Terapia desensibilizzante nel paziente iperimmune

Dr Andrea Ranghino

S.C.D.U. Nefrologia Dialisi e Trapianto

Dipartimento di Medicina Interna

Università di Torino

Immunoglobuline (IVIg) nel trapianto renale

• Trattamento del rigetto acuto

• Terapia desensibilizzante dei pazienti

iperimmuni

• Trattamento della nefropatia da BK virus

• Trattamento dell’infezione da HCMV

Immunoglobuline IVIg

Meccanismi d’azione

L’attività immunomodulatoria ed antiinfiammatoria delle IVIg nasce dalla osservazione che pazienti affetti da ipogammaglobulinemia (congenita/ acquisita):

1. incremento delle infezioni delle vie respiratorie;

2. incremento di patologie autoimmuni

Jordan SC et al. Transplantation 2009

Effetto immunomodulatorio delle IVIg sui linfociti B e T

Kazatchkine MD et al, N Engl J Med 2001

Toyoda, et al. Transplant Immunol 1995

Effetto inibitorio delle IVIg sulla proliferazione cellulare linfocitaria da stimolo allogenico

Toyoda, et al. J Clin Immunol 1994

Effetto inibitorio delle IVIg sulla produzione di anticorpi da parte di linfociti attivati

Effetto delle IVIg sulla produzione di anticorpi anti-HLA classe I e II in pazienti iperimmuni

Jordan SC et al Transplantation 2009

Effetto inibitorio delle IVIg sulla maturazione delle cellule dendritiche

Bayry J et al Blood 2003

Effetto inibitorio delle IVIg sulla proliferazione dei linfociti T indotta dalle cellule dendritiche

Bayry J et al Blood 2003

Efffetto inibitorio delle IVIg sulla produzione di citochine dalle cellule dendritiche

Bayry J et al Blood 2003

IL-12 IL-10 TNF-

Attivazione del complemento e trapianto renale

• L’attivazione del complemento è responsabile del danno d’organo in corso di rigetto acuto anticorpo mediato (AMR)

• Presenza di C4d nel trapianto in corso di AMR

Le IVIg inibiscono l’attivazione del complemento

Jordan SC et al. Transplantation 2009

Interazione leucociti-endotelio mediato dalle molecole di adesione nel rigetto acuto

Nankivell BJ et al, N Engl J Med 2010

Le IVIg inibiscono l’interazione dei leucociti con le selectine in vitro

Gill V et al Circulation 2005

Le IVIg bloccano l’interazione dei leucociti con l’endotelio in vivo

Gill V et al Circulation 2005

Quali IVIg utilizzare nella terapia desensibilizzante dei

pazienti iperimmuni

IVIg

• Immunoglobuline isotipo G (IgG) ottenute da pools di plasma di migliaia di donatori sani

• 97% IgG (IgG1, 2, 3,4)

• < 5% di aggregati di IgG

• Alcuni frammenti F(ab’)2

• Tracce di IgM, IgA.

• Le IVIg non sono tutte uguali• Caratteristiche importanti delle IVIg da valutare sono:

– Volume complessivo da somministrare (concentrazione delle IVIg)

– Osmolarità della soluzione – Quantità di sodio e di zuccheri nella soluzione

La maggior parte degli effetti collaterali dipendono dalla osmolarità e dal contenuto di zuccheri/sodio

Caratteristiche dei preparati contenenti IVIg

Volume di infusione

• Concentrazione di IVIg varia dal 3% al 12%

• Quindi soluzioni più concentrate permettono l’infusione di volumi ridotti

• Ad esempio se 10% ->1400 ml vs 2800 ml se al 5%

Importante se:

• scompenso cardiaco congestizio

• paziente anziano

• paziente iperteso/vasculopatico

• trattamento del rigetto acuto con insufficienza renale

Contenuto di zuccheri nelle IVIg

• Zuccheri (glucosio o sucrosio) vengono aggiunti alle preparazioni di IVIg per il loro effetto stabilizzante

• Il loro contenuto incide sull’osmolarità della soluzione

• Scegliere la soluzione a minor contenuto di zuccheri

• Non utilizzare soluzioni contenenti sucrosio (danno tubulare renale)

Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep. 1999

Se contenti glucosio:5% 636 mOsm/l

10% 1250 mOsm/l

Se contenenti sucrosio:6% 384/690 mOsm/l

12% 768/1074 mOsm/l

L’osmolarita ematica è di 285-295 mOsm/l

Importante se:

• scompenso cardiaco congestizio

• paziente anziano

• paziente iperteso/vasculopatico

• trattamento del rigetto acuto con insufficienza renale

Contenuto di sodio nelle IVIg

• Il contenuto di sodio varia dallo 0,9% al 2% passando da preparati di IVIg dal 5% al 10%

• Scegliere la preparazione a basso contenuto di sodio

Importante se:

• scompenso cardiaco congestizio

• paziente anzianoSiegel J. Pharm Pract News. 2003

Possibili effetti collaterali delle IVIg

• Infarti cerebrali, infarti miocardici, meningite asettica, emolisi, insufficienza renale acuta (in caso di trattamento di rigetto acuto)

• Incidenza attorno al 5%

Nydegger UE, Sturzenegger M. Drug Saf. 1999

Meccanismi pro-trombotici delle soluzioni di IVIg

• Incremento della viscosità ematica• Incremento della osmolarità quindi

alterazione morfologica degli eritrociti e possibilità di formare aggregati eritrocitari

• Incremento dei livelli di fattore XIa con conseguente produzione di trombina

Nydegger UE. Drug Safety. 1999; Reinhart WR. Lancet. 1992Stangel M. Clin Neuropharmacol 1997; Wolberg AS. Am J Hematol 2000

Emolisi

• Il rischio di emolisi dopo somministrazione di IVIg è legata alla possibile presenza di isoemagglutinine anti-A, anti-B e anti-D

• Non si verifica nei pazienti gruppo-0

• Il titolo di isoemagglutinine varia da 1:2 a 1:64 nelle differenti IVIg

• Monitorare l’emoglobina da 48 a 72 ore dopo l’infusione di IVIg

• Dividere la dose di IVIg in due somministrazioni da 1 g/Kg

Kahwaji J et al Cl J Am Soc Nephrol 2009

Titolo di isoemagglutinine nelle differenti preparazioni di IVIg

Chang, et al. ATC 2008

Danno renale osmotico da sucrosio contenuto in alcune preparazioni di IVIg

Vacuoles in Renal Tubular Cells Diagnostic of OsmoticNephropathy

Carimune

(N=98)

Gamimune N

(N=76)

Polygam

(N=105)

% AE or SAE N=8 (SAE) N/A N=5 (SAE)

Gender 3M / 5F N/A 2M / 3F

Age Range 39 y–79 y 15 y–75 y 34 y–77 y

Type of AE/SAE

•Thrombotic •ARF•Others (HA)

08(8.2%) (P<.001)

49 (50%)

00

39 (52%)

5(4.7%)(P<.01)0

52 (50%)

Doses2 g/kg = 7pt

1 g/kg =1pt2 g/kg

2 g/kg = 4pt

1 g/kg = 1pt

Effetti collaterali di differenti preparazioni di IVIg

AE:headache ; SAE: AMI and ARF; HA: hemolysis

Vo et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006

IGO2 Study Result

IVIG (Gamimune® N 10%)

Placebo (Albumin

0.1% )

Patients 49 52

Infusions 300 318

AE (Reported) 23 24

SAE (Reported) 1 9

Others(HA) 25 (52%) 12 (24%)

La somministrazione di IVIg si è dimostrata sicura in corso di trattamento emodialitico

AE: headacheSAE: AMI and ARFHA hemolytic anemia Vo et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006

Quali IVIg utilizzare e come

• Concentrazione elevata

• Basso contenuto di glucosio e sodio

• Non utilizzare preparati con sucrosio

• Basso titolo di isoemagglutinine

• Somministrazione in corso di trattamento emodialitico

Premedicazione per infusione di IVIg

• Paracetamolo 1 g per os

• Difenidramina 25-50 mg per os o ev

• Metilprednisolone 40 mg ev

Somministrare al max 140 g di IVIg in pazienti di peso > 70 Kg

Rituximab

• Anticorpo chimerico murino/umano approvato per il trattamento della recidiva di linfoma B o linfoma refrattario.

• Si lega all’antigene CD20 presente sui linfociti B

• Riduce i linfociti CD19/CD20 positivi responsabili dell'espansione clonale

Rituximab e trapianto renale

• Trattamento del rigetto acuto anticorpo-mediato

(AMR)

• Trapianto da donatore AB0 incompatibile

• Trattamento delle malattie linfoproliferative post-

trapianto (PTLD)

• Terapia desensibilizzante in pazienti iperimmuni

Espressione di CD20 sui linfociti nei differenti stadi di maturazione

Pescovitz MD, et al. Am J Transplant 2006

Rituximab

B cell

CD20

Rituximab: meccanismo d’azione

Rituximab

B cell

Complement-dependent Cytotoxicity

Apoptosis

Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity

Pescovitz MD, et al. Am J Transplant 2006

Effetto di IVIg e Rituximab sui linfociti B, T e NK

by Toyoda M

Rituximab inibisce la formazione di anticorpi anti-HLA donatore specifici e riduce il rigetto acuto anticorpo mediato in modelli iperimmuni murini

Wu GD et al Transplant Immunol 2008

IgG-FITC

C4d-PE

Anticorpi anti-HLA donatore specifici

Rigetto acuto anticorpo-mediato

Effetti collaterali di Rituximab

• Immediati:• Febbre• Brividi• Tachicardia• Artralgia• Ipotensione e

broncospasmo

• Lungo termine:• Leucopenia • Agammaglobulinemia

Kahwaji J Transplant Res Risk Management 2009

Premedicazione per infusione di Rituximab

• Pacetamolo 1 g per os

• Difenidramina 25-50 mg per os o ev

• Metilprednisolone 40 mg ev

Rituximab e X-match

• La presenza di rituximab impedisce la corretta valutazione del cross-match sui linfociti B in citometria a flusso

Vo AA N Engl J Med 2008

Kamar N et al, Am J Transplant 2010

• 9 /77 (11.68%) pazienti deceduti dopo Rituximab• 7 (9.09%) decessi dovuti a infezioni rispetto al 1,55 dei controlli (p=0.0007). Nel trapianto renale l’uso di Rituximab si associa ad elevato rischio di infezione e di decesso per causa infettiva

• La riattivazione di JC virus nel trapianto d’organo può determinare un quadro di leucoencefalite multifocale progressiva

• L’incidenza di riattivazione del JC dopo terapia con Rituximab può arrivare al 5,5%.

Kamar N Am J Transplant 2009

Vo AA ATC 2009

Rigetto acutoanticorpo mediato

InfezioniAnticorpi donatore specifici

Rituximab

IVIg

Acute rejection episodes occurred in 50% of patientswho received a transplant, and 31% of these episodes were C4d+ antibody–mediated rejections.Most rejection episodes occurred within the firstmonth after transplantation and were reversiblewith treatment. Follow-up time 22,1±6,0 months, 100% of patients had at least 12 mobths follow-up

Reinsmoen NL Transplantation 2008

Low risk for AMR

• DSA < 10^4 SFI or DSA 10^4 -10^5 and pretransplant CXM positive < 200 MCS• DSA monitoring weekly for 1 months after Tx and then monthly for 3 months

High risk for AMR

• DSA > 10^5 and CXM > 200 MCS • DSA monitoring more frequently.

Jordan SC Pediatr nephrol 2009

• Group A high-dose IVIg; Group B Plasmapheresis/IVIg/anti-CD20• Graft survival at 36 months was 91.7% in group B versus 50% in group A• DSA post rejection can be quantified using solid phase assays, showing that 3

months after AMR, DSA levels are higher in patients with graft loss.

Lefaucheur C Am J Transplant 2009

DSA

Characteristics of patients who developed AMR post transplant after

DES with IVIg+Rituximab• 7/06 to 10/08• 109 pts (50DD/59LD)• 21 AMR (19%) (11DD/10LD)• 67% within 1 month• 81% PRA > 50%; 90% had DSA at Tx• Treatment: IVIg+RTX (N=10-GL=3);

PP+IVIg+RTX (N=9-GL=2); PP+splenectomy+IVIg+RTX (N=2-GL=2)

• Patient/graft survival 12 M : 100%/68%Vo AA ATC 2009 abstract # 494

Peng A ATC 2009 abstract #1627

Protocollo immunusoppressivo di desensibilizzazione

IVIG(2g/kg)

IVIG(2g/kg)

Rituximab(1g/dose)

Tx

(1 month)

by M. Toyoda PhD