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FISIOPATOLOGIA VASCOLARE NEI DISTURBI DELL’EQUILIBRIOAugusto Pietro Casani

DISTURBO DI PANICO E SISTEMA VESTIBOLAREAntonella Ballacchino, Salvatore GallinaPrefazione a cura di Aldo Messina

ANALISI DEI SINTOMI RESIDUI DOPO IL TRATTAMENTO DELLA VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE (VPP) USANDO IL QUESTIONARIO DHI (DIZZINESS HANDICAP INVENTORY)Alfonso Scarpa

STRESS OSSIDATIVO NELL’ORECCHIO INTERNO ED ACUFENIAndrea Ciorba, Chiara Bianchini, Antonio Pastore, Manuela Mazzoli

CLINICA DEL SESTO SENSO DISTURBI DELL’UDITO NELL’INFARTO DELL’AICAAndrea Ciorba, Chiara Bianchini, Antonio Pastore, Manuela Mazzoli

PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTODEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI

NEUROLOGIA Dic

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SOMMARIO

Fisiopatologia vascolarenei disturbi dell’equilibrioIl ruolo del glicocalice di GAGs . . . . . . . . . . 3a cura di Augusto Pietro Casani

Disturbo di panico esistema vestibolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Antonella Ballacchino, Salvatore GallinaPrefazione a cura di Aldo Messina

Analisi dei sintomi residuidopo il trattamento della vertigineparossistica posizionale (VPP)usando il questionario DHI(Dizziness Handicap Inventory) . . . . . . . . 15a cura di Alfonso Scarpa

Stress ossidativo nell’orecchio internoed acufeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Andrea Ciorba, Chiara Bianchini, Antonio Pastore, Manuela Mazzoli

Clinica del Sesto SensoDisturbi dell’udito nell’infarto dell’AICA . . 23a cura di Alfonso Scarpa

Aggiornamento periodico:OTONEUROLOGIADicembre 2012 / n. 40

Coordinamento Scientifico:Giorgio GuidettiResponsabile del Servizio di Audio-Vestibologia e Rieducazione Vestibolare Azienda USL di Modena, Ospedale Ramazzini di Carpi (MO)e-mail: [email protected]

Augusto Pietro CasaniSezione ORL - Dipartimento Neuroscienze, Università di Pisae-mail: [email protected]

Marco ManfrinSezione di Clinica Otorinolaringoiatrica - Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Paviae-mail: [email protected]

Aldo MessinaResponsabile Ambulatorio Otoneurologia della Cattedra di Audiologia, Azienda Universitaria Policlinico P. Giaccone di Palermoemail: [email protected]

ISSN 2039-5590

Consulenza Scientifica Redazionale:Alfonso Scarpa (Vestibologo, Napoli)

© 1999-2012 MEDISERVE S.r.lMilano - Napoli

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3OTONEUROLOGIA Dicembre 2012 n. 40

Fisiopatologia vascolare nei disturbi dell’equilibrioIl ruolo del glicocalice di GAGs

a cura di Augusto Pietro Casani

Tratto da: Dennis R. Trune, Anh Nguyen-Huynh.Vascular Pathophysiology in Hearing Disorders. Semin Hear 2012; 33(03):242-50.DOI: 10.1055/s-0032-1315723

ntroduzioneLa vascolarizzazione dell’orecchio interno è responsabile del man-tenimento della barriera emato-labirintica e del trasporto sistemicodegli ormoni per l’omeostasi endolinfatica, oltre a rifornire l’unitàfunzionale delle sostanze necessarie al suo metabolismo. D’altraparte il microcircolo cocleo-labirintico può esporre le struttureaudio-vestibolari anche a fattori infiammatori presenti in circolo,soprattutto nei pazienti con patologie sistemiche in corso.Perciò la vascolarizzazione dell’orecchio interno, fondamentale per lefunzioni audio-vestibolari in condizioni fisiologiche, diventa sede deimeccanismi che conducono a disfunzione cocleare e vestibolare.

Rispetto a quanto è noto oggi a proposito del ruolo della vascola-rizzazione nell’orecchio interno, poco si sa invece della normalefunzione dell’omeostasi fra microcircolazione, endolinfa e perilinfae soprattutto di come questo equilibrio può essere compromessoin presenza di patologie sistemiche.

Una nuova pubblicazione in letteratura, apparsa a settembre2012, getta per la prima volta una luce sulla biologia vascolare nel-l’orecchio interno, descrivendo come i vasi rispondono ai fattoriinfiammatori in circolo, e come alcuni meccanismi fisiopatologicivascolari possono determinare una perdita delle funzioni audio-vestibolari.

I

La vascolarizzazione dell’orecchio interno svolge un ruolo impor-tante per le funzioni audio-vestibolari ed è in grado di avviare unarisposta di difesa a determinati insulti.Fra le funzioni svolte, la più delicata è certamente quella di man-tenere in equilibrio l’omeostasi con l’endolinfa e la perilinfa, dun-que l’equilibrio ionico che garantisce il potenziale elettrico (mVolt)necessario al funzionamento delle cellule ciliate. L’equilibrio omeo-statico dipende fondamentalmente dall’integrità vascolare nelmantenere la barriera emato-labirintica, di cui è una componentefondamentale (Figura 1 A, B).

Fisiologicamente i vasi sanguigni trasportano cellule del sistemaimmunitario, fattori infiammatori, ed ormoni che possono alterarel’omeostasi dell’orecchio interno, come ad esempio quando siconsidera la distribuzione sistemica di steroidi e farmaci nelle ipoa-cusie improvvise.Tuttavia non è noto come si passi da una condizione di equilibriofisiologico ad uno stato patologico.

isiopatologia vascolareI recenti studi sulla biologia vascolare hanno chiarito come la cir-colazione di cellule immunitarie, anticorpi, citochine ed agentipatogeni abbiano un impatto sui vasi sanguigni solo in seguito adun processo di attivazione della parete vascolare. Le cellule endo-teliali, disposte lungo i capillari, hanno fisiologicamente un glico-calice che riveste la loro superficie luminale.Questo glicocalice è costituito da nuclei di proteoglicani tran-smembrana con catene laterali di glicosamminoglicani. Il glicocali-ce funge da barriera per impedire alle cellule immunitarie in circo-lo e alle macromolecole sieriche di raggiungere la superficie dellecellule endoteliali. Fintanto che questa barriera è intatta, non vipuò essere nessun movimento di fattori infiammatori nel tessutoche circonda i capillari. Così, il glicocalice serve da naturale bar-riera omeostatica per proteggere i tessuti e viene rimosso solo perfacilitare la risposta infiammatoria necessaria ad affrontare uninsulto di sufficiente portata, come ad esempio quello infettivo.

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Parole Chiave: barriera emato-labirintica, vasi sanguigni, glicocalice, immunopatologia, perdita uditiva.

Serve dunque un processo di attivazione endoteliale attraverso larimozione della membrana di GAGs per aprire la strada all’ade-sione dei leucociti.

Diverse patologie sistemiche infiammatorie ed infettive alzano ilivelli ematici di fattori immunitari, che includono autoanticorpi nelcaso delle malattie autoimmuni, componenti batteriche, fungine evirali nel caso di infezioni, con la conseguente liberazione di cito-chine infiammatorie e chemochine. Alcune di queste citochinesono in grado di rimuovere il glicocalice di GAGs protettivo, espo-nendo la superficie delle cellule endoteliali a fattori immuni circo-lanti dando inizio a diversi eventi (Figura 2).

Una volta attivata la cellula endoteliale produce mediatori infiam-matori, come citochine e chemochine pro-infiammatorie e pro-trombotiche che stimolano leucociti e piastrine in circolo, renden-doli più adesivi attraverso l’espressione di siti di legame specificiper la parete capillare. La rimozione del glicocalice di GAGs sco-pre molecole di adesione per leucociti e piastrine, che prima silegano alla superficie endoteliale, quindi effettuano diapedesiattraverso la barriera vascolare (Figura 3).

Infine, le cellule endoteliali attivate (infiammate) riducono la pro-duzione di occludina, proteina fondamentale che garantisce le

4 OTONEUROLOGIA Dicembre 2012 n. 40

a cura di Casani AP

Figura 1. A: Potenziali (mVolt) omeostatici dell’endolinfa e perlinfa, necessari alle funzioni audio-vestibolari delle cellule ciliate nell’orecchio interno. B: PA,processo del piede dell’astrocita; MB: membrana basale; NE: nucleo endoteliale; TJ: tight junction; E: endotelio; G: glicocalice di GAGs; P: pericita.

Figura 2. Rimozione del glicocalice di GAGs e diapedesi delle citochineinfiammatorie attraverso la parete endoteliale.Legenda: PG: proteoglicans; GAGs: glycosamminoglicans; TLR: toll-like receptors;ICAM: intercellular adhesion molecule; TJ: tight junction; EP: endolymphatic potential.

A B


Fisiopatologia vascolare nei disturbi dell’equilibrio

Figura 3. Confronto fra endotelio fisiologico (A) con glicaclice di GAGs ed endotelio patologico (glicocalice di GAGs rimosso).

giunzioni strette (tight junctions) intercellulari della barriera emato-labirintica, permettendo il movimento di fattori sierici e di cellule

infiammatorie (ad es. macrofagi) attraverso gli spazi intercellularinello spazio extracapillare (Figura 4).

In particolare nelle infezioni batteriche e viraIi diversi recettori,chiamati “toll-like”, stimolano una risposta infiammatoria a livellodel sistema capillare. La cellula endoteliale non è dunque uno spettatore passivo, mapartecipa attivamente alla risposta infiammatoria.Fra le numerose citochine infiammatorie coinvolte, le più attivesono le interleuchine (IL-1 e IL-6) ed il Tumor Necrosis Factor-α(TNF-α), che favoriscono una rapida rimozione del glicocalice diGAGs e di conseguenza la cascata di eventi infiammatori sopradescritti. Nelle patologie reumatiche autoimmuni l’uso di inibitori specificianti-TNF-α si è dimostrato efficace nel proteggere i tessuti, cosìcome nelle patologie vascolari sistemiche l’impiego di modulatorifisiologici della risposta infiammatoria a base di GAGs (ad es.sulodexide), hanno mostrato la capacità di ridurre l’espressione diTNF-α. Nelle patologie autoimmuni, come il Iupus eritematoso sistemico,gli anticorpi attaccano la β-2-glicoproteina-l (B2GP1), una comuneproteina sierica a carica positiva che normalmente si lega allecomponenti del glicocalice a carica negativa. Diverse sequenzeamminoacidiche di batteri e virus condividono epitopi con la pro-teina B2GP1, favorendo il mimetismo molecolare e dunque l’at-tacco della membrana endoteliale del glicocalice (Figura 5).


a cura di Casani AP

Figura 4. Attivazione endoteliale cerebrovascolare nel diabete e cascata di citochine infiammatorie (ad es. metalloproteinasi - MMPs) che degradano leproteine (ad es. occludina) delle tight junctions funzionali alla tenuta della barriera emato-encefalica.

Figura 5. Distribuzione delle cariche elettriche sulla parete endoteliale enel flusso capillare.

La maggiore vulnerabilità dell’orecchio interno, dei distretti cere-brovascolari e oftalmici alle patologie sistemiche dipende ovvia-mente dalla circolazione dei fattori patogenetici, ma soprattuttodalla presenza di organi che richiedono una barriera vascolarestrettamente regolata, come l’occhio (barriera emato-retinica), ilcervello (barriera emato-encefalica) e l’orecchio (barriera emato-labirintica).

isiopatologia vascolarenell’orecchio internoLe elevate esigenze metaboliche dell’orecchio interno richiedonol’integrità della funzione vascolare cocleo-vestibolare. In particola-re, la stria vascularis e il sottostante legamento spirale sono le uni-che strutture omeostatiche dell’organismo che richiedono una cir-colazione locale non compromessa.

Le cellule endoteliali dei vasi della stria vascularis sono collegateda tight junctions che garantiscono l’integrità della barriera emato-labirintica e controllano il movimento delle cellule infiammatoriecircolanti.L’integrità della barriera emato-labirintica consente all’endolinfa dimantenere i livelli di potassio (K+) richiesti per il potenziale endo-cocleare (EP), indispensabile per la normale funzione cocleare. Qualsiasi compromissione della barriera emato-labirintica causatada un danno vascolare porterebbe ad un’immediata perdita dell’u-dito. Inoltre, queste pareti dei capillari sono fisicamente collegatecon altre cellule attraverso “gap junctions” per l’efficace movimentodegli ioni K+ attraverso la stria vascularis nell’endolinfa (Figura 6).

Questa funzione di trasporto degli ioni (K+) è critica per la funzio-ne uditiva e richiede un approvvigionamento vascolare stretta-mente regolato da una barriera emato-labirintica intatta.

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Sono diversi i fattori di rischio vascolare potenzialmente connessia condizioni di infiammazione sistemica, che possono provocarepatologie dell’orecchio interno. Poiché la vascolarizzazione

cocleare e labirintica è molto sensibile ai fattori infiammatori circo-lanti, le funzioni uditive e vestibolari sono vulnerabili anche a mini-me alterazioni vascolari (Tabella 1).



Figura 6. Compromissione della barriera emato-labirintica causata da danno vascolare.

SistemiciI vasi trasportano gli ormoni responsabili di una normale funzione dell’organo.I vasi trasportano i fattori immuni in corso di infezioni sistemiche e malattie infiammatorie.Le cellule endoteliali sono elementi attivi nella risposta tissutale ai fattori infiammatori circolanti.Le tight junctions delle cellule endoteliali sono aperte per il movimento extracapillare dei fattori sierici.

Orecchio InternoI vasi sanguigni sono la connessione fra l’orecchio interno ed il resto dell’organismo.Le cellule endoteliali rappresentano il gatekeeper all’orecchio interno.Niente può entrare nell’orecchio interno senza dover attraversare lo strato di cellule endoteliali.I fattori pro-infiammatori sierici sono riscontrati comunemente in molte malattie dell’orecchio interno.La rottura della barriera emato-labirintica è la prima reazione vascolare all’infiammazione.Gli steroidi favoriscono un ripristino della barriera attraverso una up-regulation dei geni delle tight junctions.

TABELLA 1 – Fattori di rischio vascolari nelle malattie dell’orecchio interno.

La reazione vascolare ai fattori infiammatori circolanti che non pro-duce patogenesi nella maggior parte degli organi, nell’orecchiointerno può determinare la perdita dell’integrità funzionale nellastria vascularis della barriera emato-labirintica, alterando così l’o-meostasi endolinfatica ed il mantenimento del potenziale endoco-cleare sul quale poggia la funzione uditiva e dell’equilibrio (funzio-nalità delle cellule ciliate).

I siti anionici (gruppi solfato SO42- dei GAGs), presenti sul lume

vascolare delle cellule endoteliali che vengono eliminati dalle rea-zioni infiammatorie, includono le componenti del glicocalice a cari-ca negativa. Tuttavia, poiché la parete endoteliale può essere ripa-rata, la perdita funzionale che non sia dovuta a cambiamenti per-manenti nell’organo sensoriale, può essere ripristinata.

isiopatologia vascolarenei disturbi dell'uditoLe patologie vascolari sistemiche determinano la presenza di fat-tori infiammatori in circolo che possono causare la perdita dell’udi-to, alterando l’integrità funzionale delle cellule endoteliali nella striavascularis e dunque della barriera emato-labirintica, con il conse-guente squilibrio dell’omeostasi ionica endolinfatica. Questa teoriafu proposta fin dal 1953 da Hilger come una possibile spiegazioneper l’ipoacusia improvvisa. Studi recenti evidenziano la presenzadi valori elevati delle citochine infiammatorie in diverse tipologie diipoacusia (Tabella 2), suggerendo una spiccata sensibilità dell’o-recchio interno a questi fattori circolanti.

Fra questi, oltre alle citate interleuchine (IL-1 ed IL-6) ed al TNF-α,compaiono le metalloproteinasi (MMPs), enzimi proteolitici deputa-ti al rimodellamento tissutale attraverso la degradazione dellamatrice extracellulare in condizioni fisiologiche, che diventanoeffettori del danno tissutale, quando sovra-espressi in condizioniinfiammatorie croniche, grazie alla massiccia produzione e rilascioda parte dei macrofagi che attraversano la barriera endoteliale.

Le MMPs sono considerate oggi fra i markers più importanti intutte le patologie vascolari arteriose, venose e mcirco circolatorie,risultando a livello cerebrovascolare una delle potenziali cause piùstudiate del danno neurovascolare secondario alla riperfusionedopo eventi cerebrali quali TIA e Stroke (Figura 7).

Il potenziale coinvolgimento delle citochine nelle patologie audio-vestibolari potrebbe inoltre essere facilitato da componenti geneti-che. Ad esempio, nella malattia di Ménière, l’ipoacusia improvvisaè stata correlata ad alterazioni genetiche per la citochina IL-1, perle quali la terapia con cortisonici è responder. L’uso, invece, di far-maci diretti alla citochina TNF-α nella sordità improvvisa ha avuto,ad oggi, risultati inconsistenti.

Inoltre l’eziologia vascolare è stata proposta nella ipoacusiaimmuno-mediata in corso di malattia di Ménière e nell’ipoacusiaimprovvisa.

Anche numerose altre cause di ipoacusia mediate da citochineinfiammatorie sembrerebbero coinvolgere la perdita di integritàdella barriera endoteliale (glicocalice di GAGs).Stress acustici, farmaci ototossici e traumi sono alla base di pro-cessi infiammatori all’interno del sistema vascolare cocleare, chemette a rischio le funzioni di trasporto ionico richieste per la pro-duzione dell’endolinfa.Tale teoria vascolare si adatta anche con ciò che sappiamo circala disfunzione dell’udito e la disfunzione vestibolare in malattieautoimmuni sistemiche.

Tutte le malattie autoimmuni sistemiche note hanno un’incidenzamolto elevata sull’orecchio interno, generalmente dal 30% al 50%.Questi casi hanno spesso livelli elevati di anticorpi antiendoteliali eantifosfolipidi che sono noti per avere come bersaglio il glicocalicedi GAGs.

In molti casi l’ipoacusia autoimmune si manifesta come formaimprovvisa. D’altra parte le patologie vascolari sistemiche colpi-scono l’orecchio interno più velocemente rispetto a qualsiasi altroorgano.

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a cura di Casani AP

Interleuchina-1α

Interleuchina-1β

Interleuchina-1 recettore 2

Interleuchina-4

Interleuchina-5

Interleuchina-6

Interleuchina-8 (umana/MIP-2 ratto)

Interleuchina-10

Interleuchina-13

Fattore di crescita trasformante-β

Tumor necrosis factor-α

Interferone-γ

Fattore di crescita endoteliale vascolare

Metalloproteinasi di matrice-3

TABELLA 2 – Citochine infiammatorie nei disturbi dell’udito.

Figura 7. A: Perdita dell’integrità della barriera emato-encefalica e rilasciodi citochine (ad es. MMP-9) nella matrice extracellulare. B: Attacco di neu-roni integri da parte delle citochine infiammatorie (ad es. MMP-9 e VEGF)espresse nella matrice extracellulare.

A B

rattamento steroideo nelle patologie infiammatorie autoimmuni e infettiveI glucocorticoidi terapeutici (desametasone, prednisolone e predni-sone) hanno numerose funzioni che aiutano a ridurre l’infiamma-zione. Questi farmaci sopprimono la produzione di cellule infiam-matorie e causano apoptosi delle cellule in proliferazione durantel’infiammazione. Un’altra funzione chiave degli steroidi è quella disopprimere la produzione di citochine infiammatorie nel sito d’in-fiammazione. L’attivazione del recettore glucocorticoide è inoltre ingrado di stimolare la produzione di fattori inibitori che interromponodiverse cascate infiammatorie all’interno delle cellule.

In conclusione la sensibilità della vascolarizzazione cocleo-vesti-bolare ai fattori infiammatori circolanti predispone l’orecchio alrischio di sviluppare patologie audio-vestibolari. L’attivazioneendoteliale è un naturale processo cellulare con cui l’organismoregola e controlla le infezioni, ma questa risposta innata può esse-

re causa di patologia. Nell’orecchio interno, in particolare, la com-promissione della barriera emato-labirintica della coclea è infattiuna nota causa di ipoacusia.

La parete endoteliale può essere comunque riparata e ripristinare lenormali funzioni della barriera emato-labirintica e del potenzialeendococleare, sostenendo i meccanismi di recupero spontaneo dellafunzione audio-vestibolare. L’inibizione dei mediatori infiammatoricon trattamenti cortisonici e la stimolazione della reintegrazione delglicocalice con GAGs (ad es. sulodexide), capaci di modulare insenso fisiologico la risposta vascolare, rappresenta una possibilestrategia d’intervento che favorisce il recupero delle proprietà antin-fiammatorie e antitrombotiche dell’endotelio fisiologico, quindi la fun-zione dell’orecchio, limitando l’ulteriore rilascio di citochine e MMPs,che in condizioni patologiche croniche, come ad esempio le patolo-gie vascolari (patologia carotidea, cerebrovasculopatie, ipertensione,diabete, ecc.) stimolano costantemente la risposta infiammatoria equindi il breakdown della barriera emato-labirintica (Figura 8).

T



Figura 8. A-B: Infiammazione: rolling e diapedesi leucociti e piastrine; C: Rischio trombotico: attivazione leucociti e piastrine in circolo e rilascio di fattoripro-trombogenici dall’endotelio infiammato.

A

C

B


Disturbo di panico e sistema vestibolare

Antonella Ballacchino1, Francesco Martines1, Salvatore Gallina2, Riccardo Speciale2

Università degli Studi di Palermo1Dipartimento di Biopatologia e Biotecnologie Mediche e ForensiUnità Operativa di Audiologia - Direttore Prof. Enrico Martines2Dipartimento di Biomedicina Sperimentale e Neuroscienze ClinicheSezione Otorinolaringoiatria - Direttore Prof. Riccardo Speciale

Prefazionea cura di Aldo Messina

La posizione clinica che fino a pochi anni fa identificava il sintomo vertigine come “proprietà” di alcune specifiche branche rigidamente selezio-nate (Audiologia, Otorinolaringoiatria e Neurologia), oggi si è dimostrata essere una direzione scientifica non del tutto corretta né completa. Diversistudi hanno dimostrato, con meccanismi d’azione differenti, la poliedricità del suddetto sintomo che non sempre può essere “confinato” e cheoggi si considera facente parte di un corteo plurispecialistico o addirittura l’epifenomeno di un’alterazione sistemica. Numerose le pubblicazioninelle quali i disturbi psichiatrici, nello specifico il disturbo da panico (DAP), correlano e si embricano con l’insorgenza della vertigine e delle suesequele nell’ambito cognitivo-affettivo dell’individuo. Per tale motivo ci si orienterebbe su una valutazione ad ampio spettro del singolo sintomo,valutando il paziente sia dal punto di vista periferico (audiologico) che centrale (neurologico e psichiatrico/psicologico). In una parola otoneurolo-gico. Questo iter condurrebbe alla correzione del sintomo con il riconoscimento della patogenesi ed un trattamento “multi sede” con una più pro-babile restituito ad integrum della iniziale condizione del paziente.

Aldo MessinaResponsabile Ambulatorio di Otoneurologia,

A.U.O. Policlinico “Paolo Giaccone”, Palermo

ntroduzioneIl termine panico, dal latino panicus, dal greco panikòs (del dioPan), è stato considerato come il sentimento legato alla bizzarrafigura del dio Pan e, nel significato più comune, rappresenterebbeil timore improvviso da cause ignote. Fin dai tempi dell’anticaGrecia si credeva che il dio Pan fosse il responsabile dei rumorispaventosi che avvolgevano le tenebre.Pertanto la vertigine (dal latino vertere, girare) è una sensazioneillusoria di rotazione del proprio corpo rispetto all’ambiente circo-

stante o dell’ambiente che ci circonda, ad esordio, spesso, improv-viso e inaspettato.Panico e vertigine, quindi, possono ritenersi percezioni illusoriesubiettive che posseggono innumerevoli connessioni ed interazio-ni determinate dal complesso network neuronale implicato in taliprocessi cognitivo-spaziali. Spesso entrambe le percezioni simanifestano contemporaneamente e a volte l’una è causa dell’al-tra; in ogni caso si potenziano vicendevolmente. Ciò dimostrereb-be quanto il sistema nervoso centrale nella sua unità funzionalesia “protagonista indiscusso”.

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“A me non è consentito vivere,soffrendo così spesso di vertigine,

che in una posizione di quarto, quinto rango”Vincent van Gogh

quilibrio: attività primordiale altamentesalvaguardata

L’equilibrio nasce con l’uomo e da subito, perfezionandosi con l’ap-prendimento della deambulazione, ogni atto motorio attivo o passi-vo tende naturalmente alla stimolazione dell’apparato vestibolare(dal dondolio della culla a quello delle braccia materne, dal giraresulla giostra alla attività fisica in ambiente scolastico), eccitandolo emettendo in azione tutti i sistemi e i sottosistemi ad esso correlati.Questi sono rappresentati dal controllo visivo dell’ambiente, dalcontrollo posturale (propriocettivo), dall’orientamento spazio-tem-porale, dalla regolazione dei riflessi vegetativi, ma anche dalla con-dizione psicologica. Il corretto embricarsi di tutte queste connessio-ni rende l’individuo “stabile”. Ogni input proveniente dall’ambiente,dalle modificazioni improvvise di questo, o proveniente dall’indivi-duo, impone all’organismo, nella sua globalità, l’organizzazione diuna strategia posturale con un coinvolgimento che nasce dallamodulata integrazione fra sistema vestibolare, propriocettivo, visi-vo, limbico e dall’ippocampo e il cervelletto.Si ritiene che il cervelletto abbia una duplice funzione, motoria ecognitiva, che incide sull’equilibrio. È stata descritta nel 1998 daSchmahmann la “sindrome cognitivo-affettiva cerebellare”, nellaquale, a seguito di lesioni cerebellari, si evidenzia un quadro clini-co caratterizzato da una compromissione cognitivo-spaziale(disturbo della pianificazione, ragionamento astratto, workingmemory, fluenza verbale, memoria visivo-spaziale) e psicologica(disturbi comportamentali, distimie, attacco di panico).Per quanto riguarda la sfera affettiva, numerosi studi hanno dimo-strato l’importanza del ruolo rivestito dal verme dorsale cerebellare,poiché esso possiede ampie reti neuronali in connessione con l’a-rea prefrontale, parietale posteriore, temporale superiore, limbica.Yuzaki (2004), Cesa et al. (2003), attraverso esperimenti su ratti,hanno localizzato una proteina, detta delta 2, in corrispondenzadella sinapsi della fibra parallela con la cellula di Purkinje delverme dorsale. Tale proteina sembra essere responsabile del pro-cesso di “consolidamento della paura” e di “memoria della paura”(memoria emotiva implicita).La memoria implicita o procedurale (legata al fenomeno del con-dizionamento e dell’abitudine) coinvolge sia il cervelletto (nell’ap-prendimento inteso come abitudine e sensibilizzazione) che l’a-migdala (risposte emozionali).Questo spiegherebbe perché, le crisi vertiginose, determinano unacompromissione dello stato generale dell’individuo che include lasfera emotiva. Tale compromissione, per attività associativa corti-cale, e quindi cosciente, attiva, nel paziente vertiginoso, un mec-canismo psicologico fobico anticipatorio, quello che si identificacome stato cronico di allerta.

AP e disturbi dell’equilibrioI disturbi dell’equilibrio sono molteplici e ad eziologia diversa. Sidistinguono in vertigini vestibolari (oggettive, periferiche) e vertigi-ni extravestibolari (soggettive, centrali). Le vertigini periferiche, a

loro volta, possono avere cause diverse: flogistiche, infettive, trau-matiche, vascolari, tossiche, tumorali, idropiche, litiasiche. Tuttaviaesiste un enorme capitolo che riguarda le vertigini oggettive, quin-di periferiche, che si accompagnano sistematicamente ad un cor-teo sintomatologico psico-somatico rilevante.La litiasi vestibolare è la causa più frequente di vertigine perifericaed è il quadro clinico che più si intreccia con i DAP per il suo esor-dio e la sua evoluzione. Così anche la malattia di Ménière, anchese meno frequente, si accompagna ad un atteggiamento “preven-tivo” ansiogeno causato dalla periodicità delle crisi.La litiasi vestibolare o vertigine posizionale parossistica (VPP) e lamalattia di Ménière sono caratterizzate, rispettivamente, daldistacco di frammenti otoconiali maculari con conseguente anar-chica migrazione endolabirintica degli stessi, la prima e dall’idropeendolinfatica la seconda. Entrambe, con diverso meccanismo d’a-zione, alterano l’omeostasi endolinfatica, provocando una pertur-bazione umorale labirintica e successivamente la vertigine acuta.Le caratteristiche cliniche e sintomatologiche sono abbastanzapeculiari: esordio improvviso e inaspettato (nella litiasi correlatoalle variazioni posturali e ai movimenti del capo), breve durata,fenomeni neurovegetativi associati (sudorazione, tachicardia,tachipnea, nausea, vomito, panico), nistagmo (orizzontale o verti-cale rotatorio), senso di morte imminente e di catastrofe.La vertigine acuta, nella sua manifestazione clinica eclatante,determina, nel soggetto che ne è affetto, l’attivazione di tutti i pro-cessi mnemonici legati alla paura: memoria traumatica. Tale even-to, come nel DAP definito anche “ansia parossistica episodica”, ècaratterizzato dall’immediatezza dell’esordio e dal modo in cuiviene vissuto, angosciante, che si definisce, infatti, parossistico.Esso disegna una curva “gaussiana” che può ripresentarsi neltempo e che genera uno stato di stress cronico che incide negati-vamente sulla qualità di vita e sulle performances del soggetto. Sicrea, quindi, una cicatrice vestibolare.Spesso la paura che si possa ripresentare la crisi vertiginosa vienevissuta dal paziente e valutata dal medico come vero e proprioattacco di panico. Da un punto di vista anamnestico vestibolare, ilpaziente riesce a indicare esattamente il proprio disturbo e ciorienta verso una possibile causa vestibolare labirintica. Ma esisteanche l’attacco vertiginoso psicogeno. Un soggetto che presentachiaramente un DAP, potrà giungere erroneamente all’osservazio-ne dello specialista ORL con diagnosi di vertigine. La sua genesi,però, potrebbe essere lontana da un deficit vestibolare che ne rap-presenterebbe, in quel caso, l’epifenomeno. Da tempo nota è lavertigine da iperventilazione, tipica del soggetto che, per causepsicogene, si presenta tachipnoico e tachicardico, determinandocosì una condizione di squilibrio metabolico, con alcalosi metabo-lica, dovuta all’eccessiva eliminazione di CO2. Già nel 1984,Hibbert descriveva tale fenomeno tipico e costante nei pazienticon DAP, ritenendo l’iperventilazione elemento fondamentale dacorreggere in tale disturbo. Esso determina la caratteristica rispo-sta “fight or flight” del paziente ansioso che inevitabilmente pre-senterà anche disequilibrio. Lo scopo principale, in questa formadi vertigine associata al DAP è quello di discriminare quanto real-mente incida l’iperventilazione e correggerla mediante esercizi diventilazione corretta e controllata “slow breathing”. Poiché la cor-

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Ballacchino A, Martines F, Gallina S, Speciale R

relazione tra disturbi dell’equilibrio e DAP è pressoché costante,sono stati condotti numerosi studi che hanno descritto diverse pos-sibili interazioni fra le due patologie e suggerito l’iter diagnosticoutile per lo studio degli stessi. In uno studio di Teggi et al. del 2007,è stata studiata una popolazione di 15 pazienti affetti da disturbidell’equilibrio con DAP e una popolazione di 15 pazienti affetti dadisturbi dell’equilibrio senza DAP. In tutti i pazienti è stato effettua-to uno studio completo otoneurologico dal quale è stata rilevatauna elevata percentuale (9 pazienti su 15 tra quelli affetti da distur-bi dell’equilibrio e DAP) di anomalie all’esame otoneurologico nellapopolazione di pazienti affetti anche da disturbi di panico, rispettoalla popolazione senza DAP (2 su 15). Ciò dimostrerebbe che neipazienti affetti da disturbo di panico esistono segni di sofferenzavestibolare periferica, probabilmente legata a diversi fattori (iper-ventilazione, alterazione dell’omeostasi cardiovascolare e respira-toria, alterazione del sistema serotoninergico). Tale sofferenzavestibolare, potrebbe giocare un ruolo nell’evoluzione dei DAP, percui sarebbe utile eseguire un completo esame otoneurologico intutti i pazienti appartenenti alla suddetta popolazione. Oggi sitende, inoltre, nell’ambito della valutazione dei disturbi dell’equili-brio, a somministrare dei questionari che approfondiscano lo statoglobale del paziente, uno tra questi è l’Hospital Anxiety andDepression Scale, HAD e la scala dello stress. Alla somministra-zione dei questionari viene integrato lo studio posturale – posturo-

grafia - che si è dimostrato di grande ausilio nella valutazione deipazienti e in un‘elevata percentuale di questi si evidenzia un’alte-razione della postura soprattutto se privati della percezione visiva(ad occhi chiusi) (Perna et al. 2001). Questa valutazione contri-buisce ad un inquadramento più preciso del grado di compromis-sione su diversi livelli, del sistema vestibolare e cognitivo del sog-getto, per poter meglio impostare la giusta strategia terapeuticamulti sede. Oggi, si preferisce valutare il soggetto vertiginoso nellasua globalità, grazie allo studio delle diverse integrazioni dei siste-mi corticali e sottocorticali. È ormai opinione comune, secondorecenti studi eseguiti su base neuroanatomica e neurofisiologica,correlare il sistema vestibolare con i circuiti neuronali che determi-nano i disturbi di panico: connessione tra locus coeruleus e nucleivestibolari laterali (Schuerger and Balaban, 1993); sistema seroto-ninergico (Licata et al, 1993); ventilazione e risposta vestibolare(Yates et al, 1993) ed agire a vari livelli. Lo psichiatra, il neurologo,l’otoneurologo e il fisiatra collaborano insieme nel trattamento diquesti pazienti attraverso una terapia multidisciplinare denominatarieducazione vestibolare, spesso integrata all’ausilio farmacologi-co (piracetam, farmaco nootropo ampiamente utilizzato nel DAP),che si propone come obiettivo quello di ripristinare la dimensionereale di un soggetto con deficit psico-neuro-vestibolare, attraversoil potenziamento e la reintegrazione di quell’equilibrio psicomotorioche lo rende cosciente di sé.


Disturbo di panico e sistema vestibolare

ibliografia

– Teggi R, Caldirola 1 D, Bondi S, PERNA 1 G, Bellodi 1 L, Bussi M. Vestibular testing in patients with panic disorder and chronic dizziness. ActaOtorhinolaryngologica Italica 2007; 27:243-7.

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Otolaryngol Head Neck Surg 1994 Mar; 110(3):259-69.

Corrispondenza:Dott. Aldo Messina, Responsabile Ambulatorio di Otoneurologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico “P. Giaccone”,Palermo - Via del Vespro, 129 - 90127 Palermoe-mail: [email protected]

B

Tratto da: Lee et al. Head and Neck Surgery. Otolaryngology 2009; 141:232-6.

ntroduzioneLa vertigine parossistica posizionale benigna (VPP) è uno dei piùcomuni disordini vestibolari periferici caratterizzato da vertiginiposizionali.La fisiopatologia supposta è il dislocamento degli otoliti dall’utrico-lo ai canali semicircolari. Il movimento degli otoliti dovuto alla gra-vità causa un flusso, un movimento dell’endolinfa, con conse-guente vertigine e nistagmo. In questo studio prospettico controllato è stata valutata la sinto-matologia che persisteva dopo manovre di riposizionamento cana-lare (CRP) nei pazienti affetti da vertigine parossistica posizionale.La CRP (procedura di riposizionamento canalare) comporta unsollievo rapido e di lunga durata dai sintomi in molti pazienti conVPP. Comunque, alcuni di essi manifestano sintomi non specificicome ansia o disagio, sensazione di oscillare e di “testa vuota”dopo trattamento, anche dopo la scomparsa del nistagmo e dellavertigine.Questi sintomi residui sono difficili da valutare con i test di funzio-nalità vestibolare convenzionali. Alcuni autori riportano che il 22-38% di pazienti continua a riferire sintomi dopo CRP nonostante lanegatività del nistagmo posizionale. Lo scopo di questo studio èstato quello di analizzare il grado di miglioramento e di rendersiconto dei sintomi residui dopo CRP in pazienti con VPP usando ilDHI (Dizziness Handicap Inventory).

ateriali e metodiIn questo studio sono stati presi in considerazione 135 pazientiaffetti da VPP trattati con CRP e con conseguente scomparsadella sintomatologia vertiginosa e del tipico nistagmo posizionale.In particolar modo la manovra di Epley è stata usata per la cana-lolitiasi del canale semicircolare posteriore e la manovra barbecueper quella del SCC laterale. Queste manovre CRP sono state ese-guite una volta al giorno fino alla scomparsa del nistagmo e dellavertigine.

Il questionario DHI è stato ottenuto dai 135 pazienti prima e dopo5-7 giorni dalla terapia fisica. Sono stati, invece, esclusi dallo stu-dio 193 pazienti per le seguenti ragioni: 47 pazienti avevano altridisturbi vestibolari associati, 30 avevano VPP multicanale, 36 ave-vano sintomi che non si erano risolti dopo due settimane nono-stante fossero stati sottoposti a ripetute manovre liberatorie CRPe 80 non avevano completato il questionario interamente.Per il gruppo di controllo, sono stati selezionati 135 volontari nor-mali ai quali non era stato mai diagnosticato nessun disturbo vesti-bolare. Jacobson e Newman introdussero il DHI nel 1990 per valu-tare come e quanto i disturbi vestibolari avessero effetto sulla qua-lità della vita, quindi il livello di percezione personale dell’handicapin relazione a questo disturbo.Il DHI consiste in 25 punti che fanno parte di 3 domini: funzionale(F), emotivo (E) e fisico (P). Ciascun sottodominio è indicato dauna lettera che precede il numero della domanda.I risultati poi sono stati comparati tra pre-CRP, post-CRP e gruppodi controllo. Le analisi statistiche sono state compiute usando il Ttest con il software SPSS (version 13.0; SPSS Inc, Chicago, IL).Significatività statistica P<0.005.(Approvazione ottenuta dal Kangbuk Samsung HospitalInstitutional Review Board).

isultatiNella Tabella 1 è possibile evidenziare le caratteristiche demogra-fiche dei soggetti e nella Figura 1 il confronto degli score DHI inrelazione all’età.Da questo si evince che nel gruppo dei pazienti, lo score DHI post-CRP (19.76 +/- 7.18) era migliorato notevolmente rispetto al pre-CRP (11,78 +/- 5.22), indicando che la sensazione soggettiva d’in-stabilità era migliorata, ma non era completamente scomparsadopo il trattamento CRP e che non ci sono differenze degli scoreDHI pre-CRP nei due sottogruppi in base all’età, cioè sopra o sottoi 65 anni (P=0.630). Allo stesso modo, non ci sono differenze nelloscore DHI post-CRP dei due sottogruppi in base all’età (P=0.132).

I

M

R

15

Analisi dei sintomi residui dopo il trattamentodella vertigine parossistica posizionale (VPP)usando il questionario DHI (Dizziness Handicap Inventory)

a cura di Alfonso ScarpaVestibologo, Napoli

OTONEUROLOGIA Dicembre 2012 n. 40

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a cura di Scarpa A

Per quanto concerne i punteggi DHI si è evidenziato che aseguito delle manovre di riposizionamento miglioravano le voci

riguardanti l’impatto fisico e funzionale meno quello emotivo(Tabella 2).

Figura 1. Confronto degli score DHI pre- e post-CRP nei gruppi per età(n=135) (mod da: Lee et al., Otolaryngology 2009).

Età media ± SD (y) 57.2 ± 12.7

Maschio:femmina 56:79

Durata del sintomo

(P-SCC) (d) 5.26 (6.25:3.72)

Diagnosi

P-SCC VPP 82 (60.7%)

L-SCC VPP/(Cup:Can) 53 (39.3%)/(19:34)

Numero medio di condotti

CRP (Posteriore:laterale) 2.18 ± 0.86 (1.9:2.61)VPP: vertigine parossistica posizionale benigna; Can: canalitiasi; CRP: mano-vra riposizionamento canalare; Cup: cupolitiasi; L-SCC: canale semicircolarelaterale; P-SCC: canale semicircolare posteriore.

TABELLA 1 – Caratteristiche demografiche dei soggetti (n = 135) (modda: Lee et al., Otolaryngology 2009).

TABELLA 2 – Risultati quantitativi delle differenze negli score DHI per ogni voce (mod da: Lee et al., Otolaryngology 2009).

Voci Differenzanello score DHI

Media ± SD Valore P Voci Differenza nello score DHI

Media ± SD Valore P

P1** Pre-post Controllo-post

2.341 ± 1.268-0.093 ± 0.942

0.000*0.079

F14 Pre-post Controllo-post

10.481 ±10.860 -0.030 ± 10.146

0.000*0.764

E2*** Pre-post Controllo-post

0.533 ± 1.880-0.637 ± 0.935

0.001*0.001*

E15 Pre-post Controllo-post

0.104 ± 0.614-0.063 ± 0.883

0.0520.074

F3§ Pre-post Controllo-post

1.007 ± 1.810-0.074 ± 0.665

0.000*0.198


0.904 ± 10.856 -0.015 ± 0.828

0.001*0.836

P4 Pre-postControllo-post

1.081 ± 1.808-0.044 ± 0.296

0.000*0.083

P17 Pre-post Controllo-post

0.830 ± 10.883 -0.030 ± 0.880

0.002*0.696

F5 Pre-postControllo-post

2.030 ± 1.693-0.074 ± 0.379

0.000*0.065


0.074 ± 0.956-0.103 ± 0.702

0.3710.090


0.919 ± 1.857-0.089 ± 0.728

0.000*0.158


0.844 ± 10.962 -0.048 ± 0.526

0.002*0.051


0.993 ± 1.859-0.046 ± 0.474

0.000*0.054


0.978 ± 10.937 -0.035 ± 0.641

0.001*0.056


1.832 ± 1.848-0.089 ± 1.089

0.000*0.345


0.059 ± 0.596-10.348 ± 10.334

0.2500.011*

E9 Pre-postControllo-post

1.570 ± 1.785-0.104 ± 1.074

0.000*0.264


0.059 ± 0.644-10.289 ± 10.304

0.2870.006*

E10 Pre-postControllo-post

0.993 ± 1.810-0.059 ± 0.596

0.000*0.250


0.015 ± 0.792-10.393 ± 10.388

0.8280.002*


1.913 ± 1.587-0.104 ± 1.154

0.000*0.298


0.030 ± 0.846-10.407 ± 10.405

0.6850.003*


1.585 ± 1.695 0.015 ± 1.133

0.000*0.879

P25 Pre-post Controllo-post

10.644 ± 10.543 -0.104 ± 10.154

0.000*0.298


1.644 ± 1.543-0.030 ± 1.221

0.000*0.778

DHI: Dizziness Handicap Inventory; post: dopo manovra riposizionamento canalare (CRP); pre: prima di CRP.*P<0.05; **P: aspetto fisico; ***E: aspetto emotivo; §F: aspetto funzionale


17

Analisi dei sintomi residui dopo il trattamento della VPP usando il DHI

iscussioneConfrontando gli score DHI dei pre-CRP con i quelli dei post-CRP sipuò notare che il punteggio finale diminuisce significativamentedopo CRP (P=0.000). Questi risultati indicano un complessivomiglioramento delle vertigini a seguito delle manovre di riposiziona-mento. Ma i confronti tra gli score post-CRP con gruppo di controllomostrano che rimane una sensazione soggettiva d’instabilità e che

quindi non si raggiunge il livello considerato normale (Figura 2).È probabile che i pazienti con VPP si trovino in una condizione diansia persistente a causa dell’imprevedibilità degli attacchi di ver-tigini o per gli effetti residui della funzione vestibolare danneggia-ta. Questa perdita di sicurezza può di conseguenza disturbare,minare la vita quotidiana.Questi dati suggeriscono che probabilmente sono necessari unsupporto emotivo e un follow-up a lungo termine.

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Figura 2 Confronto degli score DHI per gruppi per-CRP, post-CRP e gruppi controllo normali. (A) Gli score DHI pre-CRP e post-CRP mostrano differenzesignificative eccetto per 6 voci: E15, E18, E21, E22, E23, F24. Questo evidenzia che gli handicap emotivi restano perfino dopo la risoluzione dii nistagmooggettivo. * Voci che mostrano differenze significative tra score pre- e post-DHI. (B) Gli score DHI del gruppo di controllo e post-CRP evidenziano differenzesignificative. Lo score DHI totale del gruppo post-CRP era ancora elevato rispetto a quello del gruppo controllo, specialmente in 5 voci: E2, E21, E22, E23e F24. *Voci che mostrano ancora una differenza tra post-DHI e gruppi controllo. (mod da: Lee et al. Otolaryngology, 2009).

Corrispondenza:Dott. Alfonso Scarpa, Vestibologo, Napolie-mail: e-mail: [email protected]


ntroduzioneLe specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono importanti regolatorifisiologici nella trasduzione del segnale intracellulare e potentiagenti battericidi (1-9); la tossicità dei ROS è fisiologicamente con-trastata dall’azione di agenti antiossidanti anche a livello intracel-lulare (ad es. catalasi). Tuttavia, allorché si crea uno squilibrio traagenti ossidanti ed antiossidanti a favore dei primi, la cellula sitrova in condizioni di stress ossidativo e ciò può avviare i processiapoptotici che conducono alla morte cellulare (Figura 1).Il danno ossidativo principale è a carico del DNA e si realizza siadirettamente, sia indirettamente per azione sulla DNA polimerasie/o su enzimi di riparazione come ligasi ed endonucleasi.

I ROS possono inoltre causare danno alle proteine cellulari; il radi-cale idrossile può provocare una modificazione diretta di variamminoacidi, mentre il radicale superossido e il perossido di idro-geno hanno minori effetti sulle proteine.Quest’ultimo in particolare è ritenuto responsabile dei danni a cari-co della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi e della ribonucleasi (1,2).Nelle cellule dei mammiferi, è stato inoltre descritto che i ROShanno azione distruttiva nei confronti dell’actina dei microfila-menti, della vimentina e della cheratina dei filamenti intermedi, edelle tubuline dei microtubuli, oltre ad azione dissociativa delcitoscheletro dai suoi punti di ancoraggio alla membrana pla-smatica (1,2).

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Stress ossidativo nell’orecchio interno ed acufeni

Andrea Ciorba, Chiara Bianchini, Antonio Pastore, Manuela MazzoliU.O. ORL-Audiologia, Az. Ospedaliero-Universitaria S. Anna, Ferrara

Figura 1. Meccanismi apoptotici delle cellule ciliate. Il rilascio del citocromo c dai mitocondri mediato dall’incremento dei ROS intracellulare attiva le caspa-si 3,8,9 (via caspasi dipendente); per degradare la cromatina (in particolare la caspasi-3 agisce su DNAsi e nucleasi -PARP 1-), la membrana cellulare edil citoscheletro. È stato riportato che esiste anche un'altra classe di proteasi calcio-dipendente, le cosiddette “calpains”, che possono essere attivate a segui-to del rilascio del citocromo c dai mitocondri e possono portare alla degradazione delle cellule ciliate. (mod. da: Ciorba A et al. Aud Med, 2008).

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tress ossidativo e cocleopatieÈ stato riportato che un aumento del livello intracellulare di ROSpuò essere responsabile di danno cocleare in diversi condizionipatologiche che si esprimono clinicamente con ipoacusia ed acu-feni. Pertanto, l’individuazione delle possibili fonti cocleari di ROSe la comprensione dei meccanismi di attuazione del danno coclea-re ROS-mediato, potrebbero consentire di sviluppare nuoviapprocci per la prevenzione e il trattamento razionale delle patolo-gie dell’orecchio interno e dei disturbi clinici ad esse relati. Le principali fonti di produzione di ROS all’interno della cocleasembrano essere i mitocondri delle cellule ciliate e/o enzimi comela xantina-ossidasi o NADPH ossidasi. Una volta generati, i ROSsono responsabili di danni diretti intracellulari a lipidi, proteine eDNA, innescando processi di apoptosi o necrosi (3,4). È statorecentemente osservato che le differenti componenti cellulari dellacoclea, non condividono la stessa vulnerabilità alle lesioni indotteda ROS. Così, le cellule ciliate esterne sembrano più suscettibili aidanni indotti dai radicali liberi soprattutto quelle alla base dellacoclea, mentre le cellule di supporto avrebbero una maggiorecapacità di sopravvivenza (5,6). Si è inoltre dimostrato di recenteche il glutatione (agente antiossidante) è maggiormente espressonelle cellule ciliate più apicali e che NOX3, responsabile della pro-duzione di superossido, è maggiormente espresso nelle celluleciliate basali e nei neuroni del ganglio spirale (5,6).Gli aminoglicosidi sono in grado di interagire con lo ione ferro intra-cellulare, inducendo la formazione di un complesso che catalizzal’ossidazione di acidi grassi insaturi situati nel versante internodella membrana plasmatica (7-9). Gli aminoglicosidi possono, inol-tre, interferire con il metabolismo dei fosfolipidi attivando diretta-mente segnali della cascata apoptosica (PIP3/Akt) e possono ini-bire direttamente l’attività antiossidante della catalasi o attivare laproduzione di ossido nitrico (10). Conseguentemente i ROS atti-vano le vie di apoptosi o necrosi intracellulari, favorendo la per-meabilità mitocondriale ed attivando la via JNK che induce lamorte cellulare (11). La lesione delle cellule ciliate comporta inol-tre una degenerazione degli assoni del nervo uditivo e, quindi suc-cessivamente una graduale riduzione dei neuroni del ganglio spi-rale (12-14).Anche il danno cocleare mediato dal cisplatino sembra essereindotto prevalentemente dai ROS. In particolar modo esso dan-neggerebbe le cellule ciliate esterne del giro basale, le cellule dellastria vascularis ed i neuroni del ganglio spirale (15). La produzio-ne di ROS, dopo somministrazione di cisplatino, sembra legataalla riduzione della produzione intracellulare di SOD, catalasi, glu-tatione perossidasi e glutatione reduttasi. L’aumento della produ-zione intracellulare di ROS induce il rilascio mitocondriale del cito-cromo c, e quindi l’attivazione dell’apoptosi per mezzo delle pro-caspasi-9 e -3 (15).È noto che l’esposizione a rumore determina lo svilupparsi diun’intensa attività metabolica intracocleare, e che i ROS svolgonoun ruolo importante nella genesi del danno indotto attraverso unaumento dei livelli di superossido, del radicale ossidrile, e dell’os-sido nitrico. Pertanto, l’incremento della concentrazione intracellu-lare di ROS innesca l’avvio di una complessa cascata di processi

biochimici che prevede l’attivazione di JNK e p38MAPK, il rilasciodel citocromo c dai mitocondri e l’attivazione di caspasi -8, -9 e -3(16-18).Lo stress ossidativo è stato inoltre proposto tra i fattori di rischiodel danno microvascolare nell’ipoacusia improvvisa ed anchenella Malattia di Ménière (19-23). La presbiacusia è una condizione patologica estremamente com-plessa, ad eziologia multifattoriale. Recentemente è stato propo-sto che l’espressione di alcuni geni che proteggono contro lostress ossidativo potrebbe ridursi con l’età, determinando unadiminuzione delle difese antiossidanti della coclea/vie uditive(21,24,25), e ciò potrebbe contribuire a determinare il quadro cli-nico/audiologico della presbiacusia.

Le attuali evidenze del coinvolgimento dei radicali liberi dell’ossi-geno (ROS) nelle patologie dell’orecchio interno e delle vie uditivepossono rappresentare, pertanto, un razionale per un approccioterapeutico, con agenti antiossidanti, all’ipoacusia e all’acufenesecondario (ad es. a trauma acustico o all’uso di agenti ototossici)(26,27). Ad oggi diversi modelli animali e modelli in vitro sono stati propo-sti per lo studio dei danni cocleari ROS-mediati. Differenti studihanno riportato che l’incremento del livello di antiossidanti intra-cellulari (ad es., attraverso l’applicazione di farmaci od anchemanipolazione genetica) potrebbe promuovere in alcune situazio-ni la sopravvivenza delle cellule ciliate/neuroni del ganglio spira-le. Allo stesso tempo, la morte delle cellule ciliate è potenziataquando farmaci ototossici vengono applicati a cavie privi deglienzimi responsabili per il mantenimento dell’omeostasi antiossi-dante (26). Possibili interventi farmacologici innovativi dovrebbero averecome obiettivo:1. l’interruzione del processo di perossidazione lipidica, preservan-

do così l’integrità delle membrane cellulari (ad es., lazaroidi);2. la prevenzione del danno da rumore mediato ischemia/riperfu-

sione (ad es., pentossifillina e sartrani); 3. l’arresto dei meccanismi di apoptosi cellulare, utilizzando inibi-

tori dell’apoptosi cellulare come JNK (26). Tali interventi farmacologici potrebbero, pertanto, sia inibire la pro-gressione dell’ipoacusia che ridurre la percezione dell’acufene,oltre che svolgere un’azione protettiva/preventiva (26).

tress ossidativo ed acufene idiopaticoLa comprensione dei meccanismi fisiopatologici legati all’insor-genza dell’acufene idiopatico è ad oggi ancora controversa e, per-tanto, non è ancora possibile un approccio farmacologico raziona-le a tale patologia.Nonostante vi siano molte teorie che riguardano la fisiopatologiadell’acufene idiopatico, il meccanismo preciso che ne determinal’insorgenza resta ancora da spiegare. La più consistente di que-ste è l’ipotesi che l’acufene idiopatico si presenti come risultato diun’attività neurale aberrante in qualche sede lungo le vie uditive edi abnormi meccanismi centrali di risposta a questa condizione,

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Ciorba A, Bianchini C, Pastore A, Mazzoli M

21

con coinvolgimento anche di network limbici ed emozionali. Lagenesi dell’acufene idiopatico appare complessa, multifattoriale esembra coinvolgere numerosi fattori eziologici (ad es., squilibriotra neurotrasmettitori eccitatori ed inibitori nel mesencefalo, iperat-tività della corteccia uditiva e del nucleo cocleare dorsale, anoma-lie dell’attività ciliare delle cellule ciliate, irritazione del nucleo vesti-bolare, e iper-eccitabilità delle cellule del ganglio spirale), chepotrebbero anche risultare vulnerabili al danno ossidativo (28). Infatti, non mancano le ipotesi in letteratura che attribuiscano unruolo nella fisiopatologia dell’acufene idiopatico anche allo stressossidativo.In particolare, Savastano et al (29) hanno osservato elevati livelli diROS nel sangue venoso cerebrale refluo (vena giugulare interna)di pazienti affetti da acufene idiopatico; la terapia con agenti antios-sidanti somministrati per via orale (β-carotene, vitamina C ed E) hadeterminato nel gruppo di studio di 31 pazienti una riduzione signi-ficativa del livello di ROS dopo 48 ore dall’inizio della terapia, oltreche una riduzione soggettiva dell’intensità dell’acufene (nessunavariazione di soglia uditiva è stata invece osservata) (29).Secondo altri Autori, l’acufene idiopatico potrebbe essere attribui-bile ad una disfunzione dell’endotelio del microcircolo cocleare.Essi hanno osservato elevati livelli di marcatori di stress ossidati-

vo (come malondialdeide, 4-idrossinonenale, mieloperossidasi,glutatione perossidasi, ossido nitrico, L-arginina, L-ornitina, trom-bomodulina e fattore di von Willebrand) nel sangue venoso refluodell’encefalo di pazienti affetti da acufene idiopatico, ed asserisco-no che lo stress ossidativo potrebbe essere responsabile di dannoendoteliale del distretto cerebro-vascolare e quindi anche delmicrocircolo dell’orecchio interno (30).

onclusioniAd oggi il ruolo della terapia con antiossidanti nella patologia del-l’orecchio interno necessita di una sistematizzazione. In particola-re, la terapia con agenti antiossidanti potrebbe trovare un ruolorazionale nell’approccio all’ipoacusia/acufeni secondari a patolo-gia cocleare da stress ossidativo (ad es., ipoacusia da rumore). Perciò, da un lato, vi è la necessità di studi randomizzati control-lati per stabilire con certezza non solo il vantaggio della terapiaantiossidante nell’uomo ma anche il dosaggio e la via di sommini-strazione. Rimane invece ancora da chiarire il meccanismo ezio-patogenetico alla base dell’acufene idiopatico, in modo da poterquindi sviluppare un approccio causale.

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Stress ossidativo nell’orecchio interno ed acufeni

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Ciorba A, Bianchini C, Pastore A, Mazzoli M

Corrispondenza:Dott. Andrea Ciorba, MD PhDClinica ORL – Audiologia AOU “S. Anna” – Università degli Studi di FerraraC.so Giovecca 203 – 44100, Ferrara, Italye.mail: [email protected]


CLINICA DEL SESTO SENSOCaso Clinico a cura di Alfonso Scarpa

Disturbi dell’udito nell’infarto dell’AICA

ANAMNESI:Uomo di 58 anni, iperteso, fumatore, lamenta da 2 giorni ipoacusia improvvisa destra associata a vertigini rotatorie violenti.Nella storia clinica del paziente si evidenziano 2 episodi di fibrillazione atriale 1 anno addietro. Il paziente è in trattamentocon farmaci antiipertensivi e ha sospeso 4 mesi fa un trattamento anticoagulante con ac. acetil salicilico (effetti collaterali).Alla comparsa dei sintomi audiovestibolari il paziente chiama il 118 e viene trasportato al più vicino P.S. Effettua una TACcranio che risulta negativa. Dopo terapia endovenosa con corticosteroidei ed antiemetici e successiva visita ORL vienedimesso con diagnosi di “labirintite virale”. Il paziente il 2° giorno comincia ad avvertire un forte senso di disequilibrio conformicolii al lato destro del viso e disturbo visivo con abbassamento della palpebra destra.

OBIETTIVO E DIAGNOSTICA STRUMENTALE: Effettua quindi una visita specialistica presso un otoneurologo, che dopo attenta anamnesi effettua:• Esame obiettivo otoscopico: negativo.• Esame audiometrico: ipoacusia grave a destra.• Esame vestibolare “bed-side”: Ny spontaneo orizzontale/rotatorio che batte a sinistra, inibito dalla fissazione visiva, che

incrementa dopo HST e in posizione di fianco destro; manovre di posizionamento negative. “Gaze ny” presente bilate-ralmente con “rebound ny” sn ⇨ dx. “Smooth pursuit” alterati bilateralmente.

• Prove termiche sec. Fitzgerald-Hallpike: paresi canalare destra.• Romberg test: oscillazione su tutti i piani con caduta verso destra e retropulsione.

DOMANDE PER IL LETTORE:

1. Dagli esami effettuati qual è il sospetto topodiagnostico?a. Perdita improvvisa della funzione vestibolare sinistrab. Cocleolabirintopatia destra c. Malattia di Ménière destrad. Cocleolabirintopatia destra con associati segni tronco cerebellari

2. Quali esami radiodiagnostici di primo livello chiederesti?a. TAC cranio senza mdcc. RMN encefalo senza mdc


Clinica del Sesto Senso

CONCLUSIONIIl paziente viene dimesso con diagnosi di accidente cerebrovascolare ischemico nel territorio irrorato dall’AICA inpaziente con fibrillazione atriale cronica.

RISPOSTE CORRETTE:1. d: Cocleolabirintopatia destra con associati segni tronco cerebellari2. c: RMN encefalo senza mdc con sequenze in diffusione

QUALE TERAPIA PRESCRIVEREBBE:Risposta corretta:3. warfarin 5 mg: ½ cp die + Vessel®250 cp: 1 cp die (controllo settimanale dell’INR)

Verifica di seguito Conclusioni e Risposte corrette.

d. RMN encefalo senza mdc con sequenze in diffusionee. Doppler TSA e ECG

DISCUSSIONE:Al paziente viene richiesta nuova RMN encefalo in diffusione, in quanto nonostante la prima TAC negativa non si può esclu-dere del tutto uno stroke cerebrovascolare anche e soprattutto per la comparsa di segni e sintomi otoneurologici. Quindialla RMN è visibile una area ipointensa nelle sequenze T2, attribuibile ad ischemia nel territorio dell’AICA.Pertanto il paziente viene ricoverato presso un reparto di neurologia per ulteriori approfondimenti clinico-strumentali.

QUALE TERAPIA PRESCRIVEREBBE:1. Ac. acetil salicilico 100 mg die + statine2. Warfarin 5 mg: ¾ cp die alternati a ½ cp (controllo settimanale dell’INR)3. Warfarin 5 mg: ½ cp die + Vessel® 250 cp: 1 cp die (controllo settimanale dell’INR)4. Statine

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