Parkinson e decadimento cognitivo
Sabina Pappatà
Istituto di Biostrutture e Bioimmagino CNR
Università degli Studi di Napoli “Federico II”
Pesaro 27-29 settembre 2012
Disturbi cognitivi lievi sono presenti nei PD non dementi dalle
fase precoci della malattia e coinvolgono le funzioni esecutive,
maggiormente, ma anche visuospaziali e mnesiche.
Il concetto di MCI è stato recentemente esteso al PD e potrebbe
rappresentare, come per la AD, la fase prodromica del PDD.
Elevato rischio di demenza nel PD (6 volte superiore rispetto a
soggetti normali di età e sesso comparabile, Aarsland D et al,
Neurology 2001).
I meccanismi fisiopatologici alla base dei disturbi cognitivi nel PD
e della progressione verso la demenza sono eterogenei, complessi
e non completamente elucidati
Decadimento cognitivo nella malattia di Parkinson
Neuroimaging funzionale e molecolare dei disturbi
cognitivi nella malattia di Parkinson: contributo
migliore comprensione della fisiopatologia dei disturbi
cognitivi nel PD dalle fasi più precoci allo sviluppo della
demenza
ruolo potenziale nell’identificazione precoce di pazienti a
rischio di demenza
migliore inquadramento clinico, terapeutico e prognostico
PET-FDG: caratterizzazione delle alterazioni dei network
cortico-sottocorticali nei PD associati ai disturbi cognitivi (MCI e
demenza)
Sistemi di neurotrasmissione: caratterizzazione delle
alterazioni dei sistemi di neurotrasmissione nel PD e PDD e
correlati neuropsicologici
Alterazioni neuropatologiche: beta-amiolide e corpi di Lewy
Neuroimaging funzionale e molecolare nel PD: targets
Metabolismo cerebrale del glucosio:
neuroanatomia delle alterazioni delle
funzioni cognitve nel PD e PDD
PET-FDG nel PD
Phelps, PNAS 2001
PD lieve non avanzato: assenza di alterazioni strutturali
alla MRI, aumento del 15% del metabolismo nel putamen
verosimile iperattivazione funzionale secondaria alla
denervazione dopaminergica con up-regulation dei
recettori D2
PET-FDG nel PDD
18FDG
J. C. Klein et al, Neurology 2010
PDD IBB-CNR
PDRP: Parkinson’s disease-related spatial
covariance pattern
relative metabolic increases: putamen,
globus pallidus (GP), thalamus, pons, and
cerebellum
relative dicrease: premotor, posterior
parietal cx
proposto come biomarker diagnostico
Thomas Eckert, Chengke Tang, David Eidelberg, Lancet Neurol 2007; 6: 926–32
PET-18FDG: Spatial covariance analysis and identification of
network abnormalities associated with PD
Pattern motorio PDRP Pattern cognitivo PDCP
PDCP: Parkinson’s disease-related cgnitive
pattern
Decrease: dorsolateral prefrontal cx
(DLPFC), rostral supplementary motor area
(preSMA), medial/superior parietal cx
Increase: cerebellum and
dentate nucleus (DN)
Parkinson's disease-related cognitive pattern: validation and correlates
Eidelberg D, Trends Neurosci. 2009 October ; 32(10): 548–557
Effetto terapia dopaminergica: si Effetto terapia dopaminergica: no
Huang C et al, Neuroimage 2007
PD: age: 58.6 ± 9.5 y; disease duration;11 ± 4.6, UPDRS off : 28.3 ± 2, treated
Trail Making Test B and Wisconsin Card Sorting Test <2SD controls
Parkinson's disease-related cognitive pattern: validation and correlates
rCMRGlu PD<CONTROLS
PD (9): 64.4 ± 8.3 y;
Disease duration: 7.4 ± 5.3
H&Y: 2.8 ± 1
all treated with anti-park drugs
MMSE: 27.9 ± 2.2
impaired verbal memory and executive functions
Hu MTM et al, Brain 2000: 123:340-352
Riduzione metabolica e perfusionale corticale posteriore in PD non
dementi con lievi deficit cognitivi
PD (28): Age: 67.3 ± 7.3)
Disease duration: 8.6 ± 4.6
UPDRS III: 35.2 ± 12.9
MMSE: 28.1 ± 2.1
all treated with anti-park drugs
RCPM: 24.4 ± 5.2 (reduced vs controls p<0.05)
SPECT/123I-IMP rCBF PD<CONTROLS
Abe Y et al, J NN P 2003;74:419–422
PVC PET rCMRGlu values in PD vs Controls
0
2
4
6
8
10
12
14
caud
lent
Thal
ant t
emp
mid
tem
p
post te
mp
ant p
ar
post p
ar
DLP
F
orbito
fr
moto
r
fron
tal
Med
Occ
Lat O
cc
Cer
eb
ant c
ing
post c
ing
global
CM
RG
lu (
mg
/min
/100m
l)
NV
PD
**
* *
* *
Hu MTM, Brain 2000
PET-FDG: Riduzione metabolica corticale posteriore in PD non dementi
Correlazioni non significative tra rCMRGlu e tests neruopsicologici
Il concetto di MCI è stato esteso al PD nel tentativo di identificare una
popolazione a rischio di demenza
I criteri diagnostici di MCI nel PD sono difficili ed eterogenei e manca il
consenso sulla loro definizione
Nonostante queste difficoltà ed i limiti che ne derivano, gli studi recenti
PET/FDG e SPECT/CBF hanno permesso di identificare pattern di
alterazioni associato e non ad MCI nel corso del PD.
In genere i domini cognitivi considerati sono esecutivo/attenzione,
visuospaziale, memoria, linguaggio ed i criteri quelli di Petersen (1.5 SD
<NV), unico dominio e multiplo dominio
Recentemente sono state pubblicate le nuove guidelines dalla
Movement disorder society (Litvan I et al, Movement Disorders, Vol. 27,
No. 3, 2012) nel tentativo di omogeneizzare i criteri di definizione di MCI
vista l’importanza dello studio di questa popolazione
Mild Cognitive Impairment (MCI) in PD
•SPM analisi: 33 PD-MCI (18 multiple domain,
15 single domain), 18 PD non MCI, 15 age-
matched controls
• Durata malattia: 9 ± 3.1 anni
• Trattati farmcologicamente
• MCI riduzione parietale e frontale (SPM),
aumento cervelletto
PET-FDG nei PD con Mild Cognitive Impairment (MCI)
•Aumento espressione pattern
cognitivo PDCP in funzione
dell’aumento dei deficit cognitivi
Houang C et al, Neurology 2008 Eidelberg D, Trends Neurosci. 2009
SPECT-CBF in PD (MCI)
Age, depression, and UPDRS-III
scores confounding variables
PD-MCI<Controls
15 PD-MCI with episodic memory
objective memory impairment
Age: 71.3 ± 6.1
Disease duration: 7.6 ± 4.4 y
UPDRS III: 22.9 ± 7.3
Nobili F et al, Movement DisordersVol. 24, No. 3, 2009, pp. 414–421
Posterior parieto-occipital CBF reduction
• PDD (n=19), PD-MCI (n=28, MD), PD-nonMCI (n=21), controls (20).
• Disease duration: 13-14 ± 6, MCI: score 1.5 standard deviations < NC in at least two
tests, either within a single cognitive domain or across different cognitive domains
Garcia-garcia D et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012, DOI 10.1007/s00259-012-2198-5
PET-FDG in PD-MCI, PDnonMCI e PDD
PDD
Vs
NV
PD-
MCI
Vs NV
Normalizzazi
one: ponte
Garcia-garcia D et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012 DOI 10.1007/s00259-012-2198-5
•dementia in PD is
associated with a
worsening of
executive
dysfunction along
with an impairment
of visuospatial and
memory function
PET-FDG in PD-MCI, PDnonMCI e PDD: correlazioni
•FUP: 3.9 ± 1.2 y (range, 2.0–6.8 y)
•PDD at FUP: low performance in delayed visual reproduction learning at FUP and
hypometabolism at PET-BL in BA18 e PC
•Non PDD at FUP: hypometabolism at PET-BL in BA17
J Nucl Med 2011; 52:848–855 Normalizzazi
one: ponte
•Progression of metabolic
alterations in a PDD
converter at FUP (5 years) MCI
MCI
BL
PDD
J Nucl Med 2011; 52:848–855
PET-FDG nel PD con Mild Cognitive Impairment (MCI)
pazienti studiati in fasi relativamente avanzate della malattia e
in terapia con farmaci anti-parkinsoniani (entrambi possono indurre
modificazioni del metabolismo del glucosio)
Open questions
come è il metabolismo del glucosio nelle fasi precoci in pazienti
non trattati farmacologicamente (PD de NOVO)?
Il metabolismo del glucosio è ridotto nei pazienti PD de NOVO
con MCI?
PET-18FDG in de NOVO parkinsonism with and without MCI
Pazienti: 24 PD, 12 PD-MCI), and 12 PD-nMCI, simile età e
deficit motorio
Criteri di inclusione: sindrome parkinsoniana, durata < 2 anni,
mai trattati con terapia pro-dopaminergica, antidepressiva,
anticolinergica, non dementi, assenza lesioni CT/MRI
FUP clinico un anno: tutti PD
Criteri MCI: 3 domini cognitivi (attenzione/esecutive, memoria e
visuospaziale), per ogni dominio cognitivo un valore medio di
almeno due test, almeno un dominio cognitivo con Z score minore
di 1.5 SD di un gruppo di soggetti normali (Aarsland D et al,
Neurology 2010)
Pappatà S et al, Neurology. 2011 Oct 4;77(14):1357-62.
NV
PD-nonMCI
PD-MCI
PET-FDG: immagini medie FDG uptake
IBB-CNR Pappatà et al
• Subcortical hypermetabolism in PD
could be explained as an artifact of biased
global mean (GM) normalization, and that
low-magnitude, extensive cortical
hypometabolism is best detected by
alternative data-driven normalization
methods (Borghammer P et al,
Neuroimage 2009, Brain Struct Funct
2010)
• Different global normalization method:
WM (two small ROIs in the centrum
semi-ovale)
PET-FDG: problemi della normalizzazione
PD-MCI < controls
SPM: Normalization for globals, age as nuisance
IBB-CNR
R L
PD-MCI < Controls
PET-FDG: normalizzazione per WM
• MCI in PD de
NOVO è
associato alla
presenza di
ipometabolismo
frontale e
parieto-occipitale
p 0.001, uncorrected for
voxel height and p
0.05, corrected for
cluster extent.
Pappatà S et al, Neurology. 2011 Oct 4;77(14):1357-62.
BA 40
0,5
1,5
2,5
3,5
4,5
0 1 2 3
18
FD
G/W
M
NV
PDnMCI
PDMCI
cerebellar vermis
0,5
1,5
2,5
3,5
4,5
0 1 2 3 4
18F
DG
/WM
NV
PDnMCI
PDMCI
18FDG/wm % of controls
50 60 70 80 90 100 110
BA40
BA7&PREC
BA8
OCCI
FRONTAL
TEMP
OF
CAUD
PUTAMEN
CBR
Thalamus
vermis
PDMCI%NV
PDnMCI%NV
* *
* *
*
*
*
* *
*
*
* PD-MCI<NV
* PD-MCI<PD-nonMCI
ROIs analysis, ANOVA
IBB-CNR Pappatà et al
PET-FDG nei PD de NOVO: correlazioni cognitive
Polito C et al, Neurobiol Aging. 2012 Jan;33(1):206.e29-39
Correlazione fluenza verbale e CMRGlu
SPECT-CBF nei PD de NOVO: correlazioni
PD<controlli Correlazione positiva CBF e
funzioni esecutive
Nobili F et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging (2011) 38:2209–2218
L’ipometabolismo corticale posteriore è associato al PDD e potrebbe
essere un marker precoce nei PD-MCI del successivo sviluppo di demenza
PET-18FDG/SPECT CBF nel PD e PDD
Alterazioni metaboliche sono presenti nei PD dalle fasi precoci della
malattia indipendentemente dalla terapia farmacologica e sono
associate e correlate alla presenza dei disturbi cognitivi
Coinvolgono le regioni frontali e posteriori (occipitale, parietale),
progrediscono nel PDD ma restano più marcate nelle regioni posteriori
Alterazione dei sistemi di neurotrasmissione
• Dopaminergico
• Colinergico
• Altri
Alterazioni neuropatologiche (corpi di Lewy, b-
amiloide)
Quali sono i meccanismi fisiopatologici alla base
delle alterazioni metaboliche e dei deficit cognitivi nel
PD e PDD?
Sindrome disesecutiva frontale e dopamina nel PD
Studi farmacologici, sperimentali e
di neuroimaging suggeriscono il ruolo
della Dopamina nelle funzioni
cognitive frontali (pianificazione, WM,
attenzione ecc)
Nel PD il deficit di innervazione DA
nigrostriatale (via caudato) e/o
mesocorticale (cx frontale) potrebbe
essere alla base della sindrome
disesecutiva frontale
Dopamine. In: Neurotransmitters and drugs, 3rd edition. Kruk
ZL and Pycock CJ. London, England: Chapman and Hall,
1993:87–115.
• spatial working memory task and a visuomotor control task in early PD
• reduced RAC BP in the caudate but not in the anterior cingulate/medial
prefrontal cortex
• in early PD: nigostriatal DA function more impaired than mesocortical DA
function
Sawamoto N, Brain 2008
11C-raclopride
PET-11C-raclopride: modificazioni della DA in tasca WM nel PD
Sistema dopaminergico nel PD e funzioni cognitive:
correlazioni
PET/SPECT DA nel PD: correlazione tra deficit DA nel caudato e
deficit funzioni esecutive
• nel PD associato e non a demenza (Pappatà S et al, J
Neuroimaging 2008)
• nel PD de NOVO (Nobili F et al, Mov Disord 2010, Polito C et al,
Neurobiology of Aging 2012)
• Correlazione tra deficit DA caudato e
riduzione rCMRglu nella cx frontale
(DLPFC, OFC, AC) rafforzano il ruolo del
sistema DA nigrostriatale nella disfunzione
network fronto-striatale nelle fasi precoci
della malattia
PET-FDG e SPECT-[123I]FP-CIT nei PD de NOVO
Polito C et al, Neurobiology of Aging 2012
• Nel PDD la F-DPA è maggiormente ridotta
rispetto al PD nel cingolo anteriore, striato
ventrale e caudato: deficit DA si estende al
sistema mesolimbico Ito k et al. Brain 2002
Disfunzione DA corticale nel PDD: PET-18F-DOPA
Correlazione MMSE-FDOPA
Disturbi cognitivi, ipometabolismo corticale posteriore e
sistema colinergico
• La degenerazione del sistema colinergico è stata dimostrata post-mortem
ed in vivo nel PD e PDD e potrebbe essere alla base delle alterazioni
metaboliche corticali ed alcuni deficit cognitivi nel PD e PDD
Control
(Images courtesy of Shinotoh)
PD
[11C]-PMP4
PDD
Klein JC et al Neurology 2010;74;885-892;
• riduzione nella corteccia occipitale
mediale nelle fasi più precoci
• Maggiore e più diffusa riduzione
corticale nel PDD (corteccia
temporale inferiore più affetta vs PD)
• Riduzione AChE corticale correlata
al deficit cognitivo globale (MMSE),
funzioni esecutive, attenzionali e
visuospaziali (PD e PDD)
Shimada H et al, Neurology 2009 73:273–278
Sistema colinergico alterato dalle fasi precoci della malattia
Sistemi di neurotrasmissione e disturbi cognitivi nel PD
Sindrome frontale disesecutiva
mediata nel MCI fase precoce:
• maggiormente dalla disfunzione DA
• disfunzione noradrenergica
• disfunzione colinergica
Demenza:
• mediata soprattutto dal defcit
colinergico, ruolo nei deficit
visuospaziali e mnesici
Angie A Kehagia, Roger A Barker,
Trevor W Robbins Lancet Neurol. 2010
Dec;9(12):1200-13
Alterazioni neuropatologiche: corpi di Lewy e beta-amiloide
Obeso JA et al Nat Med. 2010 Jun;16(6):653-61.
• In earlier onset PD greater midbrain DA neuronal loss, longer disease duration, late onset
dementia
• In later onset PD more marked infiltration of Lewy bodies and additional age-related
pathology (cortical plaques), earlier dementia
• Longitudinal FUP of PIB- and PIB+ PD will be valuable
for ascertaining whether comorbid AD pathology influ-
ences the timing of onset, rate of progression, or
spectrum of clinical manifestations in PDD.
• PET-Studies of alfa-synuclein, BF-227
Gomperts Sn et al, Neurology 2008;71:903–910
contributo alla caratterizzazione dei substrati funzionali e neurochimici e
neuropatologici alla base dei disturbi cognitivi nel PD e PDD dalle fasi
precoci
pattern specifici di alterazioni metaboliche corticali sono presenti
precocemente nel PD con lievi disturbi cognitivi e progrediscono nel PDD
piu’ sistemi di neurotrasmissione coinvolti, in particolare il sistema
colinergico sembra giocare un ruolo maggiore nella demenza. Interessante
valutare in futuro altri sistemi.
alterazioni beta-amilode sembrano essere più associate con LBD.
Necessità ulteriori studi in particolare con i nuovi traccianti (corpi di Lewy e
la proteina tau)
necessaria maggiore omogeneità dei criteri diagnostici di MCI e studi
multi-modalità longitudinali per capire meglio la progressione della
demenza ed il valore predittivo dei diversi parametri di neuroimaging
Neuroimaging funzionale e molecolare e decadimento
cognitivo nel PD
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