Sindromi da malassorbimento e conseguenti manifestazioni del

cavo orale dott. Andrea TaddioRicercatore UniversitarioUCO Pediatria IRCCS Burlo GarofoloUniversità degli Studi di Trieste

Il sottoscritto Andrea Taddio

DICHIARA

che negli ultimi 2 anni non ha

avuto alcun rapporto di

finanziamento con soggetti

portatori di interessi commerciali

in campo sanitario

Dal greco “nemo”: sbucciare, erodere, scorticare …

Malattia multisistemica: malassorbimento, infezioni, difetto immunitario, scarsa igiene, denutrizione….

MALASSORBIMENTO MALNUTRIZIONE GRAVE

Anemia e Glossite

Sindrome di Plummer-Vinson

Storicamente legata a carenza marziale e predisposizione genetica

Ora rara

Rischio di sviluppare cancro esofageo

Cheilite angolare

Cheilite angolare

Associata a infezione locale, eventi irritativi locali e deficit nutrizionali

(Ferro, Vitamine B soprattutto)

AFTOSI ORALE

Le afte, un mistero ?

Recurrent aphthous ulcers today: a review of the growing knowledge

The condition is classified as minor, major, and herpetiform on the basis of ulcer size and number.

Attacks may be precipitated by local trauma, stress, food intake, drugs, hormonal changes and vitamin and trace element deficiencies.Local and systemic conditions, and genetic, immunological and microbial factors all may play a role in the pathogenesis of recurrent aphthous ulceration (RAU). However, to date, no principal cause has been discovered.

Although RAU may be a marker of an underlying systemic illness such as coeliac disease, or may present as one of the features of Behcet's disease, in most cases no additional body systems are affected, and patients remain otherwise fit and well

pain, recurrence, self-limitation of the condition, and destruction of the epithelium seem to be the ultimate outcomes.

There is no curative therapy to prevent the recurrence of ulcers, and all available treatment modalities can only reduce the frequency or severity of the lesions.

Recurrent aphthous ulcers represent a very common but poorlyunderstood mucosal disorder. It is estimated that at least 1 in 5 individuals has at leastonce been afflicted with aphthous ulcers

Diagnosi differenziale delle ulcere orali ( Nelson 18^ edizione)

ComuniAftosi ricorrente ( Canker sore) piccole, doloroseTraumatiche “dentista”

HFM disease dolore,lingua,mani e piediHerpangina dolore,palato molleStomatogenigivite erpetica vescicole mucocutanee

Chimiche/fisiche alcali,farmaci (FANS)cibi caldi

RareNeutropenia ciclica dolorose,necroticheBehcet /Crohn associate /febbreSifilide assenza di dolore

Trieste, clinica pediatrica ambulatori di :(gastroenterologia,allergologia,reumatologia,generale )

37 casi consecutivi afferiti per afte orali ricorrenti (5 anni)

Avevano gia’ fatto :

-emocromo / indici di flogosi : 37-AGA/EMA/tTG : 28-Ig : 15-sottopopolazioni linfocitarie : 14-Eco addome (ultma ansa) : 8-Scintigrafia leucociti : 4

-steroidi topici : 30-Dieta eliminazione : 11-DSCG : 1-sterodi sistemici : 3

-Celiachia 1-Behcet 2-Crohn 1-Neutropeniaciclica 1

-”trauma” 1

-???????? 31

(3 con VES/PCR altee risposta OK

alla Budesonide x os)

Il pediatra di fronte all’aftosi ricorrente

2 Le afte accompagnano ( incostantemente) episodi di febbre ricorrente/periodica e vengono riferite a

richiesta ( PFAPA ? Altra febbre periodica? )

1. Le afte hanno alta ricorrenza , sono disturbanti e non sono accompagnate da febbre (malocclusione ? celiachia?)

3.Le afte si accompagnano alla febbre(persistente/ricorrente) e vengono presentate come

parte rilevante del problema (Behcet? Crohn? )

Prevalenza della celiachia in soggetti con aftericorrenti ( > 4 episodi anno) : 2-5%

Storia di afte ricorrenti in soggetti con Celiachia : 25-60%

Storia di afte ricorrenti nella popolazione generale : 25 %

Afte e celiachia : troppo rumore ?

Il 33% dei celiaci hanno storia di Afte orali ricorrenti, ma……

….anche il 24% dei controlli sani… !

Bucci et al, Acta Paediatr. 2006

Il pediatra di fronte all’aftosi ricorrente

2 Le afte accompagnano ( incostantemente) episodi di febbre ricorrente/periodica e vengono riferite a

richiesta ( PFAPA ? Altra febbre periodica? )

1. Le afte hanno alta ricorrenza , sono disturbanti e non sono accompagnate da febbre (malocclusione ? celiachia?)

3.Le afte si accompagnano alla febbre(persistente/ricorrente) e vengono presentate come

parte rilevante del problema (Behcet? Crohn? )

Alberto,2 anni 8 mesi

- dai 13 mesi febbreogni 20 gg

-ogni episodio dura 4-5 ggindici di flogosi elevatista molto male ma poca obiettivita’ (gola rossa)

-antibiotici non efficaci

-una dose di “cortisone”decapita la febbre ma gliepisodi si avvicinano

-tonsillectomia risolutiva

Sindrome PFAPA

Periodic

Fever

Aftous stomatitis

Pharingitis

Adenitis

Diagnosi :Risposta al cortisone/tonsillectomia

Nicolo’, 2 anni 8 mesi

-dai 6 mesi febbreogni 20gg

-Indici di flogosi elevati,linfoadenite l.c., doloreaddominale, per 4-5 gga volte diarrea, aftosi

-antibiotici non efficaci

-”cortisone efficace” ma episodi molto piu’ ravvicinati

-tonsillectomia inefficace

VES 108, PCR 16, GB 24000IgA 42, IgM 512, IgG 722

IgD 42mg% ( VN < 100 )maAcido Mevalonico urine +++durante le crisi

Gene MVK :Mutazione 803T>C/1129G>A

Sindrome iper IgD

Il pediatra di fronte all’aftosi ricorrente

2 Le afte accompagnano ( incostantemente) episodi di febbre ricorrente/periodica e vengono riferite a

richiesta ( PFAPA ? Altra febbre periodica? )

1. Le afte hanno alta ricorrenza , sono disturbanti e non sono accompagnate da febbre (malocclusione ? celiachia?)

3.Le afte si accompagnano alla febbre(persistente/ricorrente) e vengono presentate come

parte rilevante del problema (Behcet? Crohn? )

MORBO

DI CROHN

RETTOCOLITE

ULCEROSAColite Indetermin.

MALATTIA INFIAMMATORIA CRONICA INTESTINALE (M.I.C.I.)

Incidenza: 20-30/100.000/anno30% casi

pediatrici

Bechet

Le MICI e il Pediatra ( Crohn > RCU )

Aumento incidenza

90-92 93-95 96-98 99-01

IBD 5.2 5.6 7.7 10.5

Crohn 1.7 3.5 5.6 8.4

RCU 3.3 1.8 1.9 1.8

CI 0.2 0.4 0.2 0.4

Changing pattern of Inflammatory Bowel Disease in children

in northern Stockholm Hildebrand H, GUT 2003

Incidenza per 100.000/anno/<16 anni

Prevalenza da 42 a 56 /100.000

Incidenza da 9.5 a 11.4/100.000

0-4 anni =+5%/anno, p<0.03

5-9 anni =+7.6%/anno p<0.0001

Le MICI e il Pediatra ( Crohn > RCU )

Aumento incidenza

Specificita’ pediatrica

Le MICI e il Pediatra ( Crohn > RCU )

Aumento incidenza

Molte facce e…ritardo diagnostico

Specificita’ pediatrica

Afte e dintorni

Il labbro “grasso” (fat lip )

Una malattia, un gene : afte e MICI nel lattante

FILIPPO ,una storia che comincia a 8 anni

Afte orali ricorrenti, dolorose

A volte con febbre

Ingravescenti per estensione e durata

Alimentazione sempre piu’ disturbata

FILIPPO 12 anni ,quando lo vediamo

Storia “pesante” di stomatite aftosa

Diarrea muco ematica Dolori addominali , da 2 settimane

Pallido, magro

VES 80, PCR 19 mg%,albuminemia 2.5g%

E’ un M. di Crohn “patocco”

Età ossea < 2 aa

Presentazione clinica di esordio in 174 casi di MICI Clinica Pediatrica di Trieste

n°casi

Diarrea/

”colite”

Extraintestinali

/ NO diarrea

< 2

anni

Crohn 132 69( 1 con artrite )

63 ( peso 51, FUO 9,

“anoressia mentale”5,

SPA 5, m.perianale 14,

afte orali 3 )

5

RCU 119 63(1 con

artralgie)

6 Colangite 5

Pioderma 1

6

Colite

Indet.

12 4 (anemia 3,FUO 1,

artrite /SPA 2, afte 1,

m.perianale 1 )

2

Bechet 9 0 9 ( afte orali 9, cute 4,

Uveite 3, artrite 2, genitale 2

)

5% come segnoprincipaled’esordio

100% come segnoprincipaled’esordio

La bocca nel m. di Crohn del bambino

(Pittock S et al, J .Pediatrics, 2001 )

-Alterazioni nel 48% dei casi

-Associazione con lesioni esofagee

-Granulomi

-Acciottolato romano “

-Ulcera lineare

-Perdita a stampo

-Genigivo stomatite

Trieste, clinica pediatrica ambulatori di :(gastroenterologia,allergologia,reumatologia,generale )

37 casi consecutivi afferiti per afte orali ricorrenti (5 anni)

Avevano gia’ fatto :

-emocromo / indici di flogosi : 37-AGA/EMA/tTG : 28-Ig : 15-sottopopolazioni linfocitarie : 14-Eco addome (ultma ansa) : 8-Scintigrafia leucociti : 4

-steroidi topici : 30-Dieta eliminazione : 11-DSCG : 1-sterodi sistemici : 3

-Celiachia 1-Behcet 2-Crohn 1-Neutropeniaciclica 1

-”trauma” 1

-???????? 31

(3 con VES/PCR altee risposta OK

alla Budesonide x os)

Roberto 10 anni , Behcet corticodipendente : …mal di pelle, mal di budelle…

Artralgia / zoppia sinovite anca

Talidomide 2 mg/kg :•Remissione (anche artrite e colite )•Stop cortisone (Follow up 4 anni)•Ricade se sospende talidomide (0.5mg/kg)

Due anni di “cortisone”

Interessamento d’organo (% dei casi osservati) in diverse casistiche di Malattia di Bechet

% %%%

Intestinal involvement in children with Bechet DiseaseMarchetti F et al , Lancet 2002

9 casi (corticodipendenza/resistenza)

6 Interessamento intestinale (silente come regola)

Immunoscintigrafia utile

Talidomide efficace ( “dentro e fuori l’intestino”)

Le ulcere orali dolorose tipiche della m. di Bechet

Qualita’ di vita compromessa

APREMILAST :

•Inibisce la fosfodiesterasi-4 ( aumenta cAMP)•Riduce livello citochine pro-infiammatorie

•Sperimentazione favorevole in malattie infiammatorie

Numero di ulcere

Dolore

Afte e dintorni

Il labbro “grasso” (fat lip )

Una malattia, un gene : afte e MICI nel lattante

Marco, 11 anni

8 anni :Diagnosi di m di Crohn ileo colico e perianale

Malattia mal controllata (dieta elementare, steroidi,azatioprina)

14 anni : tumefazione dura/fissurazioni labbra

Granulomatosi orofaciale in M di Crohn

Remissione della malattia in TALIDOMIDE

Distinguishing orofacial granulomatosis from Crohn’s disease :two separate entities ? Campbell et al Inflamm Bowel Dis , 2011

207 casi di granulomatosi orofaciale

44 (22%) con morbo di Crohn

Morbo di Crohn piu’ frequente se :

-ulcere/afte orali-coinvolgimento solco buccale-indici di flogosi elevati

L’eta’ non conta ma nei bambini :• la diagnosi di OFG in genere precede quella di m. di Crohn• frequente associazione con malattia perianale

Martino , 10 anniLabbroni da un annoBenessereArriva con la diagnosi di OFG

In dieta senza latte da un anno (!?)

Martino , 10 anni

“cortisone” al bisogno

Pensiamo al Crohn ma :

-stato nutrizionale perfetto-test della calproctectina fecale negativo-videoendoscopia negativa

Martino …….11 anni

Calproctetina fecale fortemente positiva

Conferma endoscopica e bioptica

Molto bene in Talidomide

Videocapsula :sembra un m.di Crohn

5 casi / 322 diagnosi di MICI 1980-2009 (1,5 %)Eta’ 6-14 anni

Sempre malattia di CrohnAnnuncia la malattia, annuncia la ricaduta intestinale

Calproctectina/videocapsula3 casi interessamento intestinale dopo 1-3 anni

2/5 interessamento esofageo e perianaleTalidomide

PCDAI Scores by Group Over TimePCDAI indicates Pediatric Crohn Disease Activity Index (range of scores, 0-105). Blue lines represent patients with remission; black lines, patients without remission.

Dosa la calproctectina fecale nel sospetto di MICIDosa la calproctectina fecale nel sospetto di MICI

Sensibilita’ / specificita’ > 90%

Risparmio del 30% di colonscopie inutili

Porta a ritardo della diagnosi nel 6% dei casi

Falsi positivi < 1 anno , stipsi, enteriti, celiachia

Afte e dintorni

Il labbro “grasso” (fat lip )

Una malattia, un gene : afte e MICI nel lattante

Benedetta, 12 anni una vecchia conoscenza

Esordio ai 4 mesi ( dalla bocca all’ano)(perforazione palato/fistole)

Corticodipendente/resistenteResistenza a CyA, Azatioprina, …Osteoporosi/fratture spontanee

COLECTOMIA a 3 anni

Infliximab dall’eta’ di 3a ½ (20 dosi) : stop SC, cresce

A 5 a : perforazione setto –Crohn nasaleBene, molto bene in Talidomide

Mutazione gene IL-10 RA

-Esordio primissimi mesi

-Crohn like /fistole e cute

-Orale/perianale

-Colectomia

-“intrattabili”

Andrea

5 mesi: osteomileite tibia da Serratia Marcescens

9 mesi: linfoadenite laterocervicale Staph A

10 mesi : diarrea muco-ematica , febbre, aumento VES e PCR, ulcere buccali e ascessi con fistola perianale

Diagnosi: M. di Crohn ma poi….

test NBT positivo ….e’ una CGD (Malattia Granulomatosa Cronica)

Bene con TMO

J Allergy Clin Immunol 2010

-8 casi con Crohn in CGD (tutti AR p47Phox)

-Esordio sintomi tra i 6 mesi e i 5 anni

-Malattia orale (ulcere) e perianale

-Rare le infezioni gravi ( diagnosi di CGD tardiva)

-Cortico dipendenza

-Di regola cattiva risposta a IS ma bene Infliximab ( !?!)

-TMO bene in 3 male in uno

-7% dei casi

-Difficili : Resistenza /mortalita’ / colectomia

-Diagnosi ALV 50% ( “RCU like”)

-Difetto immunologico 30% (IL-10RA, W.A., CGD, SCID )

-Associazioni ( m.autoimmuni)

-Malattia “totale” ( “ Crohn-like “)

Pensare a Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale:

Stomatite aftosa ricorrente e granulomatosi orofaciale come manifestazioni Precoci del M. di Crohn

Calproctectina fecale per la diagnosi non invasiva

Ulcere orali nel lattante pensa a Crohn “monogenico”

Talidomide (particolarmente?) utile nelle MICI conmanifestazioni orofaciali

Lancet. 1991; 30;337(8744):763-4.Dental enamel defects in first-degree relatives of

coeliac disease patients.Mäki M1, Aine L, Lipsanen V, Koskimies S.

La presenza di alterazione dello smalto dentario, sia di tipo discromico sia come picchiettature o solchi trasversali distribuiti simmetricamente e

cronologicamente (e cioè che interessano per prima la cuspide), che interessino i denti definitivi, sono molto sospette di celiachia. La loro patogenesi è

probabilmente dovuta ad un meccanismo autoimmune (anticorpi contro la giunzione tra

smalto e dentina) più che a un danno nutrizionale.

Alteration of face proportions : a novel sign of

undiagnosed Celiac Disease. Ciacci et al ,Dig Liv Dis 2005

Alteration of face proportions : a novel sign of

undiagnosed Celiac Disease. Ciacci et al ,Dig Liv Dis 2005

GRAZIE