AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA SENESE

Monitoraggio del paziente in trattamento dialitico e del trapiantato renale: esami ematochimici, consigli dietetici e corretto uso dei farmaci.

Marco BerniniUOC Nefrologia

UOS Trapianto renale

Siena, 3 Dicembre 2009

ESRDESRDEnd Stage End Stage RenalRenal DiseaseDisease = Uremia terminale= Uremia terminale

Funzione renale inferiore al 10 Funzione renale inferiore al 10 -- 15 % del 15 % del normale = 2.310.000 pazienti a fine 2008 normale = 2.310.000 pazienti a fine 2008

nel mondonel mondo

TERAPIA SOSTITUTIVATERAPIA SOSTITUTIVA

EmodialisiEmodialisi = 1.585.000 = 1.585.000 pazpaz. = 68 %. = 68 %

Dialisi peritoneale = 190.000 Dialisi peritoneale = 190.000 pazpaz. = 8 %. = 8 %

Trapianto renale = 535.000 Trapianto renale = 535.000 pazpaz. = 23 %. = 23 %

Il ritmo di crescita dei pazienti ESRDIl ritmo di crescita dei pazienti ESRDPopolazione mondiale : + 1.2 % annuoPopolazione mondiale : + 1.2 % annuo

ESRD: + 7 % annuo (UE 3ESRD: + 7 % annuo (UE 3--4 %, USA 34 %, USA 3--4 %, altri 12 %)4 %, altri 12 %)HD : + 8 % annuoHD : + 8 % annuoPD : + 7 % annuoPD : + 7 % annuoTX : + 6 % annuoTX : + 6 % annuo

EMODIALISIEMODIALISITaiwan : 2.420 Taiwan : 2.420 pazpaz. trattati per milione di popolazione. trattati per milione di popolazioneUSA : 1.780 USA : 1.780 pazpaz. trattati p. m. p. (+ 3. trattati p. m. p. (+ 3--4 %)4 %)UE : 970 UE : 970 pazpaz. trattati p. m. p. (+ 3. trattati p. m. p. (+ 3--4 %)4 %)Italia : 800 Italia : 800 pazpaz. trattati p. m. p. (dati 2004) = 44.000. trattati p. m. p. (dati 2004) = 44.000Mondo : 340 Mondo : 340 pazpaz. trattati p. m. p.. trattati p. m. p.85 paesi con 185.000.000 di popolazione = 0 dializzati. 85 paesi con 185.000.000 di popolazione = 0 dializzati.

Cause di ESRDCause di ESRD

Diabete Mellito Diabete Mellito –– Ipertensione Ipertensione (prime 2 cause in USA)(prime 2 cause in USA)Malattie vascolari (stenosi arterie renali, Malattie vascolari (stenosi arterie renali, vasculitivasculiti))Difetti ereditari (Reni Difetti ereditari (Reni policisticipolicistici) ) Abuso di farmaci (FANS, Abuso di farmaci (FANS, MdCMdC in IRC)in IRC)Malattie Malattie autoimmuniautoimmuni (LES, Sclerodermia, Artrite (LES, Sclerodermia, Artrite ReumatoideReumatoide) ) Traumi renali oTraumi renali o nefrectomienefrectomie per ETPper ETPGlomerulonefritGlomerulonefritiiCalcolosi bilaterali con o senza Calcolosi bilaterali con o senza pielonefritepielonefrite ((iperuricemiaiperuricemia ))Nefropatia da reflussoNefropatia da reflussoNefropatia ignota = Nefropatia ignota = TRIVENETO < 20 % in riduzionein riduzione

(LATE REFERRAL)(LATE REFERRAL)

Prevenzione delle nefropatiePrevenzione delle nefropatie

Esame delle Urine + Esame delle Urine + EcocolordopplerEcocolordoppler apparato urinarioapparato urinario

Visita medicoVisita medico--sportiva agonistica = Spesso eseguitasportiva agonistica = Spesso eseguita

Visita di leva = Visita di leva = NONNON pipiùù eseguitaeseguita

Ricorso allo specialista con Ricorso allo specialista con proteinuriaproteinuria e/o microematuria e/o microematuria persistenti x eventuale = persistenti x eventuale = BIOPSIA RENALEBIOPSIA RENALE

CreatininemiaCreatininemia: : puopuo’’ essere normale anche con 1 solo rene essere normale anche con 1 solo rene o con perdita o con perdita nefronicanefronica del 50 % = indice tardivo di IRCdel 50 % = indice tardivo di IRC

Con lCon l’’aumentare dellaumentare dell’’etetàà, prende importanza la : , prende importanza la :

SINDROME METABOLICA (Diabete, ipertensione, obesitSINDROME METABOLICA (Diabete, ipertensione, obesitàà))

Stadi dellStadi dell’’insufficienza renaleinsufficienza renale1) Danno renale = GFR normale o aumentato > 90 ml/m1) Danno renale = GFR normale o aumentato > 90 ml/m’’

(ematuria, (ematuria, proteinuriaproteinuria, , leucocituriurialeucocituriuria) = ) = BIOPSIABIOPSIA

2) Insufficienza renale lieve = GFR tra 89 e 60 ml/m2) Insufficienza renale lieve = GFR tra 89 e 60 ml/m’’

BIOPSIABIOPSIA

3) Insufficienza renale moderata = GFR tra 59 e 30 ml/m3) Insufficienza renale moderata = GFR tra 59 e 30 ml/m’’

4) Insufficienza renale severa = GFR tra 29 e 15 ml/m4) Insufficienza renale severa = GFR tra 29 e 15 ml/m’’

5) 5) Uremia terminale o ESRD = GFR < 15 ml/mUremia terminale o ESRD = GFR < 15 ml/m’’

Dal 2005 in Toscana si può accedere al programma di Dal 2005 in Toscana si può accedere al programma di trapianto renale direttamente dallo stadio 5, senza trapianto renale direttamente dallo stadio 5, senza passare obbligatoriamente dalla Dialisipassare obbligatoriamente dalla Dialisi

Stadi dellStadi dell’’insufficienza renaleinsufficienza renale1) GFR > 90 ml/m1) GFR > 90 ml/m’’ NESSUNA TERAPIA oNESSUNA TERAPIA o

BIOPSIA DIETA SPECIFICABIOPSIA DIETA SPECIFICA--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2) GFR tra 89 e 60 ml/m2) GFR tra 89 e 60 ml/m’’ La terapia La terapia èè quella della quella della

BIOPSIABIOPSIA nefropatia primitivanefropatia primitiva--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3) GFR tra 59 e 30 ml/m3) GFR tra 59 e 30 ml/m’’ Controllo di: Anemia +Controllo di: Anemia +

Iperparatiroidismo Iperparatiroidismo 22°°--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------4) GFR tra 29 e 15 ml/m4) GFR tra 29 e 15 ml/m’’ Dieta ipoproteica, terapiaDieta ipoproteica, terapia

di: Anemia + di: Anemia + IPERPTH 2IPERPTH 2°°--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------5) GFR < 15 ml/m5) GFR < 15 ml/m’’ Tutte le precedenti +Tutte le precedenti +

preparazione apreparazione accesso xccesso xHD o DP o ListHD o DP o Lista Attesa a Attesa TxTx

La dieta nella IRCLa dieta nella IRC

Nessuna dieta specifica nelle fasi 1 Nessuna dieta specifica nelle fasi 1 –– 2 2 –– 3, ma solo la 3, ma solo la eventuale dieta della nefropatia primitiva (iposodica eventuale dieta della nefropatia primitiva (iposodica ––ipoglicidicaipoglicidica))

Fase 4Fase 4--5: Dieta ipoproteica, ipercalorica, con particolare 5: Dieta ipoproteica, ipercalorica, con particolare riguardo ai riguardo ai FosfatiFosfati ed al Potassio (ed al Potassio (CaCa x PO4 = 40)x PO4 = 40)

Se Se èè presente Diabete tipo II non gestibile con la dieta + presente Diabete tipo II non gestibile con la dieta + attivitattivitàà fisica = INSULINA (non antidiabetici orali)fisica = INSULINA (non antidiabetici orali)

Evitare assolutamente la malnutrizione ed il relativo Evitare assolutamente la malnutrizione ed il relativo ipercatabolismoipercatabolismo proteico = Iperazotemia marcataproteico = Iperazotemia marcata

Apporto calorico = 30 Apporto calorico = 30 –– 35 Calorie x kg di Peso Ideale35 Calorie x kg di Peso Ideale

Apporto proteico = 0.8 Apporto proteico = 0.8 –– 0.6 grammi x kg di Peso Ideale0.6 grammi x kg di Peso Ideale

Liquidi x OS = mantenere la diuresi > 1500 ml/Liquidi x OS = mantenere la diuresi > 1500 ml/diedie

Evitare cibi ricchi di Evitare cibi ricchi di fosfatifosfati (formaggi), di acido urico (formaggi), di acido urico (carni rosse) e di potassio (frutta e verdura).(carni rosse) e di potassio (frutta e verdura).

La terapia nella IRCLa terapia nella IRC

Nessuna terapia specifica nelle fasi 1 Nessuna terapia specifica nelle fasi 1 –– 2 2 –– 3, ma solo la 3, ma solo la eventuale terapia della nefropatia primitivaeventuale terapia della nefropatia primitiva

Fase 4Fase 4--5: IDEM + ANEMIA + IPERPARATIROIDISMO 5: IDEM + ANEMIA + IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO (Target: SECONDARIO (Target: CaCa x PO4 = 40)x PO4 = 40)

Anemia: EPO se Anemia: EPO se HbHb < 11 g % + Ferro + Acido < 11 g % + Ferro + Acido FolicoFolico (con (con target target HbHb = 12 = 12 –– 14 g %)14 g %)

Prevenzione Prevenzione IperPTHIperPTH 22°°: : ChelantiChelanti dei dei FosfatiFosfati alimentari + alimentari + Calcio + Calcio + CalcitrioloCalcitriolo (da non usarsi se PO4 > 5.5)(da non usarsi se PO4 > 5.5)

Se Se èè presente Diabete tipo II non gestibile con la dieta + presente Diabete tipo II non gestibile con la dieta + attivitattivitàà fisica = INSULINA (non antidiabetici orali)fisica = INSULINA (non antidiabetici orali)

IperpotassiemiaIperpotassiemia: Dieta povera di frutta e verdura + : Dieta povera di frutta e verdura + FurosemideFurosemide (attenzione alla disidratazione, in estate)(attenzione alla disidratazione, in estate)

Abolizione totale di agenti o farmaci Abolizione totale di agenti o farmaci nefrotossicinefrotossici ((MdCMdC, , FANS, Antibiotici FANS, Antibiotici AminoglicosidiciAminoglicosidici, etc.), etc.)

Terapia sostitutiva della funzione renaleTerapia sostitutiva della funzione renale

HD = HD = EmodialisiEmodialisi DP = CAPD o APDDP = CAPD o APD

Minore autonomia Minore autonomia Maggiore autonomiaMaggiore autonomiaNON necessita di diuresi Meglio con diuresi residuaNON necessita di diuresi Meglio con diuresi residuaMiglior controllo Peso Secco Peggior controllo Peso SeccoMiglior controllo Peso Secco Peggior controllo Peso SeccoMaggiori problemi vascolari Minori problemi vascolariMaggiori problemi vascolari Minori problemi vascolariInterferisce con il lavoro Consente di lavorare Interferisce con il lavoro Consente di lavorare –– APDAPDAdatta agli anziani (vasi Adatta agli anziani (vasi okok !) Adatta ai giovani (e il sesso !) Adatta ai giovani (e il sesso ……?)?)Peggiore x i diabetici Migliore x i diabeticiPeggiore x i diabetici Migliore x i diabeticiMigliore x ipertesi Peggiore x ipertesiMigliore x ipertesi Peggiore x ipertesiNO training SI trainingNO training SI trainingMaggior costo Maggior costo -- €€51000/anno Minor costo 51000/anno Minor costo -- €€28.000/anno28.000/anno(38.000 fine 2004 = 86.4 %) (6.000 fine 2004 = 13.6 %)(38.000 fine 2004 = 86.4 %) (6.000 fine 2004 = 13.6 %)

Terapia sostitutiva della funzione renale Terapia sostitutiva della funzione renale HD o Dialisi ExtracorporeaHD o Dialisi Extracorporea

Di regola 3 volte a settimana x 4 ore = 12 ore settimanali (giorDi regola 3 volte a settimana x 4 ore = 12 ore settimanali (giorni pari/dispari)ni pari/dispari)

Necessita di accesso vascolare = F.A.V. interna o C.V.C.Necessita di accesso vascolare = F.A.V. interna o C.V.C.

Ospedale, C.A.D., Centro Privato, ma anche domiciliare (TrainingOspedale, C.A.D., Centro Privato, ma anche domiciliare (Training x partner)x partner)

TargetsTargets della Dialisi in generale:della Dialisi in generale:

1) Rimozione sostanze tossiche 2) Riequilibrio elettrol1) Rimozione sostanze tossiche 2) Riequilibrio elettroliticoitico

3) Riequilibrio Acido 3) Riequilibrio Acido –– Base 4) Rimozione dei liquidi in eccessoBase 4) Rimozione dei liquidi in eccesso

3 grandi nemici: 3 grandi nemici: Acqua, Potassio, Acqua, Potassio, FosfatiFosfati1) Restrizione apporto idrico: aumento 1) Restrizione apporto idrico: aumento maxmax = 1 kg/= 1 kg/diedie

2) Limitatissimo uso di frutta e verdura, 2) Limitatissimo uso di frutta e verdura, maxmax in estatein estate

3) Limitatissimo uso di formaggi + 3) Limitatissimo uso di formaggi + CHELANTI DEI FOSFATI ALIMENTARICHELANTI DEI FOSFATI ALIMENTARI

Il fatto che sia ciclica espone il Il fatto che sia ciclica espone il pazpaz. al rischio di accumulo (periodo lungo !). al rischio di accumulo (periodo lungo !)

Terapia sostitutiva della funzione renale Terapia sostitutiva della funzione renale Dialisi Peritoneale = CAPD o APDDialisi Peritoneale = CAPD o APD

CAPD APDCAPD APDTutti i giorni x 24 ore = 4 scambi Tutte le notti x 8 Tutti i giorni x 24 ore = 4 scambi Tutte le notti x 8 -- 10 ore = 8 scambi 10 ore = 8 scambi Necessita di catetere peritoneale a permanenzaNecessita di catetere peritoneale a permanenzaRigorosamente domiciliare (Training x paziente o partner)Rigorosamente domiciliare (Training x paziente o partner)

TargetsTargets della Dialisi in generale:della Dialisi in generale:1) Rimozione sostanze tossiche 2) Riequilibrio elettro1) Rimozione sostanze tossiche 2) Riequilibrio elettroliticolitico3) Riequilibrio Acido 3) Riequilibrio Acido –– Base 4) Rimozione dei liquidi in eccessoBase 4) Rimozione dei liquidi in eccesso

3 grandi nemici: 3 grandi nemici: Acqua, Potassio, FosfatoAcqua, Potassio, Fosfato1) Restrizione apporto idrico: aumento 1) Restrizione apporto idrico: aumento maxmax = 0 kg/= 0 kg/diedie (diuresi conservata)(diuresi conservata)2) Limitato uso di frutta e verdura, 2) Limitato uso di frutta e verdura, maxmax in estate (in estate (FurosemideFurosemide))3) Limitato uso di formaggi + 3) Limitato uso di formaggi + CHELANTI DEI FOSFATI ALIMENTARICHELANTI DEI FOSFATI ALIMENTARI

Il fatto che sia continua Il fatto che sia continua nonnon espone il espone il pazpaz. al rischio di accumulo di . al rischio di accumulo di sostanze tossiche.sostanze tossiche.

Terapia Terapia farmacologicafarmacologica in HD in HD Terapia delle Terapia delle comorbiditcomorbiditàà (diabete, ipertensione, (diabete, ipertensione, etcetc) + prevenzione di:) + prevenzione di:

ANEMIA = EPO, Ferro, ANEMIA = EPO, Ferro, AcAc. . FolicoFolico, , CarnitinaCarnitina ((VitVit B12 non rimossa dalla HD)B12 non rimossa dalla HD)IPERPTH 2IPERPTH 2°° = = ChelantiChelanti PO4, Calcio, PO4, Calcio, CalcitrioloCalcitriolo, , ParacalcitoloParacalcitolo, , CinacalcetCinacalcetIPERKALIEMIA = dieta !!!!IPERKALIEMIA = dieta !!!!

ALTRE TERAPIEALTRE TERAPIE

Nessun adeguamento per i farmaci a metabolismo ed eliminazione eNessun adeguamento per i farmaci a metabolismo ed eliminazione epatica patica (es. (es. dicumarolicidicumarolici))

Per i farmaci ad eliminazione renale, il rischio Per i farmaci ad eliminazione renale, il rischio èè ll’’ ACCUMULOACCUMULO non la non la tossicittossicitàà renalerenale

Tanto maggiore Tanto maggiore èè il legame proteico ed il peso molecolare, tanto minore il legame proteico ed il peso molecolare, tanto minore sarsaràà la rimozione in corso di HD.la rimozione in corso di HD.

La scelta migliore, se possibile, La scelta migliore, se possibile, èè la somministrazione a fine HD x EV la somministrazione a fine HD x EV (es. antibiotici, (es. antibiotici, supplementazionisupplementazioni, , etcetc.).)

La DIETA in HD La DIETA in HD I grandi nemici: I grandi nemici: Acqua, Potassio, Fosfato + MALNUTRIZIONE Acqua, Potassio, Fosfato + MALNUTRIZIONE

(per difetto o per eccesso)(per difetto o per eccesso)

Totale cambio di strategia rispetto alla terapia conservativa:Totale cambio di strategia rispetto alla terapia conservativa:

Dieta iperproteica, Dieta iperproteica, normocaloricanormocalorica, povera di liquidi (diuresi ?), povera di liquidi (diuresi ?)

1) Restrizione apporto idrico: aumento 1) Restrizione apporto idrico: aumento maxmax = 1 kg/= 1 kg/diedie

2) Limitatissimo uso di frutta e verdura, 2) Limitatissimo uso di frutta e verdura, maxmax in estatein estate

3) Limitatissimo uso di formaggi + 3) Limitatissimo uso di formaggi + CHELANTI DEI FOSFATICHELANTI DEI FOSFATI

4) Malnutrizione nei dializzati over 70 (la maggioranza a Siena)4) Malnutrizione nei dializzati over 70 (la maggioranza a Siena)

Mantenimento del peso ideale con BMI > 19 e < 25Mantenimento del peso ideale con BMI > 19 e < 25

5) 5) La attivitLa attivitàà fisica o lavorativa fisica o lavorativa èè consigliata, in misura correttaconsigliata, in misura corretta

Terapia Terapia farmacologicafarmacologica in PD in PD Terapia delle Terapia delle comorbiditcomorbiditàà (diabete, ipertensione, (diabete, ipertensione, etcetc) + prevenzione di:) + prevenzione di:

ANEMIA = EPO, Ferro, ANEMIA = EPO, Ferro, AcAc. . FolicoFolico, , CarnitinaCarnitinaIPERPTH 2IPERPTH 2°° = = ChelantiChelanti PO4, Calcio, PO4, Calcio, CalcitrioloCalcitriolo, , ParacalcitoloParacalcitolo, , CinacalcetCinacalcetIPERKALIEMIA = dieta + IPERKALIEMIA = dieta + FurosemideFurosemide (attiva anche sul peritoneo)(attiva anche sul peritoneo)

ALTRE TERAPIEALTRE TERAPIE

Nessun adeguamento per i farmaci a metabolismo ed eliminazione eNessun adeguamento per i farmaci a metabolismo ed eliminazione epatica patica (es. (es. dicumarolicidicumarolici))

Per i farmaci ad eliminazione renale, il rischio Per i farmaci ad eliminazione renale, il rischio èè ll’’ ACCUMULOACCUMULO non la non la tossicittossicitàà renalerenale

Il legame proteico influenza meno il rischio di accumulo, perchIl legame proteico influenza meno il rischio di accumulo, perchéé una una quantitquantitàà importante di proteine viene persa per via peritonealeimportante di proteine viene persa per via peritoneale e e quindi anche la rimozione del farmaco legato quindi anche la rimozione del farmaco legato èè superiore rispetto ad superiore rispetto ad HD.HD.

La DIETA in PD La DIETA in PD I grandi nemici: I grandi nemici: Acqua, Potassio, Fosfato +Acqua, Potassio, Fosfato + MALNUTRIZIONEMALNUTRIZIONE

(per difetto e per eccesso)(per difetto e per eccesso)

Totale cambio di strategia rispetto alla terapia conservativa:Totale cambio di strategia rispetto alla terapia conservativa:Dieta iperproteica (1 Dieta iperproteica (1 –– 1.5 g/kg di P. I.) 1.5 g/kg di P. I.) –– Normocalorica, Normocalorica,

ipoglicidica, dove 450 Calorie/die vengono fornite dalle ipoglicidica, dove 450 Calorie/die vengono fornite dalle sacche al glucosio, povera di liquidi (diuresi ?)sacche al glucosio, povera di liquidi (diuresi ?)

1) Restrizione apporto idrico = diuresi del giorno prima 1) Restrizione apporto idrico = diuresi del giorno prima 2) Limitato uso di frutta, verdura e carboidrati2) Limitato uso di frutta, verdura e carboidrati3) Limitato uso di formaggi 3) Limitato uso di formaggi 4) Malnutrizione nei dializzati over 70 (la maggioranza a Siena)4) Malnutrizione nei dializzati over 70 (la maggioranza a Siena)

Mantenimento del peso ideale con BMI > 19 e < 25Mantenimento del peso ideale con BMI > 19 e < 255) 5) La attivitLa attivitàà fisica o lavorativa fisica o lavorativa èè consigliata, in misura correttaconsigliata, in misura corretta

TRAPIANTO RENALETRAPIANTO RENALE

1) ITALIA: 1.500 1) ITALIA: 1.500 TxTx annui e 15.000 trapiantati a fine 2004.annui e 15.000 trapiantati a fine 2004.2) Non esiste una et2) Non esiste una etàà massima fissata per legge per accedere massima fissata per legge per accedere

alla lista di attesa alla lista di attesa –– Basta essere idonei alla visita Basta essere idonei alla visita nefronefro ––chirurgica.chirurgica.

3) La Toscana (3.500.000 ab.) ha un alto numero di donatori, 3) La Toscana (3.500.000 ab.) ha un alto numero di donatori, 30/35 p.m.p, ma 30/35 p.m.p, ma èè elevata anche lelevata anche l’’etetàà media media (2006 = 62 (2006 = 62 aaaa.).)

4) Dal 2005,4) Dal 2005, in Toscana si può accedere al programma di in Toscana si può accedere al programma di trapianto renale direttamente dallo stadio 5, senza passare trapianto renale direttamente dallo stadio 5, senza passare obbligatoriamente dalla Dialisi.obbligatoriamente dalla Dialisi.

5) Il trapianto renale 5) Il trapianto renale èè probabilmente la migliore forma di terapia probabilmente la migliore forma di terapia sostitutiva della funzione renale, per cui vi sostitutiva della funzione renale, per cui vi èè molta richiesta, molta richiesta, ma non ci sono organi disponibili per tutti.ma non ci sono organi disponibili per tutti.

6) I giovani sono penalizzati dalla carenza di organi, per lo pi6) I giovani sono penalizzati dalla carenza di organi, per lo piùùanziani, ma possono ricorrere alla donazione da vivente.anziani, ma possono ricorrere alla donazione da vivente.

7)7) Infezioni e neoplasie rappresentano i rischi maggiori nel Infezioni e neoplasie rappresentano i rischi maggiori nel followfollow up a lungo termine del trapianto renale.up a lungo termine del trapianto renale.

Evoluzione dellEvoluzione dell’’immunosoppressioneimmunosoppressione

1960 1960 -- ’’80 80 Cortisone, Cortisone, AzatioprinaAzatioprina1980 1980 CiclosporinaCiclosporina (CNI)(CNI)19951995 CiclosporinaCiclosporina microemulsione (CNI)microemulsione (CNI)19961996 MofetilMofetil MicofenolatoMicofenolato (MMF)(MMF)19981998 TacrolimusTacrolimus o FK506 (CNI)o FK506 (CNI)19991999 BasiliximabBasiliximab ((AntiAnti CD25)CD25)20022002 RapamicinaRapamicina o o SirolimusSirolimus (PSI)(PSI)20052005 MicofenolatoMicofenolato sodico (AMF)sodico (AMF)20052005 EverolimusEverolimus o RAD (PSI)o RAD (PSI)

Siti di azione dei farmaci antirigettoSiti di azione dei farmaci antirigetto

EverolimusEverolimus

Farmaci Farmaci ImmunosoppressoriImmunosoppressoriFarmaci dFarmaci d’’induzione EVinduzione EV

Steroidi Steroidi -- AntiAnti CD25 (CD25 (BasiliximabBasiliximab) ) -- Siero Siero antilinfocitarioantilinfocitario (ATG)(ATG)

Farmaci di mantenimento OSFarmaci di mantenimento OS

CNI = Inibitori della CNI = Inibitori della CalcineurinaCalcineurina = = CiclosporinaCiclosporinaTacrolimusTacrolimus (FK506)(FK506)

PSI = Inibitori del Segnale di Proliferazione = PSI = Inibitori del Segnale di Proliferazione = SirolimusSirolimus ((RapamicinaRapamicina))EverolimusEverolimus (RAD)(RAD)

Inibitori della Inibitori della ““De novoDe novo”” sintesi sintesi purinicapurinica = = AzatioprinaAzatioprina (in disuso)(in disuso)((AntiproliferativiAntiproliferativi) ) MofetiMicoFenolatoMofetiMicoFenolato (MMF)(MMF)

MicofenolatoMicofenolato Sodico (AMF)Sodico (AMF)

Steroidi (Steroidi (PrednisonePrednisone –– 6 6 metilmetil PrednisolonePrednisolone))

Farmaci Farmaci ImmunosoppressoriImmunosoppressoriPossibili associazioni nel mantenimentoPossibili associazioni nel mantenimento

CiclosporinaCiclosporina MofetilMicofenolatoMofetilMicofenolato

o + o + o + o + SteroideSteroide

Tacrolimus MicofenolatoTacrolimus Micofenolato Sodico (6 mesi)Sodico (6 mesi)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

CiclosporinaCiclosporina -- 50 % + 50 % + EverolimusEverolimus

o o +o o + SteroideSteroide

Tacrolimus Tacrolimus -- 50 % + 50 % + Sirolimus Sirolimus (6 mesi)(6 mesi)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

MofetilMicofenolatoMofetilMicofenolato SirolimusSirolimus

o + o + o + o + SteroideSteroide

MicofenolatoMicofenolato Sodico Sodico EverolimusEverolimus

ImmunosoppressoriImmunosoppressori di mantenimentodi mantenimento

Inibitori della Inibitori della CalcineurinaCalcineurina (CNI):(CNI): Effetti indesideratiEffetti indesiderati

CiclosporinaCiclosporina TacrolimusTacrolimusNefrotossicitNefrotossicitàà +++ ++++++ +++NeurotossicitNeurotossicitàà (tremori) + (tremori) + ++++Diabete (tossicitDiabete (tossicitàà insulare) + (5 %) ++ (20 insulare) + (5 %) ++ (20 %)%)Ipertensione +++ Ipertensione +++ ++++IperlipemiaIperlipemia ++ ++ ++Ipertricosi ++ Ipertricosi ++ --Iperplasia gengivale ++ Iperplasia gengivale ++ --

Livelli plasmatici a 3 mesi: C0: 100 Livelli plasmatici a 3 mesi: C0: 100 –– 200 200 ngrngr/ml 8 /ml 8 –– 12 12 ngrngr/ml/mlLivelli plasmatici a 6 mesi: C0: 100 Livelli plasmatici a 6 mesi: C0: 100 –– 150 150 ““ 6 6 –– 10 10 ““

(se non associati agli Inibitori del Segnale di Proliferazione =(se non associati agli Inibitori del Segnale di Proliferazione = PSI)PSI)

Entrambi metabolizzati dal citocromo P450 (enzima CYP3A4)Entrambi metabolizzati dal citocromo P450 (enzima CYP3A4)

ImmunosoppressoriImmunosoppressori di mantenimentodi mantenimentoSteroidi:Steroidi:

Vengono usati a dosaggi scalari dal giorno 0 al 6Vengono usati a dosaggi scalari dal giorno 0 al 6°° mese, almeno nel Ns. mese, almeno nel Ns. Centro, tranne che in casi selezionati in cui ci sia lCentro, tranne che in casi selezionati in cui ci sia l’’indicazione al indicazione al mantenimento a vita (LES, Glomerulo Nefrite mantenimento a vita (LES, Glomerulo Nefrite MembranoMembrano ProliferativaProliferativa etc.)etc.)

ÈÈ quindi poco probabile vedere effetti indesiderati seri in solo quindi poco probabile vedere effetti indesiderati seri in solo 6 mesi a 6 mesi a dosaggi non elevati dosaggi non elevati

PREDNISONEPREDNISONE

20 mg/20 mg/diedie dal giorno 5 al giorno 15 dal giorno 5 al giorno 15 -- 15 mg/15 mg/diedie nei giorni 16 nei giorni 16 -- 28 28

10 mg/10 mg/diedie nei giorni 29 nei giorni 29 –– 42 42 -- 5 mg/5 mg/diedie fino ai 6 mesi (ed oltre S.O.)fino ai 6 mesi (ed oltre S.O.)

Osteoporosi, Necrosi asettica delle teste femorali, Cataratta, DOsteoporosi, Necrosi asettica delle teste femorali, Cataratta, Diabete (IGT), iabete (IGT), Ipertensione, Ipertensione, IperlipemiaIperlipemia, Obesit, Obesitàà, Acne, Psicosi depressiva, Facilit, Acne, Psicosi depressiva, Facilitàà alle alle infezioni, infezioni, IrsutismoIrsutismo sono le complicanze pisono le complicanze piùù frequenti.frequenti.

ImmunosoppressoriImmunosoppressori di mantenimentodi mantenimento

Inibitori del segnale di proliferazione:Inibitori del segnale di proliferazione: SirolimusSirolimus –– EverolimusEverolimus(PSI) (PSI) ((RapamicinaRapamicina) (RAD)) (RAD)

PRO CONTROPRO CONTRONessuna Nessuna nefrotossicitnefrotossicitàà IpercolesterolemiaIpercolesterolemia –– ipertrigliceridemiaipertrigliceridemiaMonosomministrazioneMonosomministrazione giornaliera giornaliera LeucopeniaLeucopenia -- piastrinopeniapiastrinopeniaMinimizzazione CNI (50 Minimizzazione CNI (50 –– 75 %)75 %) Aumento della Aumento della proteinuriaproteinuriaSospensione CNISospensione CNI Ritardata cicatrizzazione delle feriteRitardata cicatrizzazione delle feriteAttivitAttivitàà antianti neoplasticaneoplastica LinfoceleLinfocele (45 %) (45 %) –– Edemi decliviEdemi declivi

PolmPolmonite interstizialeonite interstizialeArtralgieArtralgie diffusediffuse

Livelli plasmatici a 3 mesi: 8 Livelli plasmatici a 3 mesi: 8 –– 12 12 ngrngr/ml se usati senza CNI/ml se usati senza CNILivelli plasmatici a 3 mesi: 4 Livelli plasmatici a 3 mesi: 4 –– 8 8 ngrngr/ml se usati con CNI/ml se usati con CNILivelli plasmatici a 6 mesi: 8 Livelli plasmatici a 6 mesi: 8 –– 12 12 ngrngr/ml se usati senza CNI/ml se usati senza CNILivelli plasmatici a 6 mesi: > 5 se usati con CLivelli plasmatici a 6 mesi: > 5 se usati con CNINI

ImmunosoppressoriImmunosoppressori di mantenimentodi mantenimentoInibitori della Inibitori della ““De novoDe novo”” sintesi sintesi purinicapurinica : (: (AntiproliferativiAntiproliferativi))

AzatioprinaAzatioprina, , MofetilMicoFenolatoMofetilMicoFenolato (MMF), (MMF), MicofenolatoMicofenolato di Sodio (AMF)di Sodio (AMF)

Impediscono la sintesi di Impediscono la sintesi di RNAmRNAm e Dna inibendo e Dna inibendo IpoxantinaIpoxantina e e GuaninaGuanina

PRO CONTROPRO CONTRO

Nessuna Nessuna nefrotossicitnefrotossicitàà LeucopeniaLeucopenia –– piastrinopeniapiastrinopenia

DisDisturbi turbi GastroIntesinaliGastroIntesinali (nausea, (nausea,

vomvomito,diarrea)ito,diarrea)

FavFavoriscono infezioni e neoplasieoriscono infezioni e neoplasie

NON vengono abitualmente dosati nel plasma ma adeguati su base cNON vengono abitualmente dosati nel plasma ma adeguati su base clinica.linica.

NON presentano interazioni con CNI o con altri farmaci tranne:NON presentano interazioni con CNI o con altri farmaci tranne:

AzatioprinaAzatioprina + + AllopurinoloAllopurinolo = effetto potenziato sulla depressione midollare= effetto potenziato sulla depressione midollare

AntiproliferativiAntiproliferativi + PSI = effetto potenziato sulla depressione midollare+ PSI = effetto potenziato sulla depressione midollare

ImmunosoppressoriImmunosoppressori di mantenimentodi mantenimentoINTERAZIONI TRA FARMACIINTERAZIONI TRA FARMACI

CiclosporinaCiclosporina e e TacrolimusTacrolimus vengono metabolizzati da Citocromo P450vengono metabolizzati da Citocromo P450

Agenti inibitori P450Agenti inibitori P450 CYP3A4CYP3A4 Agenti induttori P450 CYP3A4Agenti induttori P450 CYP3A4ClaritromicinaClaritromicina –– EritromicinaEritromicina -- CAF CAF CarbamazepinaCarbamazepina

Danazol Danazol FenobarbitalFenobarbital

DiltiazemDiltiazem –– Verapamil Verapamil FenitoinaFenitoina

FluconazoloFluconazolo –– ItraconazoloItraconazolo RifampicinaRifampicina

Succo di Pompelmo (Succo di Pompelmo (NaringeninaNaringenina)) GlicocorticoidiGlicocorticoidi

RanitidinaRanitidina -- OmeprazoloOmeprazolo

Chinidina Chinidina -- NifedipinaNifedipina

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

AminoglicosidiciAminoglicosidici –– FANS : FANS : presentanopresentano una tossicituna tossicitàà diretta + diretta +

CisplatinumCisplatinum –– AmfotericinaAmfotericina B B mediata da CNImediata da CNI

I livelli plasmatici aumentano I livelli plasmI livelli plasmatici aumentano I livelli plasmatici diminuisconoatici diminuiscono

((nefrotossicitnefrotossicitàà da CNI) (ridotta da CNI) (ridotta immunosoppressioneimmunosoppressione = R.A.)= R.A.)

UOC Nefrologia – Siena – Nov 2009

Numero EtNumero Etàà mediamedia

Pazienti seguiti in DAY HOSPITALPazienti seguiti in DAY HOSPITAL = 250 ca.= 250 ca.

Pazienti in Pazienti in predialisipredialisi: : GFR < 29GFR < 29 = 92 totali= 92 totali 7272

Di questi 92 Di questi 92 pazpaz. . GFR < 15GFR < 15 = 17 = 18 %= 17 = 18 %

Pazienti in Dialisi Extracorporea Pazienti in Dialisi Extracorporea = 46 = 78 % 71.6= 46 = 78 % 71.6

Pazienti in Dialisi Peritoneale Pazienti in Dialisi Peritoneale == 13 = 22 % 13 = 22 % 70.270.2

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Letti degenza Letti degenza NefrologiaNefrologia = 8= 8

Letti degenza protetta Letti degenza protetta TxTx Rene Rene = 4= 4

Letti Dialisi Extracorporea Letti Dialisi Extracorporea = 15 = 15 -- 3 HBV + 3 HBV + -- 3 HCV + 3 HCV +

Letti DH + Letti DH + PlasmaferesiPlasmaferesi = 3 = 1 aferesi + 1 LDL aferesi = 3 = 1 aferesi + 1 LDL aferesi

Letti x Letti x EcocolordopplerEcocolordoppler = 2 x 6/= 2 x 6/diedie = 60 /settimana= 60 /settimana

(ECT x esterni(ECT x esterni))

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Biopsie renali (reni nativi e trapiantati) = 60 Biopsie renali (reni nativi e trapiantati) = 60 –– 80/anno80/anno

Visite Visite nefrologichenefrologiche ambulatoriali ambulatoriali = 450/anno (escluso = 450/anno (escluso TxTx renale)renale)

Centro Trapianti Renali Centro Trapianti Renali -- SienaSiena

11°° trapianto = 10 Maggio 2000trapianto = 10 Maggio 2000TX eseguiti = 432 al 30.11.2009 423 da cadavere + 9 da vivTX eseguiti = 432 al 30.11.2009 423 da cadavere + 9 da viventeente45 trapianti per anno 385 45 trapianti per anno 385 TxTx singoli e 47 singoli e 47 TxTx doppi doppi 10 10 TxTx PrePre EmptiveEmptive ( in pazienti mai dializzati prima)( in pazienti mai dializzati prima)Sopravvivenza dei pazientiSopravvivenza dei pazienti = = 90 %90 %Sopravvivenza dellSopravvivenza dell’’organo organo = = 71.5 %71.5 %

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Pazienti con CYA = 46 % Pazienti con FK506 = 43 Pazienti con CYA = 46 % Pazienti con FK506 = 43 %%Pazienti con SRL = 16 % Pazienti con RAD = 16Pazienti con SRL = 16 % Pazienti con RAD = 16 %%Pazienti con MMF = 33 % Pazienti con AMF = 20 Pazienti con MMF = 33 % Pazienti con AMF = 20 %%

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Provincia di SIENA = 53 Provincia di SIENA = 53 TxTx = 15 % Regione TOSCANA = 114 = 15 % Regione TOSCANA = 114 TxTx = 33 %= 33 %Altre regioni = 318 Altre regioni = 318 TxTx = 67 %= 67 %

AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA SENESE

Monitoraggio del paziente in trattamento dialitico e del trapiantato renale: esami ematochimici, consigli dietetici e corretto uso dei farmaci.

Marco BerniniUOC Nefrologia

UOS Trapianto renale

Siena, 3 Dicembre 2009