Parkinson e decadimento cognitivo

Sabina Pappatà

sabina.pappata@ibb.cnr.it

Istituto di Biostrutture e Bioimmagino CNR

Università degli Studi di Napoli “Federico II”

Pesaro 27-29 settembre 2012

Disturbi cognitivi lievi sono presenti nei PD non dementi dalle

fase precoci della malattia e coinvolgono le funzioni esecutive,

maggiormente, ma anche visuospaziali e mnesiche.

Il concetto di MCI è stato recentemente esteso al PD e potrebbe

rappresentare, come per la AD, la fase prodromica del PDD.

Elevato rischio di demenza nel PD (6 volte superiore rispetto a

soggetti normali di età e sesso comparabile, Aarsland D et al,

Neurology 2001).

I meccanismi fisiopatologici alla base dei disturbi cognitivi nel PD

e della progressione verso la demenza sono eterogenei, complessi

e non completamente elucidati

Decadimento cognitivo nella malattia di Parkinson

Neuroimaging funzionale e molecolare dei disturbi

cognitivi nella malattia di Parkinson: contributo

migliore comprensione della fisiopatologia dei disturbi

cognitivi nel PD dalle fasi più precoci allo sviluppo della

demenza

ruolo potenziale nell’identificazione precoce di pazienti a

rischio di demenza

migliore inquadramento clinico, terapeutico e prognostico

PET-FDG: caratterizzazione delle alterazioni dei network

cortico-sottocorticali nei PD associati ai disturbi cognitivi (MCI e

demenza)

Sistemi di neurotrasmissione: caratterizzazione delle

alterazioni dei sistemi di neurotrasmissione nel PD e PDD e

correlati neuropsicologici

Alterazioni neuropatologiche: beta-amiolide e corpi di Lewy

Neuroimaging funzionale e molecolare nel PD: targets

Metabolismo cerebrale del glucosio:

neuroanatomia delle alterazioni delle

funzioni cognitve nel PD e PDD

PET-FDG nel PD

Phelps, PNAS 2001

PD lieve non avanzato: assenza di alterazioni strutturali

alla MRI, aumento del 15% del metabolismo nel putamen

verosimile iperattivazione funzionale secondaria alla

denervazione dopaminergica con up-regulation dei

recettori D2

PET-FDG nel PDD

18FDG

J. C. Klein et al, Neurology 2010

PDD IBB-CNR

PDRP: Parkinson’s disease-related spatial

covariance pattern

relative metabolic increases: putamen,

globus pallidus (GP), thalamus, pons, and

cerebellum

relative dicrease: premotor, posterior

parietal cx

proposto come biomarker diagnostico

Thomas Eckert, Chengke Tang, David Eidelberg, Lancet Neurol 2007; 6: 926–32

PET-18FDG: Spatial covariance analysis and identification of

network abnormalities associated with PD

Pattern motorio PDRP Pattern cognitivo PDCP

PDCP: Parkinson’s disease-related cgnitive

pattern

Decrease: dorsolateral prefrontal cx

(DLPFC), rostral supplementary motor area

(preSMA), medial/superior parietal cx

Increase: cerebellum and

dentate nucleus (DN)

Parkinson's disease-related cognitive pattern: validation and correlates

Eidelberg D, Trends Neurosci. 2009 October ; 32(10): 548–557

Effetto terapia dopaminergica: si Effetto terapia dopaminergica: no

Huang C et al, Neuroimage 2007

PD: age: 58.6 ± 9.5 y; disease duration;11 ± 4.6, UPDRS off : 28.3 ± 2, treated

Trail Making Test B and Wisconsin Card Sorting Test <2SD controls

Parkinson's disease-related cognitive pattern: validation and correlates

rCMRGlu PD<CONTROLS

PD (9): 64.4 ± 8.3 y;

Disease duration: 7.4 ± 5.3

H&Y: 2.8 ± 1

all treated with anti-park drugs

MMSE: 27.9 ± 2.2

impaired verbal memory and executive functions

Hu MTM et al, Brain 2000: 123:340-352

Riduzione metabolica e perfusionale corticale posteriore in PD non

dementi con lievi deficit cognitivi

PD (28): Age: 67.3 ± 7.3)

Disease duration: 8.6 ± 4.6

UPDRS III: 35.2 ± 12.9

MMSE: 28.1 ± 2.1

all treated with anti-park drugs

RCPM: 24.4 ± 5.2 (reduced vs controls p<0.05)

SPECT/123I-IMP rCBF PD<CONTROLS

Abe Y et al, J NN P 2003;74:419–422

PVC PET rCMRGlu values in PD vs Controls

0

2

4

6

8

10

12

14

caud

lent

Thal

ant t

emp

mid

tem

p

post te

mp

ant p

ar

post p

ar

DLP

F

orbito

fr

moto

r

fron

tal

Med

Occ

Lat O

cc

Cer

eb

ant c

ing

post c

ing

global

CM

RG

lu (

mg

/min

/100m

l)

NV

PD

**

* *

* *

Hu MTM, Brain 2000

PET-FDG: Riduzione metabolica corticale posteriore in PD non dementi

Correlazioni non significative tra rCMRGlu e tests neruopsicologici

Il concetto di MCI è stato esteso al PD nel tentativo di identificare una

popolazione a rischio di demenza

I criteri diagnostici di MCI nel PD sono difficili ed eterogenei e manca il

consenso sulla loro definizione

Nonostante queste difficoltà ed i limiti che ne derivano, gli studi recenti

PET/FDG e SPECT/CBF hanno permesso di identificare pattern di

alterazioni associato e non ad MCI nel corso del PD.

In genere i domini cognitivi considerati sono esecutivo/attenzione,

visuospaziale, memoria, linguaggio ed i criteri quelli di Petersen (1.5 SD

<NV), unico dominio e multiplo dominio

Recentemente sono state pubblicate le nuove guidelines dalla

Movement disorder society (Litvan I et al, Movement Disorders, Vol. 27,

No. 3, 2012) nel tentativo di omogeneizzare i criteri di definizione di MCI

vista l’importanza dello studio di questa popolazione

Mild Cognitive Impairment (MCI) in PD

•SPM analisi: 33 PD-MCI (18 multiple domain,

15 single domain), 18 PD non MCI, 15 age-

matched controls

• Durata malattia: 9 ± 3.1 anni

• Trattati farmcologicamente

• MCI riduzione parietale e frontale (SPM),

aumento cervelletto

PET-FDG nei PD con Mild Cognitive Impairment (MCI)

•Aumento espressione pattern

cognitivo PDCP in funzione

dell’aumento dei deficit cognitivi

Houang C et al, Neurology 2008 Eidelberg D, Trends Neurosci. 2009

SPECT-CBF in PD (MCI)

Age, depression, and UPDRS-III

scores confounding variables

PD-MCI<Controls

15 PD-MCI with episodic memory

objective memory impairment

Age: 71.3 ± 6.1

Disease duration: 7.6 ± 4.4 y

UPDRS III: 22.9 ± 7.3

Nobili F et al, Movement DisordersVol. 24, No. 3, 2009, pp. 414–421

Posterior parieto-occipital CBF reduction

• PDD (n=19), PD-MCI (n=28, MD), PD-nonMCI (n=21), controls (20).

• Disease duration: 13-14 ± 6, MCI: score 1.5 standard deviations < NC in at least two

tests, either within a single cognitive domain or across different cognitive domains

Garcia-garcia D et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012, DOI 10.1007/s00259-012-2198-5

PET-FDG in PD-MCI, PDnonMCI e PDD

PDD

Vs

NV

PD-

MCI

Vs NV

Normalizzazi

one: ponte

Garcia-garcia D et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012 DOI 10.1007/s00259-012-2198-5

•dementia in PD is

associated with a

worsening of

executive

dysfunction along

with an impairment

of visuospatial and

memory function

PET-FDG in PD-MCI, PDnonMCI e PDD: correlazioni

•FUP: 3.9 ± 1.2 y (range, 2.0–6.8 y)

•PDD at FUP: low performance in delayed visual reproduction learning at FUP and

hypometabolism at PET-BL in BA18 e PC

•Non PDD at FUP: hypometabolism at PET-BL in BA17

J Nucl Med 2011; 52:848–855 Normalizzazi

one: ponte

•Progression of metabolic

alterations in a PDD

converter at FUP (5 years) MCI

MCI

BL

PDD

J Nucl Med 2011; 52:848–855

PET-FDG nel PD con Mild Cognitive Impairment (MCI)

pazienti studiati in fasi relativamente avanzate della malattia e

in terapia con farmaci anti-parkinsoniani (entrambi possono indurre

modificazioni del metabolismo del glucosio)

Open questions

come è il metabolismo del glucosio nelle fasi precoci in pazienti

non trattati farmacologicamente (PD de NOVO)?

Il metabolismo del glucosio è ridotto nei pazienti PD de NOVO

con MCI?

PET-18FDG in de NOVO parkinsonism with and without MCI

Pazienti: 24 PD, 12 PD-MCI), and 12 PD-nMCI, simile età e

deficit motorio

Criteri di inclusione: sindrome parkinsoniana, durata < 2 anni,

mai trattati con terapia pro-dopaminergica, antidepressiva,

anticolinergica, non dementi, assenza lesioni CT/MRI

FUP clinico un anno: tutti PD

Criteri MCI: 3 domini cognitivi (attenzione/esecutive, memoria e

visuospaziale), per ogni dominio cognitivo un valore medio di

almeno due test, almeno un dominio cognitivo con Z score minore

di 1.5 SD di un gruppo di soggetti normali (Aarsland D et al,

Neurology 2010)

Pappatà S et al, Neurology. 2011 Oct 4;77(14):1357-62.

NV

PD-nonMCI

PD-MCI

PET-FDG: immagini medie FDG uptake

IBB-CNR Pappatà et al

• Subcortical hypermetabolism in PD

could be explained as an artifact of biased

global mean (GM) normalization, and that

low-magnitude, extensive cortical

hypometabolism is best detected by

alternative data-driven normalization

methods (Borghammer P et al,

Neuroimage 2009, Brain Struct Funct

2010)

• Different global normalization method:

WM (two small ROIs in the centrum

semi-ovale)

PET-FDG: problemi della normalizzazione

PD-MCI < controls

SPM: Normalization for globals, age as nuisance

IBB-CNR

R L

PD-MCI < Controls

PET-FDG: normalizzazione per WM

• MCI in PD de

NOVO è

associato alla

presenza di

ipometabolismo

frontale e

parieto-occipitale

p 0.001, uncorrected for

voxel height and p

0.05, corrected for

cluster extent.

Pappatà S et al, Neurology. 2011 Oct 4;77(14):1357-62.

BA 40

0,5

1,5

2,5

3,5

4,5

0 1 2 3

18

FD

G/W

M

NV

PDnMCI

PDMCI

cerebellar vermis

0,5

1,5

2,5

3,5

4,5

0 1 2 3 4

18F

DG

/WM

NV

PDnMCI

PDMCI

18FDG/wm % of controls

50 60 70 80 90 100 110

BA40

BA7&PREC

BA8

OCCI

FRONTAL

TEMP

OF

CAUD

PUTAMEN

CBR

Thalamus

vermis

PDMCI%NV

PDnMCI%NV

* *

* *

*

*

*

* *

*

*

* PD-MCI<NV

* PD-MCI<PD-nonMCI

ROIs analysis, ANOVA

IBB-CNR Pappatà et al

PET-FDG nei PD de NOVO: correlazioni cognitive

Polito C et al, Neurobiol Aging. 2012 Jan;33(1):206.e29-39

Correlazione fluenza verbale e CMRGlu

SPECT-CBF nei PD de NOVO: correlazioni

PD<controlli Correlazione positiva CBF e

funzioni esecutive

Nobili F et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging (2011) 38:2209–2218

L’ipometabolismo corticale posteriore è associato al PDD e potrebbe

essere un marker precoce nei PD-MCI del successivo sviluppo di demenza

PET-18FDG/SPECT CBF nel PD e PDD

Alterazioni metaboliche sono presenti nei PD dalle fasi precoci della

malattia indipendentemente dalla terapia farmacologica e sono

associate e correlate alla presenza dei disturbi cognitivi

Coinvolgono le regioni frontali e posteriori (occipitale, parietale),

progrediscono nel PDD ma restano più marcate nelle regioni posteriori

Alterazione dei sistemi di neurotrasmissione

• Dopaminergico

• Colinergico

• Altri

Alterazioni neuropatologiche (corpi di Lewy, b-

amiloide)

Quali sono i meccanismi fisiopatologici alla base

delle alterazioni metaboliche e dei deficit cognitivi nel

PD e PDD?

Sindrome disesecutiva frontale e dopamina nel PD

Studi farmacologici, sperimentali e

di neuroimaging suggeriscono il ruolo

della Dopamina nelle funzioni

cognitive frontali (pianificazione, WM,

attenzione ecc)

Nel PD il deficit di innervazione DA

nigrostriatale (via caudato) e/o

mesocorticale (cx frontale) potrebbe

essere alla base della sindrome

disesecutiva frontale

Dopamine. In: Neurotransmitters and drugs, 3rd edition. Kruk

ZL and Pycock CJ. London, England: Chapman and Hall,

1993:87–115.

• spatial working memory task and a visuomotor control task in early PD

• reduced RAC BP in the caudate but not in the anterior cingulate/medial

prefrontal cortex

• in early PD: nigostriatal DA function more impaired than mesocortical DA

function

Sawamoto N, Brain 2008

11C-raclopride

PET-11C-raclopride: modificazioni della DA in tasca WM nel PD

Sistema dopaminergico nel PD e funzioni cognitive:

correlazioni

PET/SPECT DA nel PD: correlazione tra deficit DA nel caudato e

deficit funzioni esecutive

• nel PD associato e non a demenza (Pappatà S et al, J

Neuroimaging 2008)

• nel PD de NOVO (Nobili F et al, Mov Disord 2010, Polito C et al,

Neurobiology of Aging 2012)

• Correlazione tra deficit DA caudato e

riduzione rCMRglu nella cx frontale

(DLPFC, OFC, AC) rafforzano il ruolo del

sistema DA nigrostriatale nella disfunzione

network fronto-striatale nelle fasi precoci

della malattia

PET-FDG e SPECT-[123I]FP-CIT nei PD de NOVO

Polito C et al, Neurobiology of Aging 2012

• Nel PDD la F-DPA è maggiormente ridotta

rispetto al PD nel cingolo anteriore, striato

ventrale e caudato: deficit DA si estende al

sistema mesolimbico Ito k et al. Brain 2002

Disfunzione DA corticale nel PDD: PET-18F-DOPA

Correlazione MMSE-FDOPA

Disturbi cognitivi, ipometabolismo corticale posteriore e

sistema colinergico

• La degenerazione del sistema colinergico è stata dimostrata post-mortem

ed in vivo nel PD e PDD e potrebbe essere alla base delle alterazioni

metaboliche corticali ed alcuni deficit cognitivi nel PD e PDD

Control

(Images courtesy of Shinotoh)

PD

[11C]-PMP4

PDD

Klein JC et al Neurology 2010;74;885-892;

• riduzione nella corteccia occipitale

mediale nelle fasi più precoci

• Maggiore e più diffusa riduzione

corticale nel PDD (corteccia

temporale inferiore più affetta vs PD)

• Riduzione AChE corticale correlata

al deficit cognitivo globale (MMSE),

funzioni esecutive, attenzionali e

visuospaziali (PD e PDD)

Shimada H et al, Neurology 2009 73:273–278

Sistema colinergico alterato dalle fasi precoci della malattia

Sistemi di neurotrasmissione e disturbi cognitivi nel PD

Sindrome frontale disesecutiva

mediata nel MCI fase precoce:

• maggiormente dalla disfunzione DA

• disfunzione noradrenergica

• disfunzione colinergica

Demenza:

• mediata soprattutto dal defcit

colinergico, ruolo nei deficit

visuospaziali e mnesici

Angie A Kehagia, Roger A Barker,

Trevor W Robbins Lancet Neurol. 2010

Dec;9(12):1200-13

Alterazioni neuropatologiche: corpi di Lewy e beta-amiloide

Obeso JA et al Nat Med. 2010 Jun;16(6):653-61.

• In earlier onset PD greater midbrain DA neuronal loss, longer disease duration, late onset

dementia

• In later onset PD more marked infiltration of Lewy bodies and additional age-related

pathology (cortical plaques), earlier dementia

• Longitudinal FUP of PIB- and PIB+ PD will be valuable

for ascertaining whether comorbid AD pathology influ-

ences the timing of onset, rate of progression, or

spectrum of clinical manifestations in PDD.

• PET-Studies of alfa-synuclein, BF-227

Gomperts Sn et al, Neurology 2008;71:903–910

contributo alla caratterizzazione dei substrati funzionali e neurochimici e

neuropatologici alla base dei disturbi cognitivi nel PD e PDD dalle fasi

precoci

pattern specifici di alterazioni metaboliche corticali sono presenti

precocemente nel PD con lievi disturbi cognitivi e progrediscono nel PDD

piu’ sistemi di neurotrasmissione coinvolti, in particolare il sistema

colinergico sembra giocare un ruolo maggiore nella demenza. Interessante

valutare in futuro altri sistemi.

alterazioni beta-amilode sembrano essere più associate con LBD.

Necessità ulteriori studi in particolare con i nuovi traccianti (corpi di Lewy e

la proteina tau)

necessaria maggiore omogeneità dei criteri diagnostici di MCI e studi

multi-modalità longitudinali per capire meglio la progressione della

demenza ed il valore predittivo dei diversi parametri di neuroimaging

Neuroimaging funzionale e molecolare e decadimento

cognitivo nel PD