Parte XIX Apparato respiratorio - Doctor33 · spiratori persistenti, ippocratismo digitale,...

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di frequenza, manifestandosi nel 20% circa dei casi. Può insorgere anche un carcinoide bronchiale. La diagnosi è confermata mediante broncoscopia e biopsia; il trattamento dipende dalle caratteristiche istopatologiche.

Capitolo 383 Respiro sibilante, bronchiolite e bronchite

383.1 Respiro sibilante nei lattanti: bronchiolite Kimberly Danieli Watts e Denise M. Goodman

DEFINIZIONI E FISIOPATOLOGIA GENERALE (SI VEDA ANCHE CAP. 365) Un sibilo è un suono musicale e continuo che origina da oscilla-zioni in vie aeree ristrette. I sibili sono udibili prevalentemente in espirazione, per effetto di un’ostruzione critica delle vie aeree. Essi sono polifonici quando vi è un restringimento diffuso delle vie aeree che causa vari toni o livelli di ostruzione al fl usso aereo, come avviene nell’asma. Vengono invece defi niti monofonici quan-do hanno un solo tono e si producono nelle vie aeree di calibro maggiore durante l’espirazione, come nella tracheomalacia distale o nella broncomalacia. Quando l’ostruzione si verifi ca a livello delle vie aeree extratoraciche durante l’inspirazione, il suono è detto stridore .

I lattanti sono particolarmente inclini a sviluppare sibili a causa di meccanismi polmonari di tipo diverso, rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. L’ostruzione al fl usso è infl uenzata dal cali-bro delle vie aeree e dalla compliance del polmone del lattante. La resistenza al fl usso aereo attraverso un tubo è inversamente proporzionale al raggio del tubo alla quarta potenza. Nei bambini di età < 5 anni, il piccolo calibro delle vie aeree periferiche può contribuire fi no al 50% della resistenza totale al fl usso aereo. Un restringimento ulteriore, anche lieve, può limitare ancora di più il fl usso, determinando l’insorgenza di sibili.

Quando la parete toracica ha un’elevata compliance, come avviene nei neonati, la pressione verso l’interno prodotta in espi-razione porta la via aerea intratoracica al collasso. Nei lattanti la limitazione al fl usso è ulteriormente aggravata dalle differenze nella composizione della cartilagine tracheale e nel tono della muscola-tura liscia, che determinano un ulteriore aumento della compliance delle vie aeree rispetto ai bambini più grandi. La combinazione di tutti questi meccanismi rende il lattante più suscettibile al collasso delle vie aeree, all’aumento di resistenza e al conseguente sibilo. Molte di queste condizioni vengono superate con la crescita, già nel primo anno di vita.

Fattori immunologici e molecolari possono contribuire a in-fl uenzare la tendenza del lattante a sviluppare sibili. Rispetto ai bambini più grandi e agli adulti, i lattanti tendono ad avere livelli più elevati di linfociti e neutrofi li, piuttosto che di mastociti ed eosinofi li, nel liquido di lavaggio broncoalveolare. Il fenotipo con sibili dell’infanzia è stato collegato a molte esposizioni precoci in-clusa la nutrizione del feto, il fumo materno, complicanze materne prenatali e alla nascita, l’esposizione prenatale e neonatale agli antibiotici, l’esposizione ad alti livelli di allergeni ambientali e l’adiposità infantile. Le infezioni durante l’infanzia sono state considerate come fattori di rischio per sibili tardivi, incluso il virus respiratorio sinciziale (RSV), rhinovirus, cytomegalovirus, metapneumovirus umano, bocavirus, adenovirus e Chlamydia pneumoniae .

Per spiegare i sibili in questi pazienti sono stati chiamati in causa anche svariati mediatori dell’infi ammazione, come l’istamina, le citochine, i leucotrieni e le interleuchine. Tutte insieme, queste esposizioni fetali e/o postnatali precoci possono determinare una “programmazione” polmonare che in ultima analisi ne infl uenza la struttura e la funzione.

EZIOLOGIA Sebbene i sibili nei lattanti siano perlopiù causati da un’infi am-mazione (generalmente bronchiolite), possono associarsi anche a molte altre entità ( Tab. 383.1 ).

Bronchiolite acuta e infi ammazione delle vie aeree Un’infezione può causare ostruzione al fl usso per restringimento interno delle vie aeree.

La bronchiolite acuta è prevalentemente una malattia virale. Il RSV è responsabile di oltre il 50% dei casi ( Cap. 252 ). Altri agenti comprendono i virus parainfl uenzali ( Cap. 251 ), adenovirus e il Mycoplasma . Alcuni patogeni emergenti comprendono il metap-neumovirus umano ( Cap. 253 ) e il bocavirus umano, che possono essere causa primaria di infezione respiratoria virale o presentarsi come coinfezione con il RSV. Non vi sono evidenze di una causa batterica per la bronchiolite, sebbene la polmonite batterica sia tal-volta confusa clinicamente con la bronchiolite e quest’ultima sia in casi rari seguita da una sovrainfezione batterica. Sono state de-scritte infezioni concomitanti con bronchiolite virale e pertosse.

Approssimativamente 75.000-125.000 bambini di età < 1 anno vengono ricoverati ogni anno negli Stati Uniti per infezione da RSV. L’aumento del tasso di ospedalizzazione può rifl ettere una maggiore frequentazione di asili diurni da parte dei bambini, un cambiamento dei criteri di ricovero ospedaliero e/o un aumento della sopravvivenza dei neonati prematuri e di altri soggetti a ri-schio di malattia da RSV severa.

La bronchiolite è più comune nei maschi, nei bambini non allat-tati al seno e in quelli che vivono in condizioni di affollamento. Il ri-schio è maggiore per i bambini di madri giovani o madri che hanno fumato durante la gravidanza. I membri più anziani della famiglia sono una fonte comune di infezione; essi potrebbero manifestare anche solo sintomi minori delle alte vie respiratorie (raffreddore). Le manifestazioni cliniche di malattia delle vie respiratorie inferiori osservabili nei lattanti possono essere minime nei pazienti più grandi, in cui l’edema bronchiolare è meglio tollerato.

Non tutti i lattanti colpiti dall’infezione sviluppano una malattia delle vie respiratorie inferiori. Sembra che fattori anatomici e immu-nologici legati all’ospite abbiano un ruolo signifi cativo nella gravità della sindrome clinica, come anche la natura del patogeno virale. I lattanti che di base presentano vie aeree più piccole e una ridotta funzione polmonare hanno un decorso più severo. Inoltre, l’infezione da RSV stimola una risposta immunitaria complessa. Gli eosinofi li degranulano e rilasciano la proteina cationica eosinofi la, che svolge un’azione citotossica sull’epitelio delle vie aeree. L’immunità innata ha un ruolo importante e può dipendere da polimorfi smi nel recet-tore toll-like (TLR), nell’interferone (IF), nell’interleuchina (IL) e nel fattore nucleare κ B (NF κ B). Le chemochine e le citochine quale il fattore di necrosi tumorale � (TNF- � ) possono essere espresse in modo differente a seconda del virus. La coinfezione con > 1 virus può anche alterare le manifestazioni cliniche e/o la gravità del quadro.

La bronchiolite acuta è caratterizzata da ostruzione bronchio-lare dovuta a edema, muco e detriti cellulari. Un ispessimento anche modesto della parete bronchiolare incide signifi cativamente sul fl usso aereo poiché la resistenza è inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio del passaggio bronchiolare. La resi-stenza nelle piccole vie aeree aumenta sia durante l’inspirazione sia durante l’espirazione, ma dal momento che il raggio delle vie aeree è minore durante l’espirazione, la conseguente ostruzione respiratoria porta a intrappolamento di aria e iperinfl azione. Se l’ostruzione diviene completa, vi è riassorbimento dell’aria in-trappolata distalmente, e il bambino sviluppa atelettasia.

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L’ipossiemia è una conseguenza dell’alterazione del rapporto ventilazione-perfusione, che avviene precocemente nel decorso clinico. Con la malattia ostruttiva più grave e l’esaurimento dello sforzo respiratorio, si può sviluppare ipercapnia.

Le cause infettive croniche devono essere prese in considerazio-ne per spiegare i sibili in quei neonati che non sembrano rientrare

nel range di un decorso clinico normale. La fi brosi cistica è una di queste entità; il sospetto aumenta nei pazienti con sintomi re-spiratori persistenti, ippocratismo digitale, malassorbimento, cre-scita stentata, anomalie elettrolitiche o resistenza al trattamento con broncodilatatori (Cap. 395).

L’ allergia e l’ asma sono importanti cause di sibili, quelle che probabilmente suscitano più interrogativi nei genitori. L’asma è caratterizzato da infi ammazione delle vie aeree, iperreattività bron-chiale e reversibilità dell’ostruzione ( Cap. 138 ). I tre quadri identifi -cati di sibili infantili sono il respiro sibilante precoce transitorio, il respiro sibilante persistente e il respiro sibilante a esordio tardivo. Il bambino con respiro sibilante precoce transitorio rappresenta il 19,9% della popolazione generale, ha avuto almeno un episodio di sibili con un’infezione delle vie respiratorie inferiori prima dell’età di 3 anni, ma in seguito non ha più presentato il disturbo. Il bambino con respiro sibilante persistente, corrispondente al 13,7% della popolazione generale, ha avuto episodi di sibili prima dell’età di 3 anni e ne presentava ancora all’età di 6 anni. Il bambino con respiro sibilante a esordio tardivo, ossia il 15% della popolazione generale, non ha avuto sibili prima dei 3 anni, ma li presentava all’età di 6. L’altra metà dei bambini non ha mai avuto sibili all’età di 6 anni. Di tutti i bambini che avevano sibili prima dei 3 anni di età, quasi il 60% non ha più sofferto del disturbo entro i 6 anni.

Svariati studi hanno provato a predire quali bambini con re-spiro sibilante precoce presenteranno asma nel corso della vita. I fattori di rischio per sibili persistenti comprendono storia di asma e allergia tra i genitori, il fumo materno, la rinite persistente (a parte le infezioni acute delle vie respiratorie superiori), l’eczema prima dell’età di un anno e frequenti episodi di sibili durante l’infanzia.

Altre cause Le malformazioni congenite delle vie respiratorie causano sibili nella prima infanzia. Questi reperti, che siano diffusi o focali, possono derivare da una compressione estrinseca o da un’anomalia intrinseca. La compressione vascolare esterna comprende gli anelli vascolari, in cui la trachea e l’esofago sono completamente circon-dati da strutture vascolari, o lo sling vascolare, in cui tale accer-chiamento non è completo ( Cap. 426 ). Le cause cardiovascolari dei sibili comprendono la dilatazione delle camere cardiache, inclusa la cardiomegalia massiva, l’ingrandimento atriale sinistro e la dila-tazione delle arterie polmonari. Anche l’edema polmonare causato dallo scompenso cardiaco può causare sibili per l’ingorgo dei vasi linfatici e di quelli bronchiali, che porta a ostruzione ed edema dei bronchioli e al peggioramento dell’ostruzione ( Cap. 436 ).

L’ aspirazione di un corpo estraneo (Cap. 379) può causare sibili acuti o cronici. Si stima che il 78% di coloro che muoiono per aspirazione di un corpo estraneo sono di età compresa tra i 2 mesi e i 4 anni. Anche i lattanti molto piccoli possono ingerire oggetti ricevuti da un’altra persona, ad esempio da un fratello più grande. I lattanti con storie atipiche o reperti clinici o radio-grafi ci fuorvianti possono avere una diagnosi errata di asma o di altra patologia ostruttiva, quando intorno al corpo estraneo si sviluppano infi ammazione e granulazione. I corpi estranei esofagei possono comprimere la trachea membranosa, causando una com-promissione del lume delle vie aeree.

Il refl usso gastroesofageo ( Cap. 315.1 ) può causare sibili con o senza aspirazione diretta nell’albero tracheobronchiale. In assenza di aspirazione, si ritiene che il refl usso scateni un rifl esso vagale o nervoso, determinando un aumento della resistenza e della reatti-vità delle vie aeree. Anche l’aspirazione da refl usso gastroesofageo o da aspirazione diretta di liquidi orali può dare luogo a sibili.

I traumi e i tumori sono cause molto più rare di sibili nei lattanti. Un trauma di qualsiasi tipo a carico dell’albero tracheobronchiale può causare ostruzione al fl usso aereo. L’aspirazione, accidenta-le e non, le ustioni o le scottature dell’albero tracheobronchiale possono provocare infi ammazione delle vie aeree e conseguenti sibili. Qualsiasi lesione occupante spazio, sia nel polmone stesso sia estrinseca al polmone, può determinare compressione tracheo-bronchiale e ostruzione al fl usso aereo.

Tabella 383.1 DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEI SIBILI NELL’INFANZIA

INFEZIONIViraliVirus respiratorio sinciziale (RSV) Metapneumovirus umano Virus parainfl uenzali Adenovirus Virus infl uenzali Rhinovirus BocavirusAltri Chlamydia trachomatis Tubercolosi Istoplasmosi PapillomatosiASMABambino con respiro sibilante transitorio • Il fattore di rischio iniziale è principalmente la ridotta dimensione del polmone Sibili persistenti • I fattori di rischio iniziali comprendono l’esposizione al fumo passivo,

un’anamnesi di asma materno ed elevati livelli di immunoglobuline E (IgE) nel primo anno di vita

• Ad aumentato rischio di sviluppare asma Sibili a esordio tardivoANOMALIE ANATOMICHEAnomalie delle vie aeree centraliLaringo-, tracheo- e/o broncomalacia Fistola tracheoesofagea (in particolare fi stola a H) Laringoschisi (con conseguente aspirazione)Anomalie estrinseche delle vie aeree che danno luogo a compressione delle vie aereeAnello o sling vascolare Linfoadenopatia mediastinica da infezioni o tumori Massa o tumore mediastinico Corpo estraneo esofageoAnomalie intrinseche delle vie aereeEmangioma o altro tumore delle vie aeree Malformazione adenomatoide cistica Cisti bronchiale o polmonare Enfi sema lobare congenito Bronco tracheale aberrante Sequestro Cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (aumento dell’edema polmonare) Corpo estraneoStati di immunodefi cienzaDefi cit di immunoglobuline A Defi cit dei linfociti B Discinesia ciliare primitiva AIDS BronchiectasieALTERAZIONI DELLA CLEARANCE MUCOCILIAREFibrosi cistica Discinesia ciliare primitiva BronchiectasieSINDROMI DA ASPIRAZIONERefl usso gastroesofageo Disfunzione faringea e della deglutizioneALTRIDisplasia broncopolmonare Malattia polmonare interstiziale, inclusa la bronchiolite obliterante Scompenso cardiaco Anafi lassi Inalazione accidentale di sostanze ustionanti – ustioni

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MANIFESTAZIONI CLINICHE Anamnesi ed esame obiettivo L’anamnesi iniziale di un lattante con sibili deve raccogliere informazioni sull’evento recente, come l’esordio, la durata e i fattori associati ( Tab. 383.2 ). L’anamnesi neonatale comprende le settimane di gestazione, il ricovero nel reparto di terapia intensiva neonatale, un’anamnesi di intubazione o di necessità di ossigeno, le complicanze materne, tra cui infezioni da virus dell’herpes simplex (HSV) o dell’HIV ed esposizione prenatale al fumo. L’anamnesi remota deve tenere conto di qualsiasi condizione di comorbilità, comprese le sindromi o le associazioni. Occorre raccogliere l’ anamnesi familiare per fi brosi cistica, immunode-fi cienza, asma nei parenti di primo grado, o di qualsiasi altra affezione respiratoria ricorrente nei bambini. L’ anamnesi sociale deve comprendere la storia ambientale, inclusi la presenza di fumatori in casa o fuori, la frequentazione di asili, il numero di fratelli, l’occupazione degli abitanti della casa, la presenza di animali domestici, l’esposizione alla tubercolosi e particolari riguardanti l’ambiente domestico (ad es. acari della polvere, pol-vere da attività edili, tipo di riscaldamento e condizionamento dell’aria, muffe, scarafaggi).

Il primo passo dell’ esame obiettivo consiste nella valutazio-ne dei segni vitali del paziente, con una speciale attenzione alla frequenza respiratoria e al valore della saturazione di ossigeno determinato mediante pulsossimetria. Si raccomanda di procedere a un attento esame dello sviluppo del paziente, che deve essere paragonato con le curve di crescita, per individuare i segni di una scarsa crescita. I sibili provocano un suono espiratorio fi schiante che può essere di natura polifonica o monofonica. Può esservi un tempo di espirazione prolungato. In presenza di ostruzione di una via aerea centrale di grande calibro può insorgere un sibilo bifasico. La mancanza di sibili udibili non è rassicurante se il pa-ziente mostra altri segni di distress respiratorio, poiché l’ostruzione completa al fl usso aereo può eliminare la turbolenza, responsabile della risonanza del suono. Bisogna notare il passaggio dell’aria e tentare una terapia con broncodilatatori per valutare qualsiasi cambiamento nei sibili dopo il trattamento. L’auscultazione dei suoni respiratori al collo può aiutare a distinguere i suoni pro-venienti dalle vie aeree superiori da quelli provenienti dalle vie

aeree inferiori. L’assenza o la presenza di stridore deve essere notata e apprezzata in inspirazione. I segni di distress respiratorio comprendono la tachipnea, l’aumento dello sforzo respiratorio, l’alitamento delle pinne nasali, il tirage tracheale, le retrazioni sottocostali e intercostali, l’eccessivo utilizzo dei muscoli accessori. Nelle vie aeree superiori, i segni di atopia, tra cui turbinati iper-trofi ci e aspetto tipo acciottolato dell’orofaringe posteriore, sono valutabili nei bambini più grandi. È inoltre utile esaminare la cute del paziente alla ricerca di eczema e di emangiomi signifi cativi; le lesioni della linea mediana possono essere associate a lesioni intratoraciche. Si raccomanda di prestare attenzione anche a un eventuale ippocratismo digitale (Cap. 366).

La bronchiolite acuta di solito è preceduta dall’esposizione a un contatto di età maggiore con una sindrome respiratoria di lieve entità nella settimana precedente. Il lattante sviluppa dap-prima un’infezione lieve delle vie respiratorie superiori, con star-nuti e rinorrea limpida. Questi sintomi possono accompagnarsi a diminuzione dell’appetito e febbre di 38,5-39 °C, sebbene la temperatura possa essere da più bassa del normale a molto elevata. Gradualmente, si sviluppa distress respiratorio, con tosse sibilante parossistica, dispnea e irritabilità. Il paziente è spesso tachipnoico, il che può interferire con la nutrizione. In genere non presenta altri sintomi sistemici, come diarrea o vomito. L’apnea può essere più pronunciata dei sibili, nella fase iniziale della malattia, in particolare nei lattanti molto piccoli (meno di 2 mesi di vita) o nati prematuri.

Il reperto più evidente all’ esame obiettivo è il sibilo. Il grado di tachipnea non correla sempre con il grado di ipossiemia o ipercapnia, pertanto è essenziale ricorrere alla pulsossimetria e alla determinazione non invasiva dell’anidride carbonica. Lo sforzo respiratorio può essere molto aumentato, con alitamento delle pinne nasali e retrazioni. L’auscultazione può rivelare crepitii fi ni o sibili conclamati, con prolungamento della fase espiratoria. La presenza di suoni respiratori appena udibili suggerisce una malattia con ostruzione bronchiolare quasi completa. L’iperin-flazione polmonare può consentire la palpazione del fegato e della milza.

Valutazione diagnostica La valutazione diagnostica iniziale dipende dall’eziologia più probabile; una radiografi a diretta del torace, in proiezione antero-posteriore e laterale, è giustifi cata in molti casi e indispensabile per qualsiasi bambino con distress respiratorio acuto. Gli infi ltrati si osservano più spesso nei lattanti con sibili che hanno una satura-zione di ossigeno < 93%, grugniti, riduzione dei rumori respiratori, prolungamento del rapporto tra tempo di inspirazione e di espi-razione, e rantoli crepitanti. La radiografi a del torace può anche essere utile nella valutazione dell’iperinfl azione (comune nella bronchiolite e nella polmonite virale), dei segni di malattie croniche come le bronchiectasie o delle lesioni occupanti spazio che causano compressione delle vie aeree. Un tentativo con broncodilatatori può essere tanto diagnostico quanto terapeutico, poiché questi farmaci sono in grado di risolvere condizioni come la bronchiolite (occasionalmente) e l’asma, ma non infl uiranno su un’ostruzione fi ssa. Sussiste inoltre la possibilità che i broncodilatatori peggio-rino un caso di sibili causati da tracheo- o broncomalacia. Il test del sudore per individuare la fi brosi cistica e la valutazione dello stato immunitario di base sono ragionevoli nei lattanti con sibili ricorrenti o decorsi complicati. Indagini più approfondite, come la radiografi a con contrasto del tratto gastrointestinale (GI) superiore, la TC del torace, la broncoscopia, i test di funzionalità polmonare, lo studio video della deglutizione e la pHmetria, possono essere considerate procedure diagnostiche di secondo livello, nei pazienti con complicanze.

La diagnosi di bronchiolite acuta è clinica, in particolare nei lattanti precedentemente sani con un primo episodio di sibili durante un’epidemia nella comunità. La radiografi a del torace rivela i polmoni iperespansi con atelettasie focali. La conta leu-cocitaria e la formula sono di solito normali. Gli esami virologici

Tabella 383.2 ANAMNESI MEDICA MIRATA NEI BAMBINI CON SIBILI

I sintomi sono esorditi alla nascita o successivamente? Il bambino respira rumorosamente, e quando in particolare? È presente una storia di tosse, oltre ai sibili? Vi è stata una precedente infezione delle vie respiratorie inferiori? Il bambino è mai stato portato al pronto soccorso oppure ricoverato in ospedale

o in un reparto di terapia intensiva per distress respiratorio? Ha mai sofferto di eczema? Tossisce dopo il pianto oppure di notte? Come sono la crescita e lo sviluppo del bambino? È presente un defi cit dell’accrescimento associato? È presente un defi cit dell’accrescimento senza diffi coltà nella nutrizione? Il bambino ha mai avuto squilibri elettrolitici? Vi sono segni di malassorbimento intestinale, come evacuazioni frequenti di feci

grasse o oleose? La madre ha mai sofferto di infezione da virus dell’herpes simplex (HSV) genitale? Qual era l’età gestazionale al momento del parto? Il paziente è stato intubato appena nato? Il bambino si alimenta al biberon nel letto o nella culla, specialmente in posizione

sdraiata? Sono presenti diffi coltà della nutrizione, come soffocamento, rischio di inalazione,

inarcamento o vomito? Al paziente è stato somministrato qualche alimento nuovo? Tra i familiari del paziente c’è un bambino prescolare, o una momentanea

mancanza di attenzione durante la quale può essersi verifi cata l’aspirazione di un corpo estraneo?

C’è stato un cambiamento delle persone incaricate di seguire il bambino o sussiste la possibilità di un trauma non accidentale?

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(in genere l’immunofl uorescenza rapida, la reazione a catena della polimerasi o le colture virali) sono utili se la diagnosi è incerta oppure a scopo epidemiologico. Poiché un’infezione batterica concomitante (sepsi, polmonite, meningite) è altamente impro-babile, la conferma della bronchiolite virale può ovviare alla necessità di una valutazione per la sepsi in un lattante febbrile, e assistere con precauzioni respiratorie e isolamento, se il paziente richiede il ricovero.

TRATTAMENTO Il trattamento di un lattante con sibili dipende dall’eziologia sotto-stante. La risposta ai broncodilatatori è imprevedibile, a prescin-dere dalla causa, ma suggerisce una componente di iperreattività bronchiale. È appropriato somministrare un aerosol di albuterolo e osservare obiettivamente la risposta. Per i bambini di età < 3 anni, è accettabile continuare a somministrare farmaci per via inalatoria attraverso un MDI con maschera e spaziatore, se si dimostra un beneficio terapeutico. La terapia dovrebbe essere continuata in tutti i pazienti con esacerbazioni asmatiche causate da una malattia virale.

L’uso di ipratropio bromuro in questa popolazione è contro-verso, ma sembra avere una certa effi cacia con terapia aggiuntiva. Esso è anche utile nei bambini con bronco- o tracheomalacia signifi cative che possono essere peggiorate dai � 2 -agonisti come l’albuterolo, per la conseguente riduzione del tono della musco-latura liscia.

Un tentativo con steroidi per via inalatoria può essere utile in un paziente che ha risposto a cicli multipli di steroidi per via orale, ha sibili da moderati a severi o un’anamnesi signifi cativa di atopia, incluse allergie alimentari o eczemi. I corticosteroidi ina-latori sono appropriati nella terapia di mantenimento nei pazienti con reattività delle vie aeree nota, mentre sono controversi per le manifestazioni acute o episodiche. I corticosteroidi inalatori ad alte dosi al bisogno non sono raccomandati per il respiro sibilante intermittente. L’uso precoce di corticosteroidi inalatori non ha mostrato una prevenzione della progressione del respiro sibilante nell’infanzia o un’infl uenza sulla storia naturale dell’asma nel bambino.

Gli steroidi orali sono generalmente riservati ai bambini atopici con broncospasmo, che si ritiene abbiano un asma refrattario agli altri farmaci. Il loro utilizzo in soggetti pediatrici al primo episodio di respiro sibilante o in quelli che non necessitano di ospedalizzazione, è controverso.

I lattanti affetti da bronchiolite acuta con distress respiratorio (ipossia, incapacità ad assumere alimenti per via orale, tachipnea estrema) devono essere ricoverati; i fattori di rischio per una malattia grave includono l’età < 12 settimane, nascita pretermine o comorbilità sottostanti quali patologie cardiovascolari, polmonari o immunologiche. La terapia è principalmente di supporto. Se è ipossiemico, il bambino deve ricevere ossigeno fresco umidifi -cato. I sedativi devono essere evitati poiché possono deprimere lo stimolo respiratorio. Talvolta il paziente sta meglio se viene fatto sedere con la testa e il torace sollevati di 30°, con il collo esteso. Il rischio di aspirazione di alimenti può essere elevato nei soggetti con bronchiolite, a causa della tachipnea e dell’au-mentato lavoro respiratorio. Il lattante può essere alimentato con sondino nasogastrico. Se sussiste anche il minimo rischio di scompenso respiratorio con potenziale necessità di intubazione tracheale, tuttavia, l’alimentazione orale va evitata, e il bambino deve ricevere liquidi per via parenterale. L’aspirazione frequente delle secrezioni orali e nasali spesso allevia la crisi respiratoria o la cianosi. L’aspirazione delle secrezioni è una parte essenziale del trattamento della bronchiolite. L’ossigeno è indicato in tutti i bam-bini con ipossia. La terapia con cannula nasale ad alto fl usso può ridurre la necessità di intubazione nei pazienti con insuffi cienza respiratoria imminente.

Diversi farmaci sono stati proposti come terapia di supporto per la bronchiolite. I broncodilatatori determinano un modesto

miglioramento a breve termine delle caratteristiche cliniche. Ciò deve essere collocato nel contesto dei potenziali effetti negativi e della mancanza di qualsiasi evidenza che indichi un miglioramento complessivo del decorso della malattia. Può essere ragionevole una dose di prova di broncodilatatori inalatori, proseguendo o meno la terapia in base alla risposta del singolo paziente. I corticosteroidi, somministrati per via parenterale, orale o inalatoria, sono stati utilizzati nella bronchiolite nonostante i dati contrastanti e spesso negativi emersi dagli studi. I corticosteroidi non sono raccoman-dati nei bambini precedentemente sani con infezione da RSV. La ribavirina, un agente antivirale somministrato per aerosol, è stato utilizzato nei lattanti con cardiopatie congenite o pneumopatie croniche. Non vi sono prove convincenti di un impatto positivo su esiti clinici importanti come la mortalità e la durata dell’ospeda-lizzazione. Gli antibiotici non hanno alcun ruolo, a meno che non via sia un’infezione batterica concomitante. Analogamente, non vi sono dati a sostegno della somministrazione di immunoglobuline per l’RSV durante gli episodi di bronchiolite acuta da questo virus in bambini precedentemente sani. Una terapia combinata con adrenalina aerosolizzata e desametasone è stata utilizzata, ma non è attualmente raccomandata. Sono stati anche riportati benefi ci dalla soluzione salina ipertonica per aerosol.

PROGNOSI I lattanti con bronchiolite acuta sono a maggiore rischio di ulte-riore compromissione respiratoria nelle prime 48-72 ore successive all’esordio della tosse e della dispnea; il bambino può apparire in condizioni di estrema sofferenza, con fame di aria, apnea e acidosi respiratoria. Il tasso di mortalità è < 1%, con decessi at-tribuibili ad apnea, arresto respiratorio o disidratazione severa. I sintomi possono persistere anche oltre il periodo critico. La loro durata media nei pazienti ambulatoriali è di ∼ 12 giorni. Vi è una maggiore incidenza di sibili e asma nei bambini con un’anamnesi di bronchiolite non spiegabile dalla familiarità o da altre sindromi atopiche. Non è chiaro se la bronchiolite susciti una risposta im-munitaria che si manifesta successivamente sotto forma di asma, o se questi pazienti abbiano una predisposizione costituzionale all’asma che è solo svelata dall’episodio di infezione da RSV. Circa il 60% dei bambini con respiro sibilante guarisce.

PREVENZIONE La riduzione della gravità e dell’incidenza di bronchiolite acuta da RSV può essere dovuta alla somministrazione di un pool di immunoglobuline iperimmuni contro l’RSV per via endovenosa e di palivizumab, un anticorpo monoclonale intramuscolare di-retto contro la proteina F dell’RSV, prima e durante la stagione del RSV. Il palivizumab è consigliato nei bambini di età < 2 anni con pneumopatie croniche, alcune cardiopatie congenite e i nati prematuri. Un lavaggio meticoloso delle mani è la migliore misura per prevenire la trasmissione nosocomiale.

BIBLIOGRAFIA Per la bibliografi a completa, consultare il sito internet www.expertconsult.com .

383.2 Bronchite Denise M. Goodman

La bronchite è un’infiammazione bronchiale aspecifica che si associa a numerose patologie dell’infanzia. La bronchite acuta è una sindrome, in genere di origine virale, la cui caratteristica principale è la tosse.

Per indicare un coinvolgimento prevalente della trachea si usa l’espressione tracheobronchite acuta . Può anche essere presente una rinofaringite, imputabile a numerosi agenti virali e batterici, come quelli che causano infl uenza, pertosse e difterite. L’isola-mento dall’escreato di batteri comuni, come lo pneumococco, lo

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Staphylococcus aureus e lo Streptococcus pneumoniae , può anche non implicare una causa batterica che renda necessaria l’antibio-ticoterapia.

BRONCHITE ACUTA Manifestazioni cliniche La bronchite acuta è spesso preceduta da un’infezione virale delle vie aeree superiori. È più comune in inverno, quando prevalgono le sindromi respiratorie virali. L’epitelio tracheobronchiale è invaso dall’agente infettivo, che porta all’attivazione delle cellule infi am-matorie e al rilascio di citochine. Insorgono quindi i sintomi co-stituzionali, come febbre e malessere. L’epitelio tracheobronchiale può essere signifi cativamente danneggiato o ipersensibilizzato, portando a una tosse protratta che dura 1-3 settimane.

Il bambino si presenta la prima volta con sintomi aspecifi ci di infezione delle vie respiratorie superiori, come la rinite. Dopo 3 o 4 giorni, si sviluppa una tosse frequente, secca, stizzosa, che può essere o meno produttiva. Dopo qualche giorno l’escreato diviene purulento, reperto indicativo della migrazione dei leucociti ma non necessariamente di un’infezione batterica. Molti bambini lo ingoiano, e questo può provocare vomito. Il dolore toracico,può rappresentare un sintomo importante nei bambini più grandi, ed è esacerbato dalla tosse. Il muco gradualmente si fa meno denso, in genere nel giro di 5-10 giorni, e la tosse a poco a poco si ridu-ce. L’intero episodio dura complessivamente 2 settimane circa, e raramente > 3 settimane.

I reperti all’esame obiettivo variano in base all’età del paziente e allo stadio della malattia. I reperti precoci o sono assenti o consi-stono in febbricola e segni delle vie respiratorie superiori, come rinofaringite, congiuntivite e rinite. L’auscultazione del torace può non evidenziare nulla di signifi cativo in questa fase iniziale. Con la progressione della sindrome e il peggioramento della tosse, i suoni polmonari divengono più aspri, con rantoli grossolani e fi ni e sibili sparsi ad alta frequenza. Le radiografi e del torace sono normali o presentano un aumento della trama bronchiale.

L’obiettivo principale del clinico è escludere una polmonite, che richiederebbe una terapia antibiotica essendo imputabile perlopiù a batteri. Negli adulti che non presentano alterazioni dei segni vitali (tachicardia, tachipnea e febbre) e che risultano normali all’esame obiettivo del torace, è poco probabile una polmonite.

Diagnosi differenziale La presenza di sintomi persistenti o ricorrenti dovrebbe far sospet-tare entità diverse dalla bronchite acuta. Molte sono le affezioni che si manifestano con la tosse come sintomo predominante ( Tab. 383.3 ).

Trattamento Non esiste una terapia specifi ca per la bronchite acuta. La malattia è autolimitante e gli antibiotici, sebbene siano prescritti frequen-temente, non accelerano la guarigione. Nei lattanti i cambiamenti frequenti della posizione possono facilitare il drenaggio polmonare. L’umidità talvolta allevia i sintomi nei bambini più grandi, pur non accorciando il decorso della malattia. I sedativi della tosse possono dare un sollievo sintomatologico, ma anche aumentare il rischio di suppurazione e di ispessimento delle secrezioni e, pertanto, do-vrebbero essere utilizzati con giudizio. Gli antistaminici asciugano le secrezioni e non sono utili; analogamente, non sono indicati gli espettoranti.

BRONCHITE CRONICA La bronchite cronica, di facile riconoscimento negli adulti, viene defi nita come una tosse produttiva che duri più di 3 mesi all’anno, per almeno 2 anni. La malattia si può sviluppare insidiosamente, con episodi di ostruzione acuta alternati a periodi quiescenti. Nu-merosi fattori predisponenti possono portare alla progressione dell’ostruzione del fl usso aereo o alla broncopneumopatia cronica

ostruttiva (BPCO), primo tra tutti il fumo di sigaretta (fi no all’80% dei pazienti ha un’anamnesi positiva a questo riguardo). Altre condizioni comprendono l’inquinamento atmosferico, l’esposizione in ambito lavorativo e le infezioni ripetute. Nei bambini bisogna escludere la fi brosi cistica, la displasia broncopolmonare e le bron-chiectasie.

Non è chiaro fi no a che punto questa defi nizione sia applica-bile ai bambini. L’esistenza della bronchite cronica come entità distinta, nei pazienti pediatrici, è controversa. Come gli adulti, tuttavia, i bambini con malattie infi ammatorie croniche o quelli con esposizione a sostanze tossiche possono sviluppare un danno all’epitelio polmonare. Pertanto, la tosse cronica o ricorrente deve spingere il pediatra a ricercare una sottostante malattia polmonare o sistemica (si veda Tab. 383.3 ). Un’entità proposta è la bronchite batterica persistente o protratta, che può essere scambiata per asma e condividere alcune caratteristiche con altre forme di malattia polmonare suppurativa.

FUMO DI SIGARETTA E INQUINAMENTO ATMOSFERICO L’esposizione a irritanti ambientali, quali il fumo di tabacco e l’inquinamento atmosferico, può stimolare o aggravare la tosse. Vi è un’associazione ben dimostrata tra l’esposizione al fumo di tabacco e le malattie polmonari, compresi la bronchite e i sibili. Questo può verifi carsi anche con il fumo passivo. Il fumo di ma-rijuana è un altro irritante che viene talora trascurato quando si raccoglie l’anamnesi. In base ad alcuni dati sembra che le donne possano sviluppare una particolare suscettibilità alle malattie polmonari a lungo termine per essere state esposte al fumo in età infantile.

Numerosi agenti inquinanti, tra cui il particolato, ozono, vapori acidi e biossido di azoto, compromettono lo sviluppo dei polmoni e possono precipitare una malattia polmonare. Poiché tutte queste sostanze sono presenti nell’atmosfera, il contributo relativo di ognuna di esse allo sviluppo dei sintomi respiratori è diffi cile da determinare. I gas di scarico delle automobili sono un’importante fonte di questi inquinanti.


Tabella 383.3 DISTURBI CHE SI PRESENTANO CON TOSSE COME SINTOMO PREDOMINANTE

CATEGORIA DIAGNOSI

Disturbi di origine infi ammatoria AsmaMalattie polmonari croniche Displasia broncopolmonare

Bronchiectasie postinfettive Fibrosi cistica Tracheo- o broncomalacia Anomalie ciliari Altre malattie croniche

Altre malattie croniche o disturbi congeniti

Laringoschisi Disturbi della deglutizione Refl usso gastroesofageo Compressione delle vie aeree (come un anello

vascolare o un emangioma) Cardiopatie congenite

Malattie infettive o alterazioni immunitarie

Immunodefi cienza Tubercolosi Allergia Sinusite Tonsillite o adenoidite Chlamydia, Ureaplasma (neonati) Bordetella pertussis Mycoplasma pneumoniae

Problemi acquisiti Aspirazione di un corpo estraneo, tracheale o esofagea

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Capitolo 384 Enfisema e iperinflazione ■ 1533

Capitolo 384 Enfi sema e iperinfl azione Steven R. Boas e Glenna B. Winnie

L’enfi sema polmonare è una distensione degli spazi aerei, con di-struzione irreversibile dei setti alveolari. Può essere generalizzato o localizzato, ovvero coinvolgere tutto il polmone o solo una parte. L’iperinfl azione è una distensione con o senza rottura degli alveoli, spesso reversibile. L’iperinfl azione compensatoria , che può essere acuta o cronica, si verifi ca nel tessuto polmonare normalmente funzionante quando, per qualsiasi ragione, una porzione conside-revole del polmone è rimossa o diviene parzialmente o completa-mente priva d’aria, come accade nella polmonite, nell’atelettasia, nell’empiema o nello pneumotorace. L’iperinfl azione ostruttiva è imputabile all’ostruzione parziale di un bronco o di un bronchiolo, in conseguenza della quale l’uscita di aria dagli alveoli diviene più diffi cile della sua entrata, e consiste in un graduale accumulo di aria distalmente all’ostruzione, la cosiddetta ostruzione tipo bypass o a valvola a sfera o valvola unidirezionale.

IPERINFLAZIONE OSTRUTTIVA LOCALIZZATA Quando un’ostruzione a valvola a sfera occlude parzialmente un bronco principale, l’intero polmone va incontro a iperinfl azione; quando l’ostruzione si verifi ca in un bronco lobare, a essere colpiti sono i singoli lobi. L’interessamento di segmenti o sottosegmenti è legato all’ostruzione dei loro bronchi individuali. Le ostruzioni localizzate responsabili di iperinfl azione possono dipendere da corpi estranei e dalla reazione infi ammatoria che la loro presenza scatena, da muco troppo denso (fi brosi cistica; Cap. 395), dalla tubercolosi endobronchiale o da un linfonodo tracheobronchiale ( Cap. 207 ), oltre che da tumori endobronchiali o mediastinici. Quando è coinvolta la maggior parte di un lobo, alla percussione dell’area si apprezza un’iperfonesi e la trasmissione del respiro è ridotta. Il polmone iperdisteso può estendersi attraverso il media-stino fi no all’emitorace opposto. All’esame fl uoroscopico, durante l’espirazione l’area con iperinfl azione non si riduce di dimensioni, e il cuore e il mediastino si spostano dal lato opposto poiché il polmone non ostruito si svuota normalmente.

Polmone iperlucente monolaterale Il polmone iperlucente monolaterale può associarsi a varie pato-logie cardiache e polmonari del bambino, ma in alcuni pazienti insorge in assenza di una sottostante malattia attiva dimostrabile. Più della metà dei casi segue uno o più episodi di polmonite; in molti bambini è stato documentato un aumento del titolo anticor-pale contro gli adenovirus ( Cap. 254 ). Questa condizione, oltre a far seguito a una bronchiolite obliterante, può comprendere anche una vasculite obliterante: si spiega così la marcata riduzione della perfusione e della trama vascolare dal lato affetto.

I pazienti con polmone iperlucente monolaterale possono presentarsi con caratteristiche cliniche di polmonite, ma alcuni vengono individuati solo se sottoposti a radiografi a del torace per un’altra ragione. Una piccola percentuale di pazienti ha emottisi. L’esame obiettivo può rilevare iperfonesi e un polmone piccolo, con spostamento del mediastino verso il polmone più anormale. Questa condizione è nota come sindrome di Swyer-James o Ma-cleod. Si pensa che questa condizione sia dovuta a un danno alle vie respiratorie inferiori. Alcuni soggetti presentano uno spostamento del mediastino dal lato opposto alla lesione, durante l’espirazione. La TC o la broncoscopia possono dimostrare la presenza di bron-chiectasie. In alcuni pazienti, le radiografi e del torace effettuate in precedenza erano normali o mostravano solo una polmonite acuta: tale osservazione fa pensare che il polmone iperlucente sia una lesione acquisita. Non esiste alcun trattamento specifi co; la sintomatologia può ridursi con il passare del tempo. Restano

controverse le indicazioni su quali bambini trarrebbero benefi ci dalla chirurgia.

Enfi sema lobare congenito L’enfi sema lobare congenito ( Congenital Lobar Emphysema , CLE) può dare luogo a distress respiratorio severo nella prima infanzia ed essere causato da un’ostruzione localizzata. È stata riportata una ricorrenza familiare. Nel 50% dei casi è possibile identifi care una causa. Tra le possibili cause di ostruzione bronchiale e conseguente CLE (che colpisce comunemente il lobo superiore sinistro) sono stati indicati defi cit congeniti della cartilagine bronchiale, com-pressione esterna da parte di vasi aberranti, stenosi bronchiale, ridondanza delle pliche mucose bronchiali e angolatura del bronco causata da erniazione nel mediastino.

Le manifestazioni cliniche di solito si rendono evidenti nel periodo neonatale, ma nel 5% dei pazienti compaiono più tardi, quando il lattante ha raggiunto i 5-6 mesi di vita. Molte volte già l’ecografi a prenatale permette di formulare la diagnosi. Non sempre i casi diagnosticati in epoca prenatale sono sintomatici alla nascita. Alcuni pazienti restano non diagnosticati fi no all’età scolare o anche oltre. I segni variano da una lieve tachipnea con sibili fi no a dispnea severa e cianosi. Il CLE può colpire uno o più lobi e interessa i lobi superiori e medi; la sede più comune è il lobo superiore sinistro. L’area colpita è essenzialmente non funzionan-te, a causa dell’iperinfl azione che può portare ad atelettasia del polmone ipsilaterale normale. Con il progredire della distensione, il mediastino si sposta dal lato opposto, con possibile alterazione funzionale ( Fig. 384.1 ). Spesso l’esame radiografi co rivela il lobo radiolucente e lo spostamento del mediastino. La TC può dimo-strare l’anatomia aberrante della lesione e la RM/ARM evidenzierà un’eventuale lesione vascolare che potrebbe causare compressione extraluminale. L’esame scintigrafi co è utile per dimostrare difetti di perfusione nel lobo interessato. La Figura 384.2 illustra la va-lutazione di un lattante che si presenta con sospetto CLE. La dia-gnosi differenziale comprende polmonite, con o senza versamento, pneumotorace e malformazione adenomatoide cistica.

Il trattamento con intervento chirurgico immediato e asporta-zione del lobo può salvare la vita al paziente, quando sono pre-senti cianosi e distress respiratorio grave, ma alcuni rispondono al trattamento medico. L’intubazione selettiva del polmone sano può essere di benefi cio. Alcuni bambini con apparente enfi sema lobare congenito hanno un’iperinfl azione reversibile, senza la classica rottura dei setti alveolari implicita nel termine enfi sema. La bronco-scopia può rivelare un’eventuale lesione endobronchiale.

Iperinfl azione di tutti e tre i lobi del polmone destro L’iperinfl azione di tutti e tre i lobi del polmone destro può esse-re causata da un’anomala localizzazione dell’arteria polmonare

Figura 384.1 Enfi sema congenito del lobo superiore sinistro. Si notino l’estensione del lobo enfi sematoso nel lobo inferiore sinistro e lo spostamento del mediastino verso destra.

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sinistra, che comprime il bronco principale destro. L’iperinfl azione si verifi ca anche nei pazienti affetti da tetralogia di Fallot, con assenza della valvola polmonare ( Cap. 424.1 ) e dilatazione aneurismatica secondaria dell’arteria polmonare, che comprime parzialmente i bronchi principali. Alcuni neonati sviluppano iperinfl azione lobare durante il trattamento della malattia delle membrane ialine con ventilazione assistita, fenomeno che suggerisce una causa acquisita. Il trattamento medico con l’intubazione selettiva del bronco non affetto, o con ventilazione ad alta frequenza, ha occasionalmente avuto successo, permettendo di evitare la lobectomia.

IPERINFLAZIONE OSTRUTTIVA GENERALIZZATA L’iperinflazione acuta generalizzata dei polmoni si instaura in seguito al coinvolgimento diffuso dei bronchioli ed è abitualmente reversibile. Più comune nei lattanti che nei bambini, può essere secondaria a numerose condizioni cliniche, tra cui asma, fi brosi cistica, bronchiolite acuta, polmonite interstiziale, forme atipiche di laringotracheobronchite, aspirazione di polvere di stearato di zinco, congestione passiva cronica secondaria a lesioni cardiache congenite, tubercolosi miliare.

Anatomia patologica Nell’iperinfl azione cronica molti alveoli sono distrutti e comuni-cano tra loro, formando sacculi iperdistesi. L’aria può penetrare anche nel tessuto interstiziale (enfi sema interstiziale), dando luogo a pneumomediastino e pneumotorace (Capp. 405 e 406).

Manifestazioni cliniche L’iperinfl azione ostruttiva generalizzata è caratterizzata da dispnea espiratoria. I polmoni vanno incontro a progressiva iperdistensio-ne, e il torace resta espanso anche durante l’espirazione. Si riscon-trano un aumento della frequenza e una riduzione dell’escursione respiratoria, derivanti dall’iperdistensione degli alveoli e dalla loro incapacità di svuotarsi normalmente attraverso i bronchioli ristretti. La fame d’aria è responsabile dei movimenti respirato-ri forzati. L’iperattività dei muscoli accessori della respirazione provoca retrazioni a livello del giugulo, degli spazi sovraclaveari, del margine inferiore del torace e degli spazi intercostali. A diffe-renza del torace appiattito in inspirazione e in espirazione tipico

dell’ostruzione laringea, durante l’espirazione il torace iperdisteso va incontro a riduzioni di dimensioni minime. Il suono alla percus-sione è iperfonetico. All’auscultazione la fase inspiratoria risulta di solito meno evidente di quella espiratoria, che è prolungata e aspra. Possono essere udibili rantoli medi o fi ni. La cianosi è più comune nei casi gravi.

Diagnosi L’esame radiografi co e fl uoroscopico del torace aiuta a formulare la diagnosi. Entrambe le cupole diaframmatiche sono abbassate e appiattite, le costole sono più distanziate del normale e i campi polmonari meno densi. Il movimento del diaframma durante l’espi-razione è ridotto e l’escursione del diaframma, basso e appiattito, è appena percettibile nei casi gravi. Il diametro antero-posteriore del torace è aumentato, e lo sterno può essere estrofl esso. ENFISEMA BOLLOSO Le bolle, o cisti, dell’enfi sema bolloso (pneu-matocele) sono conseguenza dell’iperdistensione e della rottura de-gli alveoli durante la nascita o poco dopo, ma possono anche essere sequele di polmoniti o di altre infezioni. Sono state osservate nelle lesioni tubercolotiche durante la terapia antibatterica specifi ca. Queste aree enfi sematose presumibilmente derivano dalla rottura di alveoli distesi, che formano una cavità singola o multiloculata. La cisti può ingrandirsi e contenere del liquido; alla radiografi a può essere dimostrabile un livello idroaereo ( Fig. 384.3 ). La ci-sti dovrebbe essere differenziata dagli ascessi polmonari. Nella maggior parte dei casi scompare spontaneamente entro alcuni mesi, sebbene possa persistere anche per un anno o più. L’aspirazione o l’intervento non sono indicati, tranne che nei casi di grave com-promissione cardiaca o respiratoria. ENFISEMA SOTTOCUTANEO L’enfi sema sottocutaneo si instaura in seguito a qualsiasi processo che consenta l’entrata di aria libera nel tessuto sottocutaneo. Le cause più comuni comprendono lo pneu-momediastino e lo pneumotorace. Inoltre, può rappresentare una complicanza delle fratture orbitarie, che permettono all’aria libera di fuoriuscire dai seni paranasali. Nel collo e nel torace, l’enfi sema sottocutaneo può far seguito a una tracheotomia, un’ulcerazione profonda della regione faringea, una ferita esofagea o qualsiasi lesione perforante della laringe o della trachea. Occasionalmente è una complicanza della toracentesi, dell’asma o degli interventi chirurgici addominali. Avviene di rado che l’aria si formi nei tessuti sottocutanei per l’azione di batteri che producono gas.

Le manifestazioni classiche sono dolorabilità nella sede del-l’enfi sema e una sensazione di “crepitio” alla palpazione della

Età �2 mesi

Escissionechirurgica

Trattamento conservativocon attento follow-up

Età �2 mesi

Sintomi gravi

Osservare

Sintomi da lievi a moderati

Sospetto CLE

• Rx torace• TC

• Rx torace – Iperaerazione grave• TC – Erniazione polmonare grave• Scansione VQ – Difetto di perfusione• Broncoscopia – Anomala

• Rx torace – Iperaerazione minima• TC – Erniazione polmonare

moderata• Scansione VQ – Nessun difetto di perfusione• Broncoscopia – Normale

Figura 384.2 Algoritmo per la valutazione e il trattamento dell’enfi sema lobare congenito. (Adattata da Senocak ME, Ciftci AO, et al: Congenital lobar emphysema: diagnostic and therapeutic considerations, J Pediatr Surg 34:1347–1351, 1999. Cited in Chao MC, Karamzadeh AM, Ahuja G: Congenital lobar emphysema: an otolaryngologic perspective, Int J Pediatr Otorhinolaryngol 69:553, 2005.)

Figura 384.3 Aumentata radiotrasparenza nella zona inferiore destra. Una grande bolla enfi sematosa occupa la metà inferiore del polmone destro e le alterazioni apicali sono incompatibili con la precedente tubercolosi. (Da Padley SPG, Hansell DM: Imaging techniques. In Albert RK, Spiro SG, Jett JR, editors: Clinical respiratory medicine, ed 3, Philadelphia, 2008, Mosby, Fig 1-48.)

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Capitolo 387 Disturbi congeniti del polmone ■ 1535

cute (“rumore di quando si cammina sulla neve”). L’enfisema sottocutaneo è un processo autolimitante che non richiede tratta-mento specifi co. È consigliabile ridurre al minimo le attività che possono aumentare la pressione nelle vie aeree (tosse, manovre di valutazione della funzionalità polmonare ad alta pressione). La risoluzione avviene per riassorbimento dell’aria sottocutanea dopo l’eliminazione della sua origine. Raramente, una pericolosa compressione della trachea da parte dell’aria contenuta nei tessuti molli circostanti richiede l’intervento chirurgico.


Capitolo 385 Defi cit di � 1 - antitripsina ed enfi sema Glenna B. Winnie e Steven R. Boas

Sebbene raramente sia causa di malattia polmonare nel bambino, il defi cit omozigote di � 1 -antitripsina ( � -AT) è un’importante causa di sviluppo precoce di enfisema polmonare panacinare severo negli adulti, nella terza e quarta decade di vita, e un’importante causa di epatopatia nei bambini ( Cap. 349.5 ). È stato associato a panniculite e vasculite nell’adulto.

Per il testo completo del capitolo, consultare il sito internet www.expertconsult.com .

Capitolo 386 Altre malattie delle vie aeree distali

386.1 Bronchiolite obliterante Steven R. Boas

EPIDEMIOLOGIA La bronchiolite obliterante (BO) è una rara malattia ostruttiva cronica a carico dei bronchioli e delle piccole vie aeree. Si pre-senta come un insulto alle basse vie respiratorie, che determina fi brosi delle piccole vie aeree. Nei pazienti non trapiantati, la BO si presenta più comunemente nella popolazione pediatrica dopo infezioni delle vie respiratorie, in particolare adenovirus, ma anche Mycoplasma , morbillo, legionella, infl uenza e pertosse; altre cause comprendono le malattie infi ammatorie (artrite reumatoide gio-vanile, lupus eritematoso sistemico [ Capitolo 152 ], sclerodermia [ Cap. 154 ], sindrome di Stevens-Johnson [ Cap. 146 ]) e inalazione di fumi tossici (NO 2 , NH 3 ) (si veda Tab. 386.1 sul sito internet www.expertconsult.com ) . La sindrome da bronchiolite obliterante ( Bronchiolitis Obliterans Syndrome , BOS), un’entità clinica che si correla a deterioramento dell’organo dopo trapianto polmonare, a causa di un danno progressivo delle vie aeree, viene sempre più riconosciuta come una complicanza a lungo termine del trapianto di polmone e midollo osseo; più di un terzo dei sopravvissuti a trapianto di polmone possono sviluppare questa patologia. La BO si presenta in tutti i gruppi di età e la prevalenza in una serie autoptica pediatrica era 2/1.000. La BOS sembra più comune tra i bambini più grandi e gli adolescenti rispetto ai neonati e ai bambini più piccoli. Vi è evidenza che la forma postinfettiva possa essere più comune nell’emisfero meridionale e tra soggetti di origine asiatica.


386.2 Bronchite follicolare Steven R. Boas

La bronchite follicolare ( Follicular Bronchitis , FB) è una malattia polmonare linfoproliferativa caratterizzata dalla presenza di fol-licoli linfoidi lungo le vie aeree (bronchi e bronchioli) e dall’infi l-trazione delle pareti di bronchi e bronchioli. Sebbene la causa sia sconosciuta, è stata proposta un’eziologia infettiva (virale). Si può presentare negli adulti e nel bambino; in quest ultimo, l’esordio dei sintomi si ha generalmente intorno alle 6 settimane di vita e il picco tra i 6 e 18 mesi. I reperti clinici più comuni sono tosse, distress respiratorio moderato, febbre e rantoli fi ni. Questi ultimi in genere persistono nel tempo, e la recidiva sintomatologica è comune. Le radiografi e del torace all’inizio possono essere relativamente beni-gne (intrappolamento d’aria, ispessimento peribronchiale), ma evol-vono nel tipico quadro interstiziale. La TC del torace può mostrare un pattern fi nemente reticolare. La diagnosi defi nitiva è effettuata tramite biopsia polmonare a cielo aperto. Alcuni individui affetti da bronchite follicolare rispondono alla terapia con corticosteroidi. La prognosi è variabile: alcuni individui presentano una progressione signifi cativa della patologia polmonare, mentre altri sviluppano solo una malattia respiratoria ostruttiva lieve. Nei bambini è spesso associata a immunodefi cienza; la diagnosi differenziale include le complicanze polmonari dell’infezione da HIV.


386.3 Microlitiasi alveolare polmonare Steven R. Boas

Sono stati riportati circa 400 casi di microlitiasi alveolare polmo-nare ( Pulmonary Alveolar Microlithiasis , PAM), una malattia rara. Nonostante la causa sottostante sia sconosciuta, la PAM consiste nella formazione di concrezioni lamellari di fosfato di calcio o “microliti” negli alveoli, che creano un pattern caratteristico ap-prezzabile alla radiografia (si veda Fig. 386.2 sul sito internet www.expertconsult.com ).


Capitolo 387 Disturbi congeniti del polmone

387.1 Agenesia e aplasia polmonari Jonathan D. Finder

EZIOLOGIA E ANATOMIA PATOLOGICA L’agenesia polmonare si differenzia dall’ipoplasia in quanto com-porta l’assenza completa di un polmone e dall’aplasia per l’assenza di un residuo bronchiale o della carena, presenti invece nell’aplasia. L’agenesia polmonare bilaterale è incompatibile con la vita e si presenta con grave distress respiratorio e insuffi cienza respiratoria. Poiché sono stati riportati casi di pazienti da genitori consanguinei, si ritiene che l’agenesia polmonare sia autosomica recessiva. Si stima che l’incidenza sia 1 su 10.000-15.000 nascite.

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MANIFESTAZIONI CLINICHE E PROGNOSI L’agenesia o l’ipoplasia unilaterali possono avere pochi sintomi e manifestazioni aspecifi che, tanto che solo il 33% dei casi viene dia-gnosticato quando il paziente è ancora in vita. I sintomi tendono a essere correlati a complicanze a carico delle vie aeree centrali, come compressione, stenosi e/o a tracheobroncomalacia. Nei pazienti in cui è assente il polmone destro, l’aorta può comprimere la trachea e causare sintomi da compressione delle vie aeree centrali. L’agenesia del polmone destro è contraddistinta da un tasso di mortalità e di morbilità più elevato rispetto a quella del polmone sinistro. L’agenesia polmonare si osserva spesso insieme ad altre anomalie congenite, come la sequenza VACTERL ( V ertebral anomalie s , A nal atresia , Congenital heart disease, T racheoesophageal fi stula , R enal anomalies and Limb anomalies ; anomalie vertebrali, atresia anale, cardiopatie congenite, fistola tracheoesofagea e anomalie degli arti), malformazioni facciali e scheletriche ipsilaterali e malformazioni cardiache e del sistema nervoso centrale. La crescita compensatoria del polmone superstite consente un miglioramento dello scambio gassoso, ma lo spostamento del mediastino può portare a scoliosi e compressione delle vie aeree. La scoliosi può derivare da una asimmetria nella crescita toracica.

DIAGNOSI E TRATTAMENTO I risultati della radiografi a toracica in caso di polmone unilaterale o di collasso lobare con spostamento delle strutture mediastiniche verso il lato colpito possono indurre all’invio allo specialista per sospetta aspirazione di un corpo estraneo, occlusione a causa di tappi di muco o lesioni da altre masse bronchiali. Per la diagnosi è necessario un alto indice di sospetto, onde evitare i non necessari rischi di una broncoscopia, compresa la potenziale perforazione del bronco rudimentale. La TC del torace è diagnostica, sebbene la diagnosi possa essere suggerita da alterazioni croniche della morfologia della parete toracica controlaterale e dell’espansione polmonare alla radiografi a toracica. Generalmente si consiglia il trattamento conservativo, sebbene in casi selezionati la chirurgia apporti dei benefi ci.


387.2 Ipoplasia polmonare Jonathan D. Finder

EZIOLOGIA E ANATOMIA PATOLOGICA L’ipoplasia polmonare comporta una diminuzione sia del nu-mero di alveoli sia del numero di ramifi cazioni delle vie aeree. L’ipoplasia può essere bilaterale in caso di costrizione polmonare bilaterale, come nel caso di oligoidramnios o distrofi a toracica. L’ipoplasia polmonare in genere è secondaria ad altri disturbi intrauterini che compromettono il normale sviluppo polmonare ( Cap. 95 ). Condizioni come deformità della colonna toracica e della cassa toracica (distrofi a toracica), versamento pleurico con idrope fetale, malformazione adenomatoide cistica ed ernia diaframmatica congenita, comprimono fi sicamente il polmone in via di sviluppo. Qualsiasi condizione provochi oligoidramnios (insuffi cienza renale fetale o rottura prematura prolungata delle membrane) può inoltre portare a ridotta crescita polmonare. In tali condizioni, il processo di gemmazione delle vie aeree e delle strutture arteriose è compromesso, con una conseguente riduzione della superfi cie capillare. Ampie lesioni unilaterali, come un’ernia diaframmatica congenita e una malformazione adenomatoide cistica, possono spostare il mediastino e provocare così ipoplasia controlaterale, sebbene di solito non così grave come quella os-servata ipsilateralmente.

MANIFESTAZIONI CLINICHE L’ipoplasia polmonare viene diagnosticata di solito nel periodo neonatale a partire sia dall’insufficienza respiratoria sia dalla presenza di ipertensione polmonare persistente. Nei neonati con ipoplasia polmonare lieve è possibile osservare una presentazione tardiva (tachipnea) in concomitanza di uno stress o di una infezione respiratoria virale.

TRATTAMENTO La ventilazione meccanica e l’ossigeno possono essere necessari per sostenere lo scambio gassoso. Una terapia specifi ca, come ossido nitrico per via inalatoria, può essere utile per controllare l’iperten-sione polmonare associata. Nei casi di grave ipoplasia, la limitata capacità di scambi gassosi del polmone può non essere suffi ciente alla sopravvivenza. L’ossigenazione con membrana extracorporea (ECMO) consente lo scambio di gas durante il periodo critico e permette la sopravvivenza. Sistemi di espansione costale (protesi costali in titanio espandibili verticalmente) possono migliorare la sopravvivenza dei pazienti con distrofi a toracica ( Cap. 671 ).

387.3 Malformazione adenomatoide-cistica Jonathan D. Finder

ANATOMIA PATOLOGICA La malformazione adenomatoide-cistica congenita ( Congenital Cy-stic Adenomatoid Malformation , CCAM) consiste nella presenza di tessuto polmonare amartomatoso o displastico frammisto a tessuto polmonare più normale ed è di solito limitata a un lobo. Questo malformazione polmonare congenita si rileva in ∼ 1-4 su 100.000 nati. Sono stati descritti tre quadri istologici. Il tipo 1 (50%) è macrocistico e consiste in una cisti singola o diverse cisti di grandi dimensioni ( > 2 cm di diametro), delimitate da epitelio pseudo-stratifi cato ciliato. La parete della cisti contiene cellule muscolari lisce e tessuto elastico. Un terzo dei casi presenta cellule secernenti muco, mentre è raro che si osservi cartilagine nella parete della cisti. Questo tipo ha una buona prognosi per la sopravvivenza. Il tipo 2 (40%) è microcistico e presenta piccole cisti multiple con istologia simile a quella delle lesioni del tipo 1; si associa inoltre ad altre anomalie congenite e comporta una prognosi sfavorevole. Nel tipo 3 ( < 10%), la lesione è solida, con strutture simil-bronchiolari delimitate da epitelio cuboide ciliato e separate da aree di epitelio cuboide non ciliato. Questa lesione ha la prognosi peggiore e può essere fatale. All’ecografi a prenatale le lesioni vengono classifi cate come macrocistiche (cisti singole o multiple > 5 mm) o microci-stiche (cisti ecogene < 5 mm).

EZIOLOGIA La lesione deriva probabilmente da un insulto embriologico prima del 35° giorno di gestazione, con un’alterata differenziazione delle strutture bronchiolari terminali. L’esame istologico mostra scarso tessuto polmonare normale e numerosi elementi ghiandolari. Le cisti sono molto comuni, mentre la cartilagine è scarsa. La presenza di quest’ultima può indicare un insulto embriologico più tardivo, forse fi no alla 10 a -24 a settimana. Sebbene interazioni tra fattori di crescita e meccanismi di segnalazione siano stati implicati ad alterazioni della morfogenesi delle ramifi cazioni polmonari, il loro ruolo esatto nell’alterato sviluppo osservabile in questa patologia resta oscuro.

DIAGNOSI Le malformazioni adenomatoso-cistiche possono essere diagnosticate in utero tramite ecografi a ( Fig. 387.1 ). Nei feti, anomalie polmonari cistiche possono includere malformazioni adenomatoidi-cistiche

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(40%), sequestro polmonare (14%) (Cap. 387.4) o entrambi (26%); l’età media alla diagnosi è generalmente di 21 settimane di gestazione. In una casistica, solo il 7% presentava segni gravi di sofferenza fetale, tra cui idrope, versamento pleurico, polidramnios, ascite o edema facciale severo; il 96% dei feti è nato vivo, ma 2 di essi sono morti nel periodo neonatale. Le lesioni che causano idrope fetale hanno una prognosi infausta. Le lesioni più voluminose, comprimendo il tessuto polmonare adiacente, possono provocare ipoplasia dei lobi non affetti (Cap. 387.2). Anche le lesioni che sembrano di grosse dimensioni nelle fasi precoci della gestazione possono regredire considerevolmente o ridursi nelle loro dimensioni relative ed essere associate a una buona funzione polmonare nell’infanzia. La TC per-mette di porre una diagnosi accurata e di determinare le dimensioni della lesione.

MANIFESTAZIONI CLINICHE Nel periodo neonatale o nella prima infanzia i pazienti possono presentare distress respiratorio, infezioni respiratorie ricorrenti e pneumotorace. La lesione può essere confusa con un’ernia dia-frammatica ( Cap. 95.8 ). I pazienti con lesioni più piccole sono generalmente asintomatici fino alla seconda infanzia, quando si verifi cano infezioni polmonari ricorrenti o persistenti oppure dolore toracico acuto. All’esame obiettivo i rumori respiratori possono essere ridotti, con spostamento del mediastino in direzione opposta rispetto alla lesione. La radiografi a toracica mostra una massa cistica, talvolta con spostamento del mediastino ( Fig. 387.2 ). Occasionalmente, un livello idroaereo può suggerire un ascesso polmonare.

TRATTAMENTO L’intervento prima della nascita nei feti gravemente affetti, seppure controverso, può comprendere l’asportazione del lobo affetto da lesioni microcistiche, l’aspirazione delle lesioni macrocistiche e, in rari casi, la chirurgia fetale a cielo aperto. Nel periodo postnatale, la chirurgia è indicata nei pazienti sintomatici. Sebbene nei neonati asintomatici l’intervento chirurgico possa essere rimandato, poiché è stata documentata una risoluzione postnatale, una vera risoluzione sembra essere molto rara in quanto le anomalie rimangono di solito riscontrabili con TC o RM. È stata descritta una differenziazione

sarcomatosa e carcinomatosa nei pazienti con CCAM; pertanto si consiglia la resezione chirurgica entro il primo anno di vita per limitarne il potenziale maligno. Il tasso di mortalità è < 10%. Un’altra indicazione di intervento chirurgico è l’esclusione del bla-stoma pleuropolmonare, una neoplasia maligna che può apparire radiolografi camente simile alla CCAM di tipo I.


387.4 Sequestro polmonare Jonathan D. Finder

Il sequestro polmonare è un’anomalia congenita dello sviluppo polmonare che può essere intrapolmonare o extrapolmonare, a seconda della sua localizzazione nella pleura viscerale. Nella maggior parte dei casi è intrapolmonare.

A

B

CC

CCAM

Figura 387.1 Imaging della malformazione adenomatoide cistica congenita (CCAM) del polmone sullo stesso paziente con ecografi a prenatale (A), radiografi a toracica (B) e TC (C ). Si noti che alla radiografi a toracica la lesione non è visibile. (Da Lakhoo K: Management of congenital cystic adenomatous malformations of the lung, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 94:F73–F76, 2009.)

Figura 387.2 Radiografi a toracica neonatale che mostra una grande massa multicistica nell’emitorace sinistro, con spostamento del mediastino dovuto a malformazione adenomatoide cistica congenita (CCAM). (Da Williams HJ, Johnson KJ: Imaging of congenital cystic lung lesions, Paediatr Resp Rev 3:120–127, 2002.)

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FISIOPATOLOGIA Il tessuto polmonare in un sequestro non è connesso a un bron-co e riceve il proprio sangue arterioso dalle arterie sistemiche (di solito dall’aorta), mentre il sangue venoso ritorna al cuore destro tramite la vena cava inferiore (extralobare) o tramite le vene polmonari (intralobare). Il sequestro costituisce una lesione occupante spazio all’interno del torace; non concorre allo scambio gassoso e non causa uno shunt sinistro-destro né aumenta lo spazio morto alveolare. Una comunicazione con le vie aeree può avere luogo in seguito al passaggio per drenaggio di materiale infetto in una via aerea adiacente. Può verifi carsi ventilazione collaterale all’interno delle lesioni intrapolmonari attraverso i pori di Kohn. I sequestri polmonari possono essere generati dallo stesso meccanismo disembriologico come residuo di un abbozzo diverticolare dell’esofago. Secondo alcuni, il sequestro intrapolmonare è una lesione acquisita derivante principalmente da infezione e infi ammazione; quest’ultima provoca alterazioni cistiche e ipertrofi a di un’arteria sistemica che apporta sangue. Ciò è compatibile con la rarità di questa lesione nelle casistiche autoptiche di neonati. Nel sequestro è possibile rinvenire tessuto gastrico o pancreatico. Inoltre possono essere presenti cisti. Sono frequenti altre anomalie congenite associate, come la CCAM (Cap. 387.3), l’ernia diaframmatica ( Cap. 95.8 ) e cisti esofagee. Alcuni, ritenendo che il sequestro intrapolmonare sia spesso la manifestazione di una malformazione adenomatoide cistica, hanno messo in dubbio l’esistenza del sequestro intrapolmonare come entità a sé stante.

MANIFESTAZIONI CLINICHE E DIAGNOSI I risultati dell’esame obiettivo nei pazienti con sequestro includono un’area di ottusità alla percussione e la riduzione del respiro in corrispondenza della lesione. In corso di infezione, si possono inoltre notare rantoli. Sul dorso è udibile un soffi o continuo o solo sistolico. Se i risultati della radiografi a toracica di routine sono compatibili con la diagnosi, sono indicati ulteriori approfon-dimenti prima dell’intervento chirurgico ( Fig. 387.3 ). La TC con contrasto può dimostrare sia l’estensione della lesione sia la sua vascolarizzazione. Anche l’angiorisonanza magnetica (MRA) può essere utile. L’ecografi a aiuta a escludere un’ernia diaframmatica e a rilevare l’arteria sistemica. Si consiglia l’asportazione chirurgica. L’identifi cazione della vascolarizzazione prima dell’intervento evita la recisione involontaria della sua arteria sistemica.

Il sequestro intrapolmonare si riscontra generalmente in un lobo inferiore e non possiede una propria pleura. In genere i pazienti si presentano per un’infezione. Nei pazienti di età maggiore è comune l’emottisi. Una radiografi a toracica eseguita in benessere in un periodo in cui non vi è infezione attiva, evidenzia una lesione

solida; può essere presente un livello idroaereo. Durante l’infezione, i margini della lesione possono non essere ben defi niti. Non vi è differenza nell’incidenza della lesione fra i due polmoni.

Il sequestro extrapolmonare è molto più comune nel sesso ma-schile e quasi sempre interessa il polmone sinistro. Questa lesione è dotata di un rivestimento pleurico, si associa a ernia diaframmatica e ad altre malformazioni quali duplicazione del colon, anomalie vertebrali e ipoplasia polmonare. Molti di questi pazienti sono asintomatici quando la massa viene scoperta in seguito a una radiografi a toracica di routine. Altri pazienti presentano sintomi respiratori o insuffi cienza cardiaca. Il sequestro extrapolmonare sottodiaframmatico può manifestarsi come massa addominale all’ecografi a prenatale. L’introduzione dell’ecografi a prenatale ha inoltre consentito di dimostrare che il sequestro polmonare fetale può regredire spontaneamente.

TRATTAMENTO La rimozione chirurgica della lesione costituisce il trattamento del sequestro intrapolmonare, una procedura che richiede di solito l’asportazione di tutto il lobo coinvolto; talvolta può essere suffi -ciente la resezione segmentaria. Se il sequestro è extrapolmonare, si consiglia la resezione chirurgica dell’area coinvolta.


387.5 Cisti broncogene Jonathan D. Finder

EZIOLOGIA E ANATOMIA PATOLOGICA Le cisti broncogene derivano dallo sviluppo anomalo del diverti-colo tracheale dell’intestino primitivo, prima della 16 a settimana di gestazione, e inizialmente sono delimitate da epitelio ciliato. Si trovano più comunemente a destra e in prossimità delle strutture della linea mediana (trachea, esofago, carena), anche se non sono infrequenti le cisti intrapolmonari periferiche del lobo inferiore e quelle perilari. Un aumento di dimensioni della cisti, che causa sintomi da compressione delle vie aeree adiacenti può portare acutamente alla diagnosi.

Se la diagnosi viene ritardata fi nché si verifi ca un’infezione, l’epitelio ciliato può andare perduto e una esatta diagnosi anatomo-patologica diviene impossibile. È raro che le cisti siano riscontrabili alla nascita. In età successive, alcune diventano sintomatiche a seguito di infezione o di aumento di dimensioni, compromettendo la funzione delle vie aeree adiacenti.

A B

Figura 387.3 A. Radiografi a toracica semplice che mostra alterazioni della regione del lobo medio-inferiore destro del polmone. B. TC che rivela alterazioni parenchimali nel lobo inferiore destro del polmone, compatibili con un sequestro. (Da Corbett HJ, Humphrey GME: Pulmonary sequestration, Paediatr Resp Rev 5:59–68, 2004.)

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MANIFESTAZIONI CLINICHE E TRATTAMENTO I sintomi che si presentano più frequentemente sono febbre, dolore toracico e tosse produttiva. Può essere presente disfagia; alcune cisti broncogene sono asintomatiche. La radiografi a toracica ri-vela la cisti che può contenere un livello idroaereo ( Fig. 387.4 ). Nella maggior parte dei casi si effettuano TC o RM, per defi nire meglio l’anatomia e l’estensione della lesione prima della rese-zione chirurgica. Il trattamento delle cisti sintomatiche consiste nell’asportazione chirurgica dopo un appropriato trattamento antibiotico. In genere si asportano anche le cisti asintomatiche per l’alto rischio di infezioni.


387.6 Linfangectasia polmonare congenita Jonathan D. Finder

EZIOLOGIA E ANATOMIA PATOLOGICA La linfangectasia polmonare congenita è caratterizzata dalla pre-senza di vasi linfatici estremamente dilatati in tutto il polmone. Può insorgere in tre condizioni patologiche: un’ostruzione venosa polmonare che produce un’elevata pressione transvascolare con iperaffl usso e stasi nei vasi linfatici polmonari; una linfangectasia generalizzata che, in quanto malattia generalizzata di parecchi apparati, coinvolge i polmoni e l’intestino (può essere associata alla sindrome di Noonan); infi ne, una linfangectasia primaria limitata al polmone come manifestazione di un’anomalia differenziativa dell’apparato linfatico.

MANIFESTAZIONI CLINICHE E TRATTAMENTO I bambini con ostruzione venosa polmonare o linfangectasia pol-monare grave presentano dispnea e cianosi nel periodo neonatale. L’idrope fetale può essere diagnosticata prima della nascita. La radiografi a toracica rivela addensamenti diffusi, radiopachi, re-ticolari, con evidenti strie B di Kerley. I versamenti pleurici sono comuni; in questi casi la toracentesi rivelerà chilotorace. Se il coin-volgimento del polmone non è completo, le aree non interessate appaiono iperlucenti. La respirazione è compromessa a causa della alterata diffusione e della ridotta compliance polmonare. La TC e/o il cateterismo cardiaco possono far sospettare la diagnosi; per quella defi nitiva è necessaria la biopsia polmonare (toracoscopica o a cielo aperto).

Il trattamento è di supporto e comprende la somministrazione di ossigeno, la ventilazione meccanica, il supporto nutrizionale (com-preso il posizionamento di una gastrostomia e l’utilizzo di nutrienti contenenti trigliceridi a catena media) e un accurato bilancio idroe-lettrolitico con l’utilizzo di diuretici. La linfangectasia polmonare primaria può provocare una compromissione polmonare grave tale da richiedere la ventilazione meccanica a lungo termine; la sopravvivenza a lungo termine e la risoluzione dell’insuffi cienza re-spiratoria sono possibili anche nei casi gravi. Talvolta l’ostruzione venosa polmonare è secondaria a lesioni del cuore sinistro, la cui correzione può tradursi in un miglioramento della disfunzione polmonare. La linfangectasia generalizzata provoca solitamente una disfunzione polmonare più lieve e non è rara la sopravvivenza fi no alla seconda infanzia e anche oltre.


387.7 Ernia polmonare Jonathan D. Finder

EZIOLOGIA E ANATOMIA PATOLOGICA Un’ernia polmonare è una fuoriuscita del polmone dai suoi nor-mali limiti toracici. In circa il 20% dei casi è congenita, mentre nei rimanenti casi segue un trauma toracico o un intervento di chirurgia toracica, oppure compare in pazienti con malattie pol-monari come la fi brosi cistica (Cap. 395) o l’asma ( Cap. 138 ), che causano tosse frequente con aumento della pressione intratoracica. Una debolezza congenita della membrana sovrapleurica (fascia di Sibson) o della muscolatura del collo può favorire la comparsa di un’ernia polmonare.

Più della metà delle ernie polmonari congenite e praticamente tutte quelle acquisite sono cervicali. Le ernie cervicali congenite di solito protrudono anteriormente attraverso un interstizio tra i muscoli scaleno anteriore e sternocleidomastoideo, ma di norma sono ostacolate dal muscolo trapezio (posteriormente, a livello dell’ingresso del torace) e dai tre muscoli scaleni (lateralmente).

MANIFESTAZIONI CLINICHE E TRATTAMENTO La presenza di un’ernia cervicale (ernia di Sibson) è segnalata in genere da una tumefazione a livello del collo visibile quando il paziente fa uno sforzo o tossisce. Alcune lesioni sono asintomatiche e vengono rilevate solo quando, per altre ragioni, viene effettuata una radiografi a toracica. I risultati dell’esame obiettivo sono nor-mali tranne che durante la manovra di Valsalva, quando si può notare una tumefazione molle a livello del collo. Nella maggior parte dei casi non è necessario alcun trattamento, sebbene queste ernie possano causare problemi qualora sia necessario posizionare un catetere venoso centrale nella vena giugulare o succlavia. L’ernia cervicale può risolversi spontaneamente.

Figura 387.4 Radiografi a del torace che mostra un addensamento ovoidale, ben defi nito, con densità di tessuti molli, che causa l’allungamento della carena causato da una cisti broncogena. (Da Williams HJ, Johnson KJ: Imaging of congenital cystic lung lesions, Paediatr Resp Rev 3:120–127, 2002.)

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Le ernie paravertebrali o parasternali sono di solito associate ad anomalie costali. Le ernie intercostali tendono a insorgere in posizione parasternale, dove il muscolo intercostale esterno è as-sente. Posteriormente, nonostante il muscolo intercostale interno sembri inadeguato, i muscoli paraspinali evitano normalmente l’erniazione. Gli sforzi, la tosse o suonare uno strumento musicale possono avere un ruolo nel causare le ernie intercostali, che tuttavia nella maggior parte dei casi sono probabilmente imputabili a un difetto preesistente della parete toracica.

Il trattamento chirurgico dell’ernia polmonare è talvolta giu-stifi cato per motivi estetici. Nei pazienti con grave pneumopatia cronica e tosse cronica, e in quelli per i quali è controindicata la soppressione della tosse, non è possibile ottenere una correzione permanente.


387.8 Altre malformazioni congenite del polmone Jonathan D. Finder

ENFISEMA LOMBARE CONGENITO E CISTI POLMONARI Si veda il Capitolo 384.

MALFORMAZIONE ARTEROVENOSA POLMONARE Si vedano i Capitoli 426 e 438 .

FISTOLA BRONCOBILIARE Una fi stola broncobiliare è un tragitto fi stoloso tra il bronco lo-bare medio destro e sistema duttale epatico sinistro. Questa rara anomalia in genere si manifesta con infezioni broncopolmonari po-tenzialmente letali nella prima infanzia, sebbene la diagnosi possa essere ritardata fi no all’età adulta. Il sesso femminile è interessato più di frequente. La diagnosi defi nitiva richiede l’endoscopia e la broncografi a, oppure l’intervento chirurgico esplorativo. Il tratta-mento comprende l’asportazione chirurgica di tutta la porzione intratoracica della fi stola. Se la porzione epatica della fi stola non comunica con il sistema biliare o con il duodeno, anche il segmento potrebbe dover essere asportato. Le comunicazioni broncobiliari possono inoltre essere il risultato di lesioni acquisite, derivanti da malattie epatiche complicate da infezione.

Capitolo 388 Edema polmonare Robert Mazor e Thomas P. Green

L’edema polmonare è causato da un accumulo eccessivo di liquidi nell’interstizio e negli spazi aerei del polmone che dà luogo a desa-turazione di ossigeno, riduzione della compliance polmonare e di-stress respiratorio. Nel bambino con malattia acuta è un problema comune ed è una complicanza di diversi processi patologici.

FISIOPATOLOGIA Sebbene l’edema polmonare sia tradizionalmente distinto in due categorie a seconda della causa ( cardiogeno e non cardiogeno ), il risultato fi nale di entrambi i processi è un accumulo netto di liquidi negli spazi interstiziali e alveolari. L’edema polmonare non

cardiogeno, nei suoi stadi più gravi, è anche noto come sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) ( Capp. 65 e 365).

La pressione idrostatica e la pressione colloido-osmotica (onco-tica) su entrambi i lati della parete vascolare polmonare, e la per-meabilità capillare, sono i fattori fi sici e le forze che determinano il movimento del liquido attraverso la parete vasale. In condizioni basali si ha una fi ltrazione di liquido dallo spazio intravascolare all’interstizio. Questo liquido interstiziale “in eccesso” viene fi sio-logicamente riassorbito rapidamente dai vasi linfatici polmonari. Le condizioni che portano a un’alterazione della permeabilità vascolare, a un aumento della pressione vascolare polmonare e a una riduzione della pressione oncotica intravascolare, aumentano il fl usso netto di liquido che fuoriesce dai vasi ( Tab. 388.1 ). Una volta superata la capacità dei vasi linfatici di rimuovere il liquido, l’acqua si accumula nel polmone.

Per capire come avviene tale accumulo, è utile considerare la distribuzione dell’acqua in quattro compartimenti distinti come riportato di seguito:

Compartimento vascolare: questo compartimento è formato da tutti i vasi sanguigni che concorrono allo scambio di liquido con l’interstizio. Il compartimento vascolare è separato dall’inter-stizio dalle cellule endoteliali capillari. Numerosi mediatori infiammatori endogeni, così come le tossine esogene, sono coinvolti nella patogenesi del danno endoteliale capillare pol-monare, che porta all’“aumentata permeabilità” osservata in numerosi processi sistemici.

Compartimento interstiziale: questo spazio è importante poiché è interposto tra il compartimento alveolare e quello vascolare. Il liquido che esce dal compartimento vascolare si raccoglie

Tabella 388.1 EZIOLOGIA DELL’EDEMA POLMONARE

AUMENTO DELLA PRESSIONE CAPILLARE POLMONARECardiogeno, come insuffi cienza ventricolare sinistra Non cardiogeno, come malattia veno-occlusiva polmonare, fi brosi venosa

polmonare, tumori mediastiniciAUMENTO DELLA PERMEABILITÀ CAPILLAREPolmoniti virali e batteriche Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) Agenti tossici inalati Tossine circolanti Sostanze vasoattive come istamina, leucotrieni e trombossani Sindrome da aumentata permeabilità capillare generalizzata, come nella sepsi Reazioni immunologiche, come nelle reazioni trasfusionali Inalazione di fumo Polmonite da aspirazione Annegamento o semiannegamento Polmonite da radiazioni UremiaINSUFFICIENZA LINFATICACongenita e acquisitaRIDOTTA PRESSIONE ONCOTICAIpoalbuminemia, come nelle malattie epatiche e renali, negli stati

proteino-disperdenti e nella malnutrizioneAUMENTO DELLA PRESSIONE INTERSTIZIALE NEGATIVALesioni ostruttive delle vie aeree superiori, come croup ed epiglottite Edema polmonare da riespansioneCAUSE VARIE O SCONOSCIUTEEdema polmonare neurogeno Edema polmonare da altitudine Eclampsia Pancreatite Embolia polmonare Edema polmonare da eroina (stupefacenti)

Modifi cata da Robin E, Carroll C, Zelis R: Pulmonary edema, N Engl J Med 288:239, 292, 1973; e Desphande J, Wetzel R, Rogers M: In Rogers M, editor: Textbook of pediatric intensive care , ed 3, Baltimore, 1996, Williams and Wilkins, pp 432–442.

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Capitolo 388 Edema polmonare ■ 1541

nell’interstizio prima di riversarsi negli spazi aerei del compar-timento alveolare.

Compartimento alveolare: questo compartimento è rivestito di cellule epiteliali di tipo 1 e 2. Tali cellule epiteliali hanno un ruolo nel trasporto attivo dei liquidi fuori dallo spazio alveo-lare e fungono da barriera, in modo da escludere il liquido dallo spazio alveolare. Il volume potenziale del liquido del compartimento alveolare è decisamente maggiore rispetto a quello dello spazio interstiziale, a ulteriore riprova, forse, del fatto che l’edema alveolare si dissolve molto più lentamente dell’edema interstiziale.

Compartimento linfatico polmonare: esiste un’ampia rete di vasi linfatici polmonari. Il liquido in eccesso presente nei compar-timenti alveolare e interstiziale è drenato dal sistema linfatico. Quando viene superata la capacità di drenaggio dei vasi linfatici si accumula liquido.

EZIOLOGIA I reperti clinici specifi ci variano in base al meccanismo soggiacente (si veda Tab. 388.1 ).

L’aumento della pressione vascolare polmonare (pressione idro-statica capillare) porta all’aumento della trasudazione del liquido. Le affezioni cardiache che portano a disfunzione miocardica e a riduzione dell’output sinistro e quelli che portano al rigurgito mitralico provocano un aumento della “pressione a monte” nel si-stema vascolare polmonare. Inoltre, anomalie delle vene polmonari spesso ostruiscono il drenaggio venoso e causano un aumento della pressione capillare polmonare.

L’aumento della permeabilità capillare è in genere subordinato a danno endoteliale. Tale danno può verifi carsi a seguito di una lesione diretta all’epitelio alveolare o, indirettamente, nel contesto di processi sistemici che portano alla immissione nel circolo polmo-nare di mediatori infi ammatori o tossine. I mediatori infi ammatori (fattore di necrosi tumorale, leucotrieni, trombossani) e gli agenti vasoattivi (ossido nitrico, istamina) prodotti durante malattie polmonari e sistemiche incrementano l’alterata permeabilità ca-pillare che si verifi ca nel corso di numerose patologie: la sepsi è una causa comune.

L’omeostasi del liquido nei polmoni dipende principalmente dal drenaggio attraverso i vasi linfatici. Sperimentalmente, l’ostruzione del sistema linfatico causa l’edema polmonare. Negli stati edema-tosi cronici si riscontrano aumento del fl usso linfatico e dilatazione dei vasi linfatici.

Una diminuzione della pressione oncotica intravascolare comporta edema polmonare attraverso l’alterazione delle forze (pressione oncotica) che favoriscono il rientro del liquido nello spazio vascolare. Ciò si verifi ca in caso di emodiluizione, come il sovraccarico di liquidi a causa di soluzioni ipotoniche e gli stati proteino-disperdenti, come la sindrome nefrosica e la malnu-trizione.

Un eccesso di pressione interstiziale negativa quale si osserva nelle malattie delle vie aeree superiori, come il croup e il laringo-spasmo, può favorire l’edema polmonare. Oltre alle forze fi siche presenti in queste malattie, possono essere coinvolti anche altri meccanismi. Alcune teorie ipotizzano anche il contributo di un aumento della tensione di CO 2 , una diminuzione della tensione di O 2 e un aumento estremo del postcarico cardiaco, che portano a insuffi cienza cardiaca transitoria.

Il meccanismo scatenante l’edema polmonare neurogeno non è chiaro. Un’attivazione simpatica massiva conseguente a una lesione cerebrale può provocare un aumento della vasocostrizione polmonare e sistemica; ciò comporta lo spostamento di sangue al letto vascolare polmonare, l’aumento della pressione capillare e la formazione di edema.

Il meccanismo responsabile dell’edema polmonare da altitudine non è chiaro, ma può essere anch’esso correlato all’aumento del tono simpatico, delle pressioni vascolari polmonari e della permea-bilità capillare indotto da ipossia.

Il trasporto attivo degli ioni seguito dal movimento passivo osmotico, dell’acqua è importante per liberare lo spazio alveolare dal liquido. Le differenze genetiche interindividuali nella frequenza di tali processi di trasporto possono essere rilevanti per determinare quali individui sono predisposti a edema polmonare da altitudine. Sebbene la presenza di questi meccanismi suggerisca la possibilità di sviluppare interventi terapeutici per favorire la risoluzione del-l’edema polmonare, allo stato attuale tali terapie non esistono.

MANIFESTAZIONI CLINICHE Le manifestazioni cliniche dipendono dal meccanismo di formazio-ne dell’edema. In generale, l’edema interstiziale e l’edema alveolare impediscono l’espansione degli alveoli, portando ad atelettasia e a ridotta produzione di surfattante, che a loro volta si traducono in una diminuzione della compliance polmonare e del volume corrente. Per mantenere la ventilazione/minuto il paziente deve aumentare lo sforzo respiratorio e/o la frequenza respiratoria. I primi segni clinici di edema polmonare comprendono un aumento del lavoro respiratorio, tachipnea e dispnea. Con l’accumulo di liquido nello spazio alveolare, l’auscultazione rivela crepitii e sibili, in modo particolare nelle regioni declivi del polmone. Nell’edema polmonare cardiogeno può essere presente un ritmo di galoppo, oltre a edemi periferici e distensione delle giugulari.

Le radiografie toraciche possono fornire utili informazioni complementari, sebbene inizialmente le radiografi e possano dare risultati normali. I primi segni radiologici che indicano accumu-lo di edema interstiziale comprendono cuffi ng peribronchiale e perivascolare. Striature diffuse rifl ettono la presenza di edema interlobulare e di distensione dei vasi linfatici polmonari. Opacità diffuse e a chiazze, dall’aspetto cosiddetto “a farfalla”, rappre-sentano infi ltrati bilaterali interstiziali o alveolari e costituiscono un segno tardivo. La cardiomegalia viene spesso riscontrata tra le condizioni che si associano a una disfunzione ventricolare sini-stra. Le dimensioni del cuore sono di solito normali nell’edema polmonare non cardiogeno ( Tab. 388.2 ). La tomografi a toracica dimostra che l’edema si accumula nelle aree declivi del polmone. Di conseguenza, una variazione della posizione del paziente può modifi care le differenze regionali della compliance polmonare e della ventilazione alveolare. La determinazione quantitativa del peptide natriuretico cerebrale ( Brain Natriuretic Peptide , BNP), spesso elevata in caso di cardiopatia, può aiutare a distinguere le cause cardiache di edema polmonare da quelle polmonari. Un livello di BNP > 500 pg/mL indica cardiopatia, mentre un livello < 100 pg/mL indica pneumopatia.

Tabella 388.2 CARATTERISTICHE RADIOGRAFICHE CHE POSSONO AIUTARE A DISTINGUERE L’EDEMA POLMONARE CARDIOGENO DA QUELLO NON CARDIOGENO

CARATTERISTICHE RADIOGRAFICHE EDEMA CARDIOGENO EDEMA

NON CARDIOGENO

Dimensioni del cuore Normali o superiori alla norma Di solito normaliAmpiezza del peduncolo

vascolare * Normale o superiore

alla normaDi solito normale

o inferiore alla normaDistribuzione vascolare Equilibrata o invertita Normale o equilibrataDistribuzione dell’edema Regolare o centrale Irregolare o perifericaVersamenti pleurici Presenti Di solito non presentiCuffi ng peribronchiale Presenti Di solito non presenteLinee settali Presenti Di solito non presentiBroncogrammi aerei Di solito non presenti Di solito presenti

* L’ampiezza del peduncolo vascolare negli adulti viene determinata tracciando una linea perpendicolare a partire dal punto in cui l’arteria succlavia sinistra si dirama dall’arco aortico fi no al punto in cui la vena cava superiore incrocia il bronco principale destro. Un’ampiezza del peduncolo vascolare > 70 mm alla radiografi a antero-posteriore del torace con un apparecchio digitale portatile, con paziente supino, è ottimale per distinguere un volume intravascolare elevato da uno normale o basso. Da Ware LB, Matthay MA: Acute pulmonary edema, N Engl J Med 353:2788–2796, 2005.

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TRATTAMENTO Il trattamento di un paziente con edema polmonare non cardiogeno è principalmente di supporto, con l’obiettivo primario di assicurare un’adeguata ventilazione e ossigenazione. La terapia aggiuntiva è rivolta alla causa soggiacente. I pazienti dovrebbero ricevere una supplementazione di ossigeno per aumentare la tensione di ossige-no alveolare e la vasodilatazione polmonare. I pazienti con edema polmonare dovuto a cause cardiogene dovrebbero essere trattati con agenti inotropi e con vasodilatatori sistemici per ridurre il po-stcarico ventricolare sinistro ( Cap. 436 ). I diuretici sono effi caci nel trattamento dell’edema polmonare dovuto a un sovraccarico sistemico di liquidi (sepsi, insuffi cienza renale). La morfi na è spesso utile come vasodilatatore e leggero sedativo.

La pressione positiva delle vie aeree migliora lo scambio gassoso nei pazienti con edema polmonare. Nei pazienti con intubazione tracheale, la pressione positiva di fi ne espirazione ( Positive End-Expiratory Pressure , PEEP) può essere utilizzata per ottimizzare la meccanica polmonare. Sono effi caci anche forme di ventilazione non invasive, come la pressione positiva continua delle vie aeree ( Continuous Positive Airway Pressure , CPAP) tramite maschera facciale o cannule nasali. Il meccanismo attraverso il quale la pressione positiva delle vie aeree migliora l’edema polmonare non è del tutto chiaro, ma non è correlato alla riduzione del contenuto idrico polmonare. La CPAP impedisce piuttosto la chiusura totale degli alveoli ai bassi volumi polmonari presenti al termine del-l’espirazione. Può anche reclutare le unità alveolari già collassate. Ciò porta a un aumento della capacità funzionale residua (FRC), a un miglioramento della compliance polmonare e della funzione del surfattante e a una riduzione delle resistenze vascolari pol-monari. L’effetto netto è la riduzione del lavoro respiratorio, il miglioramento dell’ossigenazione e la diminuzione del postcarico cardiaco (Cap. 365).

Quando si rende necessaria la ventilazione meccanica, special-mente nell’edema polmonare non cardiogeno, si deve porre atten-zione a ridurre al minimo il rischio di complicanze da barotrauma, il pneumotorace, il pneumomediastino e il danno alveolare primari ( Cap. 65.1 ). Le strategie per proteggere i polmoni comprendono l’utilizzo di bassi volumi correnti, di PEEP relativamente elevate e di una ipercapnia permissiva.

L’edema polmonare da altitudine ( High-Altitude Pulmonary Edema , HAPE) dovrebbe essere trattato riducendo l’altitudine e somministrando l’ossigeno. Possono inoltre essere utili una CPAP portatile o una camera iperbarica portatile. Anche la nifedipina (inizialmente 10 mg, quindi 20-30 mg a lento rilascio ogni 12-24 ore) si rivela effi cace negli adulti. Se vi è un’anamnesi di HAPE, la nifedipina e gli agonisti � -adrenergici (inalati) possono prevenire le recidive.


Capitolo 389 Sindromi da aspirazione John L. Colombo

L’aspirazione include una vasta gamma clinica a partire da con-dizioni asintomatiche fi no a eventi acuti letali, come quelli che si verificano con aspirazione elevata di contenuti gastrici o di idrocarburi. Altri capitoli trattano di ostruzione meccanica delle vie aeree grandi o medie (come avviene con corpi estranei; Cap. 379) e di complicanze infettive dell’aspirazione e della microa-spirazione ricorrente (Cap. 390), come può avvenire con refl usso gastroesofageo ( Cap. 315.1 ) o disfagia ( Cap. 298 ). L’aspirazione

occulta di secrezioni rinofaringee nel tratto respiratorio inferiore è un evento normale nelle persone sane, in genere privo di evidente signifi cato clinico.

CONTENUTO GASTRICO L’aspirazione di grandi volumi di contenuto gastrico si verifi ca di solito in caso di vomito. È una complicanza infrequente del-l’anestesia generale, della gastroenterite e di un alterato livello di coscienza. In 63.180 pazienti pediatrici sottoposti ad anestesia generale, si sono verifi cati 24 casi di aspirazione, ma i sintomi si sono sviluppati solo in 9. Le conseguenze fi siopatologiche possono variare, principalmente a seconda del pH e del volume dell’aspi-rato e della quantità di materiale particolato. Si nota un aumento della severità clinica con volumi maggiori di circa 0,8 mL/kg e/o pH < 2,5. Dopo un’aspirazione massiva insorgono rapidamente ipossiemia, polmonite emorragica, atelettasia, spostamento di fluido intravascolare ed edema polmonare. Queste insorgono più precocemente, diventano più gravi e hanno durata maggiore con aspirazione acida. La maggior parte dei cambiamenti clinici compare entro alcuni minuti fi no a 1-2 ore dopo l’evento. Nelle successive 24-48 ore si assiste a un marcato aumento degli infi ltrati neutrofi li nel parenchima polmonare, sfaldamento della mucosa e consolidamento alveolare che spesso correlano con un aumento degli infi ltrati alla radiografi a toracica. Queste alterazioni tendono a verifi carsi signifi cativamente più tardi e sono più prolungate dopo aspirazione di materiale particolato. Di solito l’infezione non ha un ruolo nel danno polmonare iniziale dopo aspirazione di contenuto gastrico; l’aspirazione può compromettere le difese polmonari predisponendo il paziente a polmonite batterica secondaria. In un paziente che ha mostrato prima un miglioramento clinico e poi un peggioramento, in modo particolare con febbre e leucocitosi, si dovrebbe sospettare una polmonite batterica secondaria.

Trattamento Se si verifica un’aspirazione di notevole volume o di sostanza altamente tossica in un paziente che ha già una via aerea artifi ciale, è importante effettuare immediatamente una suzione delle vie aeree. Qualora ciò non fosse possibile, la suzione o la broncoscopia tardive di solito hanno un valore terapeutico limitato. Fa eccezione il caso in cui si sospetti un’aspirazione signifi cativa di materiale particolato. I tentativi di neutralizzare l’acidità non sono giustifi cati poiché l’acido è rapidamente neutralizzato dall’epitelio respiratorio. Anche se sono asintomatici, i pazienti con sospetta aspirazione di volumi elevati o di sostanze tossiche dovrebbero essere tenuti sotto osservazione, essere sottoposti alla misurazione dell’ossigenazione, tramite ossimetria o emogasanalisi, e a radiografi a toracica. Se la radiografi a toracica e la saturazione di ossigeno sono normali e il paziente rimane asintomatico, è suffi ciente l’osservazione a domi-cilio dopo un periodo di osservazione ospedaliera o ambulatoriale. Non è indicato alcun trattamento in questa fase, ma ai genitori dovrebbe essere spiegato di riportare il bambino dal medico se dovessero comparire sintomi respiratori o febbre. Ai pazienti che presentano reperti clinici anomali o li sviluppano durante il periodo di osservazione viene somministrata ossigenoterapia per correggere l’ipossiemia. Nei casi più severi sono spesso necessari l’intubazione endotracheale e la ventilazione meccanica. Si può tentare con i broncodilatatori, i cui benefi ci sono però di solito limitati. Gli studi sugli animali indicano che il trattamento con corticosteroidi non sembra apportare alcun benefi cio, a meno che non sia somministra-to quasi contemporaneamente all’evento di aspirazione; l’utilizzo di questi agenti può aumentare il rischio di infezione secondaria. Una profi lassi antibiotica non è indicata, sebbene nel paziente con riserve respiratorie molto limitate possa essere appropriata una copertura antibiotica precoce. Se utilizzati, si dovrebbero sce-gliere antibiotici che coprano i microbi anaerobi. Se l’aspirazione avviene in un paziente ospedalizzato o con malattia cronica, si dovrebbe considerare anche la copertura contro Pseudomonas e organismi enterici Gram-negativi. Un tasso di mortalità ≤ 5%

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Capitolo 390 Aspirazione cronica ricorrente ■ 1543

viene riscontrato se sono coinvolti 3 lobi, o meno. A meno che non si sviluppino complicanze, come infezione o barotrauma, la maggior parte dei pazienti guarisce in 2-3 settimane, sebbene possa persistere un danno polmonare prolungato, con cicatrizzazione, bronchiolite obliterante e bronchiectasia.

Prevenzione La prevenzione dell’aspirazione dovrebbe sempre essere l’obiettivo principale quando è necessaria manipolazione delle vie aeree per l’intubazione o altre procedure invasive. La nutrizione tramite sonde enterali posizionate oltre il piloro, il sollevamento a 30-45 gradi della testata del letto nei pazienti ventilati meccanicamente e la decontaminazione orale si sono dimostrati in grado di ridurre l’incidenza di complicanze da aspirazione nei reparti di terapia intensiva. Minimizzare l’utilizzo di sedativi, monitorare i residui gastrici e la soppressione dell’acidità gastrica possono aiutare a evitare l’aspirazione. Qualsiasi paziente con coscienza alterata, in modo particolare quelli intubati, dovrebbe essere considerato a elevato rischio di aspirazione.

ASPIRAZIONE DI IDROCARBURI Le conseguenze più pericolose dell’ingestione di idrocarburi sono in genere l’aspirazione e la risultante polmonite ( Cap. 58 ). Sebbene una polmonite signifi cativa si verifi chi in < 2% di tutte le inge-stioni di idrocarburi, si stima che 20 decessi all’anno siano dovuti ad aspirazione di idrocarburi, sia nei bambini sia negli adulti. Alcuni di questi decessi sono suicidi. Gli idrocarburi con più bassa tensione superfi ciale (benzina, trementina, naftalene) hanno un maggior potenziale di tossicità da aspirazione rispetto ai più pe-santi oli minerali o combustibili. L’ingestione di quantità > 30 mL (corrispondenti approssimativamente al volume di una deglutizione nell’adulto) di idrocarburi si associa a un incremento del rischio di polmonite severa. I reperti clinici come retrazioni del torace, gemito espiratorio, tosse e febbre possono insorgere entro 30 minuti dopo l’aspirazione oppure essere ritardati per diverse ore. Le alterazioni alla radiografi a toracica compaiono usualmente entro 2-8 ore e raggiungono l’apice circa 48-72 ore dopo ( Fig. 389.1 ). Possono insorgere pneumocele e versamenti pleurici. I pazienti che presentano tosse, dispnea o ipossiemia sono ad alto rischio di polmonite. Anomalie persistenti della funzionalità polmonare possono essere presenti anche molti anni dopo l’aspirazione di idrocarburi. Altri organi, in particolare il fegato, il sistema nervoso centrale e il cuore, possono subire gravi danni. Possono insorgere aritmie cardiache che possono essere aggravate dall’ipossia e dai disturbi acido-base o elettrolitici.

Trattamento Lo svuotamento gastrico è quasi sempre controindicato poiché il rischio di aspirazione è maggiore di qualsiasi tossicità sistemica. Il trattamento è generalmente di supporto, con ossigeno, fl uidi e supporto ventilatorio se necessario. Il bambino che non presenta

sintomi e con risultati normali alla radiografi a toracica dovrebbe essere tenuto sotto osservazione per 6-8 ore per assicurare una dimissione sicura. Alcuni idrocarburi hanno una maggiore tossicità sistemica intrinseca. La sigla CHAMP si riferisce collettivamente ai seguenti idrocarburi: c amphor (canfora), h alogenated carbons (carburi alogenati), a romatic hydrocarbons (idrocarburi aromatici) e quelli associati a m etalli e p esticidi. I pazienti che ingeriscono questi composti in quantità > 30 mL, come potrebbe accadere in caso di overdose volontaria, possono trarre beneficio dallo svuotamento gastrico. Questa rimane una procedura ad alto rischio che può comportare un’ulteriore aspirazione. Qualora sia possibile collocare un tubo endotracheale cuffi ato senza indurre il vomito, si dovrebbe considerare tale procedura, specialmente in presenza di uno stato mentale alterato. Il trattamento dovrebbe essere valutato caso per caso, sotto la guida di un centro antiveleni.

Altre sostanze che sono particolarmente tossiche e causano un danno polmonare signifi cativo quando inalate o aspirate com-prendono il borotalco, il cloro, la gommalacca, il berillio e i vapori di mercurio. L’esposizione ripetuta a basse concentrazioni di questi agenti può portare a pneumopatie croniche, come polmonite inter-stiziale e formazione di granulomi. I corticosteroidi possono aiutare a ridurre lo sviluppo di fi brosi e migliorare la funzione polmonare, sebbene vi siano prove limitate in tal senso.


Capitolo 390 Aspirazione cronica ricorrente John L. Colombo

EZIOLOGIA L’aspirazione ricorrente di piccole quantità di contenuto orale, gastrico o nasale può portare a diverse presentazioni cliniche tra cui bronchite o bronchiolite ricorrente; polmonite ricorrente; ate-lettasia; sibili; tosse; apnea; e/o laringospasmo. I risultati patologici includono infi ammazione granulomatosa, infi ammazione inter-stiziale, fibrosi, polmonite lipoidea e bronchiolite obliterante. La maggior parte dei casi, seppur associata a una morbilità si-gnifi cativa, non giunge all’ispezione patologica, ma si manifesta clinicamente come infi ammazione delle vie aeree. I disturbi princi-pali associati di solito ad aspirazione ricorrente sono elencati nella Tabella 390.1 . L’incoordinazione orofaringea è presumibilmente il problema di base più comune collegato a polmonite ricorrente nei bambini ospedalizzati. In una serie di 238 bambini ospedalizzati

A B C

Figura 389.1 Radiografi a toracica di un bambino di 17 mesi che ha ingerito cera per mobili. A. A 3 ore dall’ingestione, i polmoni sono puliti. B. Dopo 24 ore, ci sono opacità nodulari bibasali coalescenti. C. Dopo 3 giorni, le opacità sono molto schiarite. (Da Slovis TL, editor: Caffey’s pediatric diagnostic imaging , ed 11, Philadelphia, 2008, Mosby/Elsevier, p 1287.)

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per polmonite ricorrente, al 48% è stata riscontrata disfagia come problema sottostante. La polmonite lipoidea può insorgere dopo l’uso di rimedi casalinghi/tradizionali che comportano la sommini-strazione orale o nasale di oli animali o vegetali per curare varie malattie infantili. La polmonite lipoidea è stata segnalata come complicanza di queste pratiche in Medio Oriente, Asia, India, Brasile e Messico. La malattia di base iniziale, le barriere linguisti-che e la convinzione che tali rimedi non siano “medicine” possono ritardare la diagnosi.

Tra le patologie di base che possono predisporre alla malattia da aspirazione ricorrente spesso fi gura anche la malattia da refl us-so gastroesofageo ( Gastroesophageal Refl ux Disease , GERD) che, tuttavia, è meno spesso associata a polmonite ricorrente che a di-sfagia. La GERD viene trattata nel Capitolo 315.1 . L’aspirazione è stata inoltre osservata nei lattanti con sintomi respiratori ma senza altre anomalie apparenti. La microaspirazione ricorrente è stata riscontrata in neonati altrimenti apparentemente normali, soprattutto in quelli prematuri. L’aspirazione rappresenta altresì un rischio nei pazienti con malattie respiratorie acute dovute ad altre cause, in modo particolare nel caso di infezione da virus respiratorio sinciziale. Questi pazienti, quando studiati con pa-sto di bario modifi cato e videofl uoroscopia, hanno dimostrato di avere un’aspirazione silente. Questi risultati sottolineano la necessità di un elevato livello di sospetto clinico per una ricor-rente aspirazione in un bambino con una malattia respiratoria acuta che, alimentato per via enterale, presenti un improvviso deterioramento.

DIAGNOSI Alcuni fattori di base predisponenti ( si veda Tab. 390.1 ) sono spesso evidenti a livello clinico ma possono richiedere un’ulteriore valutazione specifi ca. La valutazione iniziale inizia con una detta-gliata anamnesi e un esame obiettivo. Ai genitori dovrebbero essere chieste informazioni sulla presenza di espettorato, vomito, inarca-mento o dolore epigastrico nel bambino più grande, sulla tempi-stica dei sintomi in relazione ad alimentazione, variazioni posturali e sintomi notturni, come tosse o sibili. È importante ricordare che la tosse o i segni di rischio di inalazione possono essere minimi o assenti in un bambino con una depressione del rifl esso della tosse o del rifl esso faringeo. L’osservazione della somministrazione del pa-sto è parte essenziale dell’esame quando si ipotizza una diagnosi di aspirazione ricorrente. Si dovrebbe prestare particolare attenzione al refl usso nasofaringeo, alla diffi coltà di suzione o di deglutizione, oltre che alla tosse e al soffocamento associati. La cavità orale do-vrebbe essere esaminata per escludere anomalie gravi e stimolata per valutare il rifl esso faringeo. La scialorrea, ovvero l’accumulo eccessivo di secrezioni nella cavità orale, suggerisce una disfagia. L’auscultazione polmonare può rivelare rantoli o sibili transitori dopo il pasto, in particolare nelle porzioni declivi del polmone.

La diagnosi di microaspirazione ricorrente è complessa a cau-sa della mancanza di esami con elevata sensibilità e specifi cità ( Tab. 390.2 ). La radiografi a toracica semplice è la prima indagine abitualmente eseguita in un bambino con sospetta aspirazione ricorrente. Possono essere riscontrati i segni classici di infi ltrati lobari o segmentari localizzati nelle zone declivi ( Fig. 390.1 ), ma vi è un’ampia varietà di segni radiografi ci. Tali segni includono infi l-trati diffusi,infi ltrati lobari, ispessimento delle pareti bronchiali, iperinfl azione e persino anomalie non evidenziabili. La radiografi a, sebbene non sia di solito indicata per stabilire una diagnosi da aspirazione, può mostrare infi ltrati con opacità ridotta che suggeri-scono polmonite lipidica ( Fig. 390.2 ). Un’esofagografi a con bario, da effettuarsi con cautela, è utile per ricercare anomalie anatomiche come anelli vascolari, stenosi, ernia iatale e fi stola tracheoesofagea. Essa inoltre fornisce informazioni qualitative sulla motilità esofa-gea e, se protratta nel tempo, sullo svuotamento gastrico. Tuttavia, essenzialmente per via del tempo di osservazione estremamente ridotto, l’esofagografi a è piuttosto insensibile e aspecifi ca in caso di aspirazione o GERD. Uno studio della deglutizione con pasto di bario modifi cato con fl uoroscopia (studio della deglutizione con videofl uoroscopia) è considerato generalmente lo standard di riferi-mento per la valutazione del meccanismo di deglutizione. Lo studio è effettuato di preferenza con l’assistenza di un pediatra nutrizioni-sta e del genitore per cercare di simulare la tecnica di alimentazione solitamente utilizzata dal bambino. Seduto nella normale posizione adottata per mangiare, al bambino viene somministrato bario in diverse consistenze o alimenti impregnati di bario. Tale studio è più sensibile per dimostrare l’aspirazione rispetto alla valutazione al letto del paziente o allo studio del pasto di bario tradizionale. La sensibilità dello studio del pasto di bario modifi cato è tale da rilevare occasionalmente aspirazione nei pazienti senza evidenti anomalie respiratorie.

La scintigrafi a gastroesofagea con latte marcato offre vantaggi teorici rispetto al pasto di bario, poiché è più fi siologica e fornisce una fi nestra di osservazione più prolungata rispetto all’esofago-grafi a con bario nel rilevamento dell’aspirazione e della GERD. Tuttavia, questa forma di studio fornisce relativamente pochi dettagli anatomici. Un’altra scintigrafi a chiamata “salivogramma”, può essere utile per valutare l’aspirazione di contenuto esofageo. Quando questa viene effettuata da personale competente, la sua sensitività sembra essere paragonabile a quella dello studio del bolo di bario modifi cato. L’utilizzo dello studio endoscopico dinamico della deglutizione (FEES) nei pazienti pediatrici è utile per osservare direttamente la deglutizione senza esposizione alle radiazioni. La reazione del bambino al posizionamento dell’endoscopio può mo-difi care l’esame della funzionalità, a seconda del grado di disagio o di collaborazione.

Tabella 390.1 CONDIZIONI CHE PREDISPONGONO AL DANNO POLMONARE DA ASPIRAZIONE NEI BAMBINI

ANATOMICHE E MECCANICHEFistola tracheoesofagea Schisi laringea Anello vascolare Palatoschisi Micrognazia Macroglossia Acalasia Corpo estraneo esofageo Tracheostomia Tubo endotracheale Sonda nosoenterica Collagenopatia vascolare (sclerodermia, dermatomiosite) Malattia da refl usso gastroesofageo ObesitàNEUROMUSCOLARIStato di coscienza alterato Immaturità della deglutizione/prematurità Disautonomia Aumento della pressione intracranica Idrocefalo Paralisi delle corde vocali Paralisi cerebrale Distrofi a muscolare Miastenia grave Sindrome di Guillain-Barré Malattia di Werdnig-Hoffmann Atassia-teleangectasia Evento cerebrovascolareVARIEScarsa igiene orale Gengivite Ospedalizzazione prolungata Ostruzione allo svuotamento gastrico o intestinale Tecniche di alimentazione errate (posizione scorretta del biberon, iperalimentazione,

alimenti non appropriati per l’età) Displasia broncopolmonare Infezioni virali

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Capitolo 390 Aspirazione cronica ricorrente ■ 1545

L’aspirato tracheobronchiale può essere esaminato per nume-rose entità per valutare l’aspirazione. Nei pazienti con vie aeree artifi ciali sono utili l’impiego di un colorante orale e l’esame visivo delle secrezioni tracheali. Questo esame però non dovrebbe essere effettuato su base cronica, come nel caso di nutrizione con sondino, per la possibile tossicità del colorante. Il miglior metodo per svolgere il test correttamente è collocare alcune gocce di colorante sulla lingua del paziente ed effettuare successive suzioni delle vie aeree nei minuti immediatamente successivi. La quantifi cazione dei macrofagi alveolari carichi di lipidi negli aspirati bronchiali si è dimostrata un esame sensibile per l’aspi-razione nei bambini, tuttavia si riscontrano falsi test positivi, specialmente in caso di ostruzione endobronchiale, utilizzo di lipidi per via endovenosa, sepsi e emorragia polmonare. Anche il lavaggio bronchiale può essere esaminato alla ricerca di varie sostanze alimentari tra cui lattosio, glucosio, fi bre alimentari e

antigeni del latte. La specifi cità e la sensitività di questi test non è stata ancora approfondita.

TRATTAMENTO Se l’aspirazione cronica si associa a un’altra condizione medica sottostante, il trattamento dovrebbe essere indirizzato a quel pro-blema. Il livello di morbilità dato dai problemi respiratori do-vrebbe determinare il livello di intervento. Spesso una disfagia lieve può essere trattata con il cambiamento della posizione durante il pasto, limitando la consistenza dei cibi a quella degli alimenti meglio tollerati all’esofagografi a con bario modifi cato (di solito i cibi più densi) o limitando la quantità di cibo. L’alimentazione con sondino nasogastrico può essere utilizzata temporaneamente durante i periodi di disfunzione transitoria delle corde vocali o altre disfagie. Anche l’alimentazione postpilorica può essere utile,

Tabella 390.2 RIASSUNTO DEI TEST DIAGNOSTICI PER ASPIRAZIONE

VALUTAZIONE BENEFICI LIMITI

Radiografi a toracica Economica e ampiamente disponibile Valuta l’accumulo del danno nel tempo

Insensibile alle modeste alterazioni iniziali di danno polmonare

HRCT Sensibile nel rilevare danno polmonare come bronchiectasie, opacità ad albero in fi ore e ispessimento bronchiale

Meno radiazioni rispetto alla TC tradizionale Valuta l’accumulo del danno nel tempo

Maggiore esposizione a radiazioni rispetto alla radiografi a semplice

Costosa

VSS Valuta tutte le fasi della deglutizione Valuta molteplici consistenze Raccomandazioni alimentari date al momento dello studio

Informazioni limitate se il bambino assume solo piccole quantità Diffi coltà di esecuzione nel bambino che non è stato alimentato

per via orale Esposizione alle radiazioni proporzionale alla durata dello studio Non può essere eseguito al letto del paziente Valutazione limitata dell’anatomia Valuta un momento nel tempo Costosa

FEES/con test sensoriali Possibilità di valutazione completa dell’anatomia funzionale Valuta molteplici consistenze Può valutare il rischio di aspirazione in un bambino non nutrito per via

orale; i rifl essi protettivi delle vie aeree possono essere valutati Raccomandazioni alimentari date al momento dello studio Feedback visivo per i genitori Può essere eseguito al letto del paziente Nessuna esposizione a radiazioni

Non vede la fase esofagea e la deglutizione reale Invasivo e può non rappresentare le condizioni fi siologiche

di deglutizione Valuta un momento nel tempo Non ampiamente disponibile Costoso

BAL Valuta l’anatomia di tutte le vie aeree superiori e inferiori Campiona il danno degli organi bersaglio Campione disponibile per molteplici test citologici e microbiologici Sta diventando più ampiamente disponibile

Incertezza in merito all’interpretazione dell’indice di macrofagi alveolari carichi di lipidi

Indice scomodo da calcolare Richiede sedazione o anestesia Invasivo Costoso

Monitoraggio del pH esofageo Attuale standard di riferimento per la diagnosi di GERD Dati normativi stabiliti sui bambini

Non vede la maggior parte degli eventi di refl usso Diffi coltà a determinare la relazione di causa tra refl usso

gastroesofageo e aspirazione Piuttosto invasivo Valuta un momento nel tempo

Monitoraggio dell’impedenza esofagea

Probabilmente il futuro standard di riferimento per la diagnosi di GERD con manifestazioni sopraesofagee

In grado di rilevare eventi di refl usso acido e non acido Rileva gli eventi di refl usso prossimali In grado di valutare la GERD senza interruzione del trattamento

Mancanza di dati normali sui bambini Piuttosto invasivo Costoso e faticoso da interpretare Non ampiamente disponibile Valuta un momento nel tempo

Scintigrafi a gastroesofagea Eseguita a condizioni fi siologiche Minore esposizione alle radiazioni

Scarsa sensibilità Può non differenziare tra aspirazione da disfagia o GERD

Salivogramma radionuclidico Il bambino non deve essere messo alla prova con il bolo alimentare Minore esposizione alle radiazioni

Sensitività sconosciuta Relazione sconosciuta nei confronti degli esiti della malattia Valuta un momento nel tempo

Studi con coloranti Possono essere costruiti come test di screening o test di conferma Possono valutare l’aspirazione di secrezioni o alimenti La reiterazione nel tempo consente una valutazione più ampia

Incertezza della valutazione per via della variabilità della tecnica

Possono essere utilizzati solo nei bambini con tracheostomia

BAL, lavaggio broncoalveolare; FEES, studio endoscopico dinamico della deglutizione; GERD, malattia da refl usso gastroesofageo; HRCT, tomografi a computerizzata ad alta risoluzione; VSS, studio della deglutizione con videofl uoroscopia. Da Boesch RP, Daines C, Willging JP, et al: Advances in the diagnosis and management of chronic pulmonary aspiration in children, EurRespir J 28:847–861, 2006.

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in particolare in caso di refl usso gastroesofageo. Ci sono varie procedure chirurgiche che possono essere considerate. La tra-cheostomia, sebbene talvolta predisponga all’aspirazione, può portare un generale benefi cio grazie al miglioramento dell’igiene bronchiale e alla possibilità di suzione del materiale aspirato. La fundoplicatio con sondino gastrostomico o digiunostomico riduce la probabilità di aspirazione da refl usso gastroesofageo, tuttavia spesso persistono polmoniti ricorrenti a causa della disfagia e della presunta aspirazione delle secrezioni delle vie aeree superiori. Il trattamento medico con anticolinergici, come il glicopirrolato o la scopolamina, può ridurre signifi cativamente la morbilità da aspi-razione salivare, ma spesso presenta effetti collaterali Nei casi più gravi e resistenti si può prendere in considerazione un intervento chirurgico aggressivo con asportazione delle ghiandole salivari, legatura dei dotti, separazione laringotracheale o deconnessione esofagogastrica. Sebbene indicata solitamente per i casi più gravi, la terapia chirurgica può migliorare sensibilmente la qualità di vita e la facilità di cura di alcuni pazienti.


Capitolo 391 Malattia parenchimale con marcata ipersensibilità, infi ltrazione eosinofi lica o danno tossino-mediato

391.1 Ipersensibilità a materiali inalati Oren Lakser

L’alveolite allergica estrinseca o polmonite da ipersensibilità (HP) è una malattia infi ammatoria generalizzata immunologicamente mediata dell’interstizio polmonare, causata dall’inalazione di molteplici ( > 200) antigeni organici differenti. Gli antigeni sono di solito di origine animale o vegetale, di dimensioni di ∼ 1-5 � m e pertanto si depositano negli alveoli. Occasionalmente la HP può essere causata da antigeni reattivi, come una serie di farmaci.


391.2 Malattia dei riempitori di silos Oren Lakser

La malattia degli insilatori (chiamata anche intossicazione da gas dei silos o pneumoconiosi dei riempitori di silos) è tipicamente causata dalla tossicità del biossido di azoto. Il biossido di azoto si produce nei silos (soprattutto in quelli di mais) già alcune ore dopo il riempimento e raggiunge una concentrazione massima nel giro di 2 giorni circa. In un silos chiuso, possono persistere concentrazioni pericolose di gas anche per due settimane. Un individuo, entrato in un silos senza adeguata protezione durante questo intervallo di tem-po, può sviluppare diverse forme della malattia degli insilatori.


391.3 Polmone da paraquat Oren Lakser

Il paraquat è il più tossico tra gli erbicidi dipiridilici. Le soluzioni concentrate (12-20%) tendono a essere più pericolose di quelle di-luite. I suoi effetti tossici consistono nella produzione di superossidi e di altri radicali liberi altamente reattivi che causano perossidazione delle membrane cellulari e danno selettivo mitocondriale, portando alla morte cellulare. Il paraquat si concentra selettivamente nei pol-moni a causa di un processo di captazione delle amine che avviene nelle cellule epiteliali alveolari. Inoltre, il danno indotto dal paraquat aumenta signifi cativamente in presenza di concentrazioni elevate di ossigeno. Sebbene il suo impiego in alcuni Paesi sia proibito o sogget-to a limitazioni, si fa ancora ampio uso di paraquat, soprattutto in molti Paesi in via di sviluppo e in Paesi in transizione comprese mete turistiche. La maggior parte dei casi di intossicazione è autoindotta (tentativi di suicidio). Sono stati riportati casi di avvelenamento fetale a seguito di ingestione materna di paraquat (che attraversa rapidamente la placenta) con prognosi infausta per il feto.


391.4 Pneumopatia eosinofi la Oren Lakser

I reperti di infi ltrati polmonari e di eosinofi lia circolante o tissutale descrivono l’eterogeneo gruppo di disturbi chiamati pneumopa-tie eosinofi le o infi ltrati polmonari con eosinofi lia (PIE) (si ve da

Figura 390.1 Radiografi a toracica di un ragazzo di 15 anni con ritardo nello sviluppo, con aspirazione cronica di formule orali. Si noti la distribuzione posteriore (aree declivi) con risparmio dei margini cardiaci.

Figura 390.2 TC del torace dello stesso paziente della Figura 390.1 . Si noti che il consolidamento polmonare nella regione declive ha una densità simile a quella del grasso sottocutaneo.

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Capitolo 392 Polmonite acquisita in comunità ■ 1547

Tab. 391.2 sul sito internet www.expertconsult.com ) . Esistono vari criteri di classifi cazione di questi tipi di pneumopatia. Le sindromi PIE possono essere suddivise in pneumopatie primarie (idiopatiche) e secondarie. Le pneumopatie primarie comprendono eosinofi lia polmonare semplice (sindrome di Löffl er ), eosinofi lia polmonare acuta, eosinofi lia polmonare cronica e sindrome ipereosinofi la idiopatica. Le pneumopatie eosinofile secondarie comprendo-no eosinofilia polmonare tropicale, eosinofilia polmonare con asma, sindrome poliarterite nodosa, sindrome di Churg-Strauss, aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) e pneumopatia eosinofi la indotta da farmaci. Ulteriori pneumopatie come la fi brosi polmonare idiopatica, il granuloma a cellule di Langerhans e altre pneumopatie interstiziali possono essere associate all’eosinofi a, tuttavia è meglio siano classifi cate in altre categorie.


Capitolo 392 Polmonite acquisita in comunità Thomas J. Sandora e Theodore C. Sectish

EPIDEMIOLOGIA La polmonite – un’infi ammazione del parenchima polmonare – è un’importante causa di morbilità e mortalità infantile in tutto il mondo, eguagliando la diarrea come causa di decesso nei Paesi in via di sviluppo ( Fig. 392.1 ). Con ≈ 158 milioni di episodi di polmo-nite all’anno, dei quali ≈ 154 milioni nei Paesi in via di sviluppo, si

stima che la polmonite causi ≈ 3 milioni di decessi ovvero circa il 29% di tutti i decessi tra bambini di età inferiore ai 5 anni a livello mondiale. Rispetto a Paesi sviluppati, nei Paesi in via di sviluppo l’incidenza della polmonite è oltre 10 volte maggiore (0,29 episodi vs 0,03 episodi) e il numero di decessi di bambini per polmonite è ≈ 2.000 volte maggiore ( Tab. 392.1 ).

Negli Stati Uniti, dal 1939 al 1996, la mortalità della polmonite nei bambini si è ridotta del 97%. Si ipotizza che tale diminuzione sia attribuibile all’introduzione degli antibiotici, dei vaccini e all’esten-sione della copertura medico assicurativa ai bambini. Un’importante causa di polmonite batterica nei bambini piccoli era Haemophilus infl uenzae di tipo b (Hib) ( Cap. 186 ), ma è diventata infrequente grazie all’uso ordinario di vaccini effi caci. L’introduzione del vaccino antipneumococcico coniugato eptavalente e il suo impatto sulla malattia da pneumococco ( Cap. 175 ) negli Stati Uniti hanno ridotto l’incidenza globale di polmonite nei lattanti e nei bambini di ≈ 30% nel primo anno di vita, di ≈ 20% nel secondo anno di vita e di ≈ 10% nel bambini di età > 2 anni. Nei Paesi in via di sviluppo, l’in-troduzione del vaccino contro il morbillo ha notevolmente ridotto l’incidenza dei decessi causati da polmonite da morbillo.

EZIOLOGIA Sebbene la maggior parte dei casi di polmonite sia causata da mi-crorganismi, tra le cause non infettive si osservano aspirazione di cibo o di acido, corpi estranei, idrocarburi e sostanze lipoidee, rea-zioni di ipersensibilità e polmoniti indotte da farmaci o radiazioni. La causa della polmonite nel singolo paziente è spesso diffi cile da determinare poiché la coltura diretta di tessuto polmonare è una tecnica invasiva, praticata raramente. Le colture effettuate su cam-pioni ottenuti dal tratto respiratorio superiore o sull’espettorato generalmente non rifl ettono accuratamente la causa dell’infezione del tratto respiratorio inferiore. Utilizzando gli esami diagnostici più avanzati, è possibile identifi care una causa batterica o virale nel 40-80% dei bambini con polmonite acquisita in comunità. Lo Streptococcus pneumoniae (pneumococco) è l’agente patogeno batterico più comune tra i bambini di età compresa tra 3 settimane e 4 anni, mentre il Mycoplasma pneumoniae e la Chlamydophila pneumoniae sono gli agenti patogeni più frequenti nei bambini di 5 e più anni . Oltre allo pneumococco, altre cause batteriche di polmonite in bambini precedentemente sani negli Stati Uniti com-prendono lo streptococco di gruppo A ( Streptococcus pyogenes ) e lo Staphylococcus aureus ( Cap. 174.1 ) ( Tab. 392.2 ).

S. pneumoniae , H. infl uenzae e S. aureus sono le principali cause di ospedalizzazione e di decesso da polmonite batterica nei pazienti pediatrici nei Paesi in via di sviluppo, sebbene nei bambini con infezione da HIV debbano essere presi in conside-razione il Mycobacterium tuberculosis ( Cap. 207 ), i microbatteri atipici, la Salmonella ( Cap. 190 ), l’ Escherichia coli ( Cap. 192 ) e Pneumocystis jiroveci ( Cap. 236 ). L’incidenza di H. infl uenzae è stata notevolmente ridotta nelle zone in cui è stata introdotta la vaccinazione Hib di routine.

Gli agenti patogeni virali sono una causa importante di infezioni nel tratto respiratorio inferiore nei lattanti e nei bambini di età < 5 anni. I virus sono responsabili del 45% degli episodi di polmonite identifi cati nei bambini ospedalizzati a Dallas. A differenza della bronchiolite che ha un picco di incidenza nel primo anno di vita, la polmonite virale colpisce soprattutto tra i 2 e i 3 anni di età, dopodiché la sua frequenza si riduce lentamente. Tra i virus re-spiratori, il virus dell’infl uenza ( Cap. 250 ), e il virus respiratorio sinciziale (RSV) ( Cap. 252 ) sono gli agenti patogeni principali, in particolare nei bambini di età < 3 anni. Altri virus comuni che provocano polmonite sono i virus parainfl uenzali, gli adenovirus, i rhinovirus e i metapneumovirus. L’età del paziente può aiutare a identifi care i possibili agenti patogeni ( Tab. 392.3 ).

Negli Stati Uniti le infezioni virali del tratto respiratorio infe-riore sono molto più comuni in autunno e in inverno, in relazione alle epidemie stagionali di infezioni respiratorie di origine virale che avvengono ogni anno. L’andamento tipico di queste epidemie

AIDS3%

Altre cause neonatali27%

Infezioni neonataligravi(soprattutto polmonite/sepsi)10%Polmonite

19%

Malattie diarroiche

17%

Si noti che la denutrizione è coinvolta nel 53% di tutti i decessi tra i bambini di età inferiore a 5 anni.

Altre10%

Malaria8%

Morbillo4%

Infortuni3%

Figura 392.1 La polmonite è la maggiore causa di morte infantile al mondo come dimostrato dalla presente illustrazione sulla distribuzione globale di mortalità per cause specifi che nei bambini < 5 anni nel 2004. La polmonite causa il 19% di tutti i decessi al di sotto dei 5 anni. Tuttavia, questa fi gura non include i decessi dovuti a polmonite nel periodo neonatale. Si stima che il 26% dei decessi neonatali o il 10% di quelli al di sotto dei 5 anni sia causato da gravi infezioni. Una buona proporzione di tali infezioni è causata da polmonite/sepsi. Se si aggiungessero questi decessi alle stime complessive, la polmonite rappresenterebbe fi no a 3 milioni, ovvero almeno un terzo (29%), dei decessi al di sotto dei 5 anni a livello mondiale. (Dalle stime sulla mortalità per cause specifi che dell’OMS. World Health Report 2005: Make Every Mother and Child Count. Geneva: World Health Organization, 2005; under-fi ve mortality estimates from UNICEF. The state of the world’s children 2006. New York: United Nations Children’s Fund, 2005. Da Wardlaw T, Salama P, Johansson EW: Pneumonia: the leading killer of children, Lancet 368:1048–1050, 2006.)

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inizia solitamente in autunno con la comparsa delle infezioni pa-rainfl uenzali e si manifesta perlopiù con croup. Successivamente, durante l’inverno, l’RSV, i metapneumovirus umani e i virus in-fl uenzali causano un’infezione diffusa che comprende infezioni del tratto respiratorio superiore, dei bronchioli e dei polmoni. L’RSV colpisce i lattanti e i bambini più piccoli, mentre il virus dell’infl uenza causa la malattia e un aumento di ospedalizzazione da malattia respiratoria acuta in tutti i gruppi di età. Conoscere

l’epidemia virale prevalente può aiutare a formulare una diagnosi presuntiva iniziale.

Lo stato vaccinale è importante poiché i bambini completamente immunizzati contro H. infl uenzae di tipo b e S. pneumoniae hanno minori probabilità di essere infettati da questi agenti patogeni. I bambini immunosoppressi o con una malattia sottostante pos-sono essere a rischio di infezione da agenti patogeni specifi ci come Pseudomonas spp. nei pazienti con fi brosi cistica.

Tabella 392.2 CAUSE DI POLMONITE INFETTIVA

BATTERICHEComuniStreptococcus pneumoniae Consolidamento, empiemaStreptococchi di gruppo B NeonatiStreptococchi di gruppo A Empiema Mycoplasma pneumoniae * Adolescenti; epidemia estiva-autunnale Chlamydophila pneumoniae * AdolescentiChlamydia trachomatis LattantiAnaerobi vari Polmonite da aspirazioneGram-negativi enterici Polmonite nosocomialeRari Haemophilus infl uenzae di tipo b Non vaccinatiStaphylococcus aureus Pneumatoceli, empiema; lattantiMoraxella catarrhalisNeisseria meningitidisFrancisella tularensis Contatto con animali, zecche o mosche;

bioterrorismo Nocardia spp. Individui immunosoppressi Chlamydia psittaci * Contatto con uccelli (particolarmente

parrocchetti) Yersinia pestis Peste; contatto con ratti; bioterrorismo Legionella spp. * Esposizione ad acqua contaminata;

nosocomiale Coxiella burnetii * Febbre Q; esposizione ad animali (capre,

pecore, bovini)VIRALIComuniVirus respiratorio sinciziale BronchioliteParainfl uenza tipo 1-3 CroupInfl uenza A, B Febbre alta, mesi invernaliAdenovirus Può essere severa; spesso insorge

tra gennaio e aprileMetapneumovirus umano Simile al virus respiratorio sinciziale

RariRhinovirus RinorreaEnterovirus NeonatiHerpes simplex NeonatiCytomegalovirus Lattanti, individui immunosoppressiMorbillo Rash, corizza, congiuntiviteVaricella Adolescenti o non vaccinatiHantavirus Stati Uniti sud occidentali, roditoriCoronavirus (sindrome acuta

respiratoria severa)Asia

FUNGINEHistoplasma capsulatum Ohio/Valle del fi ume Mississippi; contatto

con uccelli, pipistrelliBlastomyces dermatitidis Ohio/Valle del fi ume MississippiCoccidioides immitis Stati Uniti sud-occidentaliCryptococcus

neoformansContatto con uccelli

Aspergillus spp. Individui immunosoppressi; infezione nodulare polmonare

Mucormycosis Individui immunosoppressiPneumocystis jiroveci Immunosoppressi, steroidiRICKETTSIALERickettsia rickettsiae Puntura di zeccaMICOBATTERICHEMycobacterium tuberculosis Viaggi in regioni endemiche; esposizione

a individui ad alto rischioMycobacterium avium

complexIndividui immunosoppressi

PARASSITI

Vari parassiti (ad es. Ascaris, Strongyloides spp. )

Polmonite eosinofi la

* Sindrome da polmonite atipica; può avere manifestazioni extrapolmonari, febbre di basso grado, infi ltrati irregolari diffusi, scarsa risposta alla terapia antibiotica con derivati penicillinici ed escreato negativo alla colorazione di Gram. Da Kliegman RM, Greenbaum LA, Lye PS: Practical strategies in pediatric diagnosis and therap y, ed 2, 2004, Philadelphia, Elsevier, p 29.

Tabella 392.1 INCIDENZA DEI CASI DI POLMONITE E DEI DECESSI PER POLMONITE NEI BAMBINI AL DI SOTTO DEI 5 ANNI IN BASE ALLA REGIONE UNICEF DI APPARTENENZA *

REGIONI UNICEF NUMERO DI BAMBINI AL DI SOTTO DEI 5 ANNI DI ETÀ (IN MIGLIAIA)

NUMERO DI DECESSI INFANTILI PER POLMONITE (IN MIGLIAIA)

INCIDENZA DEI CASI DI POLMONITE (EPISODI PER BAMBINI ALL’ANNO)

NUMETO TOTALE DI EPISODI DI POLMONITE (IN MIGLIAIA)

Asia meridionale 169.300 702 0,36 61.300Africa subsahariana 117.300 1.022 0,30 35.200Medio Oriente e nord Africa 43.400 82 0,26 11.300Asia orientale e Pacifi co 146.400 158 0,24 34.500America Latina e Caraibi 56.500 50 0,22 12.200Europa centrale e orientale e Comunità

degli Stati Indipendenti26.400 29 0,09 2.400

Paesi in via di sviluppo 533.000 2.039 0,29 154.500Paesi industrializzati 54.200 1 0,03 1.600Mondo 613.600 2.044 0,26 158.500

* Le stime regionali delle colonne 2, 3, e 5 non si sommano al totale mondiale per arrotondamento.

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PATOGENESI Di norma il tratto respiratorio inferiore è mantenuto sterile da meccanismi di difesa fi siologici che comprendono la clearance mucociliare, le proprietà delle secrezioni normali come le immuno-globuline A (IgA) secretorie e la pulizia delle vie aeree per mezzo della tosse. I meccanismi di difesa immunologica del polmone che limitano l’invasione da parte di organismi patogeni comprendono i macrofagi, presenti negli alveoli e nei bronchioli, le IgA secretorie e altre immunoglobuline. Ulteriori fattori che favoriscono l’infezione polmonare includono trauma, anestesia e aspirazione.

La polmonite virale di solito fa seguito alla diffusione del-l’infezione lungo le vie aeree, accompagnata dal danno diretto all’epitelio respiratorio che porta all’ostruzione delle vie aeree da edema, secrezioni anomale e detriti cellulari. Il piccolo calibro delle vie aeree rende i bambini particolarmente suscettibili alle infezioni gravi. Spesso l’ostruzione delle vie aeree si accompa-gna ad atelettasia, edema interstiziale e alterazione del rapporto ventilazione-perfusione, che causano ipossiemia significativa. L’infezione virale del tratto respiratorio può inoltre predisporre a un’infezione batterica secondaria, alterando i normali meccanismi di difesa dell’ospite, le secrezioni e la fl ora batterica.

La polmonite batterica più spesso si verifi ca quando gli organi-smi del tratto respiratorio colonizzano la trachea e successivamente accedono ai polmoni, tuttavia la polmonite può derivare anche da diretta disseminazione al tessuto polmonare dopo batteriemia. Quando si verifi ca un’infezione batterica nel parenchima polmona-re, il processo patologico varia in base all’organismo invasore. Il M. pneumoniae attacca l’epitelio respiratorio, inibisce l’azione ciliare e porta alla distruzione cellulare e a una risposta infi ammatoria nella sottomucosa. Con l’avanzare dell’infezione, i detriti cellulari della desquamazione, le cellule infi ammatorie e il muco provocano l’ostruzione delle vie aeree, con diffusione dell’infezione lungo l’albero bronchiale, come accade nella polmonite virale.

Lo S. pneumoniae provoca un edema locale che favorisce la proliferazione di organismi che si diffondono nelle regioni adiacenti del polmone, dando spesso luogo al caratteristico coinvolgimento focale dei lobi.

L’infezione da streptococco di gruppo A del tratto respiratorio inferiore porta a un’infezione più diffusa con polmonite interstiziale. L’anatomia patologica comprende necrosi della mucosa tracheobron-chiale, formazione di grandi quantità di essudato, edema ed emorra-gia locale con estensione nei setti interalveolari; coinvolgimento dei vasi linfatici e aumentata probabilità di coinvolgimento pleurico.

La polmonite da S. aureus si manifesta come broncopolmonite confl uente, spesso monolaterale e caratterizzata dalla presenza di estese aree di necrosi emorragica e aree irregolari di cavitazione del parenchima polmonare che provocano pneumatoceli, empiema o, a volte, fi stole broncopolmonari.

Si parla di polmonite ricorrente in caso di due o più episodi in un anno o tre o più episodi in totale, con radiografi a normalizzata tra gli eventi. In un bambino con polmonite ricorrente si dovrebbe prendere in considerazione la presenza di una malattia sottostante ( Tab. 392.4 ).

MANIFESTAZIONI CLINICHE Le polmoniti virali e batteriche sono spesso precedute da alcuni giorni di sintomi di infezione del tratto respiratorio superiore, tipicamente rinite e tosse. Nella polmonite virale è di solito pre-sente febbre; le temperature in genere sono più basse che nella polmonite batterica. La tachipnea è la manifestazione clinica più costante della polmonite. È comune un aumento del lavoro re-spiratorio accompagnato da retrazioni intercostali, sottocostali e sovrasternali, alitamento delle pinne nasali e utilizzo dei muscoli accessori. L’infezione severa può essere accompagnata da cianosi e fatica respiratoria, specialmente nei lattanti. L’auscultazione del torace può rivelare rantoli fi ni e sibili, ma è spesso diffi cile localizzare l’origine di questi suoni aggiunti nei bambini molto piccoli con torace iper-risonante. Spesso non è possibile distinguere clinicamente una polmonite virale da una causata da Mycoplasma e da altri agenti patogeni batterici.

L’esordio della polmonite batterica, negli adulti e nei bambini più grandi, è tipicamente improvviso, con brividi seguiti da febbre alta, tosse e dolore toracico. Altri sintomi che possono riscon-trarsi sono sonnolenza con periodi intermittenti di irrequietezza, respiro rapido, ansia e, occasionalmente, delirio. Talvolta si osserva cianosi periorale. In molti bambini si nota che il lato affetto è ipomobile per ridurre al minimo il dolore pleuritico e migliorare la ventilazione; tali bambini possono giacere sul fianco con le ginocchia fl esse sul torace.

I reperti dell’esame obiettivo dipendono dallo stadio della pol-monite. Nelle prime fasi della malattia, sono comunemente udibili

Tabella 392.3 AGENTI EZIOLOGICI RAGGRUPPATI IN BASE ALL’ETÀ DEL PAZIENTE

FASCIA D’ETÀ AGENTI PATOGENI FREQUENTI (IN ORDINE DI FREQUENZA)

Neonati ( < 3 settimane) Streptococco di gruppo B, Escherichia coli, altri bacilli Gram-negativi, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infl uenzae (tipo b, * non tipizzabile)

3 settimane-3 mesi Virus respiratorio sinciziale, altri virus respiratori (virus parainfl uenzali, virus infl uenzali, adenovirus), S. pneumoniae , H. infl uenzae (di tipo b, * non tipizzabile); se il paziente è afrebbrile considerare Chlamydia trachomatis

4 mesi-4 anni Virus respiratorio sinciziale, altri virus respiratori (virus parainfl uenzali, virus infl uenzali, adenovirus), S. pneumoniae , H. infl uenzae (di tipo b, * non tipizzabile), Mycoplasma pneumoniae , streptococco di gruppo A

≥ 5 anni M. pneumoniae, S. pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, H. infl uenzae (di tipo b, * non tipizzabile), virus infl uenzali, adenovirus, altri virus respiratori, Legionella pneumophila

* H. infl uenzae di tipo b è infrequente con la vaccinazione di routine contro H. infl uenzae di tipo b. Da Kliegman RM, Marcdante KJ, Jenson HJ, et al: Nelson essentials of pediatric s, ed 5, Philadelphia, 2006, Elsevier, p 504.

Tabella 392.4 DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLA POLMONITE RICORRENTE

MALATTIE EREDITARIEFibrosi cistica Anemia falciformeDISTURBI IMMUNITARIHIV/AIDS Agammaglobulinemia di Bruton Defi cit selettivo di sottoclassi di immunoglobulina G Sindrome da immunodefi cienza comune variabile Sindrome da immunodefi cienza combinata severa Malattia granulomatosa cronica Sindrome da iperimmunoglobulina E (sindrome di Job) Difetti di adesione dei leucocitiDISTURBI CILIARISindrome delle ciglia immobili Sindrome di KartagenerANOMALIE ANATOMICHESequestro polmonare Enfi sema polmonare Refl usso gastroesofageo Corpo estraneo Fistola tracheoesofagea (di tipo H) Bronchiectasie Aspirazione (incoordinazione orofaringea)

Da Kliegman RM, Marcdante KJ, Jenson HJ, et al: Nelson essentials of pediatrics, ed 5, Philadelphia, 2006, Elsevier, p 507.

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sul campo polmonare affetto una riduzione del respiro, rantoli fi ni e ronchi. Con lo sviluppo di un crescente consolidamento o di complicanze quali versamenti, empiema e piopneumotorace, si riscontrano ottusità alla percussione e una possibile diminuzione dei rumori respiratori. Spesso dal lato affetto si verifi ca una ri-duzione nell’escursione respiratoria. La distensione addominale può essere notevole a causa della dilatazione gastrica provocata dall’aria ingerita o da ileo. Il dolore addominale è comune nella polmonite lobare inferiore. Il fegato può sembrare ingrossato a causa dello spostamento verso il basso del diaframma a seguito di iperinfl azione dei polmoni o di insuffi cienza cardiaca congestizia sovrapposta.

I sintomi descritti negli adulti con polmonite pneumococcica possono presentarsi nei bambini più grandi, mentre sono rara-mente riscontrati nei lattanti e nei bambini piccoli, in cui l’anda-mento clinico è molto più variabile. Nei lattanti vi possono essere come prodromi un’infezione del tratto respiratorio superiore e riduzione dell’appetito, che portano alla comparsa improvvisa di febbre, irrequietezza, ansia e distress respiratorio.

Questi bambini hanno un aspetto malato e il distress respi-ratorio si manifesta con gemito espiratorio, alitamento delle pinne nasali, retrazioni sovraclaveari, intercostali e sottocostali, tachipnea, tachicardia, fame d’aria e spesso cianosi.

I risultati dell’esame obiettivo possono trarre in inganno, in particolare nei lattanti più piccoli, con reperti minimi sproporzio-nati rispetto al grado di tachipnea. Alcuni lattanti con polmonite batterica possono avere disturbi gastrointestinali associati come vomito, anoressia, diarrea e distensione addominale derivati da ileo paralitico. La rapida progressione dei sintomi è caratteristica dei casi più severi di polmonite batterica.

DIAGNOSI La diagnosi di polmonite è confermata dalla presenza di un infi l-trato alla radiografi a toracica, quest’ultima può anche identifi care una complicanza come un versamento pleurico o un empiema. La polmonite virale è solitamente caratterizzata da iperinfl azione con infi ltrati interstiziali bilaterali e ispessimento peribronchiale ( Fig. 392.2 ). Il consolidamento lobare confl uente è tipico della pol-monite pneumococcica ( Fig. 392.3 ). L’aspetto radiografi co da solo non è diagnostico e devono essere considerate altre caratteristiche cliniche. Non sono necessarie radiografi e ripetute per confermare la guarigione nei pazienti con polmonite non complicata.

La conta leucocitaria periferica può essere utile per distinguere la polmonite batterica da quella virale. In quest’ultima forma, la conta leucocitaria può essere normale o elevata, ma di solito non è superiore a 20.000/mm 3 , con predominanza linfocitica. La pol-monite batterica si associa spesso a un’elevata conta leucocitaria tra 15.000-40.000/mm 3 , con predominanza di granulociti. Un notevole versamento pleurico, il consolidamento lobare e la febbre elevata all’esordio della malattia suggeriscono anche un’eziologia batterica. La polmonite atipica causata da C. pneumoniae o M. pneumoniae è diffi cile da distinguere dalla polmonite pneumo-coccica sulla base della radiografi a e dei reperti di laboratorio e, sebbene la polmonite pneumococcica si associ a una conta leuco-citaria, a VES e a proteina C-reattiva (PCR) più elevate, vi è una considerevole sovrapposizione.

La diagnosi defi nitiva di infezione virale si basa sull’isolamento di un virus o sull’identifi cazione del genoma o di un antigene virale nelle secrezioni del tratto respiratorio. La crescita di virus respira-tori nelle colture virali tradizionali di solito richiede 5-10 giorni,

A B

Figura 392.2 A. Reperti radiografi ci tipici della polmonite da virus respiratorio sinciziale in un lattante di 6 mesi con tachipnea e febbre. La radiografi a antero-posteriore del torace mostra iperespansione dei polmoni con interessamento dei piccoli spazi aerei bilateralmente e strie dense, che indicano la presenza sia di polmonite sia di atelettasia. È posizionato un tubo endotracheale. B. Il giorno successivo, la radiografi a antero-posteriore del torace rivela una progressione della polmonite bilaterale.

A B

Figura 392.3 Reperti radiografi ci tipici della polmonite da pneumococco in un ragazzo di 14 anni con tosse e febbre. Le radiografi e antero-posteriori ( A ) e laterali ( B ) del torace rivelano il consolidamento del lobo superiore destro, fatto altamente indicativo di polmonite batterica.

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sebbene le colture rapide possano ridurre tale “tempo di risposta” a 2-3 giorni. Per l’identifi cazione rapida dell’RSV, dei virus in-fl uenzali, parainfl uenzali e degli adenovirus sono disponibili precisi e affi dabili test del DNA e dell’RNA. Tecniche sierologiche possono anche essere impiegate per diagnosticare un’infezione respiratoria virale recente, ma generalmente richiedono l’esame di campioni di siero in acuto e in convalescenza per rilevare un aumento degli anticorpi in risposta a un agente virale specifi co. Queste tecniche di diagnosi sono laboriose, lente e generalmente inutili dal punto di vista clinico poiché l’infezione di solito si risolve nell’arco di tempo necessario per ottenere la conferma sierologica. Gli esami sierologici possono essere utili come strumento epidemiologico per defi nire l’incidenza e la prevalenza di vari agenti patogeni respiratori virali.

La diagnosi defi nitiva di un’infezione batterica richiede l’iso-lamento di un organismo dal sangue, dal liquido pleurico o dal polmone. La coltura dell’escreato ha un valore limitato per la diagnosi di polmonite nei bambini piccoli. Le emocolture risul-tano positive solo nel 10% dei pazienti pediatrici con polmonite pneumococcica. Titoli di agglutinine a freddo > 1:64 si trovano nel sangue in ≈ 50% dei pazienti con infezioni da M. pneumoniae . I reperti delle agglutinine non sono specifi ci poiché anche altri agenti patogeni, come i virus infl uenzali, possono causarne un aumento. L’infezione acuta causata da M. pneumoniae può essere diagnosticata in base a risultati positivi della reazione a catena della polimerasi (PCR) o della sieroconversione delle IgG. Le prove sierologiche, come il titolo antistreptolisinico O (ASLO), possono essere utili nella diagnosi di polmonite da streptococco di gruppo A.

TRATTAMENTO Il trattamento di una sospetta polmonite batterica dipende dalla causa presunta e dall’aspetto clinico del paziente Per i bambini con malattia lieve che non richiedono ospedalizzazione, si consiglia l’amoxicillina. Nelle comunità con un’alta percentuale di pneumo-cocchi resistenti alla penicillina dovrebbero essere prescritte alte dosi di amoxicillina (80-90 mg/kg/die). Le alternative terapeutiche comprendono l’acetossietilcefuroxima e l’amoxicillina/clavulanato. Nei bambini in età scolare e in quelli in cui si sospetta un’infezione da M. pneumoniae o C. pneumoniae , un macrolide come l’azitro-micina è la scelta appropriata. Negli adolescenti, si può utilizzare come alternativa un fl uorochinolonico (levofl oxacina, gatifl oxaci-na, moxifl oxacina, gemifl oxacina). Nei Paesi in via di sviluppo solo ≈ 54% dei bambini con polmonite ( ≈ 41% nell’Africa subsahariana) viene portato da fi gure mediche appropriate. Per questo motivo, l’OMS e altri gruppi internazionali hanno sviluppato un sistema di formazione delle madri e degli operatori sanitari locali affi nché riconoscano e curino la polmonite.

Il trattamento empirico della sospetta polmonite batterica in un bambino ospedalizzato richiede un approccio basato sulle manife-stazioni cliniche al momento della presentazione. Il cardine della terapia è la somministrazione di cefotaxima o ceftriaxone parente-rali quando si ipotizza una polmonite batterica. Se le caratteristiche cliniche suggeriscono una polmonite stafi lococcica (pneumatoceli, empiema), la terapia antimicrobica iniziale dovrebbe comprendere anche la vancomicina o la clindamicina.

Se si sospetta una polmonite virale, è ragionevole evitare la terapia antibiotica, specialmente nei pazienti affetti da malattia lieve, con evidenze cliniche che suggeriscono un’infezione virale e senza distress respiratorio. Fino al 30% dei pazienti con infezione virale nota può avere agenti patogeni batterici coesistenti. Pertanto, se si prende la decisione di evitare una terapia antibiotica in base alla diagnosi presunta di infezione virale, il deterioramento delle condizioni cliniche dovrebbe segnalare la possibilità di un’infezione batterica sovrapposta e dovrebbe quindi essere adottata la terapia antibiotica.

Le indicazioni per il ricovero in ospedale sono elencate nella Tabella 392.5 . Nei Paesi in via di sviluppo, lo zinco per via orale

(20 mg/die) aiuta ad accelerare la guarigione in caso di polmonite severa. La durata ottimale del trattamento antibiotico in caso di polmonite non è stato perfettamente defi nito negli studi controllati. Per la polmonite pneumococcica gli antibiotici dovrebbero essere somministrati probabilmente fi n quando il paziente è sfebbrato per 72 ore e per una durata complessiva non inferiore ai 10-14 giorni (o 5 giorni se si utilizza azitromicina). I dati disponibili non supportano il corso prolungato del trattamento in caso di polmonite non complicata.

PROGNOSI Solitamente, i pazienti con polmonite batterica non complicata acquisita in comunità rispondono alla terapia con un migliora-mento della sintomatologia clinica (febbre, tosse, tachipnea, dolore toracico) entro 48-96 ore dall’inizio degli antibiotici. L’evidenza radiografi ca del miglioramento si ottiene con notevole ritardo ri-spetto al miglioramento clinico. Quando il paziente non migliora con una terapia antibiotica appropriata, occorre esaminare una serie di fattori: (1) complicanze, come un empiema; (2) resistenza batterica; (3) eziologie non batteriche, come virus e aspirazione di corpi estranei o di cibo; (4) ostruzione bronchiale per lesioni endobronchiali, corpi estranei o tappi di muco; (5) malattie pree-sistenti, come immunodefi cienza, discinesia ciliare, fi brosi cistica, sequestro polmonare o malformazione adenomatoide cistica; e (6) altre cause non infettive (tra cui bronchiolite obliterante, polmonite da ipersensibilità, polmonite eosinofi la, aspirazione e granulo-matosi di Wegener). La ripetizione della radiografi a toracica è il primo passo per determinare la ragione del ritardo nella risposta al trattamento.

La mortalità della polmonite acquisita in comunità nei Paesi sviluppati è rara e la maggior parte dei bambini non va incontro a sequele polmonari a lungo termine. Alcuni dati suggeriscono che fino al 45% dei bambini ha sintomi di asma 5 anni dopo l’ospedalizzazione per polmonite; questo reperto può rifl ettere o un asma non diagnosticato nel momento della presentazione o una propensione allo sviluppo di asma a seguito di polmonite.

COMPLICANZE Le complicanze della polmonite in genere sono la conseguenza della diffusione diretta dell’infezione batterica nella cavità toracica (versamento pleurico, empiema, pericardite) o della batteriemia e della diffusione ematogena ( Fig. 392.4 ). La meningite, l’artrite suppurativa e l’osteomielite sono complicanze rare della diffusione ematogena dell’infezione da pneumococco o da H. infl uenzae di tipo b.

S. aureus , S. pneumoniae e S. pyogenes sono le cause più co-muni di versamento parapneumonico e di empiema ( Tab. 392.6 ). Il trattamento dell’empiema si basa sul suo stadio (essudativo, fi brinopurulento, organizzato). Per determinarlo si rivelano utili

Tabella 392.5 FATTORI CHE SUGGERISCONO LA NECESSITÀ DI OSPEDALIZZAZIONE DI BAMBINI CON POLMONITE

Età < 6 mesi Anemia falciforme con sindrome toracica acuta Coinvolgimento multilobare Stato immunocompromesso Aspetto tossico Distress respiratorio da moderato a severo Necessità di somministrazione di ossigeno Disidratazione Vomito o incapacità a tollerare fl uidi orali o farmaci Nessuna risposta alla terapia antibiotica orale appropriata Fattori sociali (ad es. incapacità dei genitori di somministrare farmaci a casa

o di appropriato follow-up)

Adattata da Baltimore RS: Pneumonia. In Jenson HB, Baltimore RS, editors: Pediatric infectious diseases: principles and practice, Philadelphia, 2002, WB Saunders, p 801.

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gli studi di imaging, tra cui l’ecografi a e la TC. Il cardine del tratta-mento comprende la terapia antibiotica e il drenaggio con tubo di toracostomia. Ulteriori approcci comprendono l’uso di una terapia fi brinolitica intrapleurica (urochinasi, streptochinasi, attivatore tissutale del plasminogeno) e la toracoscopia videoassistita (VATS) per sbrigliare o lisare le aderenze e drenare le raccolte purulente saccate. La diagnosi precoce e l’intervento, in particolare con fi -brinolisi e VATS, possono ovviare alla necessità di toracotomia e sbrigliamento a cielo aperto. La fi brinolisi può avere un migliore rapporto costi-benefi ci del VATS.

PREVENZIONE Alcuni dati suggeriscono che la vaccinazione abbia ridotto l’in-cidenza delle ospedalizzazioni per polmonite. Il tasso annuale di ospedalizzazione per polmonite, a prescindere dalla causa, tra i bambini di età < 2 anni negli Stati Uniti nel periodo 1997-1999 ammontava a 12,5 bambini ogni 1.000. Nel febbraio del 2000 il vaccino antipneumococco coniugato 7 valente (PCV7) è stato autorizzato e raccomandato. Nel 2006 il tasso di ospedalizzazione per polmonite in questo gruppo di età era 8,1 bambini ogni 1.000, una riduzione del 35% rispetto al tasso prevaccino. Sebbene que-sti dati non dimostrino che il PCV7 abbia ridotto direttamente i tassi di ospedalizzazione per polmonite, essi suggeriscono che la vaccinazione abbia portato a benefi ci importanti nella prevenzione dei ricoveri per i bambini con polmonite.

Attualmente il vaccino antipneumococco coniugato 13 valente (PVC13) è autorizzato; esso può evitare l’insorgere di un numero ancora maggiore di casi di malattia pneumococcica non coperti dal vaccino PCV7.

L’inclusione nelle raccomandazioni per la vaccinazione in-fl uenzale di tutti i bambini > 6 mesi di età potrà ripercuotersi sui tassi di ospedalizzazione nello stesso modo ed è utile un continuo monitoraggio.


Capitolo 393 Bronchiectasia Oren Lakser

La bronchiectasia è una malattia caratterizzata da dilatazione anomala e irreversibile e distorsione anatomica dell’albero bron-chiale, che rappresenta probabilmente lo stadio fi nale comune di diversi eventi antecedenti, aspecifici e non correlati. La sua incidenza si è ridotta complessivamente nei Paesi sviluppati, ma continua a rappresentare un problema in quelli in via disviluppo e tra determinati gruppi etnici nei Paesi industrializzati. In almeno una casistica di bambini con bronchiectasia (non dovuta a fi brosi cistica ) il rapporto maschi:femmine era di 2:1.


Capitolo 394 Ascesso polmonare Oren Lakser

Gli ascessi polmonari sono aree localizzate composte da materiale purulento a parete spessa formatesi in seguito a un’infezione pol-monare che ha portato alla distruzione del parenchima polmonare, cavitazione e necrosi centrale. Gli ascessi polmonari sono molto meno comuni nei bambini che negli adulti. Le forme primitive di ascesso polmonare insorgono in soggetti precedentemente sani senza patologie mediche sottostanti. Le forme secondarie si manife-stano in pazienti con condizioni sottostanti o predisponenti.

ANATOMIA PATOLOGICA E PATOGENESI Numerose condizioni predispongono il bambino allo sviluppo di ascessi polmonari tra cui aspirazione, polmonite, fi brosi ci-stica (Cap. 395), reflusso gastroesofageo ( Cap. 315.1 ), fistola

Figura 392.4 Empiema da pneumococco in un bambino di 3 anni con raffreddore e febbre per 3 giorni. Si osserva una raccolta pleurica di fl uido dal lato destro. Il paziente aveva un prelievo di liquido pleurico e un’emocoltura positivi allo pneumococco. Il bambino è guarito completamente in 3 settimane. (Da Kuhn JP, Slovis TL, Haller JO: Caffrey’s pediatric diagnostic imaging ,vol 1, ed 10, Philadelphia, 2004, Mosby/Elsevier, p 1002.)

Tabella 392.6 DIFFERENZIAZIONE DEL LIQUIDO PLEURICO

TRASUDATO EMPIEMA

Aspetto Limpido Torbido o purulentoConta cellulare

(per mm 3 ) < 1.000 Spesso > 50.000 (la conta cellulare

ha un limitato valore di previsione)Tipo di cellule Linfociti,

monocitiLeucociti polimorfonucleari

(neutrofi li)Lattato deidrogenasi < 200 U/L > 1.000 U/LRapporto LDH liquido

pleurico/LDH siero < 0,6 > 0,6

Proteine > 3g Inusuale ComuneRapporto proteine liquido

pleurico/proteine siero < 0,5 > 0,5

Glucosio * Normale Basso ( < 40 mg/dL)pH * Normale

(7,40-7,60) < 7,10

Colorazione di Gram Negativa Occasionalmente positiva (meno di un terzo dei casi)

* Bassi livelli di glucosio o di pH possono essere osservati nei versamenti da neoplasia, nella tubercolosi, nella rottura esofagea, nella pancreatite (amilasi pleurica positiva) e nelle malattie reumatologiche (ad es. lupus eritematoso sistemico). Da Kliegman RM, Greenbaum LA, Lye PS: Practical strategies in pediatric diagnosis and therapy , ed 2, Philadelphia, 2004, Elsevier, p 30.

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Capitolo 394 Ascesso polmonare ■ 1553

tracheoesofagea ( Cap. 311 ), immunodefi cienze, complicanze po-stoperatorie della tonsillectomia e dell’adenoidectomia, crisi con-vulsive e varie malattie neurologiche. Nei bambini, l’aspirazione di materiale infetto o di un corpo estraneo rappresenta la fonte prevalente degli organismi che causano gli ascessi. Inizialmente, la polmonite compromette il drenaggio del liquido o del materiale aspirato. Si verifi ca un’ostruzione vascolare infi ammatoria che porta a necrosi tissutale, liquefazione e formazione dell’ascesso. Gli ascessi possono insorgere anche come conseguenza della polmonite e della disseminazione ematogena da un altro sito.

Se l’evento di aspirazione si è verifi cato quando il bambino era disteso, i lobi superiori destro e sinistro e il segmento apicale del lobo inferiore destro sono in genere le aree declivi più colpite. Se il bambino era in posizione eretta, i segmenti posteriori dei lobi superiori hanno maggiori probabilità di essere colpiti in quanto declivi. Gli ascessi polmonari primitivi sono più frequentemente riscontrati nel lato destro, mentre gli ascessi polmonari secondari, in particolare nei pazienti immuocompromessi, hanno una predi-lezione per il lato sinistro.

Sia gli organismi aerobi sia gli anaerobi possono causare ascessi pol-monari. Alcuni batteri anaerobi comuni che provocano ascessi polmonari sono Bacteroides spp., Fusobacterium spp. e Peptostreptococcus spp. Gli ascessi possono essere causati da organismi aerobi quali Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Kleb-siella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa. Le culture aerobiche e anaerobiche dovrebbero essere parte delle indagini in tutti i pazienti con ascesso polmonare. Talvolta è possibile rilevare una concomitante infezione virale-batterica. Anche i miceti possono

causare ascessi polmonari, in particolare nei pazienti immunocom-promessi.

Manifestazioni cliniche I sintomi più comuni dell’ascesso polmonare nella popolazione pediatrica comprendono tosse, febbre, tachipnea, dispnea, dolore toracico, vomito, produzione di espettorato, calo ponderale ed emottisi. L’esame obiettivo rivela tipicamente tachipnea, dispnea, rientramenti con utilizzo dei muscoli accessori, riduzione del respi-ro e ottusità alla percussione nella zona colpita. All’auscultazione dei polmoni possono essere udibili crepitii e, occasionalmente, un prolungamento della fase espiratoria.

DIAGNOSI La diagnosi viene effettuata generalmente grazie alla radiografi a toracica. Classicamente la radiografia toracica mostra un’in-fi ammazione parenchimale con una cavità contenente un livello idroaereo ( Fig. 394.1 ). La TC del torace può offrire una migliore defi nizione anatomica di un ascesso comprensiva di localizzazione e di dimensioni ( Fig. 394.2 ).

Un ascesso è in genere una lesione a parete spessa con un centro a bassa densità che progredisce verso un livello idroaereo. Gli ascessi dovrebbero essere distinti dagli pneumatoceli, che spesso complicano una polmonite batterica grave e che sono caratterizzati da raccolte ae-ree localizzate a parete sottile e liscia con o senza un livello idroaereo ( Fig. 394.3 ). Gli pneumatoceli spesso si risolvono spontaneamente con il trattamento della causa specifi ca della polmonite.

A B

Figura 394.1 A e B. Ascesso polmonare multiloculato (frecce). (Da Brook I: Lung abscess and pulmonary infections due to anaerobic bacteria. In Chernick V, Boat TF, Wilmott RW, et al, editors: Kendig’s disorders of the respiratory tract in children , ed 7, Philadelphia, 2006, Saunders, p 482.)

A B

Figura 394.2 Ascesso polmonare in un bambino di 2 anni con tosse persistente. A. La radiografi a toracica mostra un’ampia massa ovale nel lobo superiore sinistro. B. La TC dimostra un ascesso con una parete spessa e di aumentata opacità contenente sia aria sia fl uido. (Da Slovis TL, editor: Caffey’s pediatric diagnostic imaging , ed 11, Philadelphia, 2008, Mosby, p 1297.)

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La determinazione dei batteri causali in un ascesso polmonare può essere molto utile per guidare la scelta dell’antibiotico. Seb-bene la colorazione di Gram dell’escreato possa fornire un indizio precoce sulla classe di batteri coinvolta, le colture dell’escreato rivelano tipicamente una varietà di batteri e pertanto non sempre sono attendibili. I tentativi di evitare la contaminazione da parte della fl ora orale comprendono la puntura diretta del polmone e l’aspirazione percutanea (favorita da TC guidata) o transtracheale e campioni di lavaggio broncoalveolare ottenuti broncoscopica-mente. L’aspirazione broncoscopica dovrebbe essere evitata poiché può essere complicata da aspirazione intrabronchiale massiva; tale procedura dovrebbe pertanto essere effettuata con estrema cautela. Per evitare procedure invasive in un ospite precedentemente sano, si può iniziare una terapia empirica in assenza di materiale da sottoporre a coltura.

TRATTAMENTO Per l’ascesso polmonare si consiglia un trattamento conservativo. La maggior parte degli esperti raccomanda un ciclo di terapia antibiotica parenterale per 2-3 settimane nei casi non complicati, seguito da un ciclo di antibiotici per via orale, per un totale di 4-6 settimane. La scelta dell’antibiotico dovrebbe essere basata sui risultati della colorazione di Gram e dell’esame colturale, ma inizialmente dovrebbe includere agenti con copertura sia sugli aerobi sia sugli anaerobi. I regimi di trattamento dovrebbero com-prendere un agente penicillinasi resistente attivo contro S. aureus e una copertura anaerobica, di solito con clindamicina o ticarcillina/acido clavulanico. Se si sospettano o si isolano batteri Gram-negativi, di dovrebbe aggiungere un aminoglicoside. Il precoce drenaggio percutaneo TC guidato è consigliato in quanto può accelerare il recupero e ridurre la durata della terapia antibiotica parenterale necessaria.

Nei pazienti con patologia grave o in quelli che non migliorano dopo 7-10 giorni di terapia antimicrobica appropriata, si dovrebbe considerare l’intervento chirurgico. Le tecniche minimamente inva-sive di aspirazione percutanea, spesso TC-guidate, rappresentano il primo e spesso unico intervento necessario. Nei rari casi complicati può essere necessaria la toracotomia con drenaggio chirurgico o lobectomia e/o decorticazione.

PROGNOSI Complessivamente, la prognosi per i bambini con ascessi polmo-nari primitivi è eccellente. La presenza di organismi aerobi può essere un indice prognostico negativo, in particolare in quelli con ascessi polmonari secondari. La maggior parte dei bambini diventa asintomatica nell’arco di 7-10 giorni, sebbene la febbre possa persistere anche per 3 settimane. Le anomalie radiologiche di solito si risolvono in 1-3 mesi, ma possono anche persistere per anni.


Capitolo 395 Fibrosi cistica Marie Egan

Caratterizzata da ostruzione e infezione delle vie aeree e da mal-digestione, con le relative conseguenze, la fi brosi cistica (FC) è una malattia ereditaria multisistemica del bambino e dell’adulto; è il più comune trait genetico recessivo a prognosi sfavorevole tra la popolazione bianca. La disfunzione della proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della fi brosi cistica (CFTR), il difetto primario, determina una serie ampia e variabile delle manifestazioni cliniche e delle complicanze.

La FC è responsabile della maggior parte delle insuffi cienze pancreatiche esocrine nella prima fase della vita e rappresenta la principale causa di pneumopatia cronica severa nei bambini. È inoltre all’origine di molti casi di deplezione di sali, poliposi nasale, pansinusite, prolasso rettale, pancreatite, colelitiasi e iper-glicemia insulino-dipendente. La FC può manifestarsi come ritardo dell’accrescimento e, occasionalmente, come cirrosi o altre forme di disfunzione epatica. Di conseguenza, questa patologia rientra nella diagnosi differenziale di numerose condizioni pediatriche ( Tab. 395.1 ).

GENETICA La fi brosi cistica colpisce con maggiore frequenza la popolazione bianca del Nord Europa, del Nord America, dell’Australia e della Nuova Zelanda. In queste popolazioni la prevalenza varia ma si attesta intorno a 1/3.500 nati vivi (1/9.200 individui di origine ispanica e 1/15.000 negli afroamericani). Benché meno frequente nelle popolazioni africane, ispaniche, mediorientali e dell’Asia meridionale e orientale, la patologia esiste anche in queste popo-lazioni ( Fig. 395.1 ).

L’ereditarietà è autosomica recessiva. Il gene della FC codifi ca la proteina CFTR, costituita da 1.480 aminoacidi . Il CFTR è espresso abbondantemente nelle cellule epiteliali delle vie aeree, nel tratto gastrointestinale (compresi il pancreas e il sistema biliare), nelle ghiandole sudoripare e nell’apparato genitourinario. Il CFTR è membro della superfamiglia di proteine dell’adenosina trifo-sfato (ATP)-binding cassette. Funziona come un canale del cloro e ha altre funzioni regolatorie che possono essere alterate in vario modo dalle diverse mutazioni. Oltre 1.500 polimorfi smi di CFTR raggruppati in 5 classi principali di mutazioni che coinvolgono la funzione della proteina sono associati alla sindrome della FC ( Tab. 395.2 ). La mutazione a maggiore prevalenza di CFTR è la delezione di un singolo residuo di fenilalanina a livello dell’ami-noacido 508 ( Δ F508). Tale mutazione è responsabile dell’elevata incidenza della patologia nelle popolazioni del Nord Europa ed è molto meno frequente in altre popolazioni, ad esempio in quelle dell’Europa meridionale e di Israele. Circa il 50% degli individui di origini nordeuropea con fi brosi cistica è omozigote per la Δ F508 e > 80% è portatore di almeno un gene Δ F508. Gli altri pazienti

A B

Figura 394.3 Aspetto nell’arco di 5 giorni di un grande pneumatocele multiloculato in un segmento di consolidamento alveolare. A. È presente un’ampia cavità con due livelli idroaerei in un segmento di polmonite alveolare nel lobo superiore destro. B. Dopo 5 giorni la cavità e la maggior parte del consolidamento alveolare sono scomparsi. (Da Silverman FN, Kuhn JP: Essentials of Caffrey’s pediatric x-ray diagnosis , Chicago, 1990, Year Book, p 303.)

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Capitolo 395 Fibrosi cistica ■ 1555

hanno una vasta gamma di mutazioni, nessuna delle quali ha una prevalenza superiore a pochi punti percentuale, tranne che in popolazioni circoscritte; la mutazione W1282X è presente nel 60% degli Ebrei Ashkenazi con FC. La correlazione tra genotipo CFTR e fenotipo clinico, molto complessa, non è prevedibile nel singo-lo paziente. Le mutazioni etichettate come “gravi” si associano quasi uniformemente a insuffi cienza pancreatica, ma solo in linea generale a una più rapida progressione della malattia polmonare. Sembra che polimorfi smi di un gene modifi catore siano responsabili di gran parte della variabilità della progressione della pneumopatia. L’associazione più stretta con forme di malattia più gravi è con una singola variazione nucleotidica nel gene del transforming growth factor- � 1(TGF- � 1). Alleli varianti della lectina legante il mannosio, un fattore chiave dell’immunità innata sistemica, si associano a infezioni polmonari più gravi e a una sopravvivenza ridotta. Un polimorfi smo nel gene IRFD 1 , un co-regolatore di trascrizione essenziale per la differenziazione neutrofi la, è stato associato a un fenotipo polmonare di FC più grave. Diverse mutazioni, quali la 3849 + 10kbC → T, sono riscontrabili nei pazienti con normale secrezione di cloro nel sudore. Alcuni individui con polimorfi smi di entrambi i geni CFTR hanno scarse manifestazioni della fi brosi cistica (o addirittura nessuna) fi no all’adolescenza o all’età adulta, quando presentano pancreatite, sinusite, bronchiectasie diffuse

o infertilità maschile. Mentre le mutazioni del CFTR sono una conditio sine qua non per la fibrosi cistica, due mutazioni del CFTR possono provocare disturbi che non rientrano nei criteri diagnostici della FC e talvolta non causano neppure problemi clinici rilevabili.

L’insorgenza di epatopatia non può essere prevedibile in base al genotipo CFTR. Questo suggerisce una componente ambientale maggiore (acquisita) prevalente nella disfunzione d’organo, e la presenza di altri geni in grado di modifi care il fenotipo della fi brosi cistica.

Mediante l’uso di sonde per 40 delle mutazioni più comuni, è possibile accertare il genotipo dell’80-90% degli americani affetti da FC. La genotipizzazione mediante una serie prestabilita di sonde per le mutazioni è rapida e meno costosa della sequenziazione più completa ed è disponibile in commercio. In casi particolari, per determinare il genotipo è necessaria la sequenziazione del gene del CFTR . Anche questa procedura è disponibile in commercio, sebbene sia relativamente costosa e sia in grado di identifi care po-limorfi smi e mutazioni uniche di importanza clinica sconosciuta.

Si è ipotizzato che l’elevata frequenza di mutazioni del CFTR sia ascrivibile alla resistenza alla morbilità e mortalità associate alle dissenterie infettive, nei secoli passati. A supporto di questa ipotesi, in coltura le cellule epiteliali intestinali FC omozigote per la mutazione Δ F508 non sono interessate dagli effetti secretori della tossina colerica. I topi eterozigoti (per il CFTR) hanno una minore mortalità quando vengono trattati con la tossina colerica rispetto ai topi selvatici della stessa cucciolata non colpiti dalla malattia.

PATOGENESI Alcune osservazioni a lungo termine sulla FC sono di fondamentale importanza dal punto di vista fi siopatologico, e comprendono l’incapacità di eliminare le secrezioni mucose, uno scarso contenuto di acqua nelle secrezioni mucose, un elevato contenuto di sali nel sudore e nelle altre secrezioni sierose e infezioni croniche limitate all’apparato respiratorio. Inoltre, vi è una maggiore differenza di potenziale negativo attraverso l’epitelio respiratorio nei pazienti con fi brosi cistica, rispetto ai soggetti di controllo. Sono state dimostrate anche proprietà elettriche aberranti per la FC nell’epi-telio duttale delle ghiandole sudoripare e nell’epitelio rettale. Le membrane delle cellule epiteliali nella FC non sono in grado di secernere ioni cloro in risposta a segnali mediati dall’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e, almeno nel tratto respiratorio, viene assorbita una quantità eccessiva di sodio attraverso queste mem-brane ( Fig. 395.2 ). Tali difetti sono ascrivibili a una disfunzione del CFTR ( Figg. 395.3 e 395.4 ).

La regolazione della conduttanza per il cloro della protein chi-nasi A (PKA) stimolata dall’AMP ciclico è la funzione primaria del CFTR stesso, che risulta assente nelle cellule epiteliali con molte dif-ferenti mutazioni del gene CFTR . Le mutazioni del CFTR rientrano in 6 classi in un altro sistema di classifi cazione, sebbene con un cer-to grado di sovrapposizione ( si veda Fig. 395.4 ). Gli individui con mutazioni delle classi I, II e III, in media, hanno una sopravvivenza ridotta rispetto a quelli con genotipi più lievi (classi IV o V). L’im-portanza clinica di queste categorie funzionali è limitata, poiché non correlano uniformemente con caratteristiche cliniche specifi che o con la loro severità, piuttosto le caratteristiche cliniche correlano con l’attività residua del CFTR.

Sono state fatte diverse ipotesi per spiegare come la disfunzione del CFTR determini il fenotipo clinico. È probabile che nessuna ipotesi singola riesca a spiegare l’intero spettro della malattia. La fi siopatologia che è stata postulata per l’epitelio delle vie aeree comprende l’incapacità di secernere sali e, secondariamente, acqua, in presenza di un eccessivo riassorbimento di entrambi. La con-seguenza, secondo questa teoria, è che la quantità di acqua sulla superfi cie delle vie aeree risulta insuffi ciente a idratare le secrezioni. Le secrezioni disidratate divengono quindi più viscose ed elastiche (gommose) e sono più diffi cili da eliminare da parte del sistema mucociliare e degli altri meccanismi. Inoltre, si è suggerito che la

Tabella 395.1 COMPLICANZE DELLA FIBROSI CISTICA

RESPIRATORIEBronchiectasia, bronchite, bronchiolite, polmonite Atelettasia Emottisi Pneumotorace Polipi nasali Sinusite Iperreattività delle vie aeree Cor pulmonale Insuffi cienza respiratoria Ostruzione dei bronchi da parte di muco Aspergillosi broncopolmonare allergicaGASTROINTESTINALIIleo da meconio, tappo di meconio (neonato) Peritonite da meconio (neonato) Sindrome da ostruzione intestinale distale (ostruzione non neonatale) Prolasso rettale Intussuscezione Volvolo Colonpatia fi brosante (stenosi) Appendicite Atresia intestinale Pancreatite Cirrosi biliare (ipertensione portale; varici esofagee, ipersplenismo) Ittero ostruttivo neonatale Steatosi epatica Refl usso gastroesofageo Colelitiasi Ernia inguinale Defi cit di accrescimento (malassorbimento) Carenze vitaminiche (vitamine A, K, E, D) Defi cit di insulina, iperglicemia sintomatica, diabete Neoplasie (rare)ALTREInfertilità Pubertà ritardata Edema – ipoproteinemia Disidratazione – collasso da calore Osteoartropatia ipertrofi ca – artrite Ippocratismo Amiloidosi Diabete mellito Cheratoderma palmoplantare aquagenico (rughe cutanee)

Adattata da Silverman FN, Kuhn JP: Essentials of Caffrey’s pediatric x-ray diagnosis , 1990, Chicago, Year Book, p 649.

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disfunzione del CFTR determini un’alterazione del microambiente, con livelli bassi di HCO 3 − e un pH più acido, che modifi cano la reologia del muco e peggiorano la già scarsa clearance mucociliare. Il ristagno di queste secrezioni causa ostruzione delle vie aeree a partire da quelle di calibro minore, i bronchioli. L’ostruzione del fl usso aereo a livello delle piccole vie aeree è l’anomalia fi siologica più precoce osservabile nell’apparato respiratorio.

È plausibile che eventi fi siopatologici analoghi abbiano luogo nei dotti pancreatici e biliari (e nei vasi deferenti), con conseguente

disidratazione delle secrezioni contenenti proteine e ostruzione. Poi-ché la funzione delle cellule duttali delle ghiandole sudoripare è di riassorbire, più che di secernere, il cloro, i sali non vengono recuperati dal primitivo sudore isotonico, ma sono trasportati verso la superfi cie cutanea; questo fa sì che i livelli di cloro e sodio siano elevati.

L’infezione cronica, nella fi brosi cistica, è limitata alle vie aeree. Una spiegazione verosimile di questo fenomeno è una sequenza di eventi che inizia con l’incapacità di eliminare rapidamente i batteri inalati per poi proseguire con la colonizzazione persistente

Tabella 395.2 PROPOSTA DI CLASSIFICAZIONE DELLE MUTAZIONI DEL REGOLATORE DELLA CONDUTTANZA TRANSMEMBRANA DELLA FIBROSI CISTICA (CFTR)

CLASSE EFFETTO SUL CFTR CFTR FUNZIONALE PRESENTE? MUTAZIONI CAMPIONE

I Mancanza di produzione di proteine No Codoni di arresto (designazione in X; ad es., Trp1282X, Gly542X); difetti di splicing senza produzione di proteine (ad es. 711 = 1G → T, 1717-1G → A)

II Difetto nello spostamento delle proteine con ubiquitinazione e degradazione nel reticolo endoplasmatico/corpo di Golgi

No/sostanzialmente ridotto Phe508del, Asn1303Lys, Gly85Gly, leu1065Pro, Asp507, Ser549Arg

III Difetto di regolazione; CFTR non attivata da adenosina trifosfato o adenosina monofosfato ciclico

No (CFTR non funzionale presente nella membrana apicale)

Gly551Asp, Ser49Phe, Val520Phe, Arg553Gly, Arg560Thr, Arg 560Ser

IV Ridotto trasporto di cloro attraverso CFTR a livello della membrana apicale

Sì Ala455Glu, Arg117Cyst, asp1152His, Leu227Arg, Arg334Trp, Arg117His *

V Difetto di splicing con ridotta produzione di proteine Sì 3849+10kbC → T, 1811+1-6kbA → G, IVS8-5T, 2789+5G → A

* La funzione di Arg117His dipende dalla lunghezza del tratto di politimidine sullo stesso cromosoma nell’introne 8 (IVS8): 5T, 7T o 9T. Vi è più funzione normale di CFTR con un tratto poli T più lungo. Da O’Sullivan BP, Freedman SD: Cystic fi brosis, Lancet 373:1891–1902, 2009.

Prevalenza alla nascita bassa

Prevalenza alla nascita alta

(bianchi statunitensi)

(afroamericani)

(latinoamericani)

(nativi americani)

(Bretagna)

Prevalenza alla nascita intermedia

Figura 395.1 Prevalenza approssimativa alla nascita di fi brosi cistica e mutazioni comuni per alcuni Paesi selezionati. La prevalenza alla nascita viene indicata come numero di nati vivi per caso di fi brosi cistica. Le mutazioni comuni/importanti per ciascuna regione sono indicate sotto i dati sulla prevalenza. La prevalenza alla nascita può variare enormemente tra i gruppi etnici in uno stesso Paese. (Da O’Sullivan BP, Freedman SD: Cystic fi brosis, Lancet 373:1891–1902, 2009.)

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e con una risposta infi ammatoria nella parete delle vie aeree. È stato anche proposto che il CFTR anomalo crei uno stato proin-fi ammatorio o amplifi chi la risposta infi ammatoria alle infezioni iniziali (virali o batteriche che siano). Alcuni ricercatori hanno identifi cato differenze primarie nelle cellule immunitarie colpite da FC, suggerendo che tali alterazioni contribuiscano a questo stato proinfi ammatorio. Sembra che l’evento infi ammatorio colpisca per prime le vie aeree di piccolo calibro, forse perché in queste regioni la clearance delle secrezioni alterate e dei microrganismi è più diffi cile. Le prime manifestazioni polmonari sono la bron-chiolite e la bronchite croniche (Cap. 383), ma dopo mesi o anni le alterazioni strutturali della parete delle vie aeree provocano la formazione di bronchiolectasie e bronchiectasie.

Gli agenti responsabili del danno alle vie aeree comprendono i prodotti dei neutrofi li, come radicali ossidanti e proteasi, e i prodotti delle reazioni immunitarie. Via via che la malattia polmonare pro-gredisce, l’infezione può estendersi al parenchima polmonare peri-bronchiale.

Un reperto non facilmente spiegabile con la disfunzione del CFTR è l’elevata prevalenza di colonizzazione delle vie aeree da parte di Staphylococcus aureus ( Cap. 174.1 ), Pseudomonas aeruginosa ( Cap. 197.1 ) e Burkholderia cepacia ( Cap. 197.2 ), microrganismi che raramente infettano il polmone negli altri in-dividui. É stato ipotizzato che le cellule epiteliali o il liquido di superfi cie delle vie aeree, nella fi brosi cistica, possano creare un ambiente favorevole allo sviluppo di tali microrganismi. Nella FC l’epitelio respiratorio può essere compromesso nelle sue di-fese innate contro questi batteri, tramite alterazioni genetiche o acquisite. L’attività antimicrobica delle secrezioni nella FC risulta diminuita, verosimilmente in conseguenza dell’eccessiva acidità dei liquidi di superfi cie o di altri effetti sull’immunità innata. Un altro enigma è la propensione di P. aeruginosa ad andare incontro a tra-sformazione mucoide nelle vie aeree dei pazienti con fi brosi cistica. Il complesso polisaccaridico prodotto da questi microrganismi genera un biofi lm che costituisce un ambiente ipossico e pertanto protegge lo Pseudomonas dagli antimicrobici.

Tra i fattori che predispongono all’infezione delle vie respi-ratorie sono stati indicati defi cit nutrizionali, tra cui la carenza

~ ~ ~

FIBROSI CISTICANORMALE

cAMP cAMPCa11 Ca++

Na+ Na+

K+ K+K+ K+

K+

Cl–a Cl–a

Na+Na+ Na+

Na+Na+

K+2Cl– 2Cl–

Cl–CFTR Cl–CFTR

CFTR: canale del clororegolato da cAMP

Lume delle vie aeree

Sottomucosa

Na+ Na+Cl– Cl–

Figura 395.2 Flusso ionico netto attraverso l’epitelio respiratorio normale e quello affetto da fi brosi cistica (FC), in condizioni basali (frecce grandi ). Poiché l’acqua segue il movimento dei sali, il fl usso netto di acqua previsto andrà dal lume delle vie aeree alla sottomucosa e sarà maggiore attraverso l’epitelio con FC. Il maggiore riassorbimento di Na + da parte delle cellule, nella fi brosi cistica, si associa a un aumento della conduttanza per il Na + sensibile all’amiloride attraverso la membrana apicale (luminale) e a un aumento dei siti Na + ,K + -ATPasi sulla membrana basolaterale. La conduttanza della membrana apicale mediata da adenosina monofosfato ciclico (cAMP) − , associata al regolatore transmembrana della fi brosi cistica (CFTR), non è funzionale nell’epitelio dei pazienti con fi brosi cistica; in compenso, è presente una conduttanza del CI − attivata dal calcio (Ca ++ ) nelle cellule normali e in quelle con fi brosi cistica. Si postula che nella fi brosi cistica le cellule abbiano una capacità limitata di secernere il Cl − e riassorbano il Na + in quantità eccessiva, limitando la disponibilità di acqua per idratare le secrezioni che quindi possono essere eliminate dal lume delle vie aeree. Cl − a, conduttanza di Cl − attivata da Ca ++ : Cl − CTFR, il canale Cl − di CFTR. (Da Knowles MR: Contemporary perspectives on the pathogenesis of cystic fi brosis, New Insights Cystic Fibrosis 1:1, 1993.)

Dominio 1che attraversa la membrana

Dominio 1legante

i nucleotidi

Dominio 2legante

i nucleotidi

Dominio regolatore(sito di fosforilazione)

Altri canali ionici

�F508

Proteine di trasduzione

del segnale

TRL

Citoscheletro

Extracellulare

Intracellulare

Dominio 2che attraversa la membrana

Membrana plasmatica

apicale

Figura 395.3 Struttura ipotetica del regolatore transmembrana della fi brosi cistica (CFTR). La proteina contiene 1.480 aminoacidi e numerosi distinti domini globulari e transmembrana. L’attivazione del CFTR si basa sulla fosforilazione, in particolare tramite la protein chinasi A, ma probabilmente coinvolge anche altre chinasi. L’attività del canale è governata dai due domini leganti i nucleotidi, che regolano l’apertura del canale. Il terminale carbossilico (formato da treonina, arginina e leucina [TRL]) del CFTR è ancorato tramite un’interazione di legame tipo PDZ con il citoscheletro e mantenuto in stretta prossimità (frecce spezzate) con numerose proteine importanti. Queste proteine associate infl uiscono sulle funzioni del CFTR, tra cui la conduttanza, la regolazione degli altri canali, la trasduzione del segnale e la localizzazione sulla membrana plasmatica apicale. Ogni dominio che attraversa la membrana contiene 6 � -eliche che attraversano la membrana, alcune porzioni delle quali formano un poro di conduttanza per il cloro. Il dominio regolatore è un sito di fosforilazione della protein chinasi A. La mutazione comune Δ F508 si verifi ca sulla superfi cie del dominio 1 legante i nucleotidi. (Da Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ: Cystic fi brosis, N Engl J Med 352:1992–2001, 2005.)

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di acidi grassi. Più specifi camente, le concentrazioni di lipossine, molecole che sopprimono l’infi ammazione neutrofi la, appaiono ridotte nelle vie aeree dei pazienti con fi brosi cistica. A supporto di questa ipotesi vi è l’osservazione che il 10-15% degli individui con FC che conservano una buona funzione pancreatica esocrina presenta una colonizzazione più tardiva da parte di P. aeruginosa e un deterioramento più lento della funzione polmonare. Sembra che i fattori nutrizionali siano solo in grado di contribuire, poi-ché il mantenimento della funzione pancreatica non impedisce lo sviluppo della malattia polmonare tipica.

ANATOMIA PATOLOGICA La lesione anatomica più precoce, nel polmone, è la bronchiolite (tappi di muco e risposta infi ammatoria nelle pareti delle piccole vie aeree); con il tempo, l’accumulo di muco e l’infi ammazione si estendono alle vie aeree di calibro maggiore ( bronchite ) (Cap. 383). L’iperplasia delle cellule caliciformi e l’ipertrofi a delle ghiandole sottomucose divengono reperti anatomopatologici importanti, probabilmente in risposta all’infezione cronica delle vie aeree. I microrganismi sembrano confi nati nello spazio endobronchiale; l’infezione batterica invasiva non è caratteristica. Se la malattia perdura a lungo, si accentuano i segni di distruzione delle vie aeree, come obliterazione bronchiolare, bronchiolectasi e e bronchiectasie (Cap. 393). Le indagini radiologiche dimostrano un aumento sia dello spessore della parete delle vie aeree, sia dell’area di sezione del lume, in una fase relativamente precoce della valutazione della malattia polmonare. Caratteristiche frequenti della patologia avan-zata sono le cisti bronchiectasiche e le bolle enfi sematose o sub-pleuriche, perlopiù a carico dei lobi superiori. Questi spazi aerei di dimensioni aumentate possono rompersi e causare pneumotorace.

La malattia interstiziale non è una caratteristica pronunciata, sebbene negli stadi avanzati possano comparire aree di fi brosi. Le arterie bronchiali sono dilatate e tortuose, contribuendo a predi-sporre all’ emottisi le vie aeree bronchiectasiche. Le piccole arterie polmonari fi niscono per presentare ipertrofi a delle tonaca media, come ci si aspetterebbe nell’ipertensione polmonare secondaria.

I seni paranasali sono uniformemente ripieni di secrezioni contenenti prodotti infi ammatori, e nell’epitelio di rivestimento si riscontrano elementi secretori iperplastici e ipertrofi ci (Cap. 372). Sono state riportate lesioni polipoidi dei seni ed erosioni ossee. La mucosa nasale può formare polipi di grandi dimensioni o multipli, di solito a partenza dall’ostio dei seni mascellari ed etmoidali.

Il pancreas è in genere piccolo, occasionalmente cistico, e spesso diffi cile da trovare all’esame post-mortem. L’estensione del coin-volgimento alla nascita è variabile. Nei lattanti, gli acini e i dotti sono spesso distesi e ripieni di materiale eosinofi lo. Nell’85-90% dei pazienti la lesione progredisce fi no alla distruzione pressoché completa degli acini e alla loro sostituzione da parte di tessuto fi -broadiposo. Non è frequente osservare focolai di calcifi cazione alla radiografi a dell’addome. Le isole di Langerhans contengono cellule � di aspetto normale, sebbene a partire dalla seconda decade di vita possano presentare una distruzione dell’architettura da parte di tessuto fi broso.

Il tratto intestinale mostra solo alterazioni minime. Le ghiandole esofagee e duodenali sono spesso distese con secrezioni mucose. Si possono formare concrezioni nel lume appendicolare o nel cieco. Le cripte dell’appendice e del retto possono essere dilatate e ripiene di secrezioni.

La cirrosi biliare focale secondaria al blocco dei dotti biliari intraepatici non è comune nei primi mesi di vita, sebbene sia re-sponsabile di casi occasionali di ittero neonatale prolungato. Que-ste lesioni divengono molto più frequenti ed estese con l’età e si trovano nel 70% o più dei pazienti, all’esame autoptico. Questo processo può progredire fino alla cirrosi biliare multilobulare sintomatica, il cui quadro distintivo è caratterizzato da grandi noduli parenchimali irregolari con tralci interposti di tessuto fi -broso. Circa il 30-70% dei pazienti presenta infi ltrazione grassa del fegato, in alcuni casi nonostante una nutrizione in apparenza adeguata. All’autopsia è di frequente riscontro una congestione epatica, secondaria a cuore polmonare. La colecisti, che può essere ipoplastica e ripiena di materiale mucoide, spesso contiene calcoli. Il rivestimento epiteliale di frequente presenta un’estesa metaplasia mucosa. Sono state osservate atresia del dotto cistico e stenosi del dotto biliare comune distale.

Le ghiandole salivari secernenti muco sono di solito ingrossate, con ostruzione focale e dilatazione dei dotti.

Le ghiandole della cervice uterina sono distese da muco, che si raccoglie in grande quantità nel canale cervicale. L’endocervicite può essere comune nelle adolescenti e nelle giovani donne. In > 95% dei maschi, il corpo e la coda dell’epididimo, i vasi deferenti e le vescicole seminali sono obliterati o atresici.

MANIFESTAZIONI CLINICHE L’eterogeneità delle mutazioni e i fattori ambientali sembrano re-sponsabili dell’elevata variabilità del coinvolgimento dei polmoni, del pancreas e degli altri organi. L’elenco delle manifestazioni cliniche è lungo, sebbene le presentazioni polmonari e gastrointe-stinali siano quelle prevalenti ( Fig. 395.5 ). Con l’introduzione dello screening neonatale per la FC, sempre più bambini ricevono la diagnosi prima della comparsa dei sintomi ( Tab. 395.3 ).

Tratto respiratorio La tosse è il sintomo più costante del coinvolgimento polmonare. Dapprima è secca e stizzosa, può poi diventare grassa e produttiva. Nei bambini più grandi, la tosse peggiora al risveglio mattutino o dopo l’attività fi sica. Il muco espettorato è di solito purulento. Alcuni pazienti restano asintomatici per lunghi periodi o sembrano avere infezioni respiratorie acute prolungate ma intermittenti. Altri

Complesso di Golgi

CFTR

Proteosoma

Reticolo endoplasmatico

Nucleo

Turnover accelerato

Cl�

Classe III

Classe IV Classe VI

Classe I

Classe II

Classe V

CFTR

Figura 395.4 Categorie di mutazioni di CFTR (regolatore transmembrana della fi brosi cistica). I difetti del gene CFTR si classifi cano nel modo seguente: mancata sintesi (classe I); maturazione difettosa della proteina con degradazione prematura (classe II); alterata regolazione, ad es. riduzione del legame con l’adenosina trifosfato (ATP) e dell’idrolisi (classe III); difetto della conduttanza per il cloro o dell’apertura del canale (classe IV); riduzione del numero di trascritti del CFTR dovuta a un’anomalia del promoter o di splicing (classe V); e accelerato turnover dalla superfi cie cellulare (classe VI). (Da Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ: Cystic fi brosis, N Engl J Med 352:1992–2001, 2005.)

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sviluppano una tosse cronica nelle prime settimane di vita o soffro-no di polmoniti ripetute. La bronchiolite diffusa è accompagnata da sibili, che sono un sintomo frequente durante i primi anni di vita. Con la lenta progressione della pneumopatia, si notano intolleran-za allo sforzo, dispnea, defi cit di accrescimento staturo-ponderale. Le esacerbazioni dei sintomi polmonari, presumibilmente dovute a infezioni più attive delle vie aeree, fi niscono per richiedere spesso ripetuti ricoveri ospedalieri per un trattamento effi cace. Negli stadi avanzati subentrano cuore polmonare, insuffi cienza respiratoria e infi ne il decesso, a meno che non si effettui il trapianto polmonare. La colonizzazione da parte di B. cepacia e di altri microrganismi multiresistenti ai farmaci si può associare a un deterioramento polmonare particolarmente rapido e alla morte.

La velocità di progressione della malattia polmonare è il princi-pale fattore determinante la morbilità e mortalità. Il decorso della pneumopatia, tuttavia, è in gran parte indipendente dal genotipo. Mutazioni severe tendono ad associarsi a una progressione più rapida. Alcune mutazioni possono risparmiare sostanzialmente, o anche completamente, i polmoni. Anche il sesso maschile e la conservazione della funzione pancreatica esocrina si associano a un declino più lento della funzione polmonare.

I reperti obiettivi precoci comprendono aumento del diametro antero-posteriore del torace, iperfonesi generalizzata, rantoli gros-solani generalizzati o localizzati, ippocratismo digitale. Possono essere udibili sibili espiratori, in particolare nei bambini più piccoli. La cianosi è un segno tardivo. Le complicanze polmonari comuni, che di solito compaiono dopo la prima decade di vita, comprendo-no atelettasie, emottisi, pneumotorace e cuore polmonare.

Anche se virtualmente i seni paranasali appaiono sempre opaciz-zati alla radiografi a, la sinusite acuta non è frequente. Comuni sono l’ostruzione nasale e la rinorrea, causate dalle mucose infi ammate ed edematose o, in alcuni casi, da poliposi nasale. I polipi nasali sono più problematici tra i 5 e i 20 anni di età.

Apparato digerente Nel 15-20% dei neonati con FC l’ileo è completamente ostruito dal meconio ( ileo da meconio ). La frequenza è maggiore ( ≈ 30%) tra i fratelli nati successivamente a un bambino con ileo da meconio, ed è particolarmente marcata nei gemelli monozigoti, rifl ettendo il contributo genetico di uno o più geni modifi catori. Nelle prime 24-48 ore di vita si osservano distensione addominale, emesi e mancata emissione del meconio ( Capp. 96.1 e 322.2 ). Le radiografi e addominali ( Fig. 395.6 ) mostrano anse intestinali dilatate con livelli idroaerei e, spesso, una raccolta di materiale granulare “a vetro smerigliato” nella parte centrale inferiore dell’addome. Raramente una peritonite da meconio deriva dalla rottura intrauterina della parete intestinale, e può essere riconoscibile radiograficamente dalla presenza di calcifi cazioni peritoneali o scrotali. La sindrome da tappo di meconio si verifi ca con maggiore frequenza nei lattanti affetti da FC, ma è meno specifi ca dell’ileo da meconio. L’ostruzione ileale da parte di materiale fecale (sindrome da ostruzione intestinale distale [ Distal Intestinal Obstruction Syndrome , DIOS]) si verifi ca nei bambini più grandi, causando dolore addominale crampiforme e distensione addominale. Oltre l’85% dei bambini affetti presenta disturbi digestivi riconducibili a insuffi cienza pancreatica esocrina. I sintomi comprendono evacuazioni frequenti di feci abbondanti e oleose, e mancato aumento ponderale, anche quando l’apporto di cibo sembra abbondante. Caratteristicamente, le feci contengono gocce lipidiche ben visibili. I segni fi sici tipici sono addome glo-boso, riduzione della massa muscolare, crescita stentata e ritardo di maturazione. L’eccessiva fl atulenza può rappresentare un pro-blema. Numerose mutazioni si associano alla conservazione di un certo grado di funzione pancreatica esocrina, tra cui R117H e 3849 + 10kbC → T. Virtualmente, tutti gli individui omozigoti per Δ F508 soffrono di insuffi cienza pancreatica.

• Infezione

••••

Intestino ecogeno fetaleIleo da meconioInsufficienza pancreaticaProlasso rettale

••

DisidratazioneAlcalosi metabolicaiponatremica ipocloremica

•••

ABPASinusitePoliposi

••••

DIOSIntussuscezioneSteatosi epatica, fibrosi biliareProlasso rettale

••

Calcoli renaliAlcalosi metabolicaiponatremica ipocloremica

••••

ABPAEmottisi, pneumotoraceInsufficienza respiratoriaSinusite, poliposi, anosmia

••••

DIOSIntussuscezioneFibrosi biliare, cirrosiNeoplasia del tratto digerente (adenocarcinoma)

•••••

Pubertà ritardata, osteoporosi, CFRDCalcoli renali, insufficienza renaleCBAVD, HPOAArtrite, vasculiteAlcalosi metabolicaiponatremica ipocloremica

Senopolmonari

Gastrointestinali

Renali, endocrine, altro

InfanziaEtà del lattante Adolescenza/età adulta Figura 395.5 Età approssimativa di esordio delle manifestazioni cliniche della ABPA, aspergillosi broncopolmonare allergica nella FC; CBAVD, assenza bilaterale congenita dei vasi deferenti; CFRD, diabete mellito correlato a fi brosi cistica; DIOS, sindrome da ostruzione intestinale distale; HPOA, osteoartrite polmonare ipertrofi ca. (Da O’Sullivan BP, Freedman SD: Cystic fi brosis, Lancet 373:1891–1902, 2009.)

Tabella 395.3 CARATTERISTICHE DI ESORDIO DI OLTRE 25.000 PAZIENTI AFFETTI DA FIBROSI CISTICA NEGLI USA

CARATTERISTICA % % DI PAZIENTI NEL 2007

Sintomi respiratori acuti o persistenti 45,6 31,2Scarso accrescimento, malnutrizione 37,5 18,7Feci anomale 28,8 13,8Ileo da meconio, ostruzione intestinale 19,9 14Anamnesi familiare 16,0 12Screening neonatale 6,4 30,7Anomalie elettrolitiche e dell’equilibrio

acido-base4,2 1,1

Prolasso rettale 3,3 3,3Polipi nasali, sinusopatia 3,3 4,6Malattia epatobiliare 1,2 1,4Altro * 3-4 6,7

* Comprende pseudotumor cerebri, azoospermia, rash simil-acrodermatite, stati di carenze vitaminiche, edema ipoproteinemico, ipoprotrombinemia con sanguinamento, sindrome da tappo di meconio. Da Patient Registry, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, MD.

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Le manifestazioni gastrointestinali meno comuni comprendono intussuscezione, ingombro fecale nel cieco con massa asintomatica nel quadrante inferiore destro e dolore epigastrico da infi amma-zione duodenale. Il refl usso acido o biliare con sintomi di esofagite è comune nei bambini più grandi e negli adulti. Sono stati de-scritti appendicite subacuta e ascesso periappendicolare. Il prolasso rettale, un evento abbastanza comune in passato, oggi si verifi ca molto meno frequentemente, in virtù della precocità della dia-gnosi e dell’inizio della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici. Occasionalmente si assiste alla comparsa di ipoproteinemia con anasarca nei lattanti malnutriti, soprattutto se alimentati con pre-parati a base di soia. Possono insorgere disfunzioni neurologiche (demenza, neuropatia periferica) e anemia emolitica, dovute alla carenza di vitamina E. Talvolta si riscontrano sintomi da defi cit delle altre vitamine liposolubili. L’ ipoprotrombinemia da defi cit di vitamina K può portare a diatesi emorragica. Sono state osservate manifestazioni cliniche di altre carenze di vitamine liposolubili, come una riduzione della densità ossea e cecità notturna. Il ra-chitismo è raro.

Vie biliari I segni di disfunzione epatica, rilevati più frequentemente nei primi 15 anni di vita, possono manifestarsi fi no nel 30% degli individui, sebbene la cirrosi biliare divenga sintomatica solo nel 5-7% dei pazienti. Le manifestazioni comprendono ittero, ascite, ematemesi da varici esofagee e segni di ipersplenismo. Sono stati riportati un quadro neonatale simil-epatitico e un’epatomegalia massiva da steatosi. Le coliche biliari da colelitiasi possono insorgere nella seconda decade di vita o successivamente. L’epatopatia è indipendente dal genotipo, ma si associa all’ileo da meconio e all’insuffi cienza pancreatica.

Pancreas Oltre all’insuffi cienza pancreatica esocrina, possono comparire anche segni di iperglicemia e glicosuria, tra cui poliuria e calo ponderale, soprattutto nella seconda decade di vita. L’8% dei pazienti dagli 11 ai 17 anni e il 30% di quelli > 25 anni soffrono di diabete correlato alla FC. Di solito non si verifi ca chetoacidosi, ma sono state riportate complicanze oculari, renali e vascolari nei pazienti che sopravvivono per ≥ 10 anni dopo aver sviluppato iper-glicemia. La pancreatite acuta ricorrente si verifi ca occasionalmente negli individui con una funzione pancreatica esocrina residua, e può essere l’unica manifestazione di due mutazioni del CFTR .

Apparato genitourinario Lo sviluppo sessuale è spesso ritardato, ma in media solo di 2 anni. Oltre il 95% dei maschi presenta azoospermia, a causa del mancato sviluppo delle strutture dei dotti di Wolff, ma la funzione sessuale è generalmente intatta. L’incidenza di ernia inguinale, idrocele e testicolo ritenuto è maggiore dell’atteso. Le adolescenti possono andare incontro ad amenorrea secondaria, specialmente con le esacerbazioni della malattia polmonare. Sono stati osser-vati cervicite e accumulo di muco tenace nel canale cervicale. La fertilità femminile è ridotta. La gravidanza, in genere ben tollerata dalle donne con una buona funzione polmonare, può accelerare la progressione della malattia polmonare in quelle con problemi respiratori moderati o severi.

Ghiandole sudoripare L’eccessiva perdita di sali con il sudore predispone i bambini più piccoli alla deplezione salina, in particolare durante episodi di gastroenterite e nella stagione calda. Questi bambini presentano alcalosi ipocloremica. Spesso i genitori notano piccole incrostazioni di sale sulla cute o avvertono un sapore salato quando baciano il bambino. Alcuni genotipi si associano a valori normali di cloro nel sudore.

DIAGNOSI E VALUTAZIONE La diagnosi della FC si basa sulla positività del test quantitativo del sudore (Cl − ≥ 60 mEq/L) insieme a uno o più dei seguenti criteri: malattia polmonare cronica ostruttiva tipica, insuffi cienza pancreatica cronica documentata e un’anamnesi familiare positiva. Con lo screening neonatale, la diagnosi viene fatta spesso prima della comparsa delle manifestazioni cliniche ovvie, quali mancato accrescimento e tosse cronica ( si veda Tab. 395.3 ). Sono stati consi-gliati criteri diagnostici che includano procedure di valutazione aggiuntive ( Tab. 395.4 ).

Test del sudore Il test del sudore, che utilizza la ionoforesi con pilocarpina per raccogliere il sudore e analizzarne chimicamente il contenuto di cloro, è l’approccio diagnostico standard per la FC. La procedura richiede attenzione e accuratezza. Si utilizza una corrente elettrica per veicolare la pilocarpina nella cute dell’avambraccio e stimolare localmente le ghiandole sudoripare. Se viene raccolta una quantità adeguata di sudore, i campioni vengono analizzati per misurare la

A B

Figura 395.6 A e B. Clisma con contrasto in un neonato con distensione addominale e mancata evacuazione del meconio. Si notino il piccolo diametro del sigma e del colon ascendente e le anse dilatate e ripiene d’aria dell’intestino tenue. Nelle proiezioni laterali in ortostatismo si osservano numerosi livelli idroaerei nell’intestino tenue.

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concentrazione di cloro. L’esame può essere di diffi cile esecuzione nelle prime 2 settimane di vita a causa della scarsa traspirazione, ma è consigliato in qualsiasi momento dopo le prime 48 ore di vita. I risultati positivi devono ricevere conferma; in caso di risultato negativo, il test deve essere ripetuto se permane un sospetto dia-gnostico.

Valori di cloro > 60 mEq/L nel sudore sono diagnostici di FC quando sono presenti uno o più degli altri criteri. Sono stati suggeriti livelli soglia di 30-40 mEq/L nei lattanti. Valori borderline (o inter-medi) di 40-60 mEq/L sono stati riferiti in pazienti di tutte le età con FC e un coinvolgimento atipico e che richiedono ulteriori test. La concentrazione di cloro nel sudore è un po’ più bassa nei pazienti che conservano la funzione pancreatica esocrina, ma rientrano comunque nel range diagnostico. Le condizioni associate a risultati falsi negativi e falsi positivi sono indicate nella Tabella 395.5 .

Esame del DNA Molti kit di laboratorio in commercio esaminano da 30 a 96 mu-tazioni del CFTR tra le più comuni. Questo test identifi ca ≥ 90% degli individui portatori di due mutazioni della FC. Alcuni bambini

con manifestazioni tipiche della fi brosi hanno una sola mutazione, o addirittura non presentano alcuna mutazione rilevabile con que-sta metodologia. Alcuni laboratori effettuano un’analisi genetica completa, facendo uno screening per tutte le > 1.500 mutazioni identifi cate.

Altri test diagnostici Il reperto di aumento della differenza di potenziale attraverso l’epitelio nasale, la perdita di questa differenza con l’applicazione di amiloride topica e l’assenza di una risposta di voltaggio ad agonisti � -adrenergici sono stati utilizzati per confermare la diagnosi di FC in pazienti con valori di cloro nel sudore equivoci o normali.

Funzione pancreatica La disfunzione pancreatica esocrina è clinicamente evidente in mol-ti pazienti. È però consigliabile che sia documentata se sussistono dubbi sullo stato funzionale del pancreas. La stima del bilancio lipi-dico con la raccolta delle feci per 3 giorni, o con la documentazione diretta della secrezione enzimatica, dopo sondaggio del duodeno e stimolazione con pancreozimina-secretina, fornisce una misura affi dabile, ma la raccolta dei lipidi è complicata e il sondaggio duodenale è molto invasivo e quindi non viene utilizzato di routine. Un test più semplice per lo screening della funzione pancreatica, la quantifi cazione dell’attività dell’elastasi-1 in un campione fresco di feci, viene utilizzato abitualmente. Sono disponibili anche altre misurazioni indirette della secrezione enzimatica del pancreas, che tuttavia hanno un valore clinico limitato o non provato. La disfunzione del pancreas endocrino potrebbe essere molto più comune di quanto si ritenesse in passato. Molti consigliano il monitoraggio annuale con un test orale di tolleranza al glucosio ( Oral Glucose Tolerance Test , OGTT) a 2 ore modifi cato, dopo i 10 anni di età. Questo approccio è più sensibile della misurazione estemporanea dei livelli di glucosio nel sangue e nelle urine e dei livelli di emoglobina glicata.

Radiologia I reperti radiologici polmonari suggeriscono la diagnosi ma non sono specifi ci. L’iperinfl azione polmonare insorge precocemente e può essere sottostimata, in assenza di infi ltrati o di strie di iperden-sità. L’ispessimento e l’ostruzione bronchiale e le ombre ad anello, che suggeriscono le bronchiectasie, di solito compaiono dapprima nei lobi superiori. In seguito si assiste alla formazione di densità nodulari, atelettasie focali e infi ltrati confl uenti. I linfonodi ilari possono essere ingrossati. Nella malattia in stadio avanzato si os-serva un’iperinfl azione considerevole, con diaframma notevolmente appiattito, incurvamento anteriore dello sterno e assottigliamento dell’ombra cardiaca. Con la progressione della patologia spesso si evidenzia la formazione di cisti, bronchiectasie estese, dilatazione di segmenti dell’arteria polmonare e atelettasie lobari o segmentarie. La tipica progressione della malattia polmonare è presentata nella Figura 395.7 . Nella maggior parte dei centri specializzati nella cura della FC si eseguono radiografi e del torace (antero-posteriori [AP] e laterali) almeno una volta all’anno. È stato utilizzato un punteggio standardizzato delle alterazioni radiografi che per seguire nel tempo la progressione della malattia a livello polmonare. La TC del torace, che può individuare e localizzare l’ispessimento della parete bronchiale, i tappi di muco, l’iperinfl azione focale e le bronchiectasie precoci ( Fig. 395.8 ) in genere non viene usata per la valutazione di routine della pneumopatia. Molti bambini con funzione polmonare normale hanno bronchiectasie alla TC, a riprova che questa modalità di imaging è sensibile alle alterazioni polmonari precoci.

Le radiografi e dei seni paranasali rivelano una panopacizzazione e spesso il mancato sviluppo dei seni frontali. La TC visualizza le alterazioni sinusali con una miglior risoluzione, se questa informa-zione è richiesta dal punto di vista clinico. L’ecografi a fetale può suggerire un’ostruzione ileale da meconio già nel secondo trime-stre di gravidanza, ma questo reperto non è predittivo di ileo da meconio alla nascita.

Tabella 395.4 CRITERI DIAGNOSTICI PER LA FIBROSI CISTICA (FC)

Presenza delle caratteristiche cliniche tipiche (respiratorie, gastrointestinali o genitourinarie)

OPPUREAnamnesi di FC in un fratello

OPPURETest di screening neonatale positivo

PIÙEvidenza di laboratorio di disfunzione del CFTR (regolatore transmembrana della FC):

Due concentrazioni elevate di cloro nel sudore ottenute in due giorni separati OPPURE

Identifi cazione di due mutazioni FC OPPURE

Una misurazione anomala della differenza di potenziale nasale

Tabella 395.5 CONDIZIONI ASSOCIATE A RISULTATI DEL TEST DEL SUDORE FALSI NEGATIVI E FALSI POSITIVI

CON RISULTATI FALSI POSITIVIEczema (dermatite atopica) Displasia ectodermica Malnutrizione/mancato accrescimento/deprivazione Anoressia nervosa Iperplasia surrenalica congenita Insuffi cienza surrenalica Defi cit di glucosio-6-fosfatasi Sindrome di Mauriac Fucosidosi Ipoparatiroidismo familiare Ipotiroidismo Diabete insipido nefrogeno Pseudoipoaldosteronismo Sindrome di Klinefelter Sindrome da colestasi familiare Disfunzione autonomica Infusioni di prostaglandina E Sindrome di Munchausen per procuraCON RISULTATI FALSI NEGATIVIDiluizione Malnutrizione Edema Quantità insuffi ciente di sudore Iponatremia Mutazioni del regolatore della conduttanza transmembrana (CFTR) con funzione

preservata delle ghiandole sudoripare

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A B

C D

E F

Figura 395.7 Progressione radiologica della malattia polmonare nella fi brosi cistica in un paziente, dalla diagnosi in età infantile fi no ai 18 anni di età. A. Il paziente all’età di 2 mesi presentava tosse e sibili, per i quali veniva ricoverato in ospedale. Si noti il lieve rinforzo della trama broncovascolare, soprattutto nei lobi superiori. B. All’età di 4 anni, la tosse era minima. La trama broncovascolare era lievemente aumentata e si osservava un certo miglioramento nei lobi superiori. I sibili non si sono più ripresentati. C e D. All’età di 13 anni, la tosse era minima, con produzione occasionale di escreato. La trama broncovascolare era ulteriormente aumentata, con alterazioni bronchiectasiche precoci nel lobo superiore destro. La proiezione laterale non è suggestiva di iperinfl azione. E e F. 18 anni di età. Durante l’adolescenza la tosse e la produzione di escreato aumentarono, nonostante l’intensifi cazione della terapia antibiotica ambulatoriale. Emottisi di scarsa entità, parossismi di tosse occasionali e calo ponderale, insieme ad aumento degli infi ltrati nodulari (specialmente nel lobo superiore destro) e dell’iperinfl azione (osservabile nella proiezione laterale) portarono al primo ricovero dall’infanzia. Il peso e l’altezza si mantennero nel 25°-50° percentile.

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Funzione polmonare Gli studi standard di funzionalità polmonare non vengono effet-tuati prima dei 4-6 anni di età, quando molti pazienti presentano il tipico quadro di coinvolgimento polmonare ostruttivo (Cap. 376). La riduzione della velocità di fl usso espiratorio massimale al 50% è un’alterazione funzionale precoce, che rispecchia l’ostruzione delle piccole vie aeree. Questa lesione colpisce anche la distribu-zione della ventilazione e aumenta il gradiente alveolo-arterioso per l’ossigeno. I reperti di malattia ostruttiva delle vie aeree e di risposta modesta ai broncodilatatori sono compatibili con la diagnosi di fi brosi cistica a qualunque età. Il volume residuo e la capacità funzionale residua risultano aumentati già nei primi stadi della malattia polmonare. Le alterazioni restrittive, caratterizzate da diminuzione della capacità polmonare totale e della capacità vitale, correlano con un danno polmonare e una fi brosi estesa e costituiscono un reperto tardivo. È consigliabile la valutazione a ogni visita clinica, per monitorare il decorso del coinvolgimento polmonare e intervenire precocemente non appena si rileva un deterioramento importante. Sono sempre di più i centri per la cura della FC attrezzati per misurare il quadro di funzionalità respiratoria nei lattanti sedati (test sulla funzionalità polmonare nel lattante). Alcuni pazienti raggiungono l’adolescenza o l’età adulta con una funzionalità polmonare normale e senza evidenza di iperinfl azione.

Indagini microbiologiche Il reperto di S. aureus o P. aeruginosa nelle colture delle vie aeree inferiori (escreato) suggerisce fortemente una diagnosi di FC. In particolare, spesso nei polmoni dei soggetti con FC si trovano le forme mucoidi di P. aeruginosa . Anche il reperto di B. cepacia sug-gerisce FC. Si riscontra poi un’ampia varietà di altri microrganismi, soprattutto nella malattia polmonare avanzata, tra cui vari bacilli Gram-negativi, funghi e specie di micobatteri non tubercolari. La mancata risposta dei sintomi delle riacutizzazioni respiratorie ai soliti antibiotici induce a ricercare Mycoplasma e virus. La bronco-scopia a fi bre ottiche è utilizzata per raccogliere secrezioni delle vie aeree inferiori nei lattanti e nei bambini piccoli che non sono in grado di espettorare.

Identifi cazione degli eterozigoti e diagnosi prenatale L’analisi delle mutazioni dovrebbe essere completamente informa-tiva quando esamina un portatore potenziale o un feto, a patto che le mutazioni all’interno della famiglia siano state precedentemente identifi cate. L’esame effettuato sul coniuge di un portatore, con una combinazione standard di sonde, ha una sensibilità di ≈ 90%, ed è disponibile in commercio l’analisi della sequenza CFTR com-pleta nel caso siano giustifi cati ulteriori test. L’indagine prenatale dovrebbe essere offerta a tutte le coppie che desiderano avere un fi glio, oltre agli individui con una storia familiare di FC e ai par-tner di donne affette dalla malattia. L’American College of Medical

Genetics e l’American College of Obstetricians and Gynecologists raccomandano che lo screening per l’individuazione dei portatori di FC sia offerto agli individui di origine bianca o ebrea Ashkenazi e sia reso disponibile ai soggetti appartenenti ad altri gruppi etnici e razziali; in un’ampia serie, il 14% delle richieste di consulto per lo screening per l’individuazione dei portatori riguardava soggetti di origine ispanica e afroamericana e il 12% soggetti di etnie diverse da bianchi o ebrei Ashkenazi. Si suggerisce anche lo screening per i fratelli dei bambini colpiti dalla malattia.

Screening neonatale Esistono numerosi algoritmi per lo screening neonatale per l’identi-fi cazione dei lattanti affetti da FC. La maggior parte di essi utilizza la determinazione del tripsinogeno immunoreattivo e un test del DNA limitato su blood spot, unitamente all’analisi del sudore di conferma. Questo screening ha una sensibilità di ≈ 95%. Le diagnosi neonatali possono evitare i defi cit nutrizionali precoci e migliorare la crescita a lungo termine, migliorando anche la funzione cogniti-va. La diagnosi precoce può migliorare l’accrescimento ponderale per l’età; un peso più vicino al normale per l’età si associa a una mi-gliore funzione polmonare all’età di 6 anni. Nel 2004, i Centers for Disease Control and Prevention raccomandavano l’utilizzo dello screening neonatale per l’identifi cazione precoce dei lattanti affetti da FC. Nel 2009, lo screening neonatale diventa obbligatorio in 49 Stati su 50, con l’unica eccezione del Texas. La diagnosi precoce ha anche il vantaggio di consentire un counseling genetico alla famiglia e, in alcuni casi, evitare tentativi diagnostici protratti.

TRATTAMENTO Il piano di trattamento dovrebbe essere globale, collegato a uno stretto monitoraggio e all’intervento precoce e aggressivo.

Approccio generale Una volta formulata la diagnosi occorre adottare un approccio intensivo, comprendente una valutazione di base, l’inizio del trattamento, la determinazione del coinvolgimento polmonare e l’educazione del paziente e dei genitori. Le valutazioni suc-cessive sono previste ogni 1-3 mesi, a seconda dell’età della diagnosi, poiché sono molti gli aspetti di questa patologia che richiedono un attento monitoraggio. A ogni visita occorre racco-gliere l’anamnesi del periodo trascorso ed effettuare l’esame obiettivo. Si preleva un campione di escreato o, se questo non è disponibile, si esegue un tampone faringeo basso, durante o dopo una tosse forzata, per l’esame colturale e l’antibiogramma. Dal momento che la perdita irreversibile della funzionalità polmo-nare da infezioni di basso grado può insorgere gradualmente e in assenza di sintomi acuti, si sottolinea l’importanza di un’ac-curata anamnesi polmonare. La Tabella 395.6 elenca i sintomi e i segni che indicano la necessità di una terapia antibiotica e

A BA B

*

Figura 395.8 Immagini tomografi che del torace nella fi brosi cistica. A. Ragazzo di 12 anni con malattia polmonare moderata. Sono presenti alterazioni delle vie aeree e del parenchima in entrambi i polmoni. Si osservano aree multiple di bronchiectasia (frecce) con tappi di muco (punte di freccia) . B. Una ragazza di 19 anni ha un polmone quasi normale con un’area di bronchiectasia sacculare nel lobo superiore destro (frecce) e un addensamento focale di muco periferico nel lobo inferiore destro (punta di freccia). La densità polmonare è eterogenea, con aree di polmone normale (freccia aperta) e aree di bassa attenuazione indicative di intrappolamento d’aria segmentale e subsegmentale (asterisco).

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fi sica più intensiva. In particolare si raccomanda la protezione verso S. aureus meticillino-resistente, P. aeruginosa, B. cepacia e altri Gram-negativi resistenti, senza trascurare le procedure di isolamento e un’accurata sterilizzazione dell’attrezzatura per la terapia inalatoria. Dovranno prendere parte al programma di cu-re multidisciplinare un’infermiera, un fi sioterapista respiratorio, un assistente sociale, un dietista e uno psicologo, che valuteranno il bambino regolarmente e contribuiranno allo sviluppo di un programma globale di cure quotidiane. Dare indicazioni ai fami-liari del paziente e ai bambini più grandi, responsabilizzandoli sulla propria salute, è molto importante perché in questo modo è possibile ottenere una miglior aderenza ai programmi di cure quotidiane. Migliori risultati a lungo termine sembrano ottenibili grazie alla standardizzazione delle pratiche assistenziali, da parte sia di chi fornisce le cure sia della famiglia, accompagnata da un attento monitoraggio e dall’intervento precoce in caso di sintomi nuovi o in peggioramento.

Poiché le secrezioni dei pazienti con FC non sono adeguatamen-te idratate, una particolare attenzione all’idratazione orale, nella prima infanzia, specialmente nella stagione calda o in caso di ga-stroenterite acuta, può ridurre al minimo le complicanze associate con l’alterata clearance del muco. Occorre iniziare quanto prima la terapia endovenosa reidratante.

L’obiettivo della terapia è il mantenimento di una condizione stabile per lunghi periodi. Nella maggior parte dei pazienti questo risultato viene raggiunto con valutazioni periodiche e aggiusta-menti del programma di trattamento domiciliare. Alcuni bambini hanno infezioni polmonari acute episodiche oppure croniche di lieve entità che tendono a progredire; in tal caso sono indicati un ciclo intensivo di terapia inalatoria, clearance delle vie aeree e antibiotici per via endovenosa. Nonostante il miglioramento sia più facile da ottenere in ambito ospedaliero, alcuni pazienti selezionati seguiti a domicilio hanno avuto un esito favorevole. La somministrazione di antibiotici per via endovenosa può essere necessaria a intervalli piuttosto distanziati oppure anche ogni 2-3 mesi. Obiettivo del trattamento è riportare i pazienti allo stato polmonare e funzionale precedente.

Il programma di cure quotidiane di base varia in base all’età del bambino, al grado di coinvolgimento dei polmoni e di altri organi o apparati e al tempo che si ha a disposizione per la terapia. I suoi due capisaldi sono comunque la terapia polmonare e quella nu-trizionale. L’uso intensivo di farmaci spesso determina l’insorgenza di problemi iatrogeni, il cui monitoraggio fa parte integrante del trattamento ( Tab. 395.7 ).

Terapia polmonare Il suo scopo è l’eliminazione delle secrezioni dalle vie aeree e il controllo dell’infezione. Quando un bambino non sta bene, si deve considerare ogni aspetto della terapia potenzialmente utile. TERAPIA INALATORIA La terapia con aerosol ha la funzione di vei-colare i farmaci e idratare le vie aeree inferiori. Per somministrare agenti come i broncodilatatori e i corticosteroidi si impiegano erogatori spray predosati, muniti di un distanziatore per i bambini più piccoli. In alternativa questi farmaci sono somministrabili con un compressore collegato a un nebulizzatore manuale. In alcuni pazienti, i � -agonisti possono ridurre signifi cativamente la PaO 2 aggravando l’alterato rapporto ventilazione-perfusione, un pro-blema se la PaO 2 è marginale.

La DNasi umana ricombinante (2,5 mg), somministrata in dose singola quotidiana per aerosol, migliora la funzione polmonare, riduce il numero di esacerbazioni polmonari e promuove un senso di benessere nei pazienti con malattia moderata e secrezioni pu-rulente. Un benefi cio è stato documentato anche nei pazienti con valori normali di volume espiratorio forzato in un secondo (FEV 1 ) e in quelli con malattia polmonare avanzata. Il miglioramento persiste per ≥ 12 mesi, con la terapia continuativa. Un altro agente mucolitico, la N -acetilcisteina, è tossico per l’epitelio ciliato e la sua somministrazione ripetuta andrebbe quindi evitata.

Si ritiene che la nebulizzazione di soluzione salina ipertonica, agendo come un agente iperosmolare, attiri l’acqua nelle vie aeree e reidrati il muco e lo strato di liquido periciliare, determinando una migliore clearance mucociliare. Numerosi studi hanno riferito che la nebulizzazione di soluzione salina ipertonica al 7% 2-4 volte al giorno aumenti la clearance del muco e la funzionalità polmonare.

Spesso si usa una terapia antibiotica mediante aerosol quando le vie aeree sono colonizzate da Pseudomonas , come parte del-la terapia quotidiana. La tobramicina, TOBI, mediante aerosol utilizzata come terapia soppressiva (un mese sì, un mese no) può ridurre i sintomi, migliorare la funzionalità polmonare e ridurre la necessità di ricovero (si veda oltre). TERAPIA PER LA CLEARANCE DELLE VIE AEREE Questo trattamen-to, che consiste in genere nella percussione toracica associata al drenaggio posturale, si basa sul principio secondo cui se la tosse libera dal muco le vie aeree principali, sono necessarie vibrazio-ni per rimuovere le secrezioni dalle vie aeree di piccolo calibro, dove le velocità di fl usso espiratorio sono basse. La fi sioterapia (FT) respiratoria può essere particolarmente utile nei pazienti con FC, nelle cui vie aeree di piccolo calibro le secrezioni iniziano ad accumularsi ancor prima dell’esordio dei sintomi. Sebbene non sia generalmente dimostrabile un miglioramento immediato della

Tabella 395.6 SINTOMI E SEGNI ASSOCIATI A ESACERBAZIONI DELL’INFEZIONE POLMONARE NEI PAZIENTI CON FIBROSI CISTICA

SINTOMIAumento della frequenza e durata della tosse Aumento della produzione di escreato Variazioni di aspetto dell’escreato Aumento della dispnea Ridotta tolleranza allo sforzo Riduzione dell’appetito Aumento della sensazione di congestione al pettoSEGNIAumento della frequenza respiratoria Uso di muscoli accessori per la respirazione Retrazioni intercostali Variazioni nei reperti auscultatori toracici Declino degli esami di funzionalità polmonare compatibile con la malattia

ostruttiva delle vie aeree Febbre e leucocitosi Calo ponderale Nuovo infi ltrato alla radiografi a del torace

Da Ramsey B: Management of pulmonary disease in patients with cystic fi brosis, N Engl J Med 335:179, 1996.

Tabella 395.7 COMPLICANZE DELLA TERAPIA DELLA FIBROSI CISTICA *

COMPLICANZA FARMACO

Emorragia gastrointestinale IbuprofeneIperglicemia Corticosteroidi (sistemici)Ritardo della crescita Corticosteroidi (sistemici, inalatori)Disfunzione renale:

Tubulare Aminoglicosidi Nefrite interstiziale Penicilline semisintetiche, farmaci

antinfi ammatori non steroideiPerdita dell’udito, disfunzione vestibolare AminoglicosidiNeuropatia periferica o atrofi a ottica Cloramfenicolo (uso prolungato)Ipomagnesiemia AminoglicosidiIperuricemia, stenosi del colon Estratti pancreatici (a dosi molto alte)Gozzo Espettoranti a base di iodioGinecomastia SpironolattoneIpoplasia o pigmentazione dello smalto Tetracicline (nei primi 8 anni di vita)

* Nota: le reazioni comuni da ipersensibilità ai farmaci non sono incluse.

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funzione polmonare dopo questa terapia, la sua sospensione nei bambini con limitazione del fl usso da lieve a moderata provoca un deterioramento della funzione polmonare nell’arco di 3 settimane e, per contro, la sua ripresa dà luogo a un rapido miglioramento. Essa è consigliata da 1 a 4 volte al giorno, a seconda della gravità della disfunzione polmonare. Dopo il “drenaggio” di ogni segmen-to polmonare si incoraggia il paziente a tossire, soffi are o compiere espirazioni forzate. Possono essere utili anche percussori meccanici a giubbotto. Per eliminare il muco possono essere utili anche la tosse volontaria, le ripetute manovre di espirazione forzata con e senza pressione espiratoria positiva, il respiro programmato e l’uso di vari dispositivi oscillatori portatili. Gli esercizi aerobici di routine sembrano rallentare il declino della funzione polmonare, ed è stato riportato un benefi cio anche con l’allenamento con i pesi. Nessuna tecnica di clearance delle vie aeree ( Airway Clearance Te-chnique , ACT) specifi ca è superiore a un’altra, per cui vanno prese in considerazione tutte le possibili modalità quando si prescrive la clearance delle vie aeree. La compliance alla terapia quotidiana è essenziale, per cui la pianifi cazione delle ACT viene fatta su misura per ciascun paziente. TERAPIA ANTIBIOTICA Gli antibiotici sono il cardine della terapia, in quanto tengono sotto controllo il progredire dell’infezione pol-monare. L’obiettivo è attenuare l’intensità dell’infezione endobron-chiale e rallentare la progressione del danno polmonare. I segni abituali delle infezioni respiratorie acute, come febbre, tachipnea o dolore toracico, sono spesso assenti. Di conseguenza, per stabilire la frequenza e la durata della terapia, occorre basarsi su tutti gli aspetti dell’anamnesi e dell’esame obiettivo del paziente, com-presi l’anoressia, il calo ponderale e la riduzione delle attività. Il trattamento farmacologico varia da brevi cicli intermittenti con un solo antibiotico alla somministrazione quasi ininterrotta di uno o più antibiotici. Il dosaggio di alcuni di essi spesso risulta superiore di 2-3 volte alla dose raccomandata per le infezioni minori, poiché

i pazienti con FC hanno in proporzione più massa magra e velocità di clearance più elevate per molti antibiotici, rispetto agli altri individui. Inoltre, per molti antimicrobici è diffi cile ottenere livelli farmacologici effi caci nelle secrezioni respiratorie. TERAPIA ANTIBIOTICA ORALE Le indicazioni per la terapia antibiotica orale in un paziente con FC comprendono la presenza di sintomi re-spiratori e l’identifi cazione di microrganismi patogeni nelle colture delle vie aeree. Quando possibile, la scelta dell’antibiotico dovrebbe essere guidata dall’esame della sensibilità in vitro. I microrganismi comuni comprendono S. aureus, Haemophilus influenzae non tipizzabile, P. aeruginosa; B. cepacia e altri bacilli Gram-negativi si trovano con sempre maggiore frequenza. I primi due possono essere eradicati dalle vie respiratorie, nei pazienti con FC, con l’uso di antibiotici per via orale, ma Pseudomonas è più diffi cile da trattare. La durata abituale del trattamento è ≥ 2 settimane, e sono consigliati dosaggi massimali. Gli antibiotici orali utili sono elencati nella Tabella 395.8 . I chinoloni sono gli unici antibiotici orali ad ampio spettro effi caci nell’infezione da Pseudomonas , ma emerge rapidamente la resistenza. È stata documentata l’infezione da mico-plasmi o da clamidie, che rappresenta il razionale per l’utilizzo dei macrolidi su base empirica per le riacutizzazioni sintomatologiche. I macrolidi possono ridurre le proprietà di virulenza di P. aerugi-nosa, come la produzione di biofi lm, e contribuiscono all’effetto antinfi ammatorio. La terapia a lungo termine con azitromicina settimanale ha dimostrato di migliorare la funzione polmonare nei pazienti con infezione cronica da P. aeruginosa . TERAPIA ANTIBIOTICA MEDIANTE AEROSOL P. aeruginosa e gli al-tri microrganismi Gram-negativi sono spesso resistenti a tutti gli antibiotici per via orale. Veicolando questi farmaci tramite aerosol si ha la possibilità di somministrare a domicilio agenti addizionali, quali tobramicina, colistina e gentamicina. Nono-stante l’impiego di queste terapie, l’evidenza a supporto dell’uso di antibiotici mediante aerosol in caso di esacerbazione polmonare

Tabella 395.8 ANTIBIOTICI PER LE INFEZIONI POLMONARI NELLA FIBROSI CISTICA

VIA MICRORGANISMI FARMACI DOSAGGIO (mg/kg/24 ore) N. DOSI/24 ore

Orale Staphylococcus aureus Dicloxacillina 25-50 4Linezolide 20 2Cefalexina 50 4Clindamicina 10-30 3-4Amoxicillina-acido clavulanico 25-45 2-3

Haemophilus infl uenzae Amoxicillina 50-100 2-3Pseudomonas aeruginosa Ciprofl oxacina 20-30 2-3Burkholderia cepacia Trimetoprim-sulfametoxazolo 8-10 * 2-4Empirica Azitromicina 10, giorno 1; 5, giorni 2-5 1

Eritromicina 30-50 3-4Endovenosa S. aureus Nafcillina 100-200 4-6

Vancomicina 40 3-4P. aeruginosa Tobramicina 8-12 1-3

Amikacina 15-30 2-3Ticarcillina 400 4Piperacillina 300-400 4Ticarcillina-acido clavulanico 400 * 4Piperacillina-tazobactam 240-400 * 3Meropenem 60-120 3Imipenem-cilastatina 45-100 3-4Ceftazidima 150 3Aztreonam 150-200 4

B. cepacia Cloramfenicolo 50-100 4Meropenem 60-120 3

Aerosol Tobramicina (inalatoria) 300 § 2

† Quantità di ticarcillina. ‡ Quantità di piperacillina. * Quantità di trimetoprim. § In mg per dose.

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acuta è limitata. Vi sono, tuttavia, buone evidenze a supporto dell’utilizzo di tobramicina inalatoria come terapia soppressiva a lungo termine in un paziente colonizzato da P. aeruginosa . Quando la tobramicina viene somministrata alla dose di 300 mg, due volte al giorno a mesi alterni, per 6 mesi, la densità di Pseudomonas nell’escreato si riduce, sono necessari meno ricoveri e la funzione polmonare può aumentare di ≥ 10%. La tossicità è trascurabile. Sulla base dell’evidenza disponibile, questa terapia è raccoman-data nei pazienti con colonizzazione cronica da P. aeruginosa, per alleviare i sintomi e/o migliorare la funzionalità a lungo termine nei pazienti con malattia da moderata a grave. Altri agenti antimi-crobici come la colistina (75-150 mg) sono stati somministrati per aerosol 2-4 volte al giorno, ma la loro effi cacia non è stata stabilita con certezza. L’uso di antibiotici inalatori può dare luogo a reazioni di sensibilizzazione e resistenza, che però sono sorprendentemente rare. Il broncospasmo può complicare la terapia con colistina per aerosol. Un’altra indicazione alla terapia antibiotica tramite aerosol è l’acquisizione nelle vie aeree di P. aeruginosa . L’infezione precoce può essere eliminata per mesi, o anche per diversi anni, con ciprofl oxacina per via orale associata a colistina o tobramicina per aerosol. L’infezione ormai stabilitasi è raramente eradicabile. TERAPIA ANTIBIOTICA ENDOVENOSA Nei pazienti con sintomi e segni in progressione o continui, nonostante misure domiciliari intensive, è indicata la terapia antibiotica endovenosa, la quale di solito viene iniziata in ospedale, ma può essere completata ambulatorialmente. Sebbene molti pazienti migliorino entro 7 giorni, in genere è consi-gliabile prolungare il periodo di trattamento ad almeno 14 giorni. Può essere creato un accesso venoso a lungo termine per i cicli di terapia prolungati o frequenti, in ospedale o a domicilio. Prima di utilizzare accessi endovenosi totalmente impiantabili, o in caso di problemi ricorrenti con i cateteri venosi, occorre prendere in con-siderazione lo screening per la trombofi lia.

Gli antibiotici comunemente utilizzati per via endovenosa sono elencati nella Tabella 395.8 . In generale, il trattamento dell’infezione da Pseudomonas richiede una terapia con due farmaci. Può essere necessario un terzo agente per una copertura ottimale contro S. aureus o altri microrganismi. Gli aminoglicosidi hanno un’emivita relativamente breve in molti pazienti con fi brosi cistica. La dose parenterale iniziale, indicata nella Tabella 395.8 , viene somministrata generalmente ogni 8 ore. Dopo aver determinato i livelli ematici, oc-corre aggiustare la dose giornaliera totale. Sono auspicabili livelli di picco di 10-15 mg/L, mentre i livelli di mantenimento devono essere mantenuti < 2 mg/L per ridurre al minimo il rischio di ototossicità e nefrotossicità. La somministrazione di aminoglicosidi una o due volte al giorno può essere più vantaggiosa rispetto a quella ogni 8 ore. Qualunque variazione nella terapia andrà introdotta tenendo conto dei risultati dell’esame colturale e del mancato miglioramento. Se il paziente non migliora, si devono escludere complicanze come l’insuffi cienza cardiaca, l’iper-reattività delle vie aeree o l’infezione da virus, da Aspergillus fumigatus ( Cap. 229 ), da micobatteri non tuber-colari ( Cap. 209 ) o da altri microrganismi insoliti. B. cepacia è il più frequente di una serie crescente di bacilli Gram-negativi che possono essere particolarmente refrattari alla terapia antimicrobica.

Broncodilatatori Molti bambini con FC sviluppano un’ostruzione reversibile del-le vie aeree, talvolta associata ad asma franco o ad aspergillosi broncopolmonare acuta. L’ostruzione reversibile è defi nita come un miglioramento ≥ 15% della velocità di fl usso, dopo inalazione di un broncodilatatore. In realtà, in molti pazienti affetti da FC la velocità di fl usso può migliorare anche solo del 5-10%. Tuttavia, molti pazienti riportano un benefi cio soggettivo inalando agonisti � -adrenergici. Il sodio dicromoglicato e l’ipratropio cloridrato sono agenti alternativi, anche se non esistono evidenze a supporto.

Antinfi ammatori I corticosteroidi sono utili nel trattamento dell’aspergillosi bronco-polmonare allergica e della malattia da iperreattività delle vie aeree severa, di riscontro occasionale nei bambini con fi brosi cistica. Il

trattamento prolungato della malattia polmonare classica da FC con uno schema a giorni alterni sembrò inizialmente migliorare la funzione polmonare e ridurre la frequenza di ospedalizzazione. Tuttavia, uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di 4 anni, che ha testato questo schema nei pazienti con malattia da lieve a moderata, ha riscontrato solo un’effi cacia modesta, a fronte di effetti collaterali proibitivi, tra cui ritardo della crescita, cataratta, alterata tolleranza al glucosio alla dose di 2 mg/kg e ritardo della crescita a 1 mg/kg. I corticosteroidi inalatori sembrano promet-tenti in linea teorica, ma vi sono pochi dati che ne documentino l’effi cacia e la sicurezza; sembra che l’interruzione dell’inalazione di corticosteroidi nei pazienti con FC non abbia avuto effetti su funzionalità polmonare, uso di antibiotici e uso di broncodilatatori. L’ibuprofene, somministrato cronicamente (dose modulata per raggiungere concentrazioni sieriche di picco di 50-100 � g/mL) per 4 anni, si associa a un rallentamento della progressione della ma-lattia, in particolare nei pazienti più giovani con una forma lieve di malattia polmonare. Sono stati riscontrati gli effetti collaterali tipici dei farmaci antinfi ammatori non steroidei ( si veda Tab. 395.7 ), per cui questa terapia non ha ottenuto un’ampia accettazione, sebbene l’ibuprofene sia l’unico farmaco antinfi ammatorio con effi cacia documentata in questa popolazione di pazienti.

Endoscopia e lavaggio Il trattamento delle vie aeree ostruite comprende talvolta l’aspira-zione o il lavaggio tracheobronchiale, specialmente se sono presenti atelettasie o impattamento di muco. Il lavaggio broncopolmonare può essere effettuato con l’instillazione di soluzione salina o di un agente mucolitico tramite un broncoscopio a fi bre ottiche. È inoltre possibile instillare antibiotici (in genere gentamicina o tobramici-na) direttamente al momento del lavaggio, raggiungendo in via temporanea una concentrazione endobronchiale molto maggiore di quella ottenibile con la terapia endovenosa. Non vi sono prove che l’endoscopia o le procedure di lavaggio ripetute apportino un benefi cio prolungato.

Altre terapie Gli espettoranti come gli ioduri e la guaifenesina non sono di al-cuna utilità per rimuovere le secrezioni dall’apparato respiratorio. L’allenamento dei muscoli inspiratori può potenziare il consumo massimo di ossigeno durante l’esercizio, così come il FEV 1 . TERAPIE EMERGENTI Sono in corso di sviluppo alcune potenziali nuove terapie, comprese terapie mutazione-specifi che che sembrano promettenti in studi clinici. Per le mutazioni di classe 1 (mutazioni non senso o a un codone di stop prematuro) che determinano un arresto prematuro dell’mRNA che porta alla non produzione di proteina, si è visto che PTC124 sopprime il codone di arresto, con-sentendo la trascrizione (“read-through”) e la parziale correzione del difetto nel 30% circa dei soggetti con FC. Ulteriori studi sono in corso per valutare in maniera più approfondita l’effi cacia di PTC124. Sono state identifi cate numerose molecole che consentono un’adeguata elaborazione delle mutazioni di classe 2; sono previsti studi clinici per valutarne alcune. Sono stati fatti molti progressi su un gruppo di piccole molecole dette “fattori potenzianti”, com-preso VX-770, che attivano i mutanti di CFTR (G551D-CFTR) che si muovono nella membrana plasmatica ma non sono in grado di effettuare un’adeguata attivazione. Terapie quali denufosol e lancovutide mirano a bypassare il difetto primario di CFTR regolando canali ionici alternativi e normalizzando le proprietà di trasporto ionico dei tessuti colpiti, correggendo in tal modo le anomalie mucociliari osservabili nelle vie respiratorie del paziente affetto da FC.

TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE POLMONARI Atelettasia L’atelettasia lobare, relativamente poco frequente, può essere asin-tomatica e venire notata solo in seguito all’esecuzione di una radio-grafi a del torace di routine. La terapia endovenosa aggressiva con

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antibiotici e l’intensifi cazione della fi sioterapia respiratoria diretta al lobo colpito possono essere effi caci. Se nel giro di 5-7 giorni non si riscontra alcun miglioramento, può essere indicato l’esame bron-coscopico delle vie aeree. Se l’atelettasia non si risolve, è indicata la terapia domiciliare intensiva continuativa, poiché la guarigione può richiedere settimane o addirittura mesi. Un’atelettasia persistente può essere asintomatica. La lobectomia va presa in considerazione solo se non si ottiene l’espansione e il paziente peggiora a causa di febbre, anoressia e tosse incoercibile ( Cap. 402 ).

Emottisi Il sanguinamento endobronchiale in genere indica un’erosio-ne della parete delle vie aeree, secondaria all’infezione. Con l’aumento del numero dei pazienti più grandi, l’emottisi è di-ventata una complicanza relativamente frequente. L’escreato screziato di sangue è particolarmente comune. Un’emottisi di scarsa entità ( < 20 mL) non dovrebbe scatenare il panico, ma di solito indica la necessità di intensifi care la terapia antimi-crobica e la fi sioterapia respiratoria. Quando però persiste o si aggrava, è indicato il ricovero ospedaliero. L’ emottisi massiva, corrispondente a una perdita totale di sangue ≥ 250 mL in un periodo di 24 ore, è rara nella prima decade di vita e insorge in < 1% degli adolescenti, ma richiede uno stretto monitoraggio e la possibilità di reintegrare rapidamente le perdite ematiche. La fi sioterapia respiratoria viene spesso sospesa per 12-24 ore dopo l’ultimo episodio di sanguinamento attivo, per poi essere rein-trodotta gradualmente. Se il tempo di protrombina è alterato, i pazienti dovrebbero ricevere vitamina K. Durante le emottisi acute occorre rassicurare il bambino e i genitori che il sangui-namento si arresterà. La trasfusione di sangue non è indicata, a meno che non vi sia ipotensione o che l’ematocrito non sia signi-fi cativamente ridotto. La ticarcillina, i salicilati e i farmaci antin-fi ammatori non steroidei interferiscono con la funzione piastrinica e possono aggravare l’emottisi. È raro che la broncoscopia ri-veli la sede dell’emorragia. La lobectomia andrebbe evitata, se possibile, al fi ne di preservare la funzione polmonare. L’embo-lizzazione dell’arteria bronchiale può essere utile per controllare un’emottisi persistente e signifi cativa.

Pneumotorace Lo pneumotorace ( Cap. 405 ) è riscontrabile in < 1% dei bambini e degli adolescenti con fi brosi cistica, ma è di più frequente ri-scontro nei pazienti più grandi e può essere pericoloso per la vita. L’episodio, pur potendo essere asintomatico, è spesso accompa-gnato da dolore al torace e alle spalle, dispnea o emottisi. Una piccola raccolta d’aria che non aumenta può essere tenuta sot-to stretta osservazione. La terapia iniziale consiste spesso nel posizionamento di un tubo di drenaggio toracico, con o senza pleurodesi. La somministrazione di antibiotici per via endoveno-sa inizia al momento del ricovero. Se la perdita di aria persiste occorre prendere in considerazione la toracotomia a cielo aperto o la toracoscopia videoassistita ( Video-Assisted ThoracoScopy, VATS) con plicazione delle bolle, decorticazione pleurica apicale e abrasione pleurica basale. L’intervento chirurgico è di solito ben tollerato anche nei casi di malattia polmonare avanzata. Il tubo di drenaggio toracotomico va rimosso appena possibile, di solito in seconda o terza giornata postoperatoria, dopodi-ché è possibile mobilizzare il paziente e riprendere di nuovo il drenaggio posturale completo. Il pregresso pneumotorace, con o senza pleurodesi, non è una controindicazione al successivo trapianto polmonare.

Aspergillosi allergica Questa complicanza insorge nel 5-10% dei pazienti con FC, presentandosi con sibili, aumento della tosse, dispnea e marcata iperinfl azione ( Capp. 229 e 391). In alcuni pazienti, la radiografi a toracica mostra nuovi infi ltrati focali. La presenza di escreato color ruggine, il riscontro dell’ Aspergillus nell’escreato, la dimostrazione nel siero di precipitine e di immunoglobuline E (IgE) specifi che e

di anticorpi IgG verso A. fumigatus, o la presenza di eosinofi li in un campione di espettorato fresco, sono tutti elementi che sup-portano la diagnosi. I livelli sierici di IgE in genere sono elevati. Il trattamento mira al controllo della reazione infi ammatoria con corticosteroidi orali e alla prevenzione delle bronchiectasie cen-trali. Nei casi refrattari può essere necessaria la somministrazione di farmaci antimicotici per via orale.

Infezione da micobatteri non tubercolari ( Cap. 209 ) Le vie aeree danneggiate e con ridotta clearance possono essere colonizzate da Mycobacterium avium complex , ma anche da My-cobacterium abscessus e da Mycobacterium kansasii. Distinguere la colonizzazione endobronchiale (frequente) da un’infezione invasiva (rara) è diffi cile. La febbre persistente e la presenza di nuovi infi l-trati o di lesioni cistiche, insieme al riscontro di microrganismi acido-resistenti allo striscio dell’escreato, suggeriscono un’infe-zione. Il trattamento è prolungato e richiede agenti antimicrobici multipli. I sintomi possono migliorare, ma i micobatteri non tu-bercolari ( NonTuberculous Mycobacteria , NTM) di solito non vengono eliminati dai polmoni.

Complicanze ossee e articolari L’osteoartropatia ipertrofi ca causa un sollevamento del periostio a livello della porzione distale delle ossa lunghe, con dolore osseo, edema sovrastante e versamenti articolari. Il paracetamolo o l’ibu-profene possono dare qualche sollievo. Il controllo dell’infezione polmonare in genere riduce i sintomi. Occasionalmente può in-sorgere un’artropatia intermittente non correlata ad altri disturbi reumatologici, che non ha una patogenesi riconosciuta e risponde di solito agli antinfi ammatori non steroidei. Il mal di schiena o le fratture costali da tosse vigorosa possono richiedere la terapia del dolore per consentire un’adeguata clearance delle vie aeree. Queste e altre fratture possono essere dovute a una riduzione della minera-lizzazione ossea, a sua volta imputabile a ridotto assorbimento di vitamina D, terapia corticosteroidea, ridotta tolleranza agli esercizi con i pesi e, forse, altri fattori. Nella FC può esservi un fenotipo osseo non correlato alle terapie e allo stato nutrizionale, che può essere dovuto alla disfunzione di CFTR.

Disturbi respiratori nel sonno Gli individui affetti da fi brosi cistica, in particolare quelli con ma-lattia polmonare avanzata e durante le esacerbazioni respiratorie, possono andare incontro a diversi risvegli notturni, accorciamento della fase di sonno REM, ipossiemia notturna, ipercapnia e altera-zioni neurocomportamentali associate. L’ipossiemia notturna può accelerare l’esordio dell’ipertensione polmonare e dello scompenso cardiaco destro. L’effi cacia di interventi specifi ci per questa com-plicanza della FC non è stata valutata sistematicamente. Occorre considerare il pronto trattamento dei sintomi respiratori e, in casi selezionati, la somministrazione notturna di ossigeno o il supporto con pressione positiva a due livelli delle vie aeree ( Bilevel Positive Airway Pressure , BiPAP).

Insuffi cienza respiratoria acuta L’insuffi cienza respiratoria acuta ( Cap. 65 ), peraltro rara nei pa-zienti con malattia polmonare da lieve a moderata, di solito è imputabile a un’infezione virale severa o a un’altra malattia infet-tiva. Poiché i pazienti con questa complicanza possono ritornare al loro stato precedente, è indicata una terapia aggressiva. Oltre all’aerosol, al drenaggio posturale e al trattamento antibiotico endovena, è necessario somministrare ossigeno per aumentare la PaO 2 . Una PCO 2 in aumento può richiedere un’assistenza ven-tilatoria. L’aspirazione endotracheale o broncoscopica, talvolta necessaria per liberare le vie aeree dalle secrezioni ispessite, può essere ripetuta quotidianamente. Lo scompenso cardiaco destro deve essere trattato energicamente. La guarigione è spesso lenta. Una volta che il paziente è ritornato alle sue condizioni di base, occorre continuare la terapia antibiotica endovenosa intensiva e il drenaggio posturale per 1-2 settimane.

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Insuffi cienza respiratoria cronica I pazienti affetti da FC sviluppano insuffi cienza respiratoria cronica in seguito al deterioramento prolungato della funzione polmo-nare. Sebbene questo fenomeno possa verificarsi a ogni età, è più frequente nei pazienti adulti. Poiché una PaO 2 costantemente < 50 mmHg predispone allo sviluppo di scompenso cardiaco de-stro, i pazienti di solito traggono benefi cio dalla somministrazione di ossigeno a basso fl usso fi nché la PO 2 è ≥ 55 mmHg. L’aumento dell’ipercapnia può impedire l’utilizzo di una FIO 2 ottimale. La maggior parte dei pazienti va incontro a un certo miglioramento con una terapia antibiotica aggressiva e la fi sioterapia respiratoria, e può quindi essere dimessa dall’ospedale. A domicilio, è necessaria la terapia con ossigeno a basso fl usso, in particolare durante il sonno. Un supporto ventilatorio non invasivo, oltre a favorire lo scambio gassoso, può migliorare la qualità di vita e può essere particolarmente utile nei pazienti in attesa di trapianto polmonare. Questi soggetti, che presentano abitualmente cuore polmonare, dovrebbero seguire una dieta a ridotto apporto di sale e assumere diuretici. Si deve prestare attenzione a evitare l’alcalosi metabolica che inibisce la ventilazione, dovuta alla deplezione cloremica della fi brosi cistica e, in molti casi, alla ritenzione di bicarbonati indotta dai diuretici. Il dolore cronico (cefalea, dolore toracico, addomi-nale, agli arti) è frequente negli stadi terminali e risponde a un uso giudizioso degli analgesici, tra cui gli oppiacei. La dispnea migliora con il fentanil nebulizzato.

Il trapianto polmonare è una possibilità per i pazienti con malattia polmonare terminale ( Cap. 437 ), ma è oggetto di acceso dibattito. I criteri per le indicazioni, tuttora oggetto di indagine, comprendono idealmente stime della sopravvivenza con e senza trapianto, basate sulla funzione polmonare e sui dati di tolleranza allo sforzo. A causa della bronchiolite obliterante (Cap. 386.1) e di altre complicanze, i polmoni trapiantati non possono funzionare per tutta la vita del ricevente e sono sempre più frequenti i trapianti ripetuti. Poiché la domanda di donatori di polmone supera l’offerta, il numero dei candidati al trapianto e, di conseguenza, la durata dell’attesa sono in continuo aumento. Il protocollo con i criteri per l’assegnazione degli organi dei donatori ai riceventi è stato rivisto tenendo conto della gravità della malattia polmonare dei pazienti in lista d’attesa. In una trattazione sul trapianto di polmone nei bambini affetti da FC tra il 1992 e il 2002, la colonizzazione pretrapianto da parte di B. cepacia, il diabete e l’età più avanzata riducevano il tasso di sopravvivenza post-trapianto. Lo studio suggerisce che il trapianto è spesso associato a numerose complicanze e potrebbe non prolungare la vita né migliorarne la qualità in maniera signifi cativa.

Scompenso cardiaco Alcuni pazienti vanno incontro a scompenso cardiaco destro reversibile ( Cap. 436 ) in conseguenza di un evento acuto come un’infezione virale o uno pneumotorace. Gli individui con malattia polmonare avanzata, di vecchia data, specialmente quelli con ipossiemia (PaO 2 < 50 mmHg), spesso sviluppano uno scompenso cardiaco destro cronico. I meccanismi patogenetici comprendono vasocostrizione arteriosa polmonare ipossica e perdita del let-to polmonare vascolare. Le alterazioni della parete delle arterie polmonari contribuiscono all’aumento delle resistenze vascolari nel tempo. Spesso si riscontrano evidenze di una concomitante di-sfunzione ventricolare sinistra. Aiutano a confermare la diagnosi la presenza di cianosi, l’aggravamento della dispnea, l’ingrossamento del fegato con margine dolente, la presenza di edemi malleolari, di distensione delle vene giugulari, un aumento ponderale inusuale, l’aumento delle dimensioni cardiache alla radiografi a toracica, o l’evidenza di ipertrofi a del cuore destro all’elettrocardiogramma o all’ecocardiogramma. La diuresi indotta dalla furosemide (1 mg/kg endovena) conferma il sospetto di ritenzione idrica. Spesso sono ri-chieste dosi ripetute a intervalli di 24-48 ore per ridurre l’accumulo di liquidi e i sintomi di accompagnamento. L’uso concomitante di spironolattone può proteggere dalla deplezione di potassio e pro-muovere la diuresi a lungo termine. L’alcalosi ipocloremica è una complicanza connessa all’uso cronico di diuretici dell’ansa. La

digitale non è effi cace nello scompenso cardiaco destro puro, ma può essere utile in caso di disfunzione sinistra associata. La PO 2 arteriosa deve essere mantenuta, se possibile, a livelli > 50 mmHg. La terapia polmonare intensiva, comprendente la somministrazione di antibiotici per via endovenosa, rappresenta una priorità assoluta. Inizialmente l’apporto di sodio deve essere limitato. È necessario evitare il sovraccarico di volume, così come la somministrazione di antibiotici a elevato contenuto di sodio. Non è stato dimostrato un chiaro benefi cio a lungo termine derivante dall’uso di vasodilatatori polmonari. La prognosi per lo scompenso cardiaco è scadente, ma un certo numero di pazienti sopravvive per ≥ 5 anni dopo la comparsa di scompenso cardiaco. Il trapianto cuore-polmone può essere un’opzione (si veda sopra). TERAPIA NUTRIZIONALE Fino al 90% dei pazienti con FC ha una perdita della funzione pancreatica esocrina, oltre a una digestione e a un assorbimento di grassi e proteine inadeguati. Si rendono quindi necessari aggiustamenti dietetici, enzimi pancreatici so-stitutivi e integrazioni vitaminiche. In generale, i bambini con FC richiedono un apporto calorico quotidiano maggiore del normale per crescere. L’obiettivo è stato fi ssato a 130 kcal/kg di peso cor-poreo. Occorre somministrare quotidianamente un’integrazione di vitamine liposolubili.

Dieta Nel passato, molti lattanti presentavano carenze nutrizionali al momento della diagnosi, ma questa situazione sta cambiando per via dello screening neonatale. A volte i lattanti che si presentavano con respiro sibilante venivano alimentati con formule a base di proteine della soia ancora prima di una loro valutazione, ma non assimilavano bene queste proteine e spesso sviluppavano ipopro-teinemia con anasarca. Sebbene in passato generalmente si consi-gliasse una dieta a basso contenuto di lipidi e a elevato apporto proteico e calorico per i bambini più grandi, questo determinava carenze degli acidi grassi essenziali e scarsa crescita. Con l’avvento di prodotti migliori a base di enzimi pancreatici, sono di solito tollerati, e preferiti, quantitativi di lipidi più elevati.

La maggior parte degli individui affetti da FC ha un fabbisogno calorico maggiore del normale a causa dell’aumentato lavoro re-spiratorio e forse anche dell’aumentata attività metabolica correlata al difetto di base. Quando sopravviene l’anoressia dell’infezione cronica, si verifi ca un calo ponderale. Incoraggiare il paziente a mangiare cibi molto calorici è importante, ma generalmente non basta per ottenere un aumento ponderale se l’infezione polmonare non è controllata. La stabilizzazione o l’aumento del peso richiedono talvolta la nu-trizione notturna con sondino nasogastrico, enterostomia percuta-nea o iperalimentazione endovenosa a breve termine. Non di rado l’interazione genitori-bambino al momento del pasto contribuisce a peggiorare il problema, e in tal caso un intervento comportamentale può migliorare l’introito calorico. I benefi ci a lungo termine di questi interventi comprendono il miglioramento della qualità di vita e un maggiore benessere psicologico. Inoltre, vi è una buona correlazione tra un miglioramento del BMI e il mantenimento del FEV 1 .

La terapia con ormone della crescita umano ricombinante (som-ministrato tre volte alla settimana), ha migliorato i parametri nu-trizionali, sortendo anche un effetto positivo sul bilancio azotato e accelerando l’aumento di peso e altezza.

Sostituzione di enzimi pancreatici Gli estratti di pancreas animale somministrati con il cibo riducono, ma non correggono completamente, le perdite fecali di grassi e azo-to. Il dosaggio degli enzimi e il prodotto devono essere individua-lizzati per ogni paziente. Le microsfere enterorivestite contenenti enzimi, sensibili al pH, sono le più prescritte. Sono disponibili diversi dosaggi, fi no a 20.000 UI di lipasi/capsula. La sommini-strazione di dosi troppo elevate è stata correlata a stenosi del colon tali da richiedere l’intervento chirurgico. Di conseguenza, la sosti-tuzione enzimatica in genere non dovrebbe superare le 2.500 unità di lipasi/kg/pasto nella maggior parte dei casi. In genere i lattanti necessitano di 2.000-4.000 unità di lipasi a pasto, che vengono

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somministrate più agevolmente se miscelate con polpa di mela. Anche le merende vanno considerate. La dose degli enzimi richiesti di solito aumenta con l’età, ma alcuni adolescenti e giovani adulti in seguito possono avere una riduzione del loro fabbisogno.

Integrazione di vitamine e minerali Dal momento che l’insuffi cienza pancreatica provoca malassorbi-mento delle vitamine liposolubili (A, D, E, K), si consiglia l’integra-zione vitaminica. Per i pazienti con fi brosi cistica sono disponibili in commercio numerosi preparati contenenti tutte e quattro queste vitamine, che dovrebbero essere assunte quotidianamente. Possono essere necessarie dosi sostitutive quando si riscontrano bassi livelli sierici o quando il paziente è sintomatico. Sono stati riportati casi di lattanti con defi cit di zinco e un rash simile all’acrodermatite enteropatica. Inoltre, si deve prestare attenzione allo stato marziale; in uno studio, almeno il 30% dei bambini con fi brosi cistica aveva basse concentrazioni di ferritina.

TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE INTESTINALI Ileo da meconio Se si sospetta un ileo da meconio ( Cap. 96.1 ) si posiziona un son-dino nasogastrico per l’aspirazione e si idrata il neonato. In molti casi, un clisma contenente diatrizoato, con refl usso di mezzo di contrasto nell’ileo, non solo conferma la diagnosi, ma talvolta determina il transito di un tappo di meconio e la canalizzazione del tratto ostruito. L’utilizzo di questa soluzione ipertonica richiede un’attenta correzione delle perdite idriche a livello intestinale. I bambini nei quali questa procedura fallisce necessitano di interven-to chirurgico. I bambini trattati con successo hanno generalmente una prognosi simile a quella dei pazienti più grandi con mutazioni severe della fi brosi cistica. I lattanti con ileo da meconio devono essere trattati come se avessero la FC, in attesa che sia possibile effettuare un test diagnostico adeguato.

Sindrome da ostruzione intestinale distale (equivalente dell’ileo da meconio) e altre cause di sintomi addominali Nonostante un’adeguata terapia sostitutiva con enzimi pancreatici, il 2-5% dei pazienti accumula materiale fecale nella porzione termi-nale dell’ileo e nel cieco, potendo quindi sviluppare un’ostruzione parziale o completa. Per i sintomi intermittenti, occorre continuare la terapia con enzimi pancreatici sostitutivi o persino aumentarne il dosaggio, associandola alla somministrazione di emollienti fecali (polietilenglicole o docusato di sodio). Si consiglia inoltre un’elevata assunzione di liquidi. La mancata risoluzione dei sintomi indica la necessità di un lavaggio intestinale con volumi elevati, con la somministrazione di una soluzione salina bilanciata contenente polietilenglicole, assunta per bocca o tramite sondino nasogastrico. Quando l’ostruzione è completa, può essere terapeutico un clisma di diatrizoato accompagnato da elevati volumi di liquidi endovena. Nella diagnosi differenziale devono essere presi in considerazione anche l’intussuscezione ( Cap. 325.3 ) e il volvolo ( Cap. 321.4 ). L’intussuscezione, di solito ileocolica, insorge a qualsiasi età, spesso dopo 1-2 giorni di stipsi; in molti casi può essere diagnosticata e ridotta con un clisma di diatrizoato. Se però l’intussuscezione non è riducibile o è presente un volvolo, si rende necessaria la laparotomia. Episodi ripetuti di intussuscezione possono rappresentare un’indi-cazione alla resezione cecale. L’appendicite cronica, con o senza ascesso periappendicolare, può presentarsi con dolore addominale ricorrente o persistente, facendo sorgere il dubbio sulla necessità di una laparotomia. La mancanza di tamponamento acido nel duodeno sembra predisporre alcuni bambini alla duodenite e alla formazione di ulcere. Altre indicazioni all’intervento chirurgico sono il carcino-ma del colon o delle vie biliari e la colonpatia sclerosante.

Refl usso gastroesofageo ( Cap. 315 ) Poiché diversi fattori possono aumentare la pressione intra-ad-dominale, tra cui la tosse e l’ostruzione delle vie aeree, il refl usso gastroesofageo patologico non è raro e può esacerbare la malattia

polmonare secondaria al broncospasmo rifl esso e all’aspirazione ripetuta. Deve essere considerato il trattamento dietetico, posturale e farmacologico. Gli agonisti colinergici sono controindicati poi-ché scatenano la secrezione di muco e una progressiva diffi coltà respiratoria. La riduzione della secrezione acido-gastrica, con l’uso di inibitori della pompa protonica che sono gli agenti più effi caci, può essere di aiuto. La fundoplicatio è una procedura effettuata come extrema ratio.

Prolasso rettale ( Cap. 336.5 ) Il prolasso rettale, peraltro non comune, insorge più spesso nei lattanti e meno frequentemente nei bambini più grandi con FC. Di solito è correlato alla steatorrea, alla malnutrizione e alla tosse recidi-vante. Il retto prolassato può essere ridotto manualmente esercitando una pressione delicata e continua, con il paziente in posizione fetale. Può essere utile la sedazione. Per prevenire la ricorrenza immediata, si possono mantenere i glutei ravvicinati con un cerotto. Un mi-glioramento si ottiene grazie a un’adeguata terapia sostitutiva con enzimi pancreatici, alla riduzione dei lipidi e delle scorie nella dieta, all’uso di emollienti fecali e al controllo dell’infezione polmonare. Occasionalmente, un paziente può continuare ad avere prolasso rettale che richiede la scleroterapia o l’intervento chirurgico.

Malattia epatobiliare Il trattamento con acido ursodesossicolico permette di ottenere un miglioramento in caso di alterazioni della funzione epatica associate alla cirrosi biliare. Non è stato documentato chiaramente se gli acidi biliari siano in grado di prevenire la progressione della cirrosi. L’ipertensione portale con varici esofagee, ipersplenismo o ascite insorgono in ≤ 8% dei bambini affetti da FC ( Cap. 359 ). Il tratta-mento in acuto del sanguinamento da varici esofagee comprende l’aspirazione nasogastrica e il lavaggio con soluzione salina. La scle-roterapia è raccomandata dopo un’emorragia iniziale. In passato, un sanguinamento signifi cativo è stato trattato anche con successo con shunting portosistemico. L’anastomosi splenorenale è stata la procedura più effi cace. Un ipersplenismo marcato può richiedere la splenectomia. La colelitiasi impone una consulenza chirurgica. Per il trattamento dell’ascite si rimanda al Capitolo 362 .

L’ittero ostruttivo nei neonati con fi brosi cistica non richiede una terapia specifi ca. L’epatomegalia con steatosi impone una particolare attenzione alla nutrizione e può rispondere a inte-grazioni di carnitina. Nonostante si tratti di un’evenienza rara, la cirrosi biliare può evolvere fi no all’insuffi cienza epatocellulare, che dovrebbe essere trattata come nei pazienti che non soffrono di FC ( Capp. 356 e 359 ). L’insuffi cienza epatica terminale è un’indicazio-ne al trapianto epatico nei bambini con fi brosi cistica, soprattutto se la funzione polmonare è buona ( Cap. 360 ).

Pancreatite La pancreatite può essere precipitata da pasti grassi, ingestione di alcolici o terapia con tetracicline. I livelli di amilasi sieriche e di li-pasi possono rimanere elevati per lunghi periodi. Per il trattamento di questo disturbo si rimanda al Capitolo 343 .

Iperglicemia L’esordio di iperglicemia avviene perlopiù dopo la prima decade di vita. Circa il 20% dei giovani adulti è trattato per l’iperglicemia, sebbene l’incidenza del diabete correlato alla fi brosi cistica ( CF-Related Diabetes , CFRD) possa essere più elevata. La prevalenza è maggiore nelle femmine e negli omozigoti per la Δ F508. La chetoa-cidosi è di raro riscontro. La patogenesi comprende sia un’alterata secrezione di insulina sia resistenza insulinica. Lo screening di routine consiste in un test annuale orale di tolleranza al glucosio a 2 ore modifi cato, dopo gli 8-10 anni di età. La ridotta tolleranza al glucosio senza glicosuria generalmente non viene trattata; i livelli di emoglobina glicata devono essere monitorati almeno una volta al-l’anno. Se la glicosuria è persistente e si manifestano sintomi, occor-re instaurare la terapia insulinica. Anche gli ipoglicemizzanti orali, associati o meno a farmaci che riducano la resistenza all’insulina,

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possono essere effi caci. L’insuffi cienza pancreatica esocrina e il malassorbimento rendono diffi cile un controllo dietetico stretto dell’iperglicemia. La terapia corticosteroidea deve essere evitata. Lo sviluppo di iperglicemia signifi cativa favorisce l’acquisizione di P. aeruginosa e B. cepacia nelle vie aeree e può infl uire negati-vamente sulla funzione polmonare. Pertanto, un attento controllo glicemico è un obiettivo fondamentale. Possono insorgere le com-plicanze vascolari a lungo termine del diabete, un motivo in più per tenere sotto controllo i livelli glicemici nel sangue.

ALTRE TERAPIE Polipi nasali I polipi (Cap. 370) insorgono nel 15-20% dei pazienti con fi brosi cistica e hanno una maggiore prevalenza nella seconda decade di vita. I corticosteroidi locali e i decongestionanti nasali talvolta forniscono qualche benefi cio. In caso di completa ostruzione delle vie aeree nasali, rinorrea costante o allargamento della radice na-sale, è indicata la rimozione chirurgica; i polipi possono recidivare rapidamente o dopo un intervallo di mesi o anni libero da sintomi e smettono inspiegabilmente di svilupparsi in molti adulti.

Rinosinusite L’opacizzazione dei seni paranasali non è un’indicazione all’inter-vento. I sintomi acuti e cronici correlati ai seni paranasali sono trattati inizialmente con antimicrobici, con o senza aspirazione dei seni mascellari per l’esame colturale. La chirurgia endoscopica fun-zionale dei seni ha fornito qualche benefi cio in casi aneddotici.

Deplezione di sali Nei pazienti con FC le perdite di sali con il sudore possono essere elevate, specialmente nei climi caldi e aridi. Occorre permettere ai bambini di consumare sale secondo le loro necessità e fare at-tenzione che i lattanti non indossino indumenti troppo pesanti. L’integrazione salina viene spesso prescritta ai neonati identifi cati dallo screening neonatale e ai bambini che vivono nei climi caldi. L’alcalosi ipocloremica deve essere sospettata in qualsiasi lattante con sintomi di gastroenterite e, al bisogno, occorre instaurare tempestivamente la terapia con liquidi ed elettroliti.

Crescita e maturazione Il ritardo della crescita deve essere affrontato energicamente sti-molando la nutrizione, trattando la malattia polmonare in modo più aggressivo e, in casi selezionati, con una valutazione endo-crinologica e talvolta con la somministrazione di ormone della crescita. Il rapporto rischio-benefi cio degli steroidi anabolizzanti non depone a favore del loro utilizzo nei bambini affetti da fi brosi cistica con crescita stentata. È piuttosto frequente un ritardo della maturazione sessuale, spesso associato a bassa statura. Sebbene molti pazienti presentino infezioni polmonari severe o uno stato nutrizionale scadente, la pubertà ritardata colpisce anche quelli che per il resto hanno una malattia lieve, fenomeno che non è stato an-cora completamente spiegato. Gli adolescenti con FC dovrebbero ricevere un counseling specifi co negli anni dello sviluppo, in merito alla loro maturazione sessuale e al loro potenziale riproduttivo.

Interventi chirurgici Nei bambini con FC, le procedure chirurgiche minori, comprese le cure dentarie, devono essere effettuate se possibile in anestesia locale. I pazienti con uno stato polmonare buono o eccellente pos-sono tollerare l’anestesia generale senza misure polmonari intensive prima dell’intervento. Per quelli con infezione polmonare moderata o severa di solito si consiglia un ciclo di 1-2 settimane di terapia an-tibiotica intensiva e un aumento della terapia di clearance delle vie aeree, prima dell’intervento. Qualora questo non fosse possibile, è indicato iniziare la terapia antibiotica endovenosa non appena ci si rende conto della necessità di effettuare un intervento di chirurgia maggiore. La durata totale dell’anestesia dovrebbe essere la più breve possibile. Dopo l’induzione, è utile l’aspirazione tracheale,

che andrebbe ripetuta. I pazienti con malattia severa necessitano del monitoraggio dell’emogasanalisi e possono richiedere un’assi-stenza ventilatoria nell’immediato periodo postoperatorio.

Dopo un intervento chirurgico maggiore, bisogna incoraggiare la tosse e riprendere i trattamenti di clearance delle vie aeree il prima possibile, in genere nell’arco di 24 ore. Un’adeguata analgesia è importante se si deve instaurare rapidamente una terapia effi cace. Per i pazienti con coinvolgimento polmonare signifi cativo, gli antibiotici endovena vengono somministrati per 7-14 giorni dopo l’intervento. La deambulazione precoce e la respirazione profonda intermittente sono importanti, come può essere utile anche la spirometria incen-tivante. Dopo toracotomia a cielo aperto per il trattamento dello pneumotorace, o dopo lobectomia, il tubo di drenaggio toracico rappresenta il maggiore ostacolo singolo a una terapia polmonare effi cace e quindi dovrebbe essere rimosso il prima possibile per con-sentire la ripresa di una terapia di drenaggio posturale completa.

PROGNOSI La fi brosi cistica resta tuttora una malattia con effetti negativi sulla durata della vita, sebbene negli ultimi 30-40 anni la sopravvivenza sia migliorata in misura notevole. Occasionalmente i lattanti con malattia polmonare grave soccombono, ma la maggior parte dei bambini sopravvive a questo periodo diffi cile e arriva all’adolescenza o all’età adulta in condizioni di salute relativamente buone. La lenta progressione della malattia polmonare, tuttavia, fi nisce sempre per avere esiti disabilitanti. I dati sulla durata di vita indicano attualmente una sopravvivenza cumulativa media che supera i 35 anni. La soprav-vivenza maschile pare migliore di quella femminile, per ragioni non facilmente comprensibili. I bambini di famiglie svantaggiate dal punto di vista socioeconomico hanno, in media, una prognosi peggiore.

I bambini con fi brosi cistica di solito hanno una buona frequen-za scolastica e non dovrebbero essere limitati nelle loro attività. Un’elevata percentuale arriva a frequentare l’università e a laure-arsi. La maggior parte degli adulti trova un impiego soddisfacente e un numero sempre maggiore si sposa. Il passaggio delle cure dai centri pediatrici agli ospedali per adulti, all’età di 21 anni, è un obiettivo importante e richiede un approccio attento e di sostegno, che oltre al pediatra coinvolga gli specialisti in medicina interna.

Con l’aumento dell’aspettativa di vita dei pazienti con FC, sono emerse nuove considerazioni di ordine psicosociale, tra cui pro-blemi riguardanti un senso di dipendenza-indipendenza, la cura di sé, i rapporti interpersonali, la sessualità, la riproduzione, l’abuso di sostanze, i progetti professionali e di studio, i costi delle cure mediche e altri oneri fi nanziari, oltre alle ansie relative alla salute e alla prognosi della malattia. È preferibile affrontare molti di questi aspetti con un certo anticipo, prima ancora che si manifestino turbe psicologiche. Con un appropriato sostegno medico e psicologico, i bambini e gli adolescenti affetti da fi brosi cistica in genere rie-scono a convivere con la loro patologia. Il raggiungimento di una condizione di indipendenza e produttività nell’età adulta rap-presenta un obiettivo realistico per molti pazienti.


Capitolo 396 Discinesia ciliare primitiva (sindrome delle ciglia immobili) Thomas Ferkol

La discinesia ciliare primitiva ( Primary Ciliary Dyskinesia , PCD) è un disturbo ereditario caratterizzato dalla compromissione della funzione ciliare e responsabile di varie manifestazioni cliniche,

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Capitolo 400 Emosiderosi polmonare ■ 1571

quali patologia senopolmonare cronica, versamenti persistenti dell’orecchio medio, difetti di lateralità e infertilità. Sebbene la PCD sia considerata una pneumopatia rara, si stima che la sua prevalenza nei bambini con infezioni respiratorie ripetute sia pari al 5%. I difetti ultrastrutturali delle ciglia sono legati alla presen-tazione clinica della PCD.


Capitolo 397 Pneumopatie interstiziali Young-Jee Kim e Michelle S. Howenstine

Le pneumopatie interstiziali ( Interstitial Lung Diseases , ILD) pe-diatriche sono un gruppo di patologie poco comuni, eterogenee, familiari o sporadiche, che causano alterazione dell’interstizio alveolare e talvolta coinvolgono patologie delle vie respirato-rie. La conoscenza delle ILD in età pediatrica è limitata, a causa della loro rarità, della variabilità dello spettro patologico e della mancanza di studi clinici controllati che abbiano approfondito il processo patologico e le misure terapeutiche. La fisiopatologia è ritenuta più complessa di quella della malattia nell’adulto, poiché la lesione insorge durante il processo di crescita e differenziazione polmonare. Nelle ILD, l’insulto iniziale causa un danno all’epitelio alveolare e all’endotelio capillare. La riparazione anomala del tessuto danneggiato può essere più importante dell’infiammazio-ne, nelle fasi iniziali dello sviluppo di ILD cronica. Alcuni casi familiari, soprattutto disturbi del surfattante, coinvolgono un gene specifi co.


Capitolo 398 Proteinosi alveolare polmonare Aaron Hamvas , Lawrence M. Nogee e F. Sessions Cole

La proteinosi alveolare polmonare (PAP) è una causa rara di pneumopatia interstiziale, caratterizzata dall’accumulo intral-veolare di lipoproteine del surfattante polmonare. All’esame istopatologico, gli spazi aerei distali appaiono occupati da un materiale granulare, eosinofilo, positivo alla colorazione con l’acido periodico di Schiff e diastasi-resistente. Nei bambini, ne sono state descritte due forme, clinicamente distinte: una forma fulminante, spesso fatale, che si presenta poco dopo la nascita (PAP congenita) e un tipo gradualmente progressivo, che si presenta nei lattanti e nei bambini più grandi, simile alla PAP osservata negli adulti. La PAP negli individui più grandi è spesso classificata come primitiva o secondaria a numerose condizioni riconosciute, sebbene questa terminologia si stia evolvendo poiché sono in corso di identifi cazione cause specifi che per la PAP. Nella forma congenita, la proteinosi alveolare è una caratteristica isto-logica che si ritrova con iperplasia delle cellule alveolari di tipo II, ispessimento interstiziale e infi ammazione, nonché accumulo dei macrofagi alveolari in quelli che ora vengono classificati come disturbi del metabolismo o di disfunzione del surfattante (Cap. 399).


Capitolo 399 Disturbi ereditari del metabolismo del surfattante Aaron Hamvas , Lawrence M. Nogee e F. Sessions Cole

Il surfattante polmonare è una miscela di fosfolipidi e proteine sintetiz-zate, impacchettate e secrete dagli pneumociti di tipo II che ricoprono gli spazi aerei distali. Questa miscela forma un unico strato a livello dell’interfaccia aria-liquido, che abbassa la tensione di superficie al termine dell’espirazione, durante il ciclo respiratorio, impedendo così l’atelettasia e lo squilibrio del rapporto ventilazione-perfusione. Sono state descritte quattro proteine associate al surfattante: le proteine A e D (SP-A, SP-D) partecipano alla difesa dell’ospite nel polmone, mentre le proteine B e C (SP-B, SP-C) contribuiscono all’attività di riduzione della tensione di superficie del surfattante polmonare. Il componente proteico legante l’ATP (adenosina trifosfato) A3, ABCA3, è un tra-sportatore localizzato sulla membrana limitante dei corpi lamellari, gli organuli di accumulo del surfattante nelle cellule alveolari di tipo II e ha un ruolo fondamentale nel metabolismo tensioattivo dei fosfolipidi. Due geni per la SP-A [ SFTPA1 , SFTPA2 ] e un gene per SP-D [ SFTPD ] sono localizzati sul cromosoma umano 10, mentre singoli geni codifi cano per SP-B [ SFTPB ] e SP-C [ SFTPC ] e ABCA3 [ ABCA3 ], localizzati sui cromosomi umani 2, 8 e 16, rispettivamente. I topi geneticamente modificati, carenti di SP-A o SPD, sono soggetti a infezioni virali e batteriche, e le linee con deficit di SP-D accumulano lipidi e macrofagi schiumosi nei polmoni, sviluppando enfisema con il passare del tempo. Sebbene defi cit ereditari di SP-D non siano stati identifi cati nell’uomo, le mutazioni nei geni codifi canti per SP-A2 possono provocare fi brosi polmonare e cancro polmonare, anche se la malattia non si manifesta fi no all’età adulta in questi casi. Disturbi ereditari di SP-B, SP-C e ABCA3 sono stati identifi cati nell’uomo (si veda Tab. 399.1 sul sito internet www.expertconsult.com ) .


Capitolo 400 Emosiderosi polmonare Mary A. Nevin

La diagnosi di emosiderosi polmonare si riferisce a una cronica e diffusa emorragia alveolare ( Diffuse Alveolar Hemorrhage , DAH) , piuttosto che in un’emorragia polmonare focale o autolimitante. L’emosiderosi polmonare è generalmente caratterizzata dalla triade di anemia sideropenica, emottisi e infiltrati alveolari multipli alla radio-grafia del torace. Per la diagnosi è necessario un elevato livello di so-spetto clinico, poiché una o tutte queste caratteristiche possono essere assenti in un dato momento del decorso della malattia. L’emosiderosi polmonare può esistere in forma isolata, ma più comunemente insorge in associazione a una condizione sottostante. Non sempre si trova un’eziologia precisa per l’emorragia. Una diagnosi di emosiderosi polmonare idiopatica ( Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis , IPH ) viene posta quando l’emorragia alveolare è isolata e una valutazione accurata per la ricerca della malattia sottostante risulta negativa.

EZIOLOGIA La maggior parte dei casi di DAH si associa a una malattia di base immunologica, reumatologica o vasculitica, ma possono essere presenti altre diagnosi, in caso di emorragia polmonare ricorrente o cronica ( Tab. 400.1 ).

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Parte XIX Apparato respiratorio - Doctor33 · spiratori persistenti, ippocratismo digitale,...

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