otoneurologia n36 mod otoneurologia n28 · 2018. 7. 18. · Gentamicina intratimpanica nel...

Luglio 2011 | n.36

Update sulla terapia intratimpanica nelle malattie dell’orecchio interno

CONGRESS REPORT - Parte 1

PRIMA SESSIONE - ASPETTI GENERALI

SECONDA SESSIONE - TRATTAMENTO IT DELLAMALATTIA DI MENIÈRE

PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI

ISSN 2039-5590

Focus on EFFETTO DOMINO NELLA VERTIGINEPOSIZIONALE BENIGNA

NUMERO SPECIALECongresso di OtoneurologiaPisa 24 Giugno 2011

Otoneurologia 2000PERCORSI PLURIDISCIPLINARINEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI

Aggiornamento periodico:OTONEUROLOGIA 2000Settembre 2011 / n.36

Coordinamento Scientifico:Giorgio GuidettiResponsabile del Servizio di Audio-Vestibologia e Rieducazione Vestibolare Azienda USL di Modena, Ospedale Ramazzini di Carpi (MO)e-mail: [email protected]

Augusto Pietro CasaniSezione ORL - Dipartimento Neuroscienze, Università di Pisae-mail: [email protected]

Marco ManfrinSezione di Clinica Otorinolaringoiatrica - Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia

e-mail: [email protected]

Aldo MessinaResponsabile Ambulatorio Otoneurologia della Cattedra di Audiologia, Azienda Universitaria Policlinico P. Giaccone di Palermoemail: [email protected]

ISSN 2039-5590

Redazione: Adriana Russo

Consulenza Scientifica Redazionale:Alfonso Scarpa (Vestibologo, Napoli)

Coordinamento editorialeGrafica e Prestampa:Mediserve Editoria & Formazione

© 1999-2011 MEDISERVE S.r.lMilano - Napoli

NUMERO SPECIALECongresso di OtoneurologiaPisa 24 Giugno 2011

UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICANELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNOExtended Abstracts

SOMMARIOCONGRESS REPORT - PARTE 1Update sulla terapia intratimpanicanelle malattie dell’orecchio interno ........... 3

PRIMA SESSIONE - ASPETTI GENERALILa cinetica dei farmaci attraversola finestra rotonda e nell’orecchio interno ... 4Diego Zanetti, Werner Garavello, Francesca Galluzzi, Lorenzo Gaini

I “Sustained Delivery Systems”nella terapia intratimpanicadei disordini dell’orecchio interno.............. 11Luigi Volpini, Maurizio Barbara

Metodiche di somministrazionedel farmaco all’orecchio interno................ 14Marco Lucio Manfrin

SECONDA SESSIONE - TRATTAMENTO IT DELLAMALATTIA DI MENIÈREGentamicina intratimpanicanel trattamento della malattia di Menière: l’esperienza della scuola pavese .............. 19Omar Gatti, Silvia Quaglieri

Sublabirintectomia chimicacon gentamicina intratimpanica Applicazioni e modalità di somministrazione nella nostra esperienza............................... 21Claudio Vicini, Chiara Marchi

Gentamicina intratimpanica:effetti sulla funzione vestibolare ................26Daniele Nuti, Serena Astore, Giulia Corallo,Giuseppe Pastorelli, Elda Vecchi

L’utilizzo dello steroide intratimpaniconella malattia di Menière .............................29Augusto Pietro Casani, Manuela Marchetti

Indicazioni chirurgiche nella malattia di MenièreAspetti clinici ed epidemiologicidei diversi approcci terapeutici..................35Roberto Albera, Alessandro Ducati, Azia M. Sammartano

Focus on Effetto domino nella VertiginePosizionale Benigna ....................................39

08,00 Registrazione dei partecipanti08,45 Apertura del Congresso - A. P. Casani, S. Sellari FranceschiniI Sessione: Parte Generale - Chairman: A. Salami09,00 La farmacocinetica della finestra rotonda e dell’orecchio interno - D. Zanetti09,20 I “sustained delivery system” - M. Barbara09,40 Metodiche di somministrazione del farmaco all’orecchio interno - M. ManfrinII Sessione: Trattamento IT della Malattia di Menière - Chairman: E. Mira10,00 Gentamicina IT: indicazioni e modalità di somministrazione - C. Vicini10,20 Gentamicina IT: effetti sulla funzione vestibolare - D. Nuti10,40 Gentamicina IT: efficacia dei bassi dosaggi - M. Sanna, A. Caruso11,00 Steroidi IT e Malattia di Menière - A. P. Casani11,20 Terapia ablativa: gentamicina o neurectomia vestibolare? - R. Albera11,40 Tavola Rotonda: Esperienze Personali - Moderatore: P. Pagnini Discussant: R. Albera, M. Barbara, A. P. Casani, M. Manfrin, D.Nuti, C. Vicini, D. Zanetti 12,30 Discussione 13,00 Light lunch III Sessione: Trattamento IT della Ipoacusia Improvvisa - Chairman: L. Pignataro14,30 Rationale dell’uso degli steroidi IT nella ipoacusia improvvisa - N. Quaranta14,50 Il trattamento con steroidi IT: esperienze cliniche - R. Filipo15,10 Steroidi orali/ev o IT? - I. Dallan, A. P. Casani15,30 Tavola Rotonda e Discussione - Moderatore: S. Sellari Franceschini Discussant: M. Barbara, S. Berrettini, A. P. Casani, R. Filipo, P. Pagnini, G. Paludetti, N. QuarantaIV Sessione: Prospettive Future della Terapia IT - Chairman: A. Frenguelli16,30 Il danno ototossico: ruolo delle terapie intratimpaniche - G. Paludetti, A. R. Fetoni16,50 Acufeni e terapia IT - G. C. Modugno17,10 Trattamento con “devices” intracocleari - S. Berrettini17,30 Indagini radiologiche con mezzi di contrasto IT - A.P. Casani, L. Bruschini 17,50 La terapia IT vista con occhio critico - G. Guidetti18,10 Discussione18,40 Verifica questionari E.C.M.19,00 Chiusura del Congresso

Update sulla terapia intratimpanica nelle malattie dell’orecchio interno24 Giugno 2011 Pisa

PROGRAMMA SCIENTIFICO

Segreteria Scientifica Augusto Pietro Casani Dipartimento di Neuroscienze Sezione ORL Ospedale Nuovo Santa Chiara - Via Paradisa, 2 56124 Cisanello (PI) E-mail: [email protected] - Tel./Fax 050 997496

FacultyRoberto Albera (Torino) - Maurizio Barbara (Roma) - Stefano Berrettini (Pisa) - Luca Bruschini (Pisa) Antonio Caruso (Piacenza) - Augusto Pietro Casani (Pisa) - Iacopo Dallan (Pisa) - Anna Rita Fetoni (Roma) Roberto Filipo (Roma) - Antonio Frenguelli (Perugia) - Giorgio Guidetti (Modena) - Marco Manfrin (Pavia) Eugenio Mira (Pavia) - Giovanni Carlo Modugno (Bologna) - Daniele Nuti (Siena) - Paolo Pagnini (Firenze) Gaetano Paludetti (Roma) - Lorenzo Pignataro (Milano) - Nicola Quaranta (Bari) - Angelo Salami (Genova) Mario Sanna (Piacenza) - Stefano Sellari Franceschini (Pisa) - Claudio Vicini (Forlì) - Diego Zanetti (Monza)

Università degli Studi di Pisa - Facoltà di Medicina e Chirurgia

Dipartimento Testa Collo - Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

Direttore: Prof. Stefano Sellari FranceschiniUniversità degli Studi di Pisa

Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

I recenti progressi nella ricerca di base concernente la fisiopatologia dell'orecchio interno hanno fornito un impulso straordinario al tratta-mento di alcune patologie otologiche attraverso la somministrazione intratimpanica di sostanze dotate di attività farmacologica.

Già da molto tempo la malattia di Menière si avvale di trattamenti intratimpanici (steroidi e soprattutto gentamicina) così come anche altrepatologie quali, in particolar modo, la ipoacusia improvvisa, sembrano giovarsi di questo innovativo approccio terapeutico.

La progressiva diffusione clinica delle terapie intratimpaniche impone tuttavia un up-to-date sia che per ciò che concerne gli aspetti difisiologia dei liquidi dell'orecchio interno e la farmacodinamica delle sostanze utilizzate a tale scopo, sia per una potenziale validazioneclinica, sulla base dei criteri di evidence-based medicine. In effetti, allo stato attuale, troppo spesso l'utilizzo di queste terapie avviene inassenza di veri e propri protocolli e/o linee guide condivise, sia per la scelta del farmaco, che per la metodica di somministrazione e ildosaggio.

È auspicabile pertanto che, coniugando le acquisizioni che provengono dalla ricerca di base con le sempre più numerose evidenze clini-che, il trattamento intratimpanico acquisisca un ruolo di sempre maggior rilievo non solo nell'ambito di patologie quali malattia di Menièree ipoacusia improvvisa, ma anche nella terapia di affezioni dell'orecchio interno come gli acufeni, il trauma acustico, il danno ototossico,la cui gestione non dispone attualmente di adeguati strumenti terapeutici.

Augusto Pietro Casani

Dipartimento di Neuroscienze - Sezione ORL Ospedale Nuovo Santa Chiara

Cisanello - Pisa

3Otoneurologia 2000 Settembre 2011 n. 36

CONGRESS REPORT - PARTE 1

Update sulla terapia intratimpanicanelle malattie dell’orecchio internoPISA, 24 GIUGNO 2011

Una giornata di lavori dedicata al potenziale terapeutico (e diagnostico) delle metodiche di sommini-strazione farmacologica transtimpanica e intracocleare, sulle quali c’è ancora molto da conoscere e spe-rimentare per un impiego clinico razionale ed efficace in Otoneurologia

Gli Extended Abstracts relativi alle Sessioni III e IV del Congresso saranno pubblicati nel fascicolo n. 37 di Otoneurologia 2000.

4 Otoneurologia 2000 Settembre 2011 n. 36

iassuntoL’interesse crescente per la somministrazione intratimpanica (IT) di farmaci per il trattamento di disordini dell’orecchio interno ha portato allosviluppo di metodiche, substrati e protocolli svariati ed eterogenei. L’assenza di una metodologia univoca dimostra che non vi è ancora unacomprensione dei meccanismi biologici, biochimici, farmacocinetici e farmacodinamici che regolano l’interazione tra i farmaci instillati nel-l’orecchio medio ed i liquidi dell’orecchio interno. L’efficacia di un farmaco per via IT dipende da vari aspetti della farmacocinetica “locale”quali: penetrazione, rilascio, assorbimento, diffusione, metabolismo ed eliminazione dalla perilinfa cocleo-vestibolare.Questo articolo offre una sintetica revisione delle conoscenze attuali sulla cinetica di vari farmaci nei liquidi dell’orecchio interno attraverso lamembrana della finestra rotonda (RWM).I fattori più rilevanti finora identificati sono la durata del contatto con la RWM, la concentrazione del soluto e la velocità di clearance dallaperilinfa. Tali fattori vanno controllati e modificati in funzione della patologia e della regione anatomica da trattare.

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NUMERO SPECIALE/UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

La cinetica dei farmaci attraverso la finestra rotonda e nell’orecchio interno

Diego Zanetti1, Werner Garavello1, Francesca Galluzzi1, Lorenzo Gaini21 Clinica Otorinolaringoiatrica, Ospedale San Gerardo di Monza, Università degli Studi di Milano-Bicocca, DNTB, Monza2 Clinica Otorinolaringoiatrica, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Università degli Studi di Milano, Milano.

Parole chiave: Membrana Finestra Rotonda • Farmacocinetica • Perilinfa • Steroidi • Malattie Orecchio Interno

bstractThe growing interest for the intratympanic (IT) route of administration for drugs targeting many inner ear disorders has led to the develop-ment of heterogeneous protocols, with different delivery modalities and substrates. Since none has proven superior to the others, a thorou-gh comprehension of the biochemical, kinetic and dynamic processes that rule the interactions between different drugs and the inner earfluids is still missing. The effectiveness of a drug delivered via the IT route depends on many “local” pharmacokinetic factors, such as pene-tration, release, absorption, distribution, metabolism and elimination from the cochleo-vestibular perilymph.This article offers a synthetic review of the current knowledge on the kinetics of the most commonly used drug that reach the inner ear throu-gh the round window membrane (RWM).The most relevant factors identified so far are the duration of contact with the RWM, the drug’s concentration gradient and the clearance rate fromthe perilymph. These factors must be controlled and manipulated in relation with any specific disease and the anatomical region to be treated.

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Key words: Round Window Membrane • Pharmacokinetics • Perilymph • Steroids • Inner Ear Disorders

ntroduzioneL’idea di applicare farmaci localmente nell’orecchio medio fu intro-dotta da Schuknecht nel 1956, con l’instillazione di gentamicina peril trattamento della malattia di Menière. Da allora, con alterni risulta-ti, diversi farmaci sono stati utilizzati per questa via nel trattamentodi svariati disturbi dell’orecchio interno: corticosteroidi, anesteticilocali, fattori otoprotettivi, antibiotici, fattori di crescita nervosi, etc.Dato che un sempre maggior numero di sostanze si sono dimostra-te efficaci, in studi sperimentali, nel prevenire, attenuare, protegge-re l’orecchio interno dai danni prodotti da rumore, infezioni, ische-mia, infiammazione, ototossicità, traumi meccanici ed altro, risultafondamentale sviluppare metodi sicuri e percorribili per una lorosomministrazione mirata in specifiche regioni dell’orecchio interno.

In ambito clinico, i protocolli utilizzati per il trattamento intratimpani-co (IT) della sordità improvvisa, delle ipoacusie progressivamenteingravescenti su base immunologica, degli acufeni, della malattia diMenière e di altre labirintopatie, sono assai eterogenei, e nessuno diessi si è dimostrato inequivocabilmente superiore agli altri.Ciò riflette il fatto che ancora non sono stati chiariti appieno né lacinetica dei vari farmaci nei liquidi dell’orecchio interno né i loro sitibersaglio e le modalità di interazione a livello biochimico con irecettori tissutali nell’organo sensoriale stato-acustico.Da un lato questo si spiega con le difficoltà metodologiche insitenello studio della farmacodinamica in un organo di dimensionimicroscopiche, dall’altro con la mole di variabili da testare: nume-ro dei farmaci utilizzabili, dosaggi, schemi e modalità di sommini-strazione diversi.

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a membrana della finestra rotonda Il presupposto della terapia IT è il passaggio di farmaci attraversola membrana della finestra rotonda (RWM, round window mem-brane). Le sostanze farmacologiche vengono infatti introdottenella cavità timpanica con l’obiettivo di porle a contatto con laRWM, attraverso la quale possano penetrare nella scala tympani(ST) e nel vestibolo, per diffondersi poi in tutto l’orecchio interno.La membrana è situata in una nicchia ossea nel quadrante poste-ro-inferiore della cavità timpanica, protetta superiormente ed ante-riormente da un labbro osseo prominente poco meno di 1 mm. Ilsuo diametro antero-posteriore è di circa 1,21 mm e la sua super-ficie libera misura in media 2,84 mm2 (Figura 1).Come nell’uomo, nei primati, nei felini e nei roditori, la RWM ècomposta di tre strati, uno esterno epiteliale, che contiene cellulecuboidali con giunzioni serrate ed interdigitazioni lungo le paretilaterali, uno intermedio connettivale, composto di collagene, fibreelastiche, fibroblasti, vasi sanguigni e linfatici, ed uno internoendoteliale, in contatto con la perilinfa, composto da cellule squa-mose con estensioni laterali extracellulari e larghi spazi intercellu-

lari. Lo spessore della membrana varia dai 70 μm dell’uomo ai 10-14 μm dei roditori comunemente studiati in laboratorio.Vari studi anatomici e clinici hanno rilevato che la nicchia dellafinestra rotonda può essere ostruita, congenitamente o a seguitodi otiti medie, da parte di sinechie fibrose parziali (21%) o totali(11%) che riducono la possibilità di contatto dei farmaci con lamembrana secondaria del timpano (1-3). In assenza di una timpanotomia esplorativa o di un controlloendoscopico che preceda il trattamento farmacologico intra-timpanico, non vi è pertanto la garanzia di ottenere un’effica-ce perfusione dell’orecchio interno.Studi sperimentali su modelli animali sono stati utilizzati per predi-re la distribuzione sia di gentamicina che di desametasone nellaperilinfa umana, ma le variazioni di spessore e permeabilità dellaRWM, la pervietà dell’acquedotto cocleare in molte specie anima-li, il diverso volume dei liquidi dell’orecchio interno ed il differenteflusso perilinfatico rendono l’applicazione dei dati animali nell’uo-mo poco affidabile. Inoltre, la capsula otica nella regione apicaledella cavia e del cincillà è molto più sottile che nell’uomo, e favori-sce un passaggio diretto dei farmaci con distribuzioni potenzial-mente molto diverse che nell’uomo (4-7).Infine, un’osservazione importante è rappresentata dalla possibilediffusione di un farmaco dalla ST all’orecchio controlaterale, comenel caso della gentamicina per la malattia di Menière (8), oppureattraverso l’acquedotto cocleare (9).I protocolli che includono una somministrazione continua difarmaco devono tenere in considerazione che, in assenza diuna via di uscita del fluido dalla coclea, una parte di essoverrà fisiologicamente espulso attraverso l’acquedotto e rag-giungerà il compartimento intracranico.

etodologia di studio dellafarmacocinetica dell’orecchio internoLo studio della farmacocinetica della somministrazione di farmaciall’orecchio interno attraverso la RWM è fondamentale per com-prendere le interazioni tra i diversi farmaci e gli organi bersaglio, aifini di ottimizzare le applicazioni cliniche nell’uomo.Tale studio è, da un lato, tecnicamente difficile per i volumi sub-microscopici dei liquidi nella ST e nella scala vestibuli (SV) e per lacontaminazione dei prelievi di perilinfa da parte di liquor cerebro-spi-nale e, dall’altro, eticamente improponibile per il rischio di sorditàneurosensoriale profonda a seguito di prelievo diretto della perilinfa. Le tecniche classiche di campionamento della perilinfa attraversouna fenestrazione del giro basale della coclea sono gravate darilevanti errori di analisi quantitativa: se la ST della cavia contiene5,6 μl di perilinfa e le micropipette ne aspirano in media 10 μl, èevidente che la restante parte contenga liquor cefalo-rachidianoaspirato attraverso l’acquedotto cocleare (10). Si è stimato checampioni prelevati dal giro basale contengano fino all’85% di liquore solamente il 15% di perilinfa (10). Recenti sviluppi nelle metodi-che di campionamento della perilinfa hanno consentito di supera-re parzialmente i problemi tecnici che avevano in passato inficiatoi risultati degli studi di farmacocinetica.

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Zanetti et al. - La finestra rotonda: farmacocinetica PRIMA SESSIONE/ASPETTI GENERALI

Figura 1. Anatomia della nicchia e della membrana della finestra roton-da in un preparato istologico in proiezione coronale (da Nomura, 1984,modificata).

La microdialisi in vivo è utilizzata da più di un decennio per studisperimentali e clinici sul sistema nervoso centrale (11). Nell’apparato uditivo è stata impiegata per lo studio dei neurotra-smettitori a livello sinaptico; è stata introdotta da Hibi et al. (2001)per lo studio della cinetica della gentamicina dopo applicazionealla RWM (12).Utilizza un sistema di 2 micro-capillari con al vertice una membra-na semipermeabile, collegati da un lato ad una micro-pompa dainfusione e, dall’altro, ad un sistema collettore per raccogliere ilsoluto dializzato refluo. Purtroppo, per quanto precisa ed affidabi-le, anch’essa è gravata da inconvenienti tecnici che ne limitanol’accuratezza dell’analisi quantitativa, specialmente per siti distan-ti dalla finestra rotonda (13).Salt e Ma (2001) hanno utilizzato il metodo degli elettrodi intra-cocleari a selettività ionica, che sfruttano la carica elettrica peridentificare la concentrazione di un soluto nella perilinfa quandoapplicato alla finestra rotonda (14). Salt and Plontke hanno poimisurato la dispersione di diverse sostanze chimiche nella peri-linfa usando lo stesso metodo degli elettrodi ionizzati in variespecie animali, ed hanno ottenuto ricostruzioni 3D con simula-zioni computerizzate di modelli di entrata e diffusione all’internodella ST (15,16). Tali modelli costituiscono la base per la pianifi-cazione di studi sperimentali controllati così come pure per glistudi clinici nell’uomo (17).Esami istologici, e in particolare di immunoistochimica, rappresen-tano, infine, la metodica di elezione per lo studio degli effetti deifarmaci sulle strutture dell’orecchio interno anche in caso di som-ministrazione IT (18).Le più recenti misurazioni hanno dimostrato che la distribuzionedi farmaci nella perilinfa è dominata da meccanismi di diffusionepassiva, con conseguenti gradienti di concentrazione progressi-vamente decrescenti dalla base all’apice quando la somministra-zione è attraverso l’orecchio medio.Di conseguenza, la necessità di indirizzare un farmaco verso dif-ferenti regioni cocleari implica modalità diverse di applicazione:

una singola somministrazione IT in bolo può essere suffi-ciente per raggiungere il giro basale o il vestibolo, mentre unaperfusione prolungata o ripetuta può essere necessaria perinteressare anche il giro apicale (19,20).Per alcuni farmaci che non diffondono attraverso la RWM,può rendersi necessaria una inoculazione intra-labirintica,come ad esempio attraverso elettrodi modificati di impianticocleari con canale di perfusione o cateteri intracocleari.Quest’ultima, tuttavia, pur essendo in corso di studio sugli anima-li, non si è ancora dimostrata esente da rischi per un’applicazionenell’uomo. Un’eccellente revisione della letteratura in proposito èreperibile in Salt e Plontke (2005) (21).

armacocinetica intratimpanicaI processi che regolano l’interazione dei farmaci somministrati pervia IT con i liquidi dell’orecchio interno sono riassunti nella figura 2.1. Penetrazione Le modalità di somministrazione di un farmaco per via transtimpa-nica includono l’iniezione diretta trans-timpanica, la paracentesitimpanica con o senza il posizionamento di tubicini di ventilazione,la timpanotomia con posizionamento di veicoli a rilascio lento o dicateteri sub-timpanici. Ciascun approccio ha dei vantaggi e deilimiti, che verranno trattati più ampiamente in un altro capitolo.

2. RilascioIl farmaco introdotto nella cavità timpanica deve potervi rimanereper un tempo sufficiente a consentirne l’assorbimento, che avvie-ne prevalentemente attraverso la RWM. Un soluto molto fluidoviene evacuato molto rapidamente dall’orecchio medio attraversola tuba di Eustachio durante gli atti deglutitori. Un accorgimentoper prolungare il contatto di un farmaco con la RWM è la rotazio-ne della testa del Paziente di 45° verso il lato opposto all’orecchioda trattare, lievemente in iperestensione (Figura 3).

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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

Figura 2. Interazione dei farmaci somministrati per via intratimpanica con i liquidi dell’orecchio interno.

La tecnologia farmaceutica in generale, e specificamente nei con-fronti della terapia dei disturbi dell’orecchio interno, ha consentitodi sviluppare supporti a rilascio controllato (in termini di durata econcentrazione) del farmaco attivo, biodegradabili (Tabella 1). Concettualmente diverso, ma ugualmente mirato alla somministra-zione prolungata e controllabile di sostanze attive nell’orecchiomedio è l’utilizzo di micro-cateteri posizionati chirurgicamente nellacavità timpanica e collegabili esternamente a micro-pompe per infu-sione o con reservoir ricaricabili inseriti in sede sottocutanea (7,22).

3. AssorbimentoIl passaggio del farmaco dalla cavità timpanica alla perilinfa della STavviene per attraversamento della RWM con meccanismi di due tipi:a. diffusione passiva;b. trasporto attivo.

La prima è responsabile di oltre il 95% del transfer delle molecoleattraverso la membrana. Avviene per filtrazione diretta su baseosmotica attraverso gli spazi intercellulari, soggiace all’equazionedi Fick ed è dipendente da alcuni fattori (Tabella 2), di cui il più rile-vante è sicuramente il gradiente di concentrazione tra i due com-partimenti (orecchio medio/perilinfa). La velocità di attraversamen-to della RWM è, inoltre, inversamente proporzionale al peso mole-colare della sostanza soluta. Meccanismi di pinocitosi sono stati invece ipotizzati per il traspor-to, nettamente più lento, di macromolecole non in grado di filtrare

attraverso la membrana; come dimostrato già negli anni ‘70 e con-fermato in studi più recenti con microscopia elettronica e mini-pompe osmotiche (23).La permeabilità della RWM è specie-dipendente, con ampie varia-zioni a seconda dell’animale utilizzato. Numerosi fattori la possonoinfluenzare e numerose sostanze possono incrementarla. L’istaminae la papaverina, potenti vasodilatatori, l’aumentano da 3 a 5 volte seapplicate preventivamente per alcuni minuti alla RWM; alcuni ane-stetici locali, se utilizzati senza associazione con l’adrenalina, l’al-cool benzilico o isopropilico (comuni veicoli o conservanti per pre-parazioni otologiche) producono lo stesso effetto (24,25). È noto,inoltre, che stati flogistici aumentano la permeabilità capillare anchedella RWM attraverso la liberazione di eso- ed endotossine.Ciascuno di questi fattori può perciò influenzare fortemente la far-macocinetica intracocleare ed intralabirintica. In generale, tuttavia,la biodisponibilità nell’orecchio interno di un farmaco applicato nel-l’orecchio medio è assai limitata: solamente il 2,5% della gentami-cina ed il 1,4% del desametasone applicati localmente alle con-centrazioni comunemente impiegate sono in grado di raggiungerela perilinfa della ST. Esistono, infine, anche altre possibili vie dipenetrazione di un farmaco nell’orecchio interno, ovvero le fessu-re pre-costituite nell’osso temporale. In uno studio su ossa tempo-rali umane, Rask-Andersen ha osservato un sistema di osso spu-gnoso trabecolare all’interno della parete modiolare sia della STche della scala vestibolare nel giro cocleare basale e medio (26).Similmente è stato ipotizzato che quote seppur minime di farmacopossano raggiungere la perilinfa attraverso il legamento anulareplatinare e l’acquedotto cocleare, qualora in comunicazione con lefessure ed i canalicoli vascolo-nervosi nell’orecchio medio.

4. La diffusione nell’orecchio internoLa distribuzione di un farmaco penetrato nella perilinfa attraversola RWM non è omogenea. Il movimento reale dei fluidi dell’orec-chio interno è impercettibile e praticamente quasi inesistente.Sperimentalmente è stato rilevato che il flusso perilinfatico longitu-dinale verso l’apice è pari a 0,019 μl/min per il trimetil-fenil-ammo-nio (TMPA, un marker ionico), 0,021 μl/min per la gentamicina e0,009 μl/min per il desametazone fosfato. Pertanto, la distribuzio-ne è dominata dalla diffusione passiva, inversamente proporzio-nale alla distanza dalla via di ingresso. Ciò determina, come giàsegnalato, la creazione di un gradiente di concentrazione del far-maco dalla base all’apice della coclea.



Figura 3. Posizione della testa durante l’infusione di farmaci per viaintratimpanica nell’orecchio destro.

TABELLA 1 – Sistemi attualmente disponibili per terapia intratimpanica.

• Micro-Wick® di Silverstein

• Microcateteri (Micro-Cath® di Arenberg) con mini- o micropompe

• Microsfere biodegradabili

• Liposomi

• Idrogel biodegradabili

• Biopolimeri

• Nanoparticelle

• Elettrodi di impianti cocleari con canali di perfusione

• Sistemi di perfusione reciprocanti

TABELLA 2 – Fattori che influenzano la permeabilità della RWM.

• Peso molecolare (dimensioni) delle particelle

• Forma delle particelle

• Concentrazione del soluto

• pH

• Liposolubilità

• Carica elettrica

• Spessore della membrana (specie-dipendente)

• Agenti facilitanti

• Via di accesso

Il gradiente è ulteriormente accentuato dalla progressivaclearance del farmaco lungo la ST verso l’apice, per viadel metabolismo, del suo passaggio alle altre scale odella sua eliminazione. Ancora una volta, la diffusione èinfluenzata principalmente dal gradiente di concentrazio-ne alla RWM e dal peso molecolare della sostanza.I farmaci raggiungono poi gli organi bersaglio – cioè lecellule sensoriali acustiche e/o vestibolari, le fibre affe-renti del ganglio spirale o di Scarpa e le rispettive cellu-le di supporto - sia all’interno dell’organo del Corti, siasulla stria vascolare ed il legamento spirale, con variemodalità: • con filtrazione interscalare, mediata dagli stessi mec-

canismi di attraversamento delle RWM;• sfruttando i canaliculi perforantes verso il canale di

Rosenthal ed il modiolo;• con l’assorbimento da parte dei capillari della parete

scalare laterale;• tramite la diffusione al vestibolo e di qui alla scala

vestibolare.

5. MetabolismoLa perilinfa è un sito atto a produrre la biotrasformazione di farma-ci da una forma inattiva ad una attiva o viceversa ad opera di enzi-mi residenti (ectonucleotidasi) o da parte dei tessuti adiacenti (ades. nell’orecchio medio). Vi è evidenza anche di legami con protei-ne quali le purine (27), con possibili ripercussioni pratiche farmaco-logiche. Il desametasone fosfato, ad esempio, viene rapidamenteconvertito nella sua forma attiva all’interno della ST (28,29).

6. EliminazioneUn altro fattore di notevole rilevanza per l’efficacia di un trattamentoper via IT è la durata di permanenza del farmaco nei liquidi dell’orec-chio interno. Un farmaco con una lenta eliminazione può raggiunge-re concentrazioni elevate o accumularsi progressivamente neltempo; un altro con eliminazione rapida può non raggiungere con-centrazioni terapeutiche o richiedere somministrazioni ripetute o pro-lungate; se il tasso di eliminazione eguaglia quello della diffusione iningresso, si può raggiungere un utile stato stazionario. L’eliminazioneè un processo lento, che non avviene unicamente attraverso il rias-sorbimento nel compartimento ematico (di cui è prevalente il plessoall’interno del modiolo, associato al ganglio spirale) ma, in parte,anche per la metabolizzazione, per il passaggio interscalare e per laperdita attraverso l’acquedotto cocleare ed il vestibolo.

inetica della gentamicina nella perilinfaPlontke et al. (2002) hanno simulato l’andamento temporale dellevariazioni di concentrazione di gentamicina nella perilinfa dopoapplicazione alla RWM con un software che tiene conto dei princi-pi generali di farmacocinetica, delle dimensioni delle scale cocleari(calcolati da immagini 3D ottenute alla RM), del volume di perilinfain ogni specie di animale (circa 10 μl nell’uomo) e dei processi bio-chimici all’interno della coclea (30,31). È stato così evidenziato un

netto gradiente di concentrazione (fino a 4000 volte alla baserispetto all’apice) a seguito di applicazione singola alla RWM, chesi riduce notevolmente con una somministrazione sostenuta neltempo (Figura 4). Come già riportato, gli stessi Autori nel 2002 e2007 hanno rilevato che la concentrazione massima ottenibile consistemi a rilascio lento (o controllato) non raggiunge mai i livelli dipicco della somministrazione “single shot”, mantenendosi però piùstabile nel tempo (5,6). Rimane da verificare quale sia la modalitàpiù opportuna di somministrazione, dato che, nel caso della genta-micina impiegata a scopo di ablazione selettiva delle cellule scureresponsabili della produzione di endolinfa, la prima necessità è dievitare un danno secondario cocleare da ototossicità che, notoria-mente, è dose-dipendente (o concentrazione-dipendente). Infatti, la clearance della gentamicina dalla perilinfa è partico-larmente lenta: l’emivita perilinfatica è stimata intorno ai 500min, che giustifica fenomeni di accumulo per somministrazio-ni ripetute o prolungate nel tempo.La formulazione farmaceutica correntemente utilizzata è basata sulsolfato del farmaco, a concentrazione di 40 mg/ml. Il tamponamen-to con bicarbonato di sodio 1/3 molare ne riduce l’acidità, fonte di irri-tazione e dolore locale durante l’instillazione intra-auricolare.

inetica degli steroidi nella perilinfaI corticosteroidi sintetici come il desametasone sono usati primaria-mente per il loro potente effetto antinfiammatorio ed antiedemigeno.Già dagli anni ’90 è noto da numerosi studi su animali che la con-centrazione di desametasone nella perilinfa dopo somministrazionesingola IT raggiunge livelli uguali o superiori alla somministrazionesistemica e può essere incrementata dal pre-trattamento locale conistamina (32,33). Tra le varie molecole utilizzabili, l’idrocortisone èrisultato maggiormente solubile attraverso la RWM, ma con una

CC



Figura 4. Gradiente di concentrazione della gentamicina nella perilinfa dopo singolasomministrazione intratimpanica (per gentile concessione di Plontke et al. 2007).

Legenda: ME, meato; SV, scala vestibuli; ST, scala tympani; ELS, spazio endolinfatico; RW, finestra rotonda.

clearance molto rapida dalla perilinfa, mentre il metil-prednisoloneha l’emivita più prolungata (130 min) ma una ridotta diffusibilità; ildesametasone rappresenta il compromesso ideale tra i due, conuna emivita di 60-80 min ed una buona diffusibilità (34). Inoltre, non manifesta l’effetto sodio-ritentivo dell’idrocortisone, aparità di potenza antinfiammatoria. Nella sua forma di fosfato salesodico, è utilizzabile in soluzione acquosa a concentrazioni da 4 a 8mg/ml. Diffonde rapidamente attraverso la RWM, dato che è statorilevato nella ST già 15 minuti dopo la somministrazione IT, e non sene rileva più traccia dopo 24 ore (28). In una valutazione predittivainiziale, Plontke e Salt (2003) hanno calcolato sia la distribuzione infunzione del tempo che il dosaggio totale del farmaco nelle varieporzioni cocleari, attraverso simulazioni del flusso con modelli alcomputer basati sul metodo degli elementi finiti (35). Utilizzando dueset diversi di dati su campioni di perilinfa prelevati negli animali, aquell’epoca disponibili, e correggendoli in base al design di ogni stu-dio, hanno non solo confermato la validità del metodo statistico, maanche verificato che il fattore più importante nel controllo del dosag-gio di un farmaco nella perilinfa è la durata della permanenza dellostesso nella cavità timpanica a contatto con la RWM.Di conseguenza, anche minime modificazioni della tecnica di som-ministrazione possono comportare consistenti variazioni della con-centrazione del soluto nella perilinfa.Successivamente, Plontke et al. (2008) sono riusciti a dimostrareche la somministrazione singola IT ottiene delle concentrazioni dipicco, dei gradienti basali/apicali ed un time corse nettamente dif-ferenti dalla perfusione prolungata (Figura 5): la prima metodicacomporta un rapido transfer alla porzione basale della scala vesti-buli ed al vestibolo stesso, in accordo con altri studi nella cavia enel cincillà, ed un altrettanto marcato gradiente, con rapida clea-rance dalla perilinfa; la seconda permette una diffusione più omo-genea in tutta la scala ed una permanenza prolungata del farmaco,il cui dosaggio totale dipende, in tal caso, prevalentemente dallasua concentrazione (29). Liu et al. (2006) hanno utilizzato la cro-matografia liquida ad alta pressione per determinare le concentra-zioni di desametasone nella perilinfa nelle cavie: confrontando l’ap-plicazione IT (150 μl allo 0,5%) con quella sistemica (4 mg/kg allo0,5%), le concentrazioni ottenute erano sovrapponibili a 30 minutidall’infusione di un bolo unico (32). L’associazione del desameta-sone sodio fosfato con un gel polimerico termosensibile (poloxamer407), che rilascia gradualmente il farmaco alla temperatura corpo-rea, sembra favorire un contatto più prolungato, con una sommini-strazione sostenuta nel tempo e concentrazioni che possono rag-giungere 5 volte quelle ottenibili con la soluzione acquosa (36).

onclusioniGli anestetici locali sono stati usati in passato per un tentativo dicontrollo degli acufeni; le iniezioni di gentamicina nella malattia diMenière costituiscono la principale forma corrente di trattamento IT,per la proprietà di ablazione selettiva sul sistema vestibolare. I cor-ticosteroidi sono utilizzati routinariamente per via IT nelle sorditàimprovvise, autoimmuni, nella malattia di Menière e per gli acufeni.Altre sostanze utilizzabili per via IT e testate anche nell’uomo inclu-

dono neurotrasmettitori e i loro inibitori, fattori di crescita, inibitori del-l’apoptosi, antiossidanti e scavengers dei radicali liberi. Studi speri-mentali negli animali sull’uso di sostanze otoprotettive nei confrontidei danni da rumore e dell’ototossicità sono altrettanto incoraggianti.La via IT rappresenta, inoltre, un possibile approccio al transfergenico (mediato o meno da transfezione virale) per il trattamentoa lungo termine di disordini cocleari. È stato ad esempio recente-mente dimostrato che Atoh1, un gene regolatore con ruolo centra-le nello sviluppo delle cellule acustiche ciliate, detto anche Math1,è in grado di indurre una rigenerazione delle cellule ciliate ed unmiglioramento della soglia uditiva nella coclea di topolini sordiinfettati con vettori adenovirali (37,38).Per quanto riguarda il presente, ovvero il trattamento didisturbi quali la sordità improvvisa, la sindrome di Menière ele ipoacusie autoimmuni, la sfida principale è rappresentatadal raggiungimento di concentrazioni terapeutiche efficacinell’organo di Corti o nella stria vascolare, senza danneggia-re le delicate strutture sensoriali o di supporto.Considerato che la coclea è situata profondamente nell’osso tem-porale e l’orecchio medio è un sofisticato sensore meccanico,anche lo stesso trauma dell’accesso e dell’infusione di liquidi puòprovocare un danno permanente. Non esiste, al momento, un far-maco o una procedura per via IT assolutamente scevra da rischi;in ogni caso si tratta di accettabili compromessi con l’obiettivo dipoter risolvere, in un prossimo futuro, una serie di condizioni clini-che fino ad oggi considerate intrattabili. L’eterogeneità metodolo-gica e la estrema variabilità dei risultati dimostra che non vi èancora un controllo dei fattori implicati.Teoricamente, il metodo ottimale richiede un farmaco idrosolubi-le e con un peso molecolare ridotto, quindi maggiormente diffu-sibile, una durata di contatto prolungata con la RWM, una distri-buzione lungo tutta la lunghezza della ST ed una clearance lentadalla perilinfa, un range terapeutico efficace ed una assenza ditossicità. In generale, i risultati negli animali indicano che sistemia rilascio prolungato hanno una farmacocinetica più affidabile econtrollabile che iniezioni IT singole.

C



Figura 5. Andamento della concentrazione perilinfatica di desametasonenel tempo in caso di somministrazione singola (linea blu) e infusione con-tinua a basso dosaggio (linea rossa) (da Hoffer et al. 2002, modificata).



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Autore corrispondente:Dott. Diego Zanetti, Clinica Otorinolaringoiatrica, Ospedale San Gerardo di Monza - Via Pergolesi, 33 - 20052 Monza (MI) Tel: 0392333625; Fax: 039324017 e-mail : [email protected]

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I “Sustained Delivery Systems” nella terapiaintratimpanica dei disordini dell’orecchio interno

Luigi Volpini, Maurizio BarbaraClinica Otorinolaringoiatrica, Università Sapienza, Facoltà di Medicina e Psicologia, Azienda Ospedaliera Sant'Andrea, Roma

iassuntoPer il trattamento dei disordini dell'orecchio interno è stato di recente incrementato l'uso di farmaci somministrati direttamente nell'orecchiomedio. Dosaggio e modalità d’azione sono di difficile valutazione non essendo disponibili sistemi di misurazione della concentrazione del far-maco iniettato nell'orecchio interno o di prevedere la permeabilità della finestra rotonda (RW). Gli Autori presentano una panoramica dei siste-mi che possono assicurare la somministrazione diretta a livello della RW e descrivono un dispositivo di recente realizzazione che consentetempi di permanenza più lunghi del farmaco nell'orecchio medio. Viene inoltre discussa anche la letteratura più recente su agenti farmaco-logici veicolati da matrici solubili della famiglia dei Poloxameri per il trattamento delle patologie dell'orecchio interno in vista di una futuraapplicazione in campo clinico.

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Parole chiave: Membrana Finestra Rotonda • Somministrazione Farmaci • Terapia trans-timpanica • Microcateteri • Idrogel • Malattie Orecchio Interno

bstractThe treatment of inner ear disorders has been recently implemented with the use of drugs directly delivered into the middle ear. Dosage andmodality of action can be difficult to assess since there are no available systems which would enable to measure the inner ear concentrationof the injected drug or to anticipate round window (RW) permeability pattern. The Authors present an overview of new developed systems thatcan assure direct delivery at the level of the RW and, additionally, a recent implementation that enables a longer and sustained presence ofthe drug into the middle ear. The most recent literature regarding some Poloxamer-linked pharmacological agents for treatment of inner eardisorders is also presented and discussed in view of a future application in clinical assets.

A

Key words: Round Window Membrane • Drugs Delivery Systems • Trans tympanic therapy • Microcatheters • Hydrogel • Inner Ear Disorders

ntroduzioneNumerosi studi condotti su animali e su uomini hanno dimostratoche la terapia farmacologica dei disordini dell’orecchio interno puòfare affidamento sull’applicazione locale dei medicamenti, conrisultati apparentemente migliori rispetto alla somministrazionesistemica (1).Tale maggior successo si deve a vari fattori, tra i quali il vantaggiodi evitare gli effetti collaterali di una terapia generale anche conconcentrazioni elevate (2) bypassando la barriera emato-labirinti-ca, fisiologicamente simile alla barriera emato-encefalica, che limi-ta la concentrazione e la grandezza delle molecole in grado dilasciare la circolazione sistemica e accedere alle strutture dell’o-recchio interno (3,4). La terapia locale, e cioè l’instillazione trans-timpanica di farmacinell’orecchio medio, fa affidamento sulla capacità che tali sostan-ze hanno di penetrare nell’orecchio interno sfruttando soprattuttola ben dimostrata permeabilità della membrana della finestra

rotonda, oltre che il microcircolo della cassa del timpano e lamembrana della finestra ovale (5).Tale presupposto però non è assolutamente in grado di fornireinformazioni sulle concentrazioni di farmaco e sui tempi di per-manenza nella perilinfa. Infatti, così come non è possibile preve-dere la quota di farmaco che verrà in contatto con la membranadella finestra rotonda, non può essere computata quella cherimarrà sequestrata in altre zone dell’orecchio medio o che saràeliminata attraverso la tuba d’Eustachio. Un’ulteriore variabile ècostituita dalle notevoli differenze interindividuali di spessoredella membrana della finestra rotonda (6,7).

Per quanto sopra menzionato, la ricerca ha mirato ad identificaremetodiche che possano assicurare una certa permanenza di far-maco nell’orecchio medio, ovverosia un “sustained delivery” ingrado di far raggiungere concentrazioni farmacologiche terapeuti-che costanti nella perilinfa, importante per l’efficacia di trattamen-to dei diversi disordini dell’orecchio interno.

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icrocateteri e Micropompe impiantabiliI microcateteri sono dispositivi che vengono inseriti attraverso unpiccolo intervento chirurgico e che possono anche essere collega-ti a pompe esterne in grado di controllare la quantità di farmacoinstillata (8-10). Esperienze cliniche sull’uomo hanno dato risultatifunzionali positivi, dopo fallimento con terapie corticosteroidee pervia sistemica, nelle sordità improvvise, evidenziando alcune com-plicanze minori immediate, quali la dislocazione e l’ostruzione deicateteri (secondo gli autori evitabili con un miglioramento dellaprocedura chirurgica), formazione di tessuto di granulazione nel-l’orecchio medio, perforazione timpanica e lesioni cutanee del con-dotto uditivo esterno (11). È chiaro che tali procedure debbano essere valutate globalmen-te complesse per l’intervento chirurgico, per le possibili compli-canze, e per i costi, sì da potersi prestare difficilmente ad un usoclinico di routine.

icroWickSono stati descritti per la prima volta per trattare la vertigine asso-ciata alla malattia di Menière (MM) attraverso la perfusione di gen-tamicina (12). Si tratta di dispositivi in polivinil-acetato, di 1 x 9 mm,in grado di assorbire i farmaci instillati nel condotto uditivo esternoe di metterli in contatto direttamente con la membrana della fine-stra rotonda, determinando un rilascio graduale del medicamento.Questi “tamponcini” vengono inseriti nel lume di un tubicino di ven-tilazione posizionato attraverso la membrana timpanica previamiringotomia tradizionale o con laser. Oltre ad essere una proce-dura sempre eseguibile in regime ambulatoriale, il paziente puòproseguire la terapia a domicilio instillando gocce di medicinaleattraverso il condotto uditivo esterno (13). Pur essendo una pro-cedura semplice, possiede sempre una minima invasività, dallaquale potrebbero derivare complicanze principalmente legate allapresenza del tubicino (persistenza della perforazione timpanica)(14), infezioni dell’orecchio medio ed esterno, fibrosi nell’orecchiomedio, o colesteatoma. Seppur ipotizzabili, in uno studio su 69pazienti trattati con gentamicina veicolata con il MicroWick - pervertigine associata a MM - non sono state riportate complicanze alungo termine (15).

drogelCon questo termine s’intende una serie di matrici solubili all’inter-no delle quali possono essere disciolte varie formulazioni medica-

mentose. Il rilascio controllato avviene generalmente attraverso l’i-drolisi della matrice o attraverso una basilare diffusione dellesostanze al di fuori di essa (16). Sono state disegnate molte for-mulazioni per l’orecchio medio, tra le quali polimeri con base silos-sanica, l’acido poli[lattico-co-glicolico] (PLGA), gelatine e chitosa-ni glicerofosfati (16-18). Caratteristica molto attraente è la possibilità di alterare a piacerela matrice per variare la dinamica del rilascio controllato (18). Sonostate oggetto di studio formulazioni su modelli animali per il veico-lamento di molecole come il BDNF, l’ILGF-1 o il desametasone(17-19). I copolimeri della famiglia dei Poloxameri sono stati introdotti allafine degli anni ’50 e da allora sono stati proposti per diverse appli-cazioni farmacologiche. I Poloxameri sono composti anfifilici estre-mamente versatili, nel senso che tale loro caratteristica può subireviraggi verso una maggiore idro- o lipofilicità, permettendo l’incor-poramento delle sostanze più disparate. Ma il loro attributo più inte-ressante è dovuto al fatto che le soluzioni acquose del Poloxamero407 (il più utilizzato nelle sperimentazioni cliniche) mostrano pro-prietà di termo-reversibilità, caratterizzata dalla transizione sol-gel,reversibile al ripristino della temperatura originaria (20).I loro profili di tossicità sono stati largamente descritti nel modelloanimale e, mentre per la somministrazione sistemica rimangonoancora molti dubbi nell’uomo, l’applicazione locale, intra-timpani-ca, e la perfusione diretta della membrana della finestra rotondanon hanno evidenziato alterazioni permanenti, né funzionali, nédella microarchitettura cocleare (21).Attualmente sono in corso studi per l’introduzione di una formula-zione a base di desametasone veicolato da Poloxamero 407. Talecomposto ha già dimostrato in vitro ed in vivo su modello animaledi possedere un’ottima cinetica di rilascio, consentendo di rag-giungere livelli terapeutici costanti nella perilinfa, e di mantenerliper lungo periodo. Gli effetti antiinfiammatori pleiotropici del desa-metasone farebbero presupporre potenzialità di applicazione in ungrande spettro di patologie dell’orecchio, quali sordità improvvise,MM e prevenzione dell’ototossicità nei pazienti in trattamento conantitumorali quali il cisplatino (22,23).Sicuramente gli idrogel rappresentano la prospettiva più promet-tente per una terapia a rilascio controllato, le cui possibili proble-matiche possono essere:• la necessità, comunque, di un’iniezione trans-timpanica per

depositare il gel direttamente nella nicchia della finestra rotonda;• un’ipoacusia trasmissiva transitoria per l’accumulo di sostanza

nella cavità dell’orecchio medio;• l’uso limitato per le patologie croniche, per il profilo relativamen-

te rapido di rilascio del medicamento.

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I



ibliografia

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Autore corrispondente:Prof. Maurizio Barbara, Direttore D.A.I. Organi di Senso, UOC di Otorinolaringoiatria, Azienda Ospedaliera Sant'Andrea - Via di Grottarossa, 1035 -00189 Romae-mail: [email protected]


Volpini & Barbara - Sustained Delivery Systems PRIMA SESSIONE/ASPETTI GENERALI


iassuntoLa somministrazione di sostanze terapeutiche alle strutture dell’orecchio interno si basa su metodiche, alcune delle quali “storiche”, altreattuali e altre ancora futuribili, grazie alla spinta innovativa biotecnologica ereditata da altre applicazioni. Poiché esistono differenti patologiedell’orecchio interno, diverse per sede anatomica, meccanismo patogenetico e caratteristiche disfunzionali, la tendenza è quella di utilizzaresistemi di somministrazione differenti a seconda del tipo di target terapeutico. La conclusione è che quanto attualmente disponibile per laterapia topica nelle malattie dell’orecchio interno rappresenta un notevole progresso rispetto alla terapia convenzionale sistemica, non soloin termini di risultati, ma anche nell’ottica di una maggiore efficacia e minor incidenza di effetti collaterali.

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Metodiche di somministrazione del farmacoall’orecchio interno

Marco Lucio ManfrinRicercatore confermato – Sezione di Scienze Sensoriali – Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Rianimatorie-Riabilitative e deiTrapianti d’Organo – Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo e Università di Pavia, Pavia

Parole chiave: Orecchio Interno • Farmaco • Somministrazione

bstractDrug delivery into the inner ear is based upon systems some of which are historical, some others actual and some others yet futuristic thanksto innovations of biotechnological sciences. As diseases of the inner ear differ in anatomical side, pathophysiology and dysfunctional featu-res, the trend is to use different drug delivery systems in relation to the therapeutical target. In conclusion, what is currently available for topictherapy of the inner ear represents a remarkable progress in comparison with the traditional systemic therapy, not only with regard to results,but also to better effectiveness and lower incidence of side effects.

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Key words: Inner Ear • Drug • Delivery System

ntroduzioneL’era attuale della terapia farmacologica di alcune malattie dell’o-recchio interno prende spunto inevitabilmente dall’uso di farmacisomministrati per via sistemica, come la streptomicina nelle verti-gini (1) e gli steroidi nella sordità improvvisa (2).Tuttavia, gli effetti collaterali e i dubbi sulla reale efficacia di taliterapie, così come l’impossibilità a controllarne la reale diffusionealle strutture dell’orecchio interno, dovendo in tal caso tener contodi alcune variabili di natura farmacocinetica (volumi di distribuzio-ne nell’organismo, diversa capacità di ogni singola molecola nel-l’attraversare la barriera emato-labirintica, diverse modalità dimetabolismo e di escrezione), hanno concentrato lo sforzo sullepossibilità di somministrare i farmaci a livello locale.I metodi di erogazione farmacologica locale consistono fonda-mentalmente di due tipi: quelli intratimpanici, più facili e comodi daapplicare, ma forse meno efficaci, e quelli intracocleari, nettamen-te più complessi e, almeno teoricamente, dotati di maggiore effi-cacia (Tabella 1).

Un primo livello, ancora valido e ampiamente utlizzato, è rappre-sentato dalla somministrazione intratimpanica, dove l’ubica-zione nell’orecchio medio presuppone un passaggio “attivo” dellemolecole alla perilinfa attraverso vie preformate naturali (finestrarotonda, finestra ovale, deiscenze spontanee della capsula otica,vie precostituite di natura vascolare) a cui recentemente si sonoaggiunti perfezionamenti ed affinamenti quali l’uso di microcate-teri e di veicolanti tipo idrogel o nanoparticelle.

Il secondo livello di erogazione farmacologica all’orecchio internoè rappresentato dall’applicazione diretta del farmaco tramite gliimpianti cocleari modificati per la circostanza, ai quali si aggiun-gono alcuni sistemi sperimentali, quali le pompe osmotiche e isistemi di perfusione a scambio di fluidi.

Il terzo e ultimo livello è dato da innovazioni emergenti di natu-ra biologica, quali l’utilizzo di RNA in grado di interferire conl’RNA messaggero delle cellule sensoriali cocleari e vestibolari el’impiego di cellule staminali.

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etodiche intratimpanicheSi basano sulla diffusione del principio terapeutico principalmenteattraverso la finestra rotonda e sulla sua dispersione nella perilin-fa della scala timpanica, prevalentemente del giro basale dellacoclea, creando così un gradiente di concentrazione tra base eapice. Le variabili costantemente in gioco sono rappresentatedallo spessore della membrana timpanica secondaria (3,4), daun’ostruzione anatomica della nicchia della finestra rotonda (5),dalla dimensione e composizione del farmaco (6,7).A questi fattori, ai quali deve essere aggiunta la quantità imponde-rabile di farmaco disperso attraverso la tuba d’Eustachio, deveessere imputata la mancanza di un preciso controllo del dosaggiosomministrato. I metodi intratimpanici in genere si caratterizzano per la minoreincidenza di danni iatrogeni (chirurgici) e per la relativa maggiorefacilità di accesso, spesso senza richiedere anestesie particolari,e possono, a loro volta, suddividersi in metodi passivi o attivi.

METODI INTRATIMPANICI PASSIVI: sono riservati a farmaci inpossesso di profili cinetici specifici in grado di sfruttare “trigger”locali per il rilascio, come l’idrolisi in vivo, o di rispondere a stimolifisici o chimici locali, come la temperatura o il pH. Il principio attivoè disperso in una matrice o è contenuto in serbatoi incapsulati daun guscio di natura polimerica. Comprendono:1. Polimeri biodegradabili: si basano sull’impiego di acido

poli-lattico-co-glicolico (PLGA) e possono assumere le dimen-sioni di microparticelle o nanoparticelle degradabili, idrogel o distrutture microformate più voluminose. Sistemi a rilascio pro-tratto a base di silossani (materiale simili al silicone) e sistemibasati sull’uso di matrici polimeriche gelatinose (gelfoam) o abase di alginati, sono stati utilizzati sia in ambito sperimentaleche clinico mescolati, di volta in volta, con farmaci diretti allapatologia di base dell’orecchio interno.

2. Idrogel: sfruttano un trigger chimico (pH, ioni, molecole parti-colari) o fisico locale (temperatura, pressione o potenziali elet-trici), in grado di attivare e rilasciare il carico farmacologico inmaniera controllata. Spesso sono costituiti da idrogel biodegra-dabili a base di acido ialuronico.

3. Nanoparticelle: comprendono materiali biodegradabili e non;liberano particelle di dimensioni inferiori ai 1000 nm e, in gene-re, quelle utilizzate nella terapia dell’orecchio interno hanno

una dimensione intorno ai 200 nm o meno. Studiate in alterna-tiva a vettori virali (virosomi), possono essere costituite da sili-cio, PGLA o sotto forma di liposomi.

METODI INTRATIMPANICI ATTIVI: sono i metodi più largamenteusati e tradizionalmente storici (8). Comprendono l’infusione delfarmaco nell’orecchio medio tramite una iniezione diretta transtim-panica, previa anestesia locale per contatto, oppure attraverso ilposizionamento di un catetere transtimpanico fissato in sede inter-tragoelicina o di un semplice tubo d’aereazione/drenaggio dell’o-recchio medio e possono accompagnarsi all’impiego di gelfoam(9) o colla di fibrina (10,11) per aumentare il tempo di permanen-za del farmaco nell’orecchio medio. Con lo scopo di individuaremetodi a rilascio protratto o multi dose sono stati proposti alcunisistemi, attualmente in uso, che comprendono:a) Microcateteri alla finestra rotonda (m-Cath o e-Cath): ven-

gono posizionati chirurgicamente nella finestra rotonda per viatranscanalare, dopo aver creato un lembo timpanomeatale. Lapunta del catetere, di forma globosa e delle dimensioni di 1,5-2,5 mm di diametro, è malleabile e può essere agevolmenteadattata ai bordi ossei della nicchia della finestra ovale. Vienerifornita da una pompa del tutto simile a quelle per l’erogazionedell’insulina. Attualmente sta invalendo l’uso di un’endoscopiatrans timpanica per controllarne la corretta applicazione, l’even-tuale disfunzione o complicazioni nell’uso (3,12) (Figura 1).

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Manfrin - Metodiche di somministrazione farmacologica all’OIPRIMA SESSIONE/ASPETTI GENERALI

TABELLA 1 – Metodiche di somministrazione farmacologica all’orecchio interno.

METODICHE INTRATIMPANICHE INTRACOCLEARI

Cliniche Attive a) Iniezione transtimpanica diretta,

con colla di fibrina o gelfoamb) Microcateteri alla finestra rotonda c) Silverstein Microwick

Passivea) Polimeri biodegradabili:

PGLA, silossani, gelfoamb) Idrogel

a) Somministrazione diretta tramite siringab) Impianti cocleari

Sperimentali a) Pompa osmotica tipo Alzetb) TI-DDS

Nanoparticelle a) Somministrazione tramite iniezione diretta attra-verso cannula sigillata nella cocleostomia

b) Sistema siringa/pompac) Pompa osmoticad) Sistema di perfusione a scambio di liquidi

Figura 1. Microcatetere alla finestra rotonda (m-Cath RW).

b) Silverstein MicroWick: consta di un piccolo tampo-ne di polivinilacetato (dimensioni di 1 mm di diametrox 9 mm di lunghezza) in grado di assorbire il farmacomesso nell’orecchio esterno e di trasportarlo diretta-mente alla finestra rotonda, dopo averlo inserito in untubo di ventilazione transtimpanico posizionatomediante miringotomia semplice o con laser (13). Ilpaziente può autosomministrarsi il farmaco anche adomicilio (Figura 2).

c) Pompa osmotica impiantabile di Alzet: utilizzatasolo a livello sperimentale, fornisce il prototipo disomministrazione prolungata e continua (da 1 giornoa 6 settimane) di piccolissime quantità (microgrammi)di farmaco una volta collegata a microcateteri o aaltre cannule infusive (14).

d) Sistema totalmente impiantabile a rilascio farmacologico (TI-DDS): impiantato sotto cute nei modelli sperimentali, consentela dismissione di microdosi ed è ricaricabile sempre attraversovia transcutanea (15,16).

etodiche intracocleariLa somministrazione diretta nell’orecchio interno richiede la pecu-liarità di un accesso tramite cocleostomia, eseguita a livello dellafinestra rotonda o in altre sedi della capsula otica.Comprende metodi quali:a) Somministrazione diretta tramite siringa: è quella utilizzata

in combinazione all’atto dell’applicazione di impianti cocleari esi esegue poco prima di posizionare l’array.Ha maggior effica-cia nel tratto basale della coclea che in quello apicale, poichégenera, comunque, un’irregolare distribuzione del farmaco ecomporta un aumento nella performance dell’impianto in quan-to, con l’impiego di steroidi, previene la fibrosi reattiva (17).

b) Somministrazione tramite iniezione diretta attraverso unacannula sigillata nella cocleostomia: rappresenta il sistemamaggiormente utilizzato a livello sperimentale e non ha riscon-tro clinico attuale (18,19).

c) Sistema siringa-pompa: variante del metodo precedente,anche questo sistema rimane confinato nell’ambito sperimen-tale, con il vantaggio di una somministrazione continua del pro-dotto attraverso una cannula sigillata nella coclea e connessacon una sistema di siringa/pompa e scarico della perfusione alivello dell’apice cocleare (20).

d) Sistema a pompa osmotica: presenta notevoli applicazioni incampo sperimentale, incluse quelle relative alla otoprotezionee alla preservazione neurale. Presenta i limiti dell’impossibilitàdi variare i dosaggi del farmaco e gli intervalli di somministra-zione, di bloccare o di avviare dall’esterno la somministrazionee di avere un periodo limitato di utilizzo (14,21,22).

e) Sistema di perfusione a scambio di fluidi: è il frutto di unaprogressione notevole nell’ambito delle tecnologie dei microsi-stemi e del controllo dei microfluidi. Sono sistemi in cui i “chip”sintetizzano tutte le variabili relative alla somministrazione delfarmaco all’orecchio interno con un perfetto controllo della spe-

rimentazione. Funzionano sul principio di una somministrazio-ne del farmaco con uno scambio di volumi fluidi (perilinfa) pariallo zero, nel senso che il prodotto viene immesso in un siste-ma di ricircolo della perilinfa. La miscela perilinfa/farmaco vienereimmessa nella coclea in maniera pulsata con dismissionerelativamente rapida mentre contemporaneamente avviene undrenaggio di perilinfa attraverso la stessa via negli intervallidelle pulsazioni (23,24).

f) Sistema annesso all’array degli impianti cocleari: con l’in-tento di aggiungere un ulteriore possibilità terapeutica (prote-zione del decay neuronale, prevenzione della fibrosi post-impianto a livello degli elettrodi) a quella intrinseca del ripristinouditivo, è stata studiata la combinazione tra impianto cocleare eun sistema di somministrazione di farmaci attraverso l’impiantostesso. La creazione di un array di elettrodi associato ad unavia pervia ai passaggio di fluidi, a sua volta connessa con unapompa d’infusione, ha permesso di somministrare farmaci alivello del giro basale cocleare dove, per fenomeni di cross-turndiffusivo, possono raggiungere anche le porzioni apicali (17).Come alternativa, è stata proposta una tecnica di rivestimento(coating) farmacologico degli elettrodi stessi mediante un poli-mero biodegradabile, con il rischio, tuttavia, di scarsa presta-zione dell’impianto (25). Ulteriori e recenti modifiche strutturalisono state introdotte in caso di elettrodi più corti, utilizzabili incaso di “soft surgery” finalizzata alla conservazione dei residuiuditivi medioapicali per stimolare elettroacusticamente lacoclea. La minore penetrazione dell’array ha consentito dimigliorare la perfusione farmacologica alle strutture cocleari peruna via parallela più efficiente (Figura 3).

nnovazioni emergenti in campobiologico utilizzabili nelle terapiedell’orecchio internoComprendono due campi di ricerca, quali l’interferenza nell’RNA ele terapie con cellule staminali.a) Interferenza nell’RNA: è una metodica innovativa potenzial-

mente in grado di cambiare l’esito delle malattie dell’orec-chio interno. Consta di una manipolazione genetica a livello

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Figura 2. Silverstein Microwick.

molecolare in grado di inattivare l’RNA messaggero delle cel-lule cigliate per opera di piccole particelle denominate “piccoliRNAs interferenti” (siRNA), incorporati in un complesso pro-teico. Come per altre terapie geniche, la difficoltà è rappre-sentata dal somministrare queste molecole in modo selettivoal tessuto bersaglio (26,27).

b) Terapia con cellule staminali: indirizzata precipuamenteverso strategie per il ripristino della funzione uditiva (28), trovanotevoli difficoltà applicative per quanto riguarda le modalità disomministrazione all’organo del Corti delle cellule staminali dinatura esogena (embrionarie), del successivo “homing”, delladifferenziazione in cellule acustiche funzionanti (non solo conanalogie morfolologiche), di rapporto con le circostanti celluledi supporto e della reinnervazione selettiva con le fibre afferentidei neuroni del ganglio del Corti. A questi aspetti si aggiungo-no altre problematiche, riguardanti la natura e il destino di cel-lule staminali uditive endogene (29) e il problema dei processidi transdifferenziazione cellulare, da un tipo strutturale a unofunzionante, che nell’orecchio interno sono state ottenutemediante transfezione di fattori di trascrizione genetica nellecellule di sostegno (30).

onclusioniIl passaggio dalle terapie sistemiche a quelle locali per le diver-se patologie dell’orecchio interno è scandito dalla rapida pro-gressione biotecnologica che, probabilmente a breve, consentiràdi giungere in modo controllato alla somministrazione miratadelle diverse opzioni terapeutiche (farmaci, geni, cellule stami-nali) per le singole e selettive necessità relative alla funzione udi-tiva e vestibolare.

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Manfrin - Metodiche di somministrazione farmacologica all’OIPRIMA SESSIONE/ASPETTI GENERALI

Figura 3. Metodo intracocleare annesso all’impianto cocleare.

ibliografia

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Autore corrispondente:Dott. Marco Lucio Manfrin, U.O.C. Otorinolaringoiatria - IRCCS Policlinico S. Matteo - P.le Golgi, 19 - 27100 Pavia - Tel: 0382526218/239; Fax: 0382528184e-mail: [email protected]





Gentamicina intratimpanica nel trattamento dellamalattia di Menière: l’esperienza della scuola pavese

Omar Gatti, Silvia QuaglieriClinica Otorinolaringoiatrica, Università degli Studi di Pavia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

iassuntoDal gennaio 2005 al gennaio 2011 abbiamo seguito un protocollo tipo “titration” di Odkvist modificato, di somministrazione intratimpanica diGentamicina in pazienti affetti da malattia di Menière monolaterale, definita secondo i criteri AAO-HNS del 1995 e non responsivi alla tera-pia medica classica, per studiare l’efficacia della sublabirintectomia farmacologica nel controllo degli episodi di vertigine. Nella nostra casi-stica, il successo del trattamento intratimpanico con Gentamicina è stato pari al 92%, ma non definitivo nel tempo: nel 12% dei pazienti, laricomparsa dopo due anni della sintomatologia vertiginosa ha richiesto un nuovo ciclo di trattamento. Sono quindi necessari ulteriori studi conun periodo di follow-up maggiore per una migliore definizione dell’efficacia e della stabilità della terapia con Gentamicina intratimpanica.

Parole chiave: Malattia di Menière • Gentamicina Intratimpanica• Vertigini

bstractWe studied from January 2005 to January 2011 the effectiveness in the control of vertigo attacks of a modified Odkvist titration protocol ofIntratympanic Gentamicin application in patients with unilateral Menière's disease, defined according to the AAO-HNS 1995 criteria and notresponsive to medical therapy. In our series, the success of pharmacological sublabirintectomy was 92%, but not long-term: two years after,in 12% of patients the reappearance of dizzying symptoms required a new intratympanic treatment with Gentamicin. Further study are requi-red with a median follow-up more for a better definition of the stability and effectiveness of Intratympanic Gentamicin.

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Key words: Menière’s disease • Intratympanic Gentamicin • Vertigo

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elezione dei pazientiNella nostra Clinica i pazienti affetti da malattia di Menière (MM)monolaterale, definita secondo i criteri AAO-HNS del 1995 (1), eche abbiano seguito per almeno 6 mesi una terapia medica com-posta da dieta iposodica, Betaistina ed eventuali diuretici conrisposta nulla o parziale, vengono sottoposti al trattamento disublabirintectomia farmacologica tramite iniezione transtimpanicadi Gentamicina.La valutazione audio-vestibolare preliminare al trattamento com-prende: otoscopia, esame audiometrico tonale, bed-side vestibu-lar examination test completo e stimolazione termica a 44°C.

l nostro protocolloNel nostro protocollo - versione modificata tipo “titration” descrit-to da Odkvist (2) - viene utilizzata una soluzione di Gentamicinasolfato (80 mg/2 ml) tamponata con Bicarbonato di sodio all’8%(1 ml).

Previa anestesia locale per contatto con lidocaina spray, si proce-de quindi all’iniezione diretta di 1 ml della soluzione ottenuta, cor-rispondente a 26,6 mg di Gentamicina, tramite ago da spinale(22G x 23/4, 0.70 x 70 mm) a livello del quadrante postero-inferio-re della membrana timpanica sotto controllo otomicroscopico.Il paziente quindi mantiene la posizione supina con testa ruotataverso il lato controlaterale al trattamento per circa 20 minuti.Dopo la procedura, eseguita in regime di Day Hospital, viene pro-grammata una visita di controllo a 4 settimane dalla prima iniezio-ne (nel protocollo precedentemente seguito presso la nostraStruttura fino al 2004 il controllo veniva effettuato dopo 5 giorni)(3), durante la quale verrà eseguita nuovamente la valutazioneaudiovestibolare completa comprendente: bed-side examinationtest, esame audiometrico tonale, stimolazione termica a 44°C edeventuale ice water test e VEMPs. Se il paziente riferisce crisi vertiginose tipiche e se il vestibolorisulta ancora responsivo alla stimolazione termica/VEMPs vienedunque eseguita una nuova iniezione di Gentamicina transtimpa-nica con controllo sempre dopo 4 settimane.Il trattamento viene proseguito fino al completo controllo delle crisi

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vertiginose e/o all’areflessia labirintica (stimolazione termica 44°C,ice water test, VEMPs); la terapia viene altresì terminata alla com-parsa di diminuzione del PTA di minimo 15 dB, alla presenza disegni di vestibolotossicità (instabilità, Ny spontaneo deficitario) e/odi “vertigine curativa” obiettivabile.Al termine del protocollo, le visite di controllo sono effettuate a 1-3-6-12-18-24 mesi dall’ultima somministrazione.

nostri risultatiDal Gennaio 2005 al Gennaio 2011 sono stati trattati presso lanostra Clinica 175 pazienti (per un totale di 387 iniezioni), 84 maschie 91 femmine, di età compresa tra 23 e 82 anni (media 57 anni). Deipazienti trattati, 79 sono affetti da MM sinistra e 96 da MM destra; diquesti, 8 hanno sviluppato una MM bilaterale metacrona.La media del PTA pre-trattamento corrisponde a 55 dB, con unrange compreso tra 10 e 110 dB; nessun paziente ha interrotto ilprotocollo a causa di una diminuzione del PTA superiore a 15 dB.La media delle iniezioni effettuate per paziente è risultata 2,17 conun range compreso tra 1 e 9 iniezioni.Il follow-up clinico varia da un minimo di 6 mesi ad un massimo di7 anni.La sintomatologia vertiginosa è stata controllata nel 92,58% deicasi; dei pazienti non responsivi al trattamento (7,42%) 3 sonostati sottoposti a neurectomia vestibolare selettiva ed 1 a decom-

pressione semplice del sacco endolinfatico, mentre 9 soggetti conrisposta parziale assumono saltuariamente cicli di terapia medicacon Betaistina.A due anni dal termine del trattamento dopo un periodo di com-pleto benessere (24 mesi liberi da vertigini), 22 pazienti (12,75%)sono stati sottoposti ad un nuovo ciclo di Gentamicina intratimpa-nica per ricomparsa della sintomatologia vertiginosa tipica consuccessivo controllo della stessa.

onclusioniCon il protocollo di Gentamicina intratimpanica attualmente in attopresso la nostra Clinica la percentuale di successo nel controllodella sintomatologia vertiginosa nei soggetti affetti da MM definita,non responsivi alla terapia medica classica, risulta essere pari al92%; non sono state rilevate differenze statisticamente significati-ve per quanto concerne il PTA pre e post-trattamento.La sublabirintectomia farmacologica con Gentamicina intratimpa-nica non può essere considerato un trattamento “definitivo” inquanto, nella nostra casistica, il 12% circa dei pazienti, dopo 2anni “free” da vertigini, ha manifestato la ricomparsa della sinto-matologia vestibolare con conseguente richiesta di un nuovo ciclodi trattamento; sono quindi necessari ulteriori studi con un periododi follow-up maggiore per una migliore definizione dell’efficacia edella stabilità della terapia.

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ibliografia

1.

2.3.

Autore corrispondente:Dott. Omar Gatti, U.O.C. Otorinolaringoiatria - IRCCS Policlinico S. Matteo - P.le Golgi, 19 - 27100 PAVIAe-mail: [email protected]

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Sublabirintectomia chimica con gentamicinaintratimpanicaApplicazioni e modalità di somministrazione nella nostra esperienza

Claudio Vicini, Chiara MarchiU.O. di Otorinolaringoiatria, Ospedale G.B. Morgagni- L. Pierantoni, Forlì (FC)

iassuntoLa somministrazione di gentamicina transtimpanica può essere realizzata con differenti modalità.La più semplice è quella di una puntura transtimpanica con ago. Può essere anche realizzata attraverso un drenaggio transtimpanico a dimo-ra. Infine può prevedere l’utilizzo di micropompe o di cateteri appositi e dispositivi di distribuzione retrotimpanici. Vengono descritti i vantag-gi e limiti delle singole soluzioni. In questo studio si presenta il nostro protocollo di somministrazione, si presenta la nostra casistica e si discu-tono criticamente i risultati ottenuti.

Parole chiave: Malattia di Menière • Gentamicina • Vertigini • Terapia Intratimpanica

bstractThe transtympanic admnistration of gentamicin in the inner ear can be achieved in different ways. The intratympanic injection by way of aneedle is the simplest system of delivery. It can also be carried out through transtympanic tubes for delivery of drug. Finally, transtympanicadministration may include also the use of micro-pumps or special catheters and retrotympanic devices of delivery. In this extended abstractwe describe the benefits and limitations of each system. We also present our protocol of administration and the case studies of our study,where we critically discuss the achieved results.

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Key words: Menière’s disease • Gentamicin • Vertigo • Intratympanic Therapy

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ntroduzioneIl trattamento della malattia di Menière (MM) è rivolto soprattutto alcontrollo della sintomatologia vertiginosa; nella minoranza di casi (dal5% al 20% dei pazienti) non responsivi alle terapie medico-farmaco-logiche associate a norme di igiene alimentare, è necessario ricorre-re a trattamenti più invasivi (“Intractable Meniere’s Disease”) (1). Negli ultimi anni la somministrazione intratimpanica di Gentamici-na, proposta per la prima volta da Schuknecht nel 1957 (2), si èimposta come prima modalità di trattamento ablativo stante l’altapercentuale di successo e la minore invasività rispetto alle diverseprocedure chirurgiche, cui attualmente si ricorre solo in caso di fal-limento del trattamento di labirintectomia chimica (3). La Gentamicina è una molecola aminoglicosidica dotata di unavestibolotossicità relativamente selettiva, con scarsa cocleotossi-cità, e pertanto consente di controllare la sintomatologia vertigino-sa con un basso rischio di danneggiare la funzione uditiva; più pre-cisamente, a bassi dosaggi provoca una lesione selettiva sulledark cells mentre a dosaggi più elevati agisce direttamente sullecellule ciliate (4).

Diversi sono tuttavia le modalità e i protocolli di trattamento (dosi,frequenza, durata…), così come la risposta individuale dei soggettitrattati e non sono ancora stati individuati degli indicatori strumen-tali affidabili per la previsione del risultato. In questo studio si pre-senta il nostro protocollo di somministrazione, si presenta la nostracasistica e si discutono criticamente i risultati ottenuti.

ateriali e metodiSelezione dei PazientiLa nostra esperienza diretta in ambito di instillazione endotimpani-ca di Gentamicina è iniziata nel 1999 e da allora abbiamo trattato215 pazienti (139 uomini e 76 donne con un rapporto M:F di 2:1),di età media di 56 anni (range 23-81 anni). Tutti i pazienti eranostati sottoposti a precedente terapia medica utilizzando dieta ipo-sodica, betaistina, diuretici per più di 3 mesi senza avere ottenutoalcun concreto beneficio; tutti i pazienti erano fortemente motivatialla risoluzione delle crisi vertiginose e, dopo essere stati studiatipreliminarmente con una valutazione otoneurologica completa,

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Figura 1. Scala Visuo-Analogica (VAS): risultati in termini di soddisfazionedei pazienti.

Figura 2. Riduzione del punteggio Dizziness Handicap Inventory (DHI) esoddisfazione del pazienti (VAS).

Figura 3. Riduzione del disequilibrio soggettivo. Figura 4. Riduzione del disequilibrio soggettivo e e soddisfazione delpazienti (VAS).

RISULTATI SOGGETTIVI: VAS - DHI - EQUILIBRIO

RISULTATI OBIETTIVI STRUMENTALI

Figura 5. Test calorico (Digital IR-VOG) dopo sublabirintectomia.Figura 6. Modifiche nella registrazione dei VEMPs dopo sublabirintec-tomia.


Vicini & Marchi - Sublabirintectomia con gentamicina ITSECONDA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA MALATTIA DI MENIÈRE

audiometria tonale, impedenzometria, VEMPs ed esame vestibola-re calorico, sono stati accuratamente informati sul trattamento conGentamicina intratimpanica e hanno fornito il consenso allo stesso.

ProtocolloIl nostro protocollo prevede la somministrazione di una soluzionedi Gentamicina 80 mg/2 ml tamponata con 1 ml di sodio bicarbo-nato (soluzione tampone) per ottenere un pH neutro, facilitandol’assorbimento e riducendo la sintomatologia dolorosa legata allasalinità della Gentamicina solfato. Vengono iniettate, in anestesialocale, sotto guida microscopica o endoscopica, attraverso unasiringa da insulina e un ago da rachicentesi (diametro 0.7 e lun-ghezza 88 mm, 22G), delle piccole quantità di soluzione (1 ml, checorrisponde al volume medio della cassa timpanica, pari a 26,6 mgdi Gentamicina). Il protocollo prevede mediamente 5 sedute successive (da 1 a unmassimo di 10) distanziate nel tempo di circa 30 giorni. Prima diogni seduta viene effettuato un controllo audiometrico e dopo la3a/5a seduta anche una registrazione dei VEMPs.Abbiamo in particolare effettuato uno studio retrospettivo su ungruppo più ristretto e più datato di 119 pazienti, per cui fosse pos-sibile un follow-up minimo dopo il trattamento di 18 mesi, 118 deiquali affetti da MM diagnosticata in accordo con i criteri della AAO-HNS 1995 (5) (11 monolaterali, 4 monolaterali con fallimento diprecedente neurectomia vestibolare selettiva, 2 bilaterali ma conun solo lato attivo e 1 bilaterale con un lato attivo in esiti di neu-rectomia vestibolare selettiva contro laterale) e 1 DelayedEndolinphatic Hydrops monolaterale; la durata media di malattia intale campione era di 7 anni (range 1-35 anni); esclusi dallo studio2 casi di Menière bilaterali con lato sintomatico incerto e 1 casocon assenza di risposta all’ice test.In 10 pazienti (8% dei casi) si è utilizzato un protocollo di sedute acadenza settimanale (protocollo iniziale utilizzato nel 1999-2000) ein 109 casi (92%) a cadenza mensile (protocollo attuale, seguito dal2001) con 5 sedute per ciclo. L’end point del trattamento è fissato dalraggiungimento di una serie di risultati anamnestico-clinico-strumen-tali: in primis la scomparsa/il controllo degli attacchi vertiginosi, unapositivizzazione dell’Head Thrust Test, la scomparsa dei VEMPs,una subareflessia calorica o un peggioramento della soglia uditiva.

isultatiI risultati, nel gruppo ristretto di 119 pazienti, sono stati positivi adun follow-up medio di 44 mesi (range 18-116 mesi) in 92 pazienti(pari a 77%), mentre 27 pazienti (pari a 23%) hanno presentatouna recidiva della sintomatologia vertiginosa e quindi in gran partesono stati avviati ad un ulteriore ciclo di instillazioni; il tempo mediodi recidiva è stato di 24 mesi (range 3-67 mesi). Complessivamente i 119 pazienti sono stati sottoposti ad un tota-le di 147 cicli di trattamento (il 78% è stato sottoposto a 1 solociclo, il 15% a 2 cicli, il 5% a 3 cicli e l’1% a 4 cicli) con un nume-ro medio di somministrazioni per paziente pari a 6 (range 1-16). Tre pazienti su 119 (pari a 2,5%) sono risultati non responsivi, poi-ché al termine del trattamento non hanno ottenuto una riduzione

degli attacchi vertiginosi e, dal punto di vista strumentale, il testcalorico ed i VEMPs sono rimasti invariati. Valutando i risultati più dettagliatamente dal punto di vista innanzi-tutto anamnestico in termini di Scala Visuo-Analogica di soddisfa-zione (VAS) (Figura 1), riduzione del DHI (Figura 2) e del disequi-librio (atassia vestibolare) (Figura 3) si rilevano alte percentuali disoddisfazione e successo (prossime al 90%), non solo peraltro inassenza di disequilibrio, ma anche in presenza di un disequilibriolieve (Figura 4). Dal punto di vista dell’obiettività strumentale sisono rilevate significative variazioni sia nella reflettività vestibolareal test calorico (Figura 5), anche senza la realizzazione nella mag-gior parte dei casi di una ablazione vestibolare completa (sublabi-rintectomia), sia nella registrazione dei VEMPs (Figura 6). I bassi dosaggi utilizzati uniti alla diluizione temporale delle som-ministrazioni, ha consentito di associare all’efficacia nel controllodel sintomo una elevata garanzia di preservazione dell’udito: nonsono state infatti rilevate differenze statisticamente significative frala PTA media pre-trattamento e post-trattamento (58 dB HL vs 59dB HL, SD ± 20).

iscussioneNella maggior parte dei casi di MM i sintomi sono ben controllati conuna combinazione di farmaci vasoattivi, dieta iposodica e diuretici. Itrattamenti più invasivi sono riservati ai pazienti che non rispondonoa tale terapia. Il trattamento chirurgico (neurectomia vestibolare,decompressione del sacco endolinfatico, labirintectomia), d’altrocanto, trova sempre meno indicazioni a causa del diffondersi dimetodiche meno invasive, poco costose ed altrettanto efficaci qualila somministrazione intratimpanica di Gentamicina; si tende quindisempre più a prenderlo in considerazione solo in seconda battuta,in seguito al fallimento di una terapia transtimpanica (6). Gli aminoglicosidi in realtà sono stati usati da diversi anni nel trat-tamento delle vertigini; Schuknecht nel 1957 (2) ha per primodescritto il successo terapeutico con l’uso di Streptomicina solfatointratimpanica in 5 pazienti, ma il risultato è stato complicato dallaipoacusia profonda che si è avuta in tutti i pazienti. La Gentamicina, come già ricordato, è più tossica per le cellulevestibolari che per quelle cocleari (4) e inoltre il danno cocleare èdose-correlato consentendo quindi, rispetto agli altri aminoglicosi-di, di ottenere, con l’utilizzo di basse dosi, una riduzione dell’atti-vità vestibolare, con una possibile diminuzione della produzionedell’endolinfa (7), senza determinare un peggioramento uditivo.Per tali proprietà pochi trattamenti in effetti, sia nell’ambito dellaMM che di altre forme di vertigine periferica, sono stati così larga-mente rivalutati nel corso di questi ultimi anni (8). È anche dimo-strato che la completa ablazione della funzione vestibolare non ènecessaria per ottenere un controllo totale delle vertigini (8,9,10). Il trattamento di sublabirintectomia chimica con Gentamicina inparticolare è efficace per controllare gli attacchi di vertigine, nau-sea, vomito, i drop attacks, mentre non agisce su ipoacusia, full-ness, acufeni, atassia e oscillopsia (11). Le applicazioni “classi-che” e addizionali del trattamento intratimpanico con Gentamicinasono riassunte nelle tabelle 1 e 2.

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Sebbene la Gentamicina venga sempre applicata a livello dell’o-recchio medio, esistono grandi differenze nel metodo e nel nume-ro di applicazioni, così come nelle dosi utilizzate (12); è possibilesinteticamente distinguere cinque diversi metodi (13): 1) dosegiornaliera multipla (tre dosi giornaliere), 2) dose settimanale(una dose alla settimana di solito per 4 settimane), 3) low-dose(una o due iniezioni e eventuale richiamo in caso di necessità), 4)infusione continua con microcateteri e 5) titration (somministra-zione di dosi giornaliere o settimanali fino all’insorgenza di sinto-mi vestibolari, cambiamento nei sintomi vertiginosi o insorgenzadi ipoacusia). Una interessante meta-analisi, che ha preso in esame tutti gli arti-coli pubblicati dal 1978 al 2002 (13), ha consentito di comparare irisultati di questi cinque metodi in termini di percentuale di control-lo completo delle vertigini, controllo efficace delle vertigini stesse(completo + sostanziale), perdita uditiva (parziale + profonda) esordità profonda. Il metodo “titration” garantisce i migliori risultati in termini di con-trollo completo ed efficace del sintomo vertigine; il metodo “low-dose” al contrario è quello con i peggiori risultati su tale sintomo.Il metodo settimanale è quello che preserva maggiormente l’udi-to, anche se in modo non significativo. Il metodo con multiple dosigiornaliere si associa ad un maggior rischio di ipoacusia sia tota-le sia profonda. Il grado di ablazione vestibolare inoltre si confer-ma, come già sottolineato, non correlato significativamente nécon il controllo delle vertigini né con il peggioramento della sogliaaudiometrica. Alcuni autori riportano la somministrazione di Gentamicina asso-ciata a colla di fibrina (14).

La nostra esperienza diretta con il trattamento endotimpanico conGentamicina è iniziato nel 1999; abbiamo ben presto abbandona-to il protocollo iniziale basato su sedute a cadenza settimanale,poiché nei primi 10 pazienti avevamo riscontrato un peggioramen-to significativo della funzione uditiva. L’attuale protocollo a sedutemensili e i bassi dosaggi complessivamente utilizzati hanno con-sentito di ottenere una elevata garanzia di preservazione dell’udi-to in quanto, come già mostrato, la PTA media pre-trattamento epost-trattamento non differiscono in modo statisticamente signifi-cativo. Il trattamento è risultato non solo sicuro, ma soprattuttoestremamente efficace: l’88% dei pazienti riferisce un controllosoddisfacente della sintomatologia vertiginosa (il 73% un controllocompleto e il 15% un controllo buono) e a ciò consegue una nettariduzione del DHI da 35,4 a 14,6. Considerando il disequilibrio, l’85% dei pazienti non lamenta talesintomo oppure riferisce solo sintomi di lieve entità (54% disequi-librio assente e 31% disequilibrio lieve; disequilibrio medio- gravenel 15 % dei casi) ed elevati livelli di soddisfazione soggettiva(>90%) si presentano quindi non solo in caso di assenza di dise-quilibrio ma anche in presenza di un disequilibrio lieve.Analizzando i risultati in termini di scomparsa dei VEMPs e in ter-mini di modificazione della riflettività labirintica al test calorico, siriscontra che gli ottimi risultati non necessariamente si associanoad una labirintectomia completa. I dati a nostra disposizione hannoinoltre evidenziato che esiste una correlazione fra soglia audiome-trica e VEMPs, mentre questa non si riscontra fra PTA e reflettivitàvestibolare (i VEMPs riflettono la progressione della MM in modopiù attendibile rispetto alla reflettività vestibolare). Molto interessante è inoltre il dato dell’assenza di correlazione frai VEMPs e il numero di instillazioni necessarie per ciascun pazien-te, mentre d’altro canto l’assenza dei VEMPs bilateralmente sem-bra aumentare la probabilità che il paziente sviluppi disequilibriomedio-grave dopo il trattamento con Gentamicina. Il trattamento endotimpanico con Gentamicina risulta inoltre laprima opzione terapeutica anche nei casi di recidiva della sinto-matologia vertiginosa dopo un periodo di benessere clinico (nellanostra casistica il 23% dei casi, in linea con i dati presenti in lette-ratura) (4,8-13). Nella nostra esperienza esiste infine una piccolapercentuale di pazienti cosiddetti “non responders”, pari al 2,5%,poiché al termine del trattamento non presentano né una riduzio-ne degli attacchi vertiginosi né una modificazione del test caloricoe dei VEMPs.

onclusioniNella nostra esperienza, la somministrazione intratimpanica diGentamicina si conferma come la prima opzione terapeutica nellaminoranza dei casi di MM (dal 5% al 20% dei casi) non responsi-vi alle terapie mediche farmacologiche associate a norme di igie-ne alimentare. Tale trattamento è rivolto principalmente al control-lo della sintomatologia vertiginosa. Tra le diverse modalità e idiversi protocolli di trattamento (dosi, frequenza, durata…), daoltre dieci anni, nella nostra Unità Operativa, abbiamo seguito unprotocollo basato su 5 sedute a cadenza mensile (ripetibile in caso

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TABELLA 1 – Gentamicina IT: applicazioni classiche (Loyd Minor, 1999).

• Nel 5-20% dei Pazienti Menierici con:

– Malattia di Menière definita secondo i criteri AAO-HNS 1995

– “Vertigine intrattabile” nonostante terapia medica ottimale

– Orecchio controlaterale sano (no idrope/no apparecchi acustici)

TABELLA 2 – Gentamicina IT: applicazioni addizionali.

• Malattia di Menière bilaterale “intrattabile” (Pyykko e Coll., 1994)

• Vertigine persistente dopo ELS (Marzo & Leonetti, 2002; Gouveris eColl., 2005)

• Vertigine persistente dopo neurectomia vestibolare (Vicini, dati nonpubblicati)

• Malattia di Menière negli anziani (Rosemberg, 1999)

• VPPB nella Malattia di Menière (Perez e col., 2002)

• Delayed Endolymphatic Hydrops (DEH) (Giannoni e Coll., 1998)

• Disfunzione vestibolare nell’orecchio sordo (Brantberg e Coll., 1996)

• Ipoacusia Improvvisa Idiopatica (Brantberg e Coll., 1996)

• VPPB “invalidante” (Brantberg e Coll., 1996)

• Neurinoma acustico (chirurgia rifiutata) (Brantberg e Coll., 1996)

• Vertigine in orecchio senza apparecchio acustico (DEH, MM, chirurgiadell’otosclerosi) (Bauer e Coll., 2001)

• Compressione vascolare del nervo vestibolare?

di recidive a distanza) in quanto si è dimostrato combinare unaelevata efficacia (88% dei pazienti riferisce un controllo soddisfa-cente della sintomatologia vertiginosa) con una bassa percentua-le di effetti collaterali (assenza di disequilibrio ovvero disequilibrio

di minima entità nell’85% dei pazienti) ed in particolare con unaelevata garanzia di preservazione dell’udito.Solo una minoranza dei pazienti è risultata non responsiva a taleterapia.


Vicini & Marchi - Sublabirintectomia con gentamicina ITSECONDA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA MALATTIA DI MENIÈRE

ibliografia

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ease: effects on vestibular function. Otolaryngol Head Neck Surg 2005;133:929-35.

Autore corrispondente:Dott.ssa Chiara Marchi, U.O. di Otorinolaringoiatria, Ospedale G.B. Morgagni- L. Pierantoni - Via Carlo Forlanini, 34 - 47121 Forlì (FC) e-mail: [email protected]

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iassuntoIn questo studio sono riportati i risultati del trattamento con Gentamicina Intratimpanica (GI) di 54 pazienti affetti da malattia di Menière (MM))nel periodo 2002-2007. Tutti i pazienti sono stati regolarmente controllati per 2 anni. Il trattamento con GI si conferma come un’ottima opzio-ne terapeutica nella MM monolaterale. La terapia determina un controllo sostanziale delle crisi vertiginose in circa il 90% dei pazienti refrat-tari a terapia medica. In oltre il 70% dei casi è stato sufficiente effettuare una o due sedute terapeutiche per ottenere un’azione vestibolo-tossica sufficiente a controllare gli episodi vertiginosi invalidanti. Una ripresa della sintomatologia, generalmente meno invalidante, è possibi-le nel 20% dei casi. Il rischio di cocleotossicità è molto basso e la progressione dell’ipoacusia è simile a quella dei pazienti trattati con tera-pia medica o con neurectomia vestibolare.

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Gentamicina intratimpanica:effetti sulla funzione vestibolare

Daniele Nuti, Serena Astore, Giulia Corallo, Giuseppe Pastorelli, Elda VecchiDipartimento di Patologia Umana ed Oncologia, Università degli Studi di Siena

Parole chiave: Malattia di Menière • Gentamicina Intratimpanica • Funzione Vestibolare

ntroduzioneLa malattia di Menière (MM) è una patologia caratterizzata dagravi crisi vertiginose, ipoacusia, fullness e acufeni. La sola tera-pia medica consente di controllarne i sintomi nel 50-80% deipazienti. Per i casi “no-responders”, resistenti alla terapia medicae dietetico-comportamentale, era necessario ricorrere, fino a circadieci anni fa, a varie opzioni chirurgiche (neurectomia vestibolare,labirintectomia, shunt del sacco endolinfatico) peraltro gravate datassi di morbilità da non sottovalutare. Il trattamento conGentamicina Intratimpanica (GI) costituisce, da qualche anno, unascelta terapeutica molto soddisfacente tanto che è oggi conside-rata da molti la terapia di prima scelta nei pazienti “non-respon-ders”. L’obiettivo del trattamento con GI è quello di ottenere unascomparsa delle crisi vertiginose attraverso la riduzione della fun-zione vestibolare periferica, minimizzando i rischi di danno uditivo.Il razionale di utilizzazione della Gentamicina è costituito dalla suatossicità differenziale, cioè dalla possibilità che alcune cellule ciliatedell’orecchio interno siano più sensibili di altre a questo aminoglico-side. Le cellule ciliate dell’apparato vestibolare sono infatti più sen-

sibili alla tossicità da Gentamicina rispetto a quelle cocleari (1) e lecellule ciliate di tipo I sono più sensibili agli effetti ototossici rispettoa quelle di tipo II (2). È noto che le cellule ciliate di tipo I rispondonoad un range di accelerazioni dinamiche a maggiore frequenza,come ad esempio quelle del test rotatorio impulsivo o della vibra-zione mastoidea. Le cellule ciliate di tipo II sono invece più sensibi-li al movimento endolinfatico a bassa frequenza, come quello pro-vocato dal test calorico. È anche noto che la MM lesiona prevalen-temente le cellule ciliate di tipo II (3), determinando quindi una pre-valente perdita della sensibilità labirintica per le basse frequenze.Ne deriva che l’efficacia del trattamento con GI è in parte dovutoall’azione tossica del farmaco sulle cellule ciliate di tipo I. Ne derivaanche che la GI può essere efficace anche nei pazienti con paralisivestibolare calorica ma con funzione vestibolare preservata agli sti-moli ad alta frequenza. È inoltre nota la tossicità degli aminoglicosi-di per le dark cells (4), cellule secretorie presenti negli organi vesti-bolari con il ruolo di regolare la produzione della endolinfa. La GIcontribuirebbe quindi a ridurre la produzione di endolinfa e quindidell’idrope che costituisce la base patogenetica della MM (5). Il farmaco iniettato nell’orecchio medio diffonde ai fluidi dell’orec-

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bstractWe discuss in this study the results of treatment with intratympanic Gentamicin admnistered to 54 patients with Menière's disease (MM)) inthe period 2002-2007. All patients underwent to a regular 2 years follow-up. Intratympanic Gentamicin is confirmed as an excellent therapeu-tic option in unilateral MM. The therapy achieved a substantial control of vertigo attacks in approximately 90% of patients non-responders tomedical treatment. In over 70% of the cases one or two therapy sessions resulted able to gain a vestibulo-toxic action in order to control thedisabling vertigo attacks. A recurrence of symptoms, generally less disabling, was observed in 20% of cases. Cochlear toxicity risk resulted verylow and the progression of hearing loss is similar to the patients’ one, who received medical treatment or vestibular neurectomy.

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Key words: Menière’s disease • Intratympanic Gentamicin • Vestibular Function

chio interno attraverso la sottile membrana della finestra rotonda(6) e raggiunge il compartimento endolinfatico esplicando la suaazione tossica. La “desiderata” tossicità viene raggiunta anche conun’unica bassa dose di GI in oltre la metà dei pazienti. Talora glieffetti tossici del farmaco si realizzano anche dopo alcune setti-mane dalla iniezione, per cui è preferibile attendere anche unmese prima di una ulteriore somministrazione, per non superare la“finestra terapeutica” e provocare un danno cocleare (7,8).Il trattamento deve essere interrotto quando compaiono i segni esintomi di tossicità vestibolare. La tipica risposta è costituita dallainsorgenza di una prolungata crisi vertiginosa, e/o di oscillopsia,con nistagmo spontaneo di tipo deficitario.I test clinici e strumen-tali, messi a confronto con quelli pre-trattamento, consentono diverificare l’insorgenza o la progressione del deficit vestibolare. Incaso di mancata risposta, il trattamento può essere ripetuto perun numero predeterminato di volte, considerando che è sconsi-gliabile un accanimento terapeutico dopo 5-6 tentativi.Un insuccesso del trattamento si verifica dal 5% al 15% deipazienti (9,10). La causa più probabile di tale insuccesso è la pre-senza di una impervietà della finestra rotonda (aderenze, mem-brana particolarmente ispessita, nicchia ristretta). In questo casol’esplorazione dell’orecchio medio con applicazione diretta dellasoluzione di Gentamicina sulla finestra rotonda, o un’iniezioneattraverso la membrana è risolutiva nell’80% dei pazienti (11).

ateriali e metodiIn questo studio sono riportati i risultati del trattamento con GI di54 pazienti affetti da MM nel periodo 2002-2007. Tutti i pazientisono stati regolarmente controllati per 2 anni.I criteri di inclusione erano i seguenti:1. MM monolaterale “definita” secondo i criteri suggeriti dal-

l’American Academy of Otolaryngology Head and NeckSurgery (AAO-HNS) del 1995 (12);

2. insoddisfacente risposta a qualsiasi terapia medica negli ultimisei mesi;

3. udito funzionale nell’orecchio non interessato dalla patologia;4. normale risposta calorica dell’orecchio non colpito;5. assenza di segni di sofferenza del sistema vestibolare centrale;6. soglia audiometrica dell’orecchio colpito mediamente superiore

a 40 dBHL;7. esclusione di alterazioni a carico del nervo VIII tramite RM

con mdc.Ciascun paziente è stato sottoposto a valutazione audiometricacon determinazione della Pure-Tone Average (PTA) per le fre-quenze 0.5, 1, 2, e 3 KHz. La funzione vestibolare è stata indaga-ta con i seguenti esami clinico-strumentali:1. ricerca del nistagmo spontaneo e posizionale;2. Head-Shaking Test (HST);3. Test Rotatorio Impulsivo (TRI);4. Test vibratorio mastoideo;5. Test di inseguimento oculare lento e rapido;6. Test calorico caldo con eventuale ice-test in caso di assenza di

risposta.

Veniva considerata patologica una differenza percentuale fra i duelati superiore al 30% (paresi calorica). La assenza di rispostaanche all’ice-test veniva considerata come paralisi calorica. Per ulteriori dettagli sulle metodiche cliniche adottate si rimanda ailavori citati in bibliografia (13,14). La soluzione da utilizzare è stataottenuta miscelando 2 mL di Gentamicina (40 mg/ml) con 1 mL dibicarbonato di sodio, in modo da ottenere una soluzione con pK di6.4 ed una concentrazione finale del farmaco di 26,7 mg/mL (13,14).Le iniezioni di Gentamicina sono state eseguite in otomicroscopia,con il paziente in posizione supina e la testa girata dalla parte oppo-sta al lato da trattare. Dopo anestesia di superficie con lidocaina al10% applicata per circa 10 minuti, l’iniezione veniva eseguita, utiliz-zando un ago da spinale, a livello dei quadranti inferiori della mem-brana timpanica. La quantità di soluzione iniettata è stata tale dariempire la cassa del timpano. L’iniezione veniva ripetuta in caso direflusso del farmaco nell’orecchio esterno. Dopo l’iniezione, ilpaziente era invitato a non deglutire e a mantenere la posizione conl’orecchio patologico verso l’alto per 30 minuti, tempo presumibil-mente necessario a garantire l’assorbimento del farmaco. È statoutilizzato un protocollo frazionato, con sedute terapeutiche sufficien-temente distanziate nel tempo (almeno un mese l’una dall’altra), eguidate dalla risposta alla terapia valutata ad ogni controllo. I pazien-ti sono tornati a controllo dopo 3-4 settimane o appena possibile, incaso di insorgenza di vertigine prolungata, quale possibile indicato-re di deficit vestibolare acuto. Sono stati ripetuti gli accertamentiaudio-vestibolari e la terapia è stata considerata efficace in caso dicomparsa di nuovi segni, assenti prima del trattamento, indicativi dideficit vestibolare. Anche una riduzione della risposta calorica èstata considerata un parametro di efficacia. In questi pazienti sonostati programmati controlli a distanza di 3, 6, 12 e 24 mesi. Nei casiin cui la GI non aveva ottenuto l’effetto desiderato, il trattamento èstato ripetuto fino ad un massimo di 6 volte, sempre a distanza dicirca 1 mese l’una dall’altra. Ai vari controlli i pazienti sono stati inda-gati sulla presenza o meno di un controllo delle crisi vertiginose chepoteva essere completo (scomparsa delle vertigini), buono (soddi-sfacente riduzione della gravità e frequenza delle crisi), scarso(insoddisfacente riduzione della gravità e frequenza delle crisi) enullo (nessuna variazione o peggioramento della sintomatologia).

isultatiDei 54 pazienti inclusi nello studio, 14 erano di sesso maschile e21 di sesso femminile; l’età minima era di 39 anni e quella massi-ma di 77, con una età media di 56 anni.

Dati pre-trattamentoVentinove dei 54 pazienti non mostravano alcuna alterazione dellafunzione vestibolare periferica. In 2 pazienti era rilevabile un nistag-mo spontaneo che in un caso batteva verso il lato patologico (irri-tativo) e nell’altro verso il lato sano (deficitario). In 7 pazienti era evi-denziabile una positività del TRI, sempre consensuale al lato affet-to. L’HST risultava positivo in 15 dei 54 pazienti. In 12 di essi ilnistagmo evocato da HST batteva verso il lato sano (nistagmo defi-citario), mentre in 3 era diretto verso il lato patologico (di recupero

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Nuti et al. - Gentamicina IT e funzione vestibolareSECONDA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA MALATTIA DI MENIÈRE

o irritativo). In 11 pazienti il test vibratorio induceva la comparsa dinistagmo patologico, in 8 dei quali diretto verso il lato sano e in 3verso il lato affetto. Il test calorico risultava alterato in 28 pazienti;in 26 di essi era presente una paresi vestibolare unilaterale e in 2una paralisi, cioè un’assenza di risposta anche con ice test.

Dati post-trattamentoDopo il trattamento con GI, 50 dei 54 pazienti inclusi nello studiohanno sviluppato nuovi segni clinici indicativi di comparsa o progres-sione del deficit vestibolare (nistagmo spontaneo, HST, Vibrazione,TRI, deficit calorico). Quattro sono rimasti invariati dopo 6 seduteterapeutiche. In 19 pazienti i nuovi segni sono comparsi dopo unasola seduta terapeutica e in 20 dopo due iniezioni. Tre e quattrosedute sono state necessarie rispettivamente in 9 e 2 pazienti. Una volta raggiunto l’obiettivo di ottenere una riduzione della fun-zione vestibolare, abbiamo ottenuto un controllo completo dellasintomatologia vertiginosa in 26/50 pazienti (53%), buono in 18(36%) e scarso in 5, di cui 2 con crisi di Tumarkin. Solo in unpaziente, nonostante la GI avesse raggiunto lo scopo di ridurre lafunzione vestibolare, il controllo dei sintomi è stato nullo. Dai risultati della nostra casistica emerge nel complesso una sostan-ziale stabilità della soglia audiometrica. L’aumento medio del PTAche abbiamo riscontrato in 20 pazienti è da considerarsi minimo esoprattutto ben al di sotto dei 15 dBHL di solito indicati in letteraturacome limite per stabilire l’effetto cocleotossico e quindi per interrom-pere il trattamento. Solo in 2 pazienti il peggioramento uditivo è statocorrelabile temporalmente con l’iniezione IT (dopo 3 e 5 giorni).Da segnalare che in 16 casi su 54 è stato rilevato un migliora-mento medio del PTA dopo l’infiltrazione con Gentamicina. Questo

fenomeno, seppure non statisticamente significativo, può essereattribuito all’azione tossica del farmaco sulle dark cells e alla con-seguente riduzione del volume endolinfatico.Dei 50 pazienti trattati favorevolmente con GI, 10 pazienti hannopresentato una ripresa della sintomatologia vertiginosa dopo unperiodo variabile da 10 a 26 mesi (media 14 mesi) dal completa-mento terapeutico. Tutti e dieci sono stati sottoposti ad un nuovotrattamento con GI e dopo 1-2 iniezioni in 8 dei 10 pazienti è statoottenuto un controllo completo della sintomatologia. Di questi 8pazienti, 4 hanno presentato una ulteriore ripresa della sintomato-logia vertiginosa dopo un periodo di tempo di 2-3 anni.

onclusioniSi conferma che il trattamento con GI costituisce un’ottima opzio-ne terapeutica nella MM monolaterale. La terapia determina uncontrollo sostanziale delle crisi vertiginose in circa il 90% deipazienti refrattari a terapia medica. In oltre il 70% dei casi è statosufficiente effettuare una o due sedute terapeutiche per ottenereun’azione vestibolo-tossica sufficiente a controllare gli episodi ver-tiginosi invalidanti. I nostri dati confermano che non è necessariauna ablazione vestibolare completa e che è preferibile distanziarele sedute terapeutiche, sia per non incorrere nel rischio di unsovradosaggio che per minimizzare il rischio di cocleotossicità.Una ripresa della sintomatologia, generalmente meno invalidante,è possibile nel 20% dei casi. Il rischio di cocleotossicità è moltobasso e la progressione dell’ipoacusia è simile a quella dei pazien-ti trattati con terapia medica o con neurectomia vestibolare.

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ibliografia

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Autore corrispondente:Prof. Daniele Nuti, Dipartimento Patologia Umana e Oncologia, Policlinico Le Scotte - Viale Bracci - 53100 Siena - Tel: 057747995-40035; Fax: 057747940e-mail: [email protected]

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L’utilizzo dello steroide intratimpaniconella malattia di Menière

Augusto Pietro Casani, Manuela MarchettiU.O. di Otorinolaringoiatria Universitaria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa

iassuntoNumerosi sono gli studi condotti su animali da laboratorio che dimostrano gli effetti positivi della somministrazione degli steroidi per via intra-timpanica; relativamente pochi sono però quelli riguardanti l’uso clinico di questi ultimi in particolare nel trattamento della malattia di Menière(MM) ed i relativi effetti in termini di controllo della sintomatologia vertiginosa e miglioramento della capacità uditiva. Inoltre la diversità deicriteri di inclusione, le differenze nei protocolli utilizzati, la scarsa omogeneità, rendono i suddetti studi difficilmente comparabili. Nonostantequesto e nonostante le difficoltà nel condurre studi randomizzati e controllati, sembra essere riconosciuto agli steroidi somministrati per viaintratimpanica, un ruolo nel trattamento della MM, soprattutto come alternativa all’utilizzo della gentamicina per via intratimpanica. Una nostraesperienza comparativa condotta su pazienti affetti da MM unilaterale resistente al trattamento farmacologico ha tuttavia confermato la mag-giore efficacia della gentamicina intratimpanica nel controllo delle crisi vertiginose rispetto al desametasone somministrato per via intratim-panica; quest’ultimo presenta il vantaggio di un minor rischio di danno uditivo.

Parole chiave: Malattia di Menière • Terapia Intratimpanica • Steroidi • Gentamicina • Efficacia Terapeutica • Vertigini • Recupero Uditivo

bstractSeveral animal studies support positive effects of intratympanic steroids (ITPs) perfusion on inner ear functions. Few clinical studies exist ofintratympanic steroids treatment in Menière disease (MM), there are inconsistent results in controlling vertigo and few studies focused onhearing recovery in MM. There are no studies comparing ITPs results to the natural history of MM, even less are randomized trials and longterm efficacy has not been established. Despite that there is a general acceptance of using ITPs and even if there are difficulties in conduc-ting randomized controlled clinical trials, the “therapeutic gain” of ITPs makes of this treatment an acceptable alternative to the intratympa-nic gentamicin. However this latter treatment achieves better results in term of vertigo control rate.

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Key words: Menière disease • Intratympanic Therapy • Steroids • Gentamicin • Therapeutic Gain • Vertigo Control • Hearing Recovery

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ntroduzioneIl trattamento medico conservativo della malattia di Menière (MM)permette di ottenere un buon controllo della sintomatologia nel 70-75% dei casi; partendo da questo presupposto possiamo pertantoaffermare che la percentuale dei soggetti ai quali viene posta un’in-dicazione a terapie ablative non supera il 10-15% (1). Questa con-siderazione appare del tutto verosimile se consideriamo che nume-rosi studi hanno confermato che, a distanza di 7 anni dalla presen-tazione iniziale della MM, almeno l’80% dei pazienti non presentavapiù episodi acuti indipendentemente dall’essere stati sottoposti omeno a trattamento medico e/o ablativo (2). Naturalmente i risultatidi un trattamento, qualunque esso sia, dipendono da vari fattori, inparticolare dai criteri d’inclusione e dalla fase della malattia durantecui viene posta l’indicazione; così come il concetto di fallimento dellaterapia dipende in primo luogo dal grado di tolleranza del paziente:alcuni possono considerare accettabile un episodio acuto mensile diMM, altri possono considerare questo andamento della malattia

come una condizione altamente invalidante. Per tutti questi motivi ènecessario aderire strettamente ai criteri imposti dal Committee onHearing and Equilibrium della AAO-HNS (1995) che, pur con ledovute limitazioni e criticismi, rappresenta un modo efficace per ren-dere comparabili i risultati di un trial clinico.Negli ultimi venti anni si è assistito ad un incremento progressivo distudi relativi alle terapie intratimpaniche (IT): questo approccio con-sente a sostanze dotate di effetto farmacologicamente attivo, di acce-dere in modo rapido e diretto all’orecchio interno (OI), evitando lepotenziali tossicità associate alla somministrazione per via sistemica.

’approccio intratimpanicocon gli steroidiGli studi relativi all’utilizzo degli steroidi nella MM sono moltomeno numerosi rispetto a quelli che si basano sull’utilizzo dellaGentamicina e sono piuttosto eterogenei in quanto a tipo di

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farmaco utilizzato, dosaggio, protocollo di trattamento, follow-up ecriteri di valutazione.I principali effetti degli steroidi nell’OI sono riconducibili all’azioneantiinfiammatoria-immunosoppressiva e all’interferenza sull’omeo-stasi ionica. Gli effetti sono indubbiamente maggiori a seguito disomministrazione IT, in virtù delle elevate concentrazioni local-mente raggiunte, di gran lunga superiori rispetto a quelle ottenuteattraverso la somministrazione per via sistemica (3), in assenzaperaltro di effetti collaterali spesso presenti in quest’ultimo caso.Nei vari studi effettuati sulla terapia steroidea IT della MM è statoutilizzato prevalentemente il Metilprednisolone (MPS), la cui pre-ferenza si basava sull’evidenza che in studi su animali da labora-torio la concentrazione del suddetto farmaco a livello endolinfati-co era molto elevata (4); in particolare la concentrazione di MPSnella perilinfa risultava da 425 a 1270 volte più elevata a seguitodi somministrazione intratimpanica, rispetto a quella endovenosa.Una reinterpretazione dei risultati, alla luce di nuovi dati speri-mentali, ha tuttavia evidenziato che è il Desametasone (DMZ) ilfarmaco di scelta in virtù di un più rapido raggiungimento di ele-vate concentrazioni a livello della stria vascolare e dei tessuti cir-costanti, anche se il MPS permane più a lungo nell’endolinfa (4-6ore in più rispetto al DMZ). In effetti è noto che gli steroidi agi-scono a livello intracellulare a seguito di un processo (attivo opassivo) di endocitosi. Pertanto trovare alti livelli di MPS nell’en-dolinfa indica un basso livello intracellulare, per cui l’efficacia delDMZ è sicuramente maggiore (5).

Modalità di somministrazionePer quanto riguarda la modalità di somministrazione, numerosisono i metodi attraverso cui gli steroidi vengono somministrati alivello intratimpanico: dall’iniezione diretta (con un singolo foro sullaMT o con un secondo foro di “ventilazione”), all’applicazione attra-verso microcateteri posizionati in prossimità della finestra rotonda(FR). In ogni caso sarebbe opportuno che lo steroide rimanessenell’OM almeno per 30 minuti dopo l’iniezione, tempo ritenuto otti-male per ottenere la migliore diffusione attraverso la FR (6).Notevole importanza assume anche lo stadio della MM durante ilquale viene indicata la somministrazione intratimpanica del farma-co: un recente studio, condotto su un modello animale di ipoacu-sia su base immunologica, ha evidenziato che la risposta favore-vole agli steroidi si basa sul recupero dell’alterazione dell’omeo-stasi ionica attraverso una normalizzazione della funzionalità dellastria vascolare (7). In effetti il DMZ incrementa l’espressione deicanali (attivi e passivi) di Na e K (8) e delle aquaporine (9) nei tes-suti a contatto con il liquido endolinfatico. Sarebbe dunque oppor-tuno che la terapia venisse indicata nelle fasi precoci della malat-tia, prima dell’instaurarsi di danni permanenti alle strutture senso-riali dell’orecchio interno.Oltre alla scelta dello steroide, la modalità di somministrazione elo stadio della somministrazione stessa, assume notevole impor-tanza la specifica sede dell’orecchio medio attraverso cui avvienela diffusione del farmaco nell’OI. La FR rappresenta il sito piùimportante per l’ingresso dei farmaci nella scala timpanica dell’OI,anche se l’instillazione di tutte le sostanze (in particolare saline edidrocortisone) comporta fenomeni infiammatori a livello della

membrana della finestra stessa, ad eccezione del DMZ, che sem-bra avere un importante effetto antinfiammatorio capace di con-trastare tale fenomeno. Sebbene la FR sia dotata di uno strato dicellule cubiche unite tra loro da giunzioni piuttosto serrate, mole-cole di diametro sino ad 1 microM possono comunque passarevia pinocitosi sia intracellularmente che intercellularmente (10).Lo strato fibroso intermedio e lo strato (peraltro non continuo) dicellule mesoteliali dal lato dell’OI non rappresentano una barrieraefficace, anche se recentemente è stata dimostrata la presenza dighiandole mucose intorno alla finestra ovale, associate a celluledell’infiammazione che potrebbero rappresentare una barrierafisica ed immunologica per eventuali patogeni, così come altriagenti tossici (farmaci) che verrebbero fagocitati e degradati aquesto livello. La presenza di una maggiore o minore capacitàfunzionale di questa struttura, potrebbe influenzare l’ingresso difarmaci somministrati per via IT giustificando, assieme ad altri fat-tori quali la presenza di tessuto fibro-adiposo nella nicchia, ladiversa efficacia del trattamento IT nei vari pazienti. In effetti iltempo di permanenza del farmaco nella nicchia della FR è diret-tamente proporzionale alla dose raggiunta nella perilinfa, per cuianche una bolla d’aria sopra la FR potrebbe impedire il passag-gio dello steroide nell’OI (3,10). Per questo motivo ed in virtù della rapida clearance del MPSdall’OI e dalla perilinfa, per ottimizzare gli effetti del farmaco sareb-be opportuno mantenerlo a concentrazione elevata e per un perio-do di tempo sufficientemente lungo nella nicchia della FR. È dun-que opportuno ricorrere ad iniezioni ripetute o meglio, all’utilizzo diun “sustained release vehicle”. Altro elemento da considerare è la diversa distribuzione del far-maco nella perilinfa: le concentrazioni raggiunte a livello del girobasale della coclea e del vestibolo sono molto più elevate rispettoa quelle del giro apicale, si parla quindi di un “gradiente di con-centrazione dalla base all’apice”, anche se sembra che concen-trazioni sufficienti possano raggiungere anche la regione apicale(11). Il suddetto gradiente riduce comunque gli effetti degli steroidisulle frequenze medio-gravi.

odalità d’azione degli steroidi Il riscontro di elevate concentrazioni di steroide nei liquidi dell’o-recchio interno non prova tuttavia un reale impatto funzionale se ilfarmaco non viene assorbito dai tessuti cocleo-vestibolari, laddo-ve sono stati evidenziati recettori per i mineralcorticoidi (7) e lad-dove esercitano la loro azione terapeutica. In effetti è stato dimo-strato che il DMZ somministrato per via sistemica sopprime l’e-spressione genica di alcune citochine proinfiammatorie, ma, seiniettato per via IT, il numero di geni soppressi è sicuramente mag-giore (12). Sono stati identificati almeno 39 geni che subiscono uneffetto di up/down regolazione a seguito dell’esposizione al DMZ,alcuni dei quali (Fkbp5, glutationeeperossidasi 3) sembrano avereun effetto protettivo nei confronti di alcuni processi patologici checolpiscono l’OI (13). L’effetto antiinfiammatorio del IT-DMZ è statodimostrato nell’animale da esperimento in cui era stata indotta unaflogosi chimica dell’OI: le variazioni del flusso cocleare ed i danni

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alle strutture cellulari della stria vascolare erano molto minori lad-dove era stato somministrato lo steroide IT (14). Esiste pertantouna stretta correlazione tra CBF e flogosi: l’ipossia comporta unaup-regolation dei recettori per gli steroidi inducendo in tal modouna via antiinfiammatoria endogena e la distribuzione del DMZnell’OI a seguito di somministrazione IT ricalca esattamente quel-la dei recettori per i glucocorticoidi in tutti i tessuti dell’OI, eccettole cellule marginali della stria vascolare (15).Il DMZ sembra avere un effetto diretto sul trasporto del potassio equindi sull’omeostasi ionica; per il mantenimento del potenzialeendolinfatico (+80 mV nella coclea e +5-10mV nelle aree vestibo-lari) è necessario un processo attivo che pompa K nell’endolinfa (eNa al di fuori) partendo dalla base delle cellule ciliate attraverso laparete laterale e le giunzioni serrate intercellulari. La barriera emato-labirintica, formata da una serie di giunzioni ser-rate tra le cellule endoteliali della stria vascolare, permette di iso-lare il compartimento endolinfatico con il suo potenziale endoco-cleare. Anche la parete laterale della coclea è un vero e propriosincizio cellulare che include le cellule di supporto dell’organo delCorti, fibrociti del ligamento spirale, cellule basali ed intermedie delligamento spirale e probabilmente anche le stesse cellule endote-liali della stria vascolare. L’integrità di queste strutture è fonda-mentale per il sistema di riciclo del K a seguito dei processi di tra-sduzione delle cellule ciliate (16). La compromissione di questomeccanismo a seguito di vari processi patologici può indurre l’e-spressione genica di fattori di trascrizione proinfiammatori (NF-kB,TNF-a includente produzione di NO), che possono essere sop-pressi dall’azione del DMZ (17,18).Inoltre, come già affermato, gli steroidi hanno una particolare affi-nità per i recettori mineralcorticoidi, pertanto il DMZ può stimolarel’espressione genica di alcuni canali di trasporto ionico, necessariper il corretto funzionamento della stria vascolare (7).Un’ulteriore azione degli steroidi sul meccanismo di omeostasi deifluidi dell’OI potrebbe essere riconducibile all’azione sulleAquaporine (proteine di membrana) (AQP), ampiamente rappre-sentate nell’OI, ed in particolare nel sacco endolinfatico e nellearee circostanti gli spazi endolinfatici (19). Le AQP sono sotto ilcontrollo dell’ ADH e sono state chiamate in causa (specie l’AQP4) nella patogenesi della MM (9); il DMZ IT sembra incrementarel’ espressione dell’RNA mitocondriale per l’AQP-1 in modo dose-dipendente, contribuendo così al mantenimento dell’omeostasiidrica dei fluidi dell’OI incrementando la capacità dell’acqua diattraversare le membrane (20). Un altro effetto dell’IT-DMZ pare riconducibile ad un’azione vaso-dilatatoria, in particolare agli effetti favorevoli indotti sul flussoematico cocleare (CBF), già osservato nella cavia a seguito del-l’applicazione diretta di DMZ sulla FR (21). L’applicazione di PGE1 alla FR in cavie in cui era stata indotta una flogosi dell’OI,comporta un incremento del CBF che risulta maggiore se prece-dentemente era stato somministrato IT-DMZ (14). Un riesame deivari studi sembra ipotizzare che il IT-DMZ non abbia effetti direttisul CBF, ma piuttosto sulla sua autoregolazione: il ripristino delCBF a seguito di clampaggio dell’AICA per 2 ore, avviene in modonettamente migliore negli animali precedentemente trattati con IT-DMZ (22).

tudi clinici sugli steroidi IT nella MMLa letteratura riguardante l’utilizzo degli steroidi nella MM è piutto-sto ristretta rispetto a quella relativa all’uso della gentamicina, masoprattutto è costituita da studi con campioni poco numerosi edestremamente eterogenei in termini di tipo di farmaco utilizzato, fol-low-up, dosaggio e protocollo in generale (Tabella 1).Uno dei due soli trials prospettici in doppio cieco (livello A di evi-denza), ha utilizzato il DZM 4 mg/ml per 5 gg consecutivi e al con-trollo dopo 2 anni la percentuale di pazienti con sostanziale con-trollo della vertigine è risultato dell’82% rispetto al 57% del gruppotrattato con placebo (23). A conclusioni diametralmente opposte giunge l’unico altro studioprospettico in doppio cieco (3 gg di DMZ 8 mg/ml, combinato conacido ialuronico 8 mg/ml), al controllo dopo 13 settimane, non èstata evidenziata alcuna differenza nei 2 gruppi (24). Altri due studi non controllati si sono basati sul confronto tra ungruppo di pazienti trattati con DMZ IT e chirurgia del sacco endo-linfatico (25) ed uno trattato con lidocaina IT (26). Nel primo casoil DMZ veniva somministrato previa applicazione di tubo di ventila-zione (5 gocce ogni 2 giorni per 3 mesi) e nel secondo venivanoutilizzate ripetute iniezioni (4-5) IT di DMZ (2 mg/ml) ad intervalli di1-2 settimane. Entrambi gli studi hanno riportato un buon control-lo della vertigine paragonabile a quello ottenuto con la lidocaina(26) o a quello ottenuto con gentamicina e addirittura superiorealla chirurgia del sacco endolinfatico (25).Un altro studio retrospettivo prevedeva un gruppo di soggetti trat-tati con 2 iniezioni/die di 4 mg/ml di IT-DMZ seguite da una inie-zione a settimana per 3 settimane: al follow-up dopo 3 mesi, il con-trollo della vertigine era sostanziale nel 52% dei pazienti, percen-tuale che scendeva tuttavia al 43% dopo 6 mesi (27) e al 24%dopo 2 anni (28); solo con cicli ripetuti si potevano ottenere risul-tati migliori tanto da porre l’indicazione all’utilizzo di metodi di infu-sione continua (28). In effetti sembra che la percentuale di pazien-ti con sostanziale controllo della vertigine si riduca progressiva-mente all’aumentare del periodo di follow-up, tanto che lo steroideIT può essere considerato utile solo per un temporaneo migliora-mento dei sintomi. Uno studio di Hirvonen del 2000 prevede l’utilizzo di IT-DMZ (16mg/ml 3 volte a settimana) associato a DMZ per via sistemica: alcontrollo dopo 1 anno un “sufficiente” controllo della vertiginevenne riscontrato nel 76% dei pazienti (29). Anche tutti gli altristudi retrospettivi utilizzano metodologie diverse: Shea (30) eShea e Ge (31) associano il DMZ (16 mg/ml) per via IT alla som-ministrazione prima ev e poi per os, con risultati relativamentefavorevoli nel controllo della vertigine (96,4% a 1 anno, 76% a 2anni) e nella riduzione dell’acufene (70%). Altri studi hanno invecefocalizzato l’attenzione sull’outcome uditivo con risultati in alcunicasi positivi sia con MPS (32) che con DMZ (33) ed in altri negati-vi (34,35). Il più recente lavoro retrospettivo, ha utilizzato il MPS in un grup-po di 29 pazienti che, dopo 24 mesi, si presentavano liberi da ver-tigine nel 81% con un miglioramento soggettivo dell’acufene nel70%, ed in assenza di deterioramento uditivo (36). In un altrorecente studio retrospettivo i pazienti sono stati trattati con IT-DMZ

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Casani & Marchetti - Steroidi IT nella MMSECONDA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA MALATTIA DI MENIÈRE

12 mg/ml con un follow-up di 2 anni analizzando i risultati con lacurva di “sopravvivenza” tipo Kaplan-Meier attraverso la quale si èpotuto osservare che dopo 2 anni il 91% dei pazienti non era pas-sato a trattamenti ablativi o chirurgici, in virtù di un sostanzialecontrollo della vertigine. Nel 37% dei casi fu sufficiente una singo-la iniezione, 2 nel 20%, 3 nel 14% e 4 nell’8%. Nel 21% furononecessarie più di 4 iniezioni. Dei pazienti “sopravvissuti” dopo 2anni la percentuale di remissione della malattia tale da non neces-sitare di ulteriori trattamenti con IT-DMZ, risultò del 70%. La som-ministrazione del farmaco può essere considerata “al bisogno”,tutto sommato in modo simile al metodo “titration” utilizzato peranaloghi trattamenti IT con gentamicina (37).

onclusioniLa nostra esperienza si basa su uno studio prospettico effettuatosu 60 soggetti affetti da MM, trattati in maniera diversa: 32 con 1-2 iniezioni IT di gentamicina e 28 trattati con 3 iniezioni IT di DMZ(4 mg/ml) ogni 3 giorni, entrambi i gruppi osservati per un periododi 2 anni. Abbiamo valutato i risultati ottenuti in termini di controllodella sintomatologia vertiginosa e recupero uditivo (PTA): in parti-colare per quanto riguarda il controllo delle crisi vertiginose, èstato preso in considerazione il rapporto tra il numero degli episo-

di al mese nei primi 12 mesi dopo la terapia ed il numero degli epi-sodi mensili nei 6 mesi prima della terapia (vertigo score).Con un follow-up a 2 anni nei pazienti trattati con Gentamicina IT,l’81% dei soggetti era in classe A secondo il vertigo score, ovveroaveva ottenuto un controllo completo della sintomatologia vertigi-nosa ed il 12,5% in classe B, con un controllo sostanziale. Perquanto riguarda invece i pazienti trattati con DMZ IT, solo il 43%era in classe A ed il 18% in classe B.Migliori i risultati ottenuti in termini di miglioramento uditivo per isoggetti trattati con DMZ, in 16 di essi era stato infatti registrato unmiglioramento uditivo (PTA) superiore a 10 dB, a differenza dicoloro trattati con gentamicina, in 4 dei quali si era verificato unpeggioramento del PTA superiore a 10 dB.In conclusione l’utilizzo dello steroide nella MM, che peraltro pre-senta una buona compliance da parte del paziente, può essereconsiderato il trattamento di scelta in coloro che rifiutano terapieablative, nei pazienti affetti da MM bilaterale o con fluttuazioni udi-tive ampie, nelle forme con sospetta patogenesi autoimmune.A svantaggio del suddetto trattamento va comunque uno scarsocontrollo della vertigine, con percentuali simili a quelle ottenute conplacebo, la necessità di ripetere il trattamento ad ogni recidiva e lamancata standardizzazione in termini di farmaci e dosaggi utilizza-ti, protocollo terapeutico e follow-up, che rendono la letteratura ariguardo scarsa, disomogenea e difficilmente confrontabile.

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STUDIO DISEGNO FARMACO PROTOCOLLO FOLLOW-UP OUTCOME VERTIGINE HL(%)

Garduno Araya 2005 (23) Prospetticocontrollato

con placebo

DMZ 4 mg/ml 1 IT x 5 gg 2 anni AAO-HNS 1995 82% completoo sostanzialevs 57% placebo

48 vs 20

Silverstein et al 1998 (24) Prospetticocontrollato

con placebo

DMZ 8 mg/ml 3 IT x 3 gg >13 sett AAO-HNS 1995 Nessunadifferenza traplacebo e DMZ

n.a.

Sennaroglu et al 2001 (25) ProspetticoCase series

DMZ 1 mg/ml 5 gtt/ogni 2 ggx 3 mesi via VT

18 mesi AAO-HNS 1995 72% DMZ,75% gentamicina52 ESD

50% vs21% e 20%

Itoh e Sakata 1991 (26) Prospettico DMZ 2 mg/ml 4-5 IT ogni1-2 sett

n.a. AAO-HNS 1995 80%81% lidocaina

Acufene 70%

Barrs 2001 (27) Retrospettivo DMZ 4 mg/ml 2 IT/gg poi1/sett x 3 sett

3,6,12 mesi AAO-HNS 1995 52% a 3 mesi 43% a 6 mesi

n.a.

Barrs 2004 (28) Case series DMZ 10m mg/ml 2 IT + 1 settx 3 sett (Tot 5 IT)

2 anni Completocontrollodella vertigine

24%47% con più cicli

n.a.

Hirvonen et al 2000 (29) Case series DMZ 16 mg/ml 3 IT/sett 2 anni n.a. 76% sufficiente controllo

Nessunarisposta

Shea 1997 (30)Shea e Ge 1996 (31)

Case series DMZ 16 mg/ml 1 IT + Steroideev e poi per os

2 anni AAO-HNS 1995 96% a 1 anno76% a 2 anni

68% a 1 anno 35% a 2 anni

Herriaz et al 2010 (36) RetrospettivoNo controllo

MPS ————— 1 anno AAO-HNS 1995 81% Acufene 70%No HL

Boleas Aguirre et al 2007 (37) RetrospettivoNo controllo

DMZ 16 mg/ml Su richiesta 2 anni “Sopravvivenza” 91% no terapia ablativa70% controllo

n.a.

TABELLA 1 – Caratteristiche dei principali studi clinici sul trattamento della malattia di Ménière con steroidi intratimpanici.

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B


Casani & Marchetti - Steroidi IT nella MMSECONDA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA MALATTIA DI MENIÈRE

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Autore corrispondente:Prof. Augusto Pietro Casani, Dipartimento di Neuroscienze, Sezione ORL presso Ospedale Nuovo Santa Chiara - Via Paradisa, 2 - 56124Cisanello-Pisa - Tel./Fax: 050997496e-mail: [email protected]





Indicazioni chirurgiche nella malattia di MenièreAspetti clinici ed epidemiologici dei diversi approcci terapeutici

Roberto Albera1, Alessandro Ducati2, Azia M. Sammartano3

1 Professore Ordinario in Otorinolaringoiatria - Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Facoltà di Medicina e Chirurgia di Torino,Università degli Studi di Torino2 Professore Ordinario in Neurochirurgia - Dipartimento di Neuroscienze , Facoltà di Medicina e Chirurgia di Torino, Universitàdegli Studi di Torino3 Medico Chirurgo, Specializzanda in Audiologia e Foniatria - Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Facoltà di Medicina eChirurgia, Università degli Studi di Milano

iassuntoLa risoluzione degli episodi ricorrenti di vertigine causati da idrope endolinfatico può essere raggiunta mediante la terapia medica (MT), checostituisce il primo approccio terapeutico nella malattia di Menière (MM). La seconda scelta, nei casi refrattari, è rappresenta dall’ablazionevestibolare chirurgica o tramite iniezioni di gentamicina intratimpanica (ITG) o neurectomia vestibolare (VN). In uno studio retrospettivo abbia-mo valutato la frequenza dei diversi approcci chirurgici in una popolazione di 177 pazienti affetti da MM definita. Nel 75% dei casi è statasufficiente la MT per controllare i sintomi, mentre nel 20% dei casi è stato necessario eseguire ITG e nel 5% VN. Il 33% dei pazienti sotto-posti a VN aveva prima eseguito ITG mentre nel 67% la VN è stata il primo approccio chirurgico, definendo così un gruppo di pazienti giova-ni e con un elevato grado di disabilità causato dalla malattia.

Parole chiave: Malattia di Menière • Idrope Endolinfatico • Gentamicina Intratimpanica • Neurectomia Vestibolare

bstractThe relief from recurrent vertigo attacks due to endolymphatic hydrops can be achieved by means of medical therapy (MT) that seems tobe the primary therapy in definite MD. In cases in which MT fail, surgery may offer relief to vertigo. The most applied surgical proceduresare intratympanic gentamicin (ITG) and vestibular neurectomy (VN) and these techniques are based on vestibular deafferentation. In thisretrospective study we evaluated the frequency of the surgical approach in a population of 177 patients affected by definite MD. In the 75%of cases the only therapeutic approach was MT, while in 20% of cases we carried out ITG and in 5% VN. In 33% of VN group this opera-tion was carried out after ITG failure and in 67% as the first surgical approach. This group was characterized by younger age and higherdisability degree.

A

Key words: Menière’s Disease • Endolymphatic Hydrops • Intratympanic Gentamicin • Vestibular Neurectomy

R

ntroduzioneLa malattia di Menière (MM) a oggi è considerata un disturbo idio-patico dell’orecchio interno correlato all’instaurarsi di un idropeendolinfatico che è causa di vertigini ricorrenti e ipoacusia neuro-sensoriale fluttuante (1,2,3,4). È una patologia che tende a degra-dare sia la qualità di vita del paziente sia le performance lavorati-ve dello stesso. Nella maggior parte dei pazienti la risoluzionedagli episodi di vertigine può essere raggiunta mediante la terapiamedica (MT) o, nei casi refrattari alla terapia medica, si può ricor-rere al trattamento chirurgico mediante gentamicina intratimpanica(ITG) o neurectomia vestibolare (VN) (5,6,7). La reale incidenza dei diversi approcci terapeutici nella MM (medi-co o chirurgico, e anche ITG o VN) non è mai stata valutata in let-

teratura su un’ampia scala di pazienti. Questo studio retrospettivosi propone di valutare la frequenza degli approcci chirurgici in unapopolazione di pazienti affetti da MM, mediante un’analisi dellecaratteristiche cliniche dei soggetti che sono stati sottoposti a dif-ferenti trattamenti terapeutici.

ateriali e metodiLo studio retrospettivo comprende 177 pazienti affetti da MM defi-nita in accordo con le linee guida sull’udito e l’equilibrio del 1995della American Academy of Otolaryngology and Head and NeckSurgery (AAO-HNS) Committee (4). Sono stati esclusi dallo studiotutti i soggetti sottoposti a chirurgia presso altri centri.

I

M

L’età media dei pazienti era 55 anni (SD 14), la duratamedia della malattia era 74 mesi (SD 77) e l’età mediaall’inizio della patologia era 49 anni (SD 16). L’orecchioaffetto era il destro in 79 casi (44%), il sinistro in 82 casi(46%); in 16 casi la patologia era bilaterale (10%). Ilcampione era suddiviso in 83 maschi (47%) e 94 femmi-ne (53%). Il livello di disabilità funzionale dei pazientiprima del trattamento medio o chirurgico è stato valutatomediante una scala numerata da 1 (lieve) a 6 (grave) inaccordo con i criteri enunciati nel 1995 dalla AAO–HNS(4). Il campione in esame include 53 pazienti che ripor-tavano un grado 1 di disabilità (30%), 55 pazienti congrado 2 (31%) , 51 con grado 3 (29%) e 18 pazienti congrado 4 (10%). La valutazione clinico-strumentale effettuata nello studiocomprendeva un esame audiometrico tonale (PTA) allaprima visita e ad ogni controllo seguente, in accordo coni criteri dalla AAO–HNS del 1995 (4). La prova vestibola-re termica calda e fredda è stata effettuata solo nei pazienti passi-bili di un trattamento chirurgico al fine di valutare i risultati dell’a-blazione vestibolare. La RM dell’encefalo è sempre stata eseguitaprima di sottoporre il paziente a ITG o VN al fine escludere qua-lunque patologia della fossa cranica posteriore.

Trattamento MedicoTutti i pazienti dello studio sono stati sottoposti a dieta iposodica etrattamento medico con diuretici. Al momento della diagnosi sisono presentati ai pazienti tutti i tipi di trattamenti descrivendo irischi e i risultati e suggerendo ai pazienti di iniziare sempre conuna terapia medica, se non ancora effettuata.I controlli sono stati eseguiti a 3 e 6 mesi dall’inizio della terapiaoppure in caso di persistenza/ricomparsa della sintomatologiavertiginosa. Il follow-up in cui ogni paziente è stato rivalutato ècompreso tra i 12 e i 60 mesi. In caso di fallimento della MT, valu-tato dai pazienti in base alla frequenze, all’intensità e a grado disopportabilità delle crisi vertiginose, sono stati proposti tratta-menti chirurgici. Tra l’indicazione chirurgica e l’esecuzione del-l’intervento l’attesa è stata di 1 settimana per la ITG e di 1 meseper la VN.

Somministrazione dell’ITG (8)La Gentamicina (40 mg/ml tamponati con bicarbonato di sodio) èiniettata, dopo aver praticato un’anestesia locale, molto lenta-mente nell’orecchio medio mediante un ago sottile inserito nellaporzione postero-superiore della membrana timpanica in corri-spondenza della regione delle finestre ovale e rotonda.L’ ITG viene praticata settimanalmente al fine di minimizzare irischi di danno uditivo (9). La somministrazione di gentamicinacontinua fino a quando non compare una soggettiva instabilitàsolitamente leggera e che dal punto di vista sintomatologicosembra determinata da una sofferenza vestibolare, correlabile aun effetto positivo sul controllo degli episodi vertiginosi. Il nume-ro di infiltrazioni è solitamente compreso tra 1 e 6; dopo la sestaseduta la terapia viene terminata per la sua supposta inefficaciaterapeutica.

Neurectomia vestibolare (10-16)VN è sempre stata eseguita per via retro sigmoidea e tutti gli inter-venti sono stati eseguiti da un neurochirurgo e un otochirurgo.L’accesso retrosigmoideo permette una migliore esposizione dell’ottavo nervo cranico a livello dell’angolo pontocerebellare con rea-zioni cerebellari minime o nulle. Il nervo vestibolare viene isolato esuccessivamente sezionato per circa 1 cm (neurectomia).L’incidenza dei diversi trattamenti (17), le caratteristiche clinichedei pazienti inclusi nello studio e il loro rispettivo grado di disabilitàsono mostrati nella figura 1. Le analisi statistiche sono state con-dotte utilizzando il programma di studio SPSS. La distribuzione deidati è risultata normale e i test utilizzati sono stati il chi-quadro eANOVA. La significatività dello studio è pari a 0.05.

isultatiTra i 177 pazienti MM inclusi nello studio, 132 (75%) sono stati sot-toposti a MT solo perché avevano un soddisfacente sollievo dallevertigini o rifiutavano una ablazione vestibolare. 45 pazienti (25%)sono stati sottoposti a intervento chirurgico, per insuccesso di MT,da 3 a 60 mesi dopo il primo controllo. 36 pazienti (25%) sono statisottoposti soltanto a ITG e 9 (5%) a VN. Tre dei 9 pazienti trattaticon VN (33%) erano stati precedentemente sottoposti a ITG senzaalcun risultato mentre i rimanenti 6 (67%) scelsero di essere trat-tati con VN come primo approccio chirurgico.La tabella 1 mostra le caratteristiche cliniche dei tre gruppi di pazien-ti. Nella tabella 2 sono descritte le caratteristiche dei pazienti affettida IDEH (idrope endolinfatico ritardato ipsilaterale) e CDEH (idropeendolinfatico ritardato controlaterale) considerati nello studio.

iscussioneFino ad ora la frequenza reale di indicazione chirurgica in pazien-ti MM non è stata valutata in modo preciso poiché la letteraturasulla chirurgia in MM si riferiva principalmente ad aspetti tecnici. Al

R

D



Figura 1. Livello di disabilità valutato con la scala AAO-HNS e posto in relazione coni tre gruppi di pazienti inclusi nello studio.

Legenda: Gruppo A: pazienti sottoposti solo a MT. Gruppo B: pazienti trattati con ITG dopoil fallimento della MT. Gruppo C: pazienti sottoposti a VN per via retrosigmoidea dopo il fal-limento della MT o della ITG.

fine di definire la frequenza reale di indicazione chirurgica in MM,abbiamo studiato una grande serie di pazienti affetti da MM defini-ta e per evitare il rischio di sopravvalutare la percentuale di pazien-ti trattati chirurgicamente abbiamo escluso dallo studio i pazientiprovenienti da altri centri. L’intervento chirurgico non è stato effet-tuato in tutti i casi di insuccesso MT, ma soltanto in base alla richie-sta del paziente, perciò i nostri dati non indicano che il tasso diinsuccesso MT in MM è 25%, ma semplicemente che il 75% deipazienti non prendeva in considerazione l’opzione chirurgicaoppure pensava che i risultati MT fossero sufficienti a ottenere unabuona qualità di vita. Prendendo in considerazione il campionecompleto il 20% dei casi si era sottoposto a ITG e il 5% a VN.Dopo l’indicazione all’intervento chirurgico abbiamo tuttavia aspet-tato una settimana per quanto riguarda ITG (18) e 1 mese per VNpoiché è stato dimostrato che la semplice indicazione all’interven-to chirurgico poteva ridurre il numero di crisi (19). VN è stata scel-ta come prima terapia ablativa da 6 pazienti (67%del gruppo VN)mentre 3 pazienti erano stati precedentemente trattati mediante

ITG. Ciò significa che spesso i pazienti MM dopo un insuccessoMT preferiscono essere sottoposti a una terapia con un minorerischio di insuccesso.Perciò non possiamo concludere che nel nostro campione il tassodi insuccesso di ITG fosse del 20%, ma che il 20% dei pazientisottoposto a intervento chirurgico preferiva, prima o dopo ITG,essere sottoposto ad una ablazione vestibolare più radicale. Lecaratteristiche cliniche dei pazienti sono mostrate nella Tabella 1.La soglia dell’udito non è molto diversa nei tre gruppi, perciò i datiaudiometrici all’orecchio malato non possono essere considerati,secondo noi, un parametro rilevante nella decisione terapeutica(20). Tenendo in considerazione il tipo di malattia non abbiamotrattato chirurgicamente CDEH poiché in questi soggetti la pato-logia influisce sull’orecchio migliore ed è necessario evitare ilrischio di un peggioramento dell’udito dovuto a intervento chirur-gico; inoltre CDEH è molto sensibile allo steroide (21,22).Nei casi chirurgici di IDEH, in cui abbiamo operato sullo stessoorecchio affetto da perdita neurosensoriale dell’udito, abbiamopreferito VN alla labirintectomia al fine di preservare l’udito resi-duo all’orecchio malato.

onclusioniLa terapia primaria in MM definita sembra essere di tipo medico,mentre la terapia ablativa rappresenta la seconda scelta (25% deicasi). Tra le due tecniche ablative considerate in questo studio,ITG è stata attuata nell’80% dei casi, mentre VN nel 20% (7%dopo ITG e 13% come prima scelta terapeutica).

C


Albera et al. - Terapia ablativa nella MMSECONDA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA MALATTIA DI MENIÈRE

PAZIENTI (N) ETÀ (ANNI) LATO SESSO DURATA MALATTIA(MESI)

DISABILITÀ(LIVELLO MEDIO)

PTA

132 (75%) 54,7 (±15) D = 62 (47%) M = 63 (52%) 72 (±73) 1,93 (±1) 45,7 (±23,4)

S = 57 (43%) F = 69 (48%)

Bil = 13 (10%)

36 (20%) 60,4 (±13.1) D = 15 (42%) M = 14 (39%) 98 (±93) 2,81 (±0,82) 49,7 (±24,4)

S = 19 (53%) F = 22 (61%)

Bil = 2 (5%)

9 (5%) 47 (± 7.2) D = 3 (33%) M = 6 (67%) 112 (±100) 3,56 (±0,53) 54,7 (±29,8)

S = 5 (55%) F = 3 (33%)

Bil = 1 (12%)

<0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05

Legenda: MT, terapia medica; ITG, gentamicina intratimpanica; VN, neurectomia vestibolare retrosigmoidea; PTA, pure-tone audiometry threshold.

TABELLA 1 – Età, durata della malattia, livello medio di disabilità (secondo la scala di valutazione AAO-HNS) e differenza di PTA tra i diversi gruppisono stati studiati con il test di ANOVA; il lato ed il sesso sono stati studiati con il test Chi-quadro.

MT ITG VN

IDEH 7 (64%) 3 (27%) 1 (9%)

CDEH 7 (100%) 0 0

Legenda: IDEH, idrope endolinfatico ritardato ipsilaterale; CDEH, idrope endo-linfatico ritardato controlaterale; MT, terapia medica; ITG, gentamicina intratim-panica; VN, neurectomia vestibolare retrosigmoidea.

TABELLA 2 – Approcci terapeutici in pazienti affetti da idrope endolin-fatico ritardato ipsilaterale (IDEH) e da idrope endolinfatico ritardatocontrolaterale (CDEH).

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Autore corrispondente:Dott.ssa Azia M. Sammartano, Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Università degli Studi di Milanoe-mail: [email protected]



OTOLITI: CRISTALLI DI EQUILIBRIO NEL SISTEMA VESTIBOLARE

REPORT DALLA BIBLIOGRAFIA PIÙ RECENTE

Focus onEFFETTO DOMINO NELLA VERTIGINE POSIZIONALE BENIGNA

• Danno vestibolare da ischemia-riperfusione e da stress ossidativo indotto:possibile ruolo nell’insorgenza di Vertigine Posizionale Parossistica Benigna

Report tratto da:

• The possible contribution of angiitis to the onset of benign paroxysmal positional vertigo (BPPV) Fumiyuki Goto, Ken Hayashi, Takanobu Kunihiro, Kaoru OgawaInternational Tinnitus Journal 2010;16:25-28.

Le funzioni neurosensoriali assolte dal sistema cocleo-vestibolare in quanto organo dell’udito e dell’equilibrio assorbono una grande quan-tità di energia prodotta da attività metabolica aerobica e sono per questo motivo particolarmente vulnerabili al danno ischemico indottodalla riduzione di perfusione sanguigna cocleare e di afflusso di ossigeno.Lo studio clinico osservazionale condotto da Goto et al. ha verificato con successo, nel microcircolo labirintico, l’ipotesi che l’attivazioneendoteliale secondaria a ischemia e riperfusione sia causa dello stress ossidativo che danneggia l’organo vestibolare, determinando ildistacco di otoliti dalla macula. Si tratta dunque di un interessante contributo alla conoscenza dei processi fisiopatologici nella eziologiadella Vertigine Parossistica Posizionale Benigna (VPPB).

A. Rappresentazione schematica dell’apparato vestibolare. B. Scansione al microscopio elettronico (SEM) di cristalli di carbonato di calcio sulla super-ficie di un organo otolitico, inglobati nella matrice gelatinosa della membrana otolitica che ricopre le macule dell’utricolo e del sacculo, nel labirintomembranoso dell’orecchio interno.

SACCULO E UTRICULO sonodetti organi otolitici per lapresenza, nella cupola chericopre l'apparato ciliare del-l'epitelio sensoriale, degliotoliti (dal greco oto-, orec-chio e lithos, pietra) minu-scole concrezioni di carbo-nato di calcio (3-30 microndi diametro), la cui funzioneconsiste nel modificare ladensità della cupola rispettoall'endolinfa, per reagireinerzialmente alle accelera-zioni lineari che gli organiotolitici trasducono. I canalisemicircolari recepisconoinvece le accelerazioni ango-lari, grazie alla forza inerzialeche l'endolinfa esercita sullacupola nelle ampolle.

Dalle macule, dove si trovano i recettori sensoriali sensibili alle accelerazioni lineari, e quindi in particolare alla forza di gravità, originano le informazio-ni relative alla posizione della testa nello spazio. Lo spostamento degli otoliti, trasmettendosi alla membrana otolitica in cui è immerso l’apparato cilia-re delle cellule sensoriali delle macule, determina stiramenti e compressioni sulle ciglia che stimolano le cellule stesse e quindi le terminazioni dei ramidel nervo vestibolare alla loro base.



PPB: l’ipotesi della flogosi vascolare da ischemia-riperfusione all’originedel danno vestibolareL’origine periferica della vertigine parossistica posizionale benigna (VPPB) - più precisamente, dai recettori del canale semicircolare poste-riore (CSP) e più raramente del laterale (CSL) - è universalmente accettata, sebbene in letteratura circa il 50% dei casi siano classificabilicome forme idiopatiche, in assenza di un rapporto di causa-effetto certo di lesione vestibolare per otoconia, al di là di un evento traumati-co cranio-cervicale che abbia provocato il distacco diretto degli otoliti (o otoconi) dalla membrana otoconiale o la loro degenerazione,alterando il metabolismo endolinfatico.Nei rimanenti casi l’insorgenza della VPPB può essere associata con altri eventi flogistici a carico del labirinto, come una neurolabirintitevirale o una perdita improvvisa della funzione vestibolare monolaterale per disturbi della microcircolazione da causa vascolare, oppure inter-venti di chirurgia otologica.

V

• Lo studio di Goto et al. riassume i meccanismi di generazione del danno cocleare da flogosi vascolare secondaria a ischemia-riper-fusione che potrebbe provocare il distacco degli otoliti dalla membrana otoconiale maculare.

• Gli Autori hanno osservato che il tempo necessario alla risoluzione delle crisi vertiginose, nei pazienti che eseguivano tutti a domi-cilio l’esercizio di Brandt-Daroff, era direttamente proporzionale all’entità del danno e al maggior livello dei valori plasmatici diVCAM-1 (molecole di adesione delle cellule vascolari) e di d-ROM (metaboliti reattivi dell’ossigeno misurati mediante test Diacron)riscontrato nei campioni di sangue periferico dei pazienti con VPPB.

• Gli Autori suggeriscono che elevati valori plasmatici di VCAM-1 e di d-ROM potrebbero essere considerati parametri affidabili perconfermare la diagnosi di VPPB e, aspetto non meno importante, costituirebbero potenziali bersagli terapeutici per una gestionemedica efficace di questa comune lesione labirintica, da trattare con schemi ad hoc di terapia causale.

In un recente studio clinico prospettico, Goto et al. hanno valutato il possibile contributo all’insorgenza di VPPB attribuibi-le ad una cascata di eventi flogistici a carico dell’endotelio vascolare, in grado di compromettere l’integrità strutturale e fun-zionale del sistema vestibolare, inquadrandoli nel modello patogenetico del danno da ischemia-riperfusione e correlatostress ossidativo.

• L’ipotesi patogenetica avanzata da Goto et al., che attribuiscono un ruolo nell’insorgenza di VPPB al danno ototossico da ipos-sia/riossigenazione dopo ischemia dell’orecchio interno (vedi “Danno da ischemia-riperfusione”), si inserisce in un filone di ricer-ca sempre più consistente sugli effetti potenzialmente lesivi per le funzioni vestibolari dello stress ossidativo, per la presenza diuna quantità eccessiva di specie reattive dell’ossigeno (ROS).

• Lo stress ossidativo innesca un complesso meccanismo di danno con la perossidazione dei lipidi di membrana, la denaturazio-ne delle proteine cellulari, il danno del DNA e l’apoptosi cellulare in numerose condizioni patologiche.

• In letteratura è ben documentato il ruolo patogenetico dei ROS nel danno cocleare osservato in alcune forme di ipoacusiaimprovvisa neurosensoriale o di idrope endolinfatico e, in generale, di condizioni di ototossicità determinate da trauma acusti-co o da farmaci.

L’ischemia dell’organo vestibolare seguita da riperfusione può provocare il distacco degli otoliti dalla macula (Figura 1). Per dimostrare questa ipotesi, gli Autori hanno ricercato, nei campioni di sangue periferico prelevati dai pazienti con VPPB i valori plas-matici di VCAM-1 (molecole di adesione dei leucociti vascolari) e i livelli di d-ROM (metaboliti reattivi dell’ossigeno misurati mediantetest Diacron), assumendo i due parametri rispettivamente come marker flogistico (il valore VCAM-1) e ossidativo (il livello d-ROMespresso in Unità Carratelli-U.Carr.). La possibilità di collegare, nei pazienti con VPPB, intensità e reiterazione delle crisi vertiginose al riscontro di persistenti valori elevatidi VCAM-1 e d-ROM, confermando l’esistenza di una flogosi vascolare e di una conseguente condizione di ototossicità, rappresentasecondo Goto et al. una importante risorsa per la gestione clinica di questi pazienti.

Dal punto di vista diagnostico, l’anamnesi e la storia clinica del paziente, unita al riscontro di elevati livelli di metaboliti reattivi puòfornire ulteriori importanti informazioni sull’eziologia di una BPPV che sia stata sospettata, in base alla raccolta anamnestica di sintomie storia clinica, e confermata dalla comparsa del tipico nistagmo parossistico, ottenuta mediante manovre scatenanti (manovra di Dix-Hallpike, manovra di Pagnini-McClure, orto-supinazione rapida) specifiche per l’analisi dei vari canali.

FOCUS ON EFFETTO DOMINO NELLA VERTIGINE POSIZIONALE BENIGNA Report dalla bibliografia più recente


Ruolo del danno vestibolare da ischemia-riperfusione e da stress ossidativo indotto

Figura 1. Ipotesi patogenetica avanzata da Goto et al. sull’origine della VPPB per distacco di otoliti provocato da danno ischemico e successiva riperfusione dell'orecchio interno.

Inoltre, la caratterizzazione di valori elevati dei parametri VCAM-1 e d-ROM come marker di VPPB apre la via a possibili tratta-menti farmacologici mirati, per la correzione dello stress ossidativo e per la riattivazione funzionale dell’endotelio vasale dan-neggiato dalla condizione flogistica (angioite).

Dal punto di vista terapeutico, i pazienti con VPPB in fase acuta sono attualmente sottoposti a terapia esclusivamente di tipo fisico,mediante le cosiddette “manovre liberatorie” - come la manovra di Sémont, peraltro indicata solo nelle forme di cupololitiasi del canalesemicircolare posteriore - da eseguirsi in ambiente sanitario da un medico o da un terapista, allo scopo di espellere l’ammasso di otolitidal canale utilizzando pochi movimenti specifici, che sfruttano l’accelerazione e la forza di gravità. Infatti, le terapie farmacologiche conantivertiginosi e con presidi atti all’inibizione della nausea e/o del vomito possono essere usati come coadiuvanti, allo scopo di diminuirei sintomi di accompagnamento della vertigine specie durante la fisioterapia, ma non vengono considerati specifici.

L’individuazione del danno da ipossia-riperfusione dopo ischemia come possibile meccanismo patogenetico sottostante l’insor-genza di VPPB rappresenta dunque un potenziale target per la terapia causale di angioite nella prevenzione delle recidive.

DANNO DA ISCHEMIA-RIPERFUSIONEÈ noto come un danno ischemico esiti in un danno tessutale a carattere necrotizzante. Negli ultimi decenni si è focalizzata l’attenzionesull’importanza del processo di apoptosi quale componente significativa di perdita cellulare dovuta a danno da riperfusione susseguentea evento ischemico.L’assenza di ossigeno e nutrienti crea una condizione in cui il ripristino della circolazione ha come risultato l’infiammazione e lo stressossidativo con conseguente danno ai tessuti coinvolti, invece della ripresa della normale funzionalità. I leucociti introdotti nell’area post-ischemica dal flusso ematico ripristinato liberano numerosi fattori infiammatori quali interleuchine, così come specie reattive in risposta aldanno tessutale.Il ripristino del flusso ematico reintroduce ossigeno ed elementi cellulari tali da danneggiare le proteine cellulari, il DNA e la membranaplasmatica delle cellule del tessuto vascolarizzato; inoltre l’aggressione a carico delle membrane cellulari può condurre al rilascio di ulte-riori radicali. Altre specie reattive possono inoltre agire indirettamente come segnali ossido-riduttivi coinvolti nei processi di tipo apoptoti-co. Inoltre i leucociti possono accumularsi nei piccoli vasi, occluderli e perpetuare un danno di tipo puramente ischemico.Lo stress ossidativo indotto prevalentemente da variazioni della tensione intracellulare di ossigeno è tipico delle lesioni da ischemia-riper-fusione che si osservano nelle patologie cardiovascolari. Si ritiene che in questi casi entri in gioco l’attivazione della xantina ossidasi conproduzione di perossido di idrogeno e anione superossido.Diversi meccanismi sono coinvolti in questo fenomeno:• Perdita dell’omeostasi ionica: durante la fase di ischemia, a causa della deplezione di ATP, si ha una progressiva riduzione della fun-

zionalità della pompa Na+/K+ ATPasi. In conseguenza di questo evento si ha un accumulo intracellulare di sodio che porta al rigonfia-mento osmotico della cellula. Per limitare questo fenomeno, il sodio intracellulare viene scambiato con il calcio extracellulare, microso-miale e mitocondriale attraverso gli scambiatori Na2+/Ca2+. In conseguenza di ciò viene limitato l’accumulo di osmoliti inorganici nel cito-sol, mentre si realizza un netto incremento del calcio citosolico.

• Attivazione dell’enzima xantina ossidasi: l’accumulo di calcio citosolico porta all’attivazione di numerosi enzimi calcio-dipendenti(fosfolipasi, proteasi, endonucleasi). Tra gli enzimi attivati vi è la calpaina, una proteasi, che taglia irreversibilmente l’enzima xantina-deidrogenasi trasformandolo nell’isoforma xantina-ossidasi. Quest’ultimo enzima ossida la xantina (prodotta dalla degradazione dell’a-denosina a sua volta derivante dal catabolismo dell’ATP) ad acido urico usando come substrato l’ossigeno e producendo nel corso dellareazione anione superossido, importante fonte di radicali liberi dell’ossigeno.

• Produzione di nitroperossido: il monossido d’azoto prodotto dalle cellule endoteliali in risposta all’ischemia si combina con l’anionesuperossido formando il radicale nitroperossido. Quest’ultimo, oltre ad essere un potente ossidante, può attivare direttamente l’enzimanucleare PARP-1, il quale determina la polimerizzazione dei resiui di NAD+, riducendo ulteriormente le possibili fonti energetiche cellu-lari. PARP-1 è inoltre in grado di promuovere la fuoriuscita dai mitocondri di elementi pro-apoptotici (AIF).

• Disfunzioni mitocondriali: danni alla membrana mitocondriale (causati dalle fosfolipasi), sommati agli squilibri della concentrazionedel calcio determinano disfunzioni alla catena di trasporto degli elettroni, con aumentata instabilità mitocondriale. Come risultato vieneaumentata la produzione di ROS mentre si riduce la sintesi di ATP e viene favorita la creazione dei pori di transizione di permeabilitàmitocondriale, con l’innesco della via intrinseca dell’apoptosi.

• Richiamo di cellule infiammatorie: il danno ischemico porta all’attivazione delle cellule endoteliali che reclutano in loco cellule infiam-matorie circolanti come i neutrofili e i monociti. Le cellule infiammatorie attivate a loro volta rilasciano grandi quantità di enzimi litici epossono essere esse stesse fonte di ROS a causa dell’assemblaggio del complesso della NADPH-ossidasi (Figura 2).

• Eccitotossicità: nel caso l’ischemia riguardi il tessuto nervoso, si può verificare un ulteriore fenomeno. Il glutammato rilasciato dai neu-roni morenti può andare ad attivare i recettori NMDA del glutammato nei neuroni circostanti, incrementando ulteriormente in questi ulti-mi l’afflusso di calcio e potenziando così i meccanismi lesivi sopra descritti.

STRESS OSSIDATIVO INDOTTO DA ISCHEMIA E RIPERFUSIONE

• È opinione ormai generalmente condivisa che lo stress ossidativo sia un fattore di rischio indipendente, che puòinfluenzare negativamente nella maggior parte delle condizioni patologiche.

• Normalmente la presenza dei ROS è controllata dai meccanismi intercellulari del cosiddetto “bilancio redox”, attra-verso enzimi endogeni antiossidanti come la superossidodismutasi (SOD).

• Uno squilibrio del bilancio redox causato da sovraproduzione di ROS o deplezione di antiossidanti provoca un’azionecitotossica sulle cellule.

• Il d-ROMs test si è dimostrato estremamente utile nell’individuare e quantificare squilibri del bilancio redox associatia situazioni patologiche.

• Il controllo dello stato di ossidazione attraverso l’adozione di un regime alimentare corretto ed equilibrato o attraver-so l’uso di integratori antiossidanti (ad es. acido alfa-lipoico) può migliorare le condizioni patologiche di pazienti conlivelli d-ROM permanentemente elevati.




Ruolo del danno vestibolare da ischemia-riperfusione e da stress ossidativo indotto

Figura 2. Cellule e mediatori dell’infiammazione acuta e cronica nel danno dell’endotelio vasale da stress ossidativo.

RIPARAZIONE DEL DANNO FLOGISTICO ENDOTELIALE: UN TARGET IMPORTANTE PER LA TERAPIA CAUSALELa teoria di “risposta al danno” endoteliale su base flogistica, che spiega i processi aterosclerotici e aterotrombotici a partire dai dis-tretti microcircolatori, è stata di recente confermata anche a livello della circolazione cerebrale, con l’individuazione di mediatori flo-gistici a livello dei micro- e macro-vasi in pazienti con cerebrovasculopatie rispetto a pazienti sani. L’adesione dei leucociti è consid-erata cruciale nella patogenesi, lasciando speculare sul valore di terapie anti-adesive e anti-flogistiche vascolari. È pertanto ipotizzabile che l’origine di molti disturbi vestibolari in soggetti con fattori di rischio cardiovascolari (CV) possa riconoscerelo start-up nella flogosi che può innescarsi a livello vascolare.Il cardine di tutte le evidenze fin qui raccolte è rappresentato dalla atti-vazione endoteliale su base infiammatoria, meccanismo oggi considerato da molti autori il grimaldello di una cascata di eventi chemodificano l’espressione genica e le numerose regolazioni fisiologiche che risiedono nella parete vascolare, dalla perfusione di ossi-geno, alla emostasi, alla omeostasi dei fattori necessari ai tessuti irrorati. Le patologie audio-vestibolari su base vascolare (vertigine, sordità improvvisa e tinnito) riguardano in gran parte disturbi del circoloposteriore, mal compensati dal circolo di Willis, che producono danni nel microcircolo cocleo-vestibolare, privo per definizione (“ter-mino-terminale”) di un sistema compensatorio sufficiente. Questi disturbi sono tipici di pazienti con storia di Stroke, TIA, RIND (DeficitNeurologico Ischemico Reversibile), ma anche più semplicemente di soggetti affetti da patologie sistemiche quali patologia carotidea,cerebrovasculopatia, cardiomiopatia.Nello studio anamnestico e nelle indagini laboratoristiche/di imaging per l’inquadramento del paziente con disturbi audio-vestibolari diorigine vascolare, un utile elemento di orientamento è fornito dai recenti progressi compiuti nella comprensione dei processi di attivazio-ne endoteliale.

• Il danno endoteliale indotto dalla degradazione del glicocalice di glicosaminoglicani (GAGs) dalla faccia endoluminale dei vasialtera profondamente il meccanismo di autoregolazione del microcircolo.

• Infatti, l’iperpermeabilità vascolare, caratterizzata dall’adesione di leucociti e piastrine, costituendo lo stimolo di processi infiam-matori che promuovono l’espressione genica di fattori di crescita e il rilascio di fattori pro-trombotici, provoca una modifica dellaperfusione di ossigeno ai tessuti, dei parametri emoreologici e del tono vascolare e, quindi, della emodinamica nel distretto cir-colatorio interessato dal danno.

Nel distretto cocleo-vestibolare, tali condizioni possono compromettere sia il funzionamento delle strutture recettoriali (hair cells) sia l’equilibrio del potenziale Na+/K+ (sodio/potassio) fra perilinfa ed endolinfa.



• I fattori emoreologici, emodinamici, aterosclerotici aterotrombotici caratteristici della flogosi vascolare concorrono aldeterminismo della flogosi dell’orecchio interno, a sua volta responsabile della condizione di stress ossidativo indotto, incui si inquadra il danno vestibolare da ischemia-riperfusione.

• I cosiddetti “farmaci di parete” (anticoagulanti fisiologici), che hanno come target la ricostituzione dell’integrità della bar-riera di cariche negative del glicocalice endoteliale, sono utili nella terapia causale dei disturbi audio-vestibolari di origi-ne vascolare.

• In particolare, studi recenti hanno evidenziato la capacità dell’associazione GAGs/eparina (Sulodexide) di inibire i pro-cessi infiammatori a carico della parete vascolare alla base dei processi ischemici (iperpermeabilità e riduzione del tonovascolare) e trombotici (adesione piastrinica e cascata coagulativa).

ibliografia di approfondimento

– Casani AP. “Fisiologia del microcircolo e dell’endotelio: una nuova finestra sulla patologia vestibolare”. In: NEOS. Nuove evidenze, orientamenti estrategie nella clinica dei disturbi audio-vestibolari di natura vascolare. Napoli: Mediserve 2011.

– Goto F, Hayashi K, Kunihiro T, Ogawa K. The possible contribution of angiitis to the onset of benign paroxysmal positional vertigo (BPPV).International Tinnitus Journal 2010;16:25-28.

– Guidetti G. “Lo stress ossidativo nel danno cocleare”. In: NEOS. Nuove evidenze, orientamenti e strategie nella clinica dei disturbi audio-vestibolaridi natura vascolare. Napoli: Mediserve 2011.

ATTIVAZIONE VASCOLARE E TERAPIA CAUSALE

B

In condizioni fisiologiche, l’omeostasi del microcircolo, garantita dall’integrità della barriera di GAGs, assicura una risposta endotelialeequilibrata attraverso un meccanismo di “signaling”, definibile come una mediazione esercitata dall’organo endoteliale relativa a tutti isegnali pressori, chimici ed enzimatici del flusso sanguigno.Nei disturbi audio-vestibolari di natura vascolare, un importante obiettivo terapeutico consiste nel ripristinare l’integrità della barriera anio-nica di cariche elettriche negative (gruppi SO4

-) del glicocalice, la cui caratteristica fondamentale consiste nell’effetto-barriera verso i pro-cessi flogistici dell’endotelio vasale.

otoneurologia n36 mod otoneurologia n28 · 2018. 7. 18. · Gentamicina intratimpanica nel...

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