiroidismo meritano particolare attenzione e sono facilmente

riconoscibili nei bambini più grandi e negli adolescenti.

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• Facies ansiosa: espressione attonita, terrorizzata, sguardo fisso, retrazione palpebrale

(aummento della rima o segno di Dalrymple), volto magro a lineamenti marcati.

• Rarità dell'ammiccamento (segno di Stelwag)

• Le palpebre superiori non si abbassano ( o lo fanno lentamente ed in misura minore)

nei movimenti dello sguardo verso il basso (segno di Graefe)

• Segni di oftalmopatia autoimmune: esoftalmo, incorretta convergenza dei bulbi oculari

(segno di Moebius), edema delle palpebre e della congiuntiva bulbare, chemosi,

iniezione congiuntivale.

• Cute tireotossica: calda, arrossata, umida (iperidrosi), aspetto liscio, privo di rughe,

sottile. Flushing facciale.

• Capelli soffici e sottili.

• Unghie sottili, orbide, tendenti alla rottura.

• Mixedema pretibiale: noduli o placche sul profilo anteriore delle gambe, edema non

improntabile, pella con aspetto a buccia d'arancia.

• Acropachia: dita a bacchetta di tamburo

• Gozzo: diffuso (gozzo diffuso tossico), con fremito palpatorio ghiandolare dovuto alla

ipervascoalrizzazione.

L'oftalmopatia può essere benigna (retrazione palpebrale, rarità dell'ammiccamento, ecc... e

lagata all'iperattività simpatica), oppure maligna (infiltrativa retrobulbare con protrusione

bulbare, diplopia, limitazioni dei movimenti dei bulbi, chemosi, ulcerazione corneale, edema

palpebrale e congiuntivale, ecc...).

La presenza di gozzo associato a elevati livelli ematici di T3 e T4, diminuzione del TSH e

presenza di anticorpi contro il recettore per il TSH confermano la diagnosi. La scintigrafìa è

necessaria solo in caso di dubbio diagnostico con la tiroidite di Hashimoto e il gozzo tossico

nodulare.

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La scelta terapeutica deve essere personalizzata in base alla gravità della sintomatologia.

L'obiettivo fondamentale è quello di ridurre la produzione e la secrezione di ormoni tiroidei da

parte della ghiandola. Il primo approccio terapeutico è di tipo medico mediante la

somministrazione di farmaci antitiroidei. Circa il 25% dei pazienti risponde alla terapia entro 2

anni dall'inizio, mentre un ulteriore 25% guarisce entro 4 anni. In alcuni casi la terapia medica

viene interrotta in seguito alla comparsa di complicanze quali granulocitopenia,

trombocitopenia. disfunzioni epatiche oltre a nausea, rush cutaneo e prurito intenso.

In alternativa alla terapia con farmaci antitiroidei, è possibile avvalersi della radioiodioterapia o

del trattamento chirurgico. Nei bambini la radioiodioterapia è sconsigliata per l'elevalo rischio

di mutazioni genetiche, neoplasie e infertilità legate all'esposizione a radiazioni ionizzanti,

sebbene studi recenti abbiano dimostrato che tale rischio non differisce da quello della

popolazione generale. La complicanza più frequente, a breve termine, è rappresentata dalla

comparsa di ipotiroidismo che necessita, per tutta la vita, di terapia con ormoni tiroidei per os

(88% dei bambini trattati).

La tiroidectomia rappresenta una soluzione rapida e permanente. A tutt'oggi permangono delle

controversie circa l'esecuzione di una tiroidectomia totale o subtotale. Le complicanze più

temibili includono il rischio di lesione delle ghiandole paratiroidi e dei nervi laringei ricorrenti,

nonché di persistenza dell'ipertiroidismo in caso di tiroidectomia subtotale.

L'ipotiroidismo compare in tutti i casi trattati con tiroidectomia totale e nel 54% di quelli

sottoposti a tiroidectomia subtotale. I bambini con ipertiroidismo richiedono, comunque, un

periodo di trattamento medico preoperatorio per ridurre le dimensioni e la vascolarizzazione

della ghiandola (circa 2-8 settimane).

Il gozzo nodulare tossico può essere una seconda causa, più rara, di ipertiroidismo.

Comprende l'adenoma tossico (morbo di Plummer), nodulo tiroideo iperfunzionante ed

ipercaptante alla scintigrafia (per mutazione acquisita del gene che codifica per il TSHr), ed il

gozzo multinodulate tossico, conseguenza di un gozzo semplice che evolve verso l'autonomia

funzionale (TSH indipendenza).

Altra forma di tireotossicosi è l'iperproduzione primitiva di TSH (TSHoma ipofisario con

gozzo uniformemente ipercaptante). Tireotissicosi può verificarsi nella tiroidite di Hashimoto

Claudio Martinelli

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(Hashitossicosi), nelle tiroiditi acute, nella tiroidite subacuta di de Quervain, per

somministrazione di amiodarone, nella resistenza centrale (ipofisaria) agli ormoni tiroidei,

in caso di assunzione di ormoni tiroidei o eccesso di iodio, trattamento radiante al collo,

metastasi funzionanti di carcinomi tiroidei, tumori secernenti ormoni tiroidei.

Tireotossicosi neonatale

Il morbo di Graves neonatale è raro, per la rarità della malattia durante la gravidanza (1-2 casi

su ogni 1000 gravidanze) ed anche perché a sua volta esso si verifica con una frequenza di 1:70

casi di tireotossicosi in gravidanza. Nella maggior parte dei casi la malattia è dovuta al

passaggio transplacentare di anticorpi tiroidostimolanti dalla madre con una malattia di

Graves attiva o inattiva o una tiroidite di Hashimoto.

Se in generale è diffìcile predire la malattia del neonato dallo stato clinico della madre, è però

possibile prevederla nelle forme con alti livelli di anticorpi tiroidostimolanti nella gestante.

Talora vengono trasmessi anticorpi stimolanti i recettori per il TSH ed anticorpi bloccanti il

recettore per il TSH (TRab), per cui questi ultimi ostacolano l'effetto degli anticorpi stimolanti

per almeno 4-6 settimane sicché il neonato manifesta la tireotossicosi dopo questo periodo.

I sintomi sono irritabilità, vampate di rossore, tachicardia, ipertensione, scarso accrescimento

ponderale, gozzo, esoftalmo. Sono stati osservati piastrinopenia, epatosplenomegalia, ittero e

bassi livelli di protrombina, craniostenosi e avanzata maturazione ossea. Aritmie, scompenso di

cuore possono verificarsi se la tireotossicosi è grave e il trattamento inadeguato. La mortalità

perinatale è ancora alta (25%). Se i sintomi insorgono a 8-9 giorni, il gozzo può essere così

grave da richiedere l'intubazione. Il T3 aumentato insieme al T4, fT4 e fT3 e il TSH basso nel

sangue del neonato (tra i 2 e i 5 giorni di vita) e non in quello del cordone. La durata del Graves

neonatale è all'incirca 3-11 settimane, ma può anche rimanere permanente.

Nella terapia vanno usati sedativi, liquido di Lugol (1 goccia 3 volte/die = 24 mg),

propiltiouracile 5-10 mg/kg/die in 3 somministrazioni ogni 8 ore e il metimazolo o il

carbimazolo in dosi 10 volte inferiori. Cortisonici e propranololo (1-2 mg/kg/die) sono anche

utili in caso di grave gozzo e tachicardia. Entro 36 ore si ha una risposta alla terapia, per cui sia

il farmaco antitiroideo che lo ioduro vanno dimezzati. Quando la terapia viene sospesa occorre

un accurato controllo per essere sicuri che non si verifichino ricadute.

Claudio Martinelli

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