ANNO 16 - NUMERO 1 - 2016

Marco Ghini Specialista ReumatologoAzienda USL Modena

Osteoreport

Il trattamentodel dolore cronicomuscolo-scheletrico.Ruolo dei miorilassanti

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Il trattamento del dolore cronicomuscolo-scheletrico. Ruolo dei miorilassanti.

IntroduzioneChe la lotta contro il dolorerappresenti uno dei capisaldidella professione medica èdimostrato dal fatto che giànel 400 a.c. con Ippocrate sifanno strada i concetti che ildolore deve essere dominatoattraverso il gesto tecnico eche “Il medico e il malatodevono, insieme, combatte-re contro la sofferenza”. Con la pubblicazione dellaLegge 38 del 15 Marzo 2010lo Stato Italiano ha sancito ildiritto di ogni paziente affet-to da dolore cronico ad esse-re curato1, ponendosi di fat-to all’avanguardia in Europacome prima nazione dotatadi una legge specifica sultrat tamento del dolore cro-nico. Sostenendo il diritto diogni cittadino a non soffrire,la legge riconosce che il do-lore, da solo, può costituireuna malattia e disciplina l’e-sercizio di tale diritto, attra-verso novità assistenziali checoinvolgono sia il personalesanitario che i pazienti. Dalla definizione di “mala-to” come, fra l’altro, “perso-na affetta da patologia dolo-rosa cronica da moderata asevera”, a quella di “terapiadel dolore” come “l’insiemedi interventi (...), rivolti aelaborare percorsi diagnosti-co-terapeutici per la soppres-

sione ed il controllo del do-lore”, appare chiaro lo sforzodel legislatore di contribuirea creare una nuova cultura dicura del dolore, mettendoconcretamente a disposizio-ne del medico tutti gli stru-menti terapeutici disponibiliin farmacopea, inclusi i far-maci oppiacei e non, tra iquali hanno un ruolo rile-vante i miorilassanti. Ai sen-si della legge, il personale sa-nitario ha adesso l’obbligodi monitorare il dolore deipazienti, a prescindere dallapatologia per la quale vengo-no ricoverati o valutati. La ri-levazione del dolore e lasomministrazione di farma-ci antalgici devono essere an-notate sulla cartella clinica,con dosaggi e risultati di sol-lievo raggiunti (concetto di“Dolore come quinto segnovitale” insieme a pressionearteriosa, frequenza cardia-ca, temperatura corporea,frequenza respiratoria).La grande innovazione rap-presentata dalla legge 38 èstata riconosciuta a livellointernazionale, tanto che laOrganizzazione delle Nazio-ni Unite (ONU) ha chiestodi adottare la legge italiana38/2010 sulle cure palliativequale "model law" per la le-gislazione mondiale in ma-teria.

La dimensione del proble-ma. I dati dello studio“Pain Proposal. Improvingthe current and future ma-nagement of chronic pain.A European consensus re-port”Il dolore cronico rappresentasenza dubbio un problemadi importanza sociale, in-nanzi tutto per la sua elevataprevalenza, ma anche inquanto influenza pesante-mente la qualità di vita delpaziente. Oltre all’impattosociale, sono molto gravi an-che le ripercussioni econo-miche: ogni anno in Italiavengono perse circa 200 mi-lioni di giornate lavorativeed a livello europeo è statocalcolato che i costi comples-sivi del dolore cronico per isistemi sanitari dei vari paesisono pari a 300 miliardi dieuro (circa il 2-3% del PILper ogni stato). Questi datisono tratti dal report pubbli-cato dalla European Pain Fe-deration (EFIC) nel 2010,denominato “Pain Propo-sal” che ha coinvolto espertiprovenienti da 15 paesi eu-ropei2. Dall’esame dei datiriportati si evince che il 19%dei cittadini europei è affettoda dolore cronico riportan-do un devastante impattosulla qualità della vita. Diquesti infatti, il 29% rischia

di perdere il posto di lavoro,nel 27% dei casi i pazienti sisentono socialmente isolatia causa del dolore e il 62% èconvinto che ci sia poca con-sapevolezza da parte del si-stema sanitario riguardo aquesto problema. Per quan-to attiene diagnosi e terapia,i pazienti con dolore cronicosi rivolgono al medico cu-rante circa 2 volte al mese, il25% si è rivolto al ProntoSoccorso ed il 22 % è stato ri-coverato a causa del dolore,la latenza media tra insor-genza del dolore e diagnosivaria da 2,2 a 5 anni, nel38% dei casi il dolore risultanon adeguatamente trattato.Nel 20% circa dei pazienticon dolore cronico addirit-tura non viene fatta la dia-gnosi (Fig. 1). Le cause del dolore cronicosono prevalentemente di ti-po muscolo-scheletrico (Fig.2) ed in queste patologie(back pain, sindromi miofa-sciali, sindrome fibromialgi-ca, ecc.) un ruolo predomi-nante è svolto dalla contrat-tura muscolare. Le strategie terapeutiche uti-lizzate per il trattamento deldolore cronico sono in pri-ma istanza rappresentate daifarmaci, seguiti dalle terapiefisiche, l’agopuntura e laosteopatia (Fig. 3).

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Nel complesso dallo studioeuropeo “Pain proposal”emerge un quadro abbastan-za drammatico riguardanteil dolore cronico, con milio-ni di persone interessate daquesta patologia che sono ingran parte diagnosticate tar-divamente, trattate in modoinadeguato e non soddisfattedelle risposte date loro daisanitari. Sulla base di questidati appare essenziale appli-care più corretti protocolli didiagnosi e cura, anche allaluce della esperienza clinicamaturata sul campo, delle li-nee guida internazionali edei modelli di studio già dis-ponibili, in ottemperanza al-le nuove prescrizioni norma-tive in materia contenutenella già citata Legge 38 del2010, considerando ancheche a questo punto il medicopuò essere chiamato a ri-spondere in sede legale adeventuali inadempienze re-lative alla gestione dei pa-zienti con dolore cronico.

La Sindrome Fibromialgicacome modello di studiodel dolore cronicomuscolo-scheletricoTra le patologie caratterizza-te da dolore cronico musco-lo-scheletrico la SindromeFibromialgica (FMS) è fra lepiù studiate e può essere per-tanto considerata un impor-tante modello fisiopatologi-co per la comprensione dellapatogenesi e delle modalitàterapeutiche del dolore cro-nico.

Epidemiologia, definizionee diagnosi della FMSIn base al primo studio dipopolazione italiano pub-blicato nel 2006 la prevalen-za della FMS nella popola-zione generale del nostropaese è del 9,4% (pari a piùdi 5 milioni di individui af-fetti), mentre considerandosolo il sesso femminile si ar-

riva addirittura al 14,5%3.La FMS, caratterizzata da sof-ferenza muscolo-scheletricadiffusa e presenza di puntielettivi di dolorabilità (defi-niti tender points, da nonconfondere con i triggerpoints che sono l’elementocaratterizzante la sindrome

miofasciale), presenta aspet-ti clinici multiformi ed è de-finita da una triade sintoma-tologica tipica: dolori mu-scolari diffusi, intensa aste-nia, insonnia (sonno non ri-storatore). L’esordio può es-sere subdolo, progressivo,oppure improvviso (conse-

guente a trauma o altro fatto-re scatenante). Negli ultimi20 anni sono stati utilizzatidai reumatologi di tutto ilmondo i criteri diagnosticimessi a punto nel 1990dall’American College ofRheumatology (ACR) chestabiliscono che per la dia-

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Figura 1 - Percentuale (%) di casi di dolore cronico non diagnosticati - Suddivisione per nazioneeuropea. Modificato da (2)

TOTALE

Finlandia

Portogallo

Svezia

Belgio

Grecia

Francia

Austria

Italia

Svizzera

Norvegia

Spagna

Irlanda

Regno Unito

Germania

Olanda

16%

27%

23%

22%

22%

19%

18%

18%

18%

18%

16%

13%

13%

13%

10%

6%

Figura 2 - Diverse origini del dolore cronico. Modificato da (2)

LE CAUSE PIÙ FREQUENTIDisturbi alla schienaDolore articolareDolore cervicale

ALTRE CAUSE FREQUENTICefaleaArtrosiEmicraniaFibromialgiaNeuropatiaInterventi chirurgici/procedure medicheDolore visceraleDiabeteDolore oncologicoHerpes zoster

55%46%34%

22%18%16%13%11%10%

7%4%2%1%

gnosi di FMS deve essere pre-sente da almeno 3 mesi do-lore diffuso (cioè che interes-sa l’emisoma superiore e in-feriore, destro e sinistro co-me anche lo scheletro assia-le), associato a dolorabilitàin almeno 11 dei 18 tenderpoints. Tali criteri sono statia più riprese contestati relati-vamente alla soggettivitànella esecuzione della palpa-zione dei punti tender che,se non eseguita correttamen-te, porta a frequenti erroridiagnostici, sia da parte delmedico di medicina generale(MMG) che dello specialista.Per ovviare a questi inconve-nienti lo stesso ACR ha pub-blicato nel 2010 un nuovoset di criteri per la diagnosidi FMS, ulteriormente ag-giornati nel 20114, non piùbasato sulla conta dei tenderpoints, ma sulla sommini-strazione di due specifichescale di valutazione ad hoc(vedi Fig. 4). Tale set di crite-ri non si sostituisce al prece-dente (che rimane valido secorrettamente seguito), marappresenta una valida alter-nativa diagnostica, in parti-colare per il MMG5.

Il ruolo della geneticae delle tecniche dineuroimaging nellacomprensione dellaeziopatogenesi della FMSLa genetica gioca certamenteun ruolo importante nellapatogenesi della FMS. I pa-renti di primo grado dei pa-zienti affetti da FMS hannoun rischio 8 volte maggioredi sviluppare la malattia ri-spetto alla popolazione ge-nerale6. Inoltre i pazienti conFMS mostrano frequente-mente polimorfismo per ilgene del recettore della sero-tonina (5HTT), del recettoredella dopamina (D4) e del-l’enzima catecol-o-metil-transferasi (COMT) coinvol-to nel metabolismo della no-

radrenalina7. Esiste un’am-pia variabilità nella perce-zione del dolore tra i diversiindividui e anche questo fe-nomeno può essere spiegatosu base genetica. Infatti, re-

centemente sono state indi-viduate 3 varianti genetiche(aplotipi) del gene che codi-fica per la COMT, designatecome “bassa sensibilità do-lorifica” (LPS), “media sensi-

bilità dolorifica” (APS) e “al-ta sensibilità dolorifica”(HPS). Questi aplotipi sonopresenti nel 96% della popo-lazione ed esistono 5 possi-bili combinazioni che deter-

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Figura 3 - Tipi di trattamento del dolore cronico. La terapia farmacologica è di gran lunga il tipodi trattamento più spesso utilizzato (69%), seguito dalla fisioterapia (21%) e dalla terapia fisica(21). Modificato da (2)

Figura 4 - Nuovi criteri diagnostici per la FMS (American College of Rheumatology) Modificato da (4).

Terapia farmacologica

Fisioterapia

Terapia fisica

Massoterapia

Termoterapia caldo/freddoStimolazione nervosa

transcutaneaAgopuntura

Terapia a pressione

Osteopatia

Terapia chiropratica

Ipnosi

Altro (specificare)

Nessuno dei citati

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

OverollMainMax

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minano nel singolo indivi-duo la sensibilità al dolore.La presenza anche di un sin-golo aplotipo LPS diminui-sce di 2,3 volte la probabilitàdi sviluppare condizioni didolore cronico. L’inibizionedella COMT nel ratto com-porta un’aumentata sensibi-lità al dolore. L’aplotipo LPSdetermina livelli molto mag-giori di attività enzimaticaCOMT rispetto agli altri 2aplotipi8. Oltre al deficit del-le vie serotoninergiche e no-radrenergiche, un secondomeccanismo che sembra es-sere fondamentale nello svi-luppo della sintomatologiacaratteristica della FMS è cor-relato al marcato aumento disostanza P che è stato evi-denziato nel liquido cere-brospinale dei pazienti affet-ti da FMS9.In un prossimo futuro la dia-gnosi di FMS potrà essere ba-sata oltre che sulla determi-nazione del polimorfismogenico, in quanto test di la-boratorio sono già allo stu-dio, anche sull’impiego ditecniche di neuroimaging,quali la Risonanza Magneti-ca Funzionale (fMRI). Utiliz-zando questa nuova metodi-ca di neuroimaging, la qualeè in grado di evidenziare l’at-tività funzionale delle variearee cerebrali unitamente al-la loro morfologia, si è osser-vato infatti che dopo appli-cazione di stimolo algogenoin 16 pazienti FMS e in 16controlli, lo stimolo in gradodi provocare dolore nei pa-zienti FMS era di 2,4 Kg/cm²mentre nei controlli era di4,1 Kg/cm². Il pattern di atti-vazione cerebrale era simile(con 7 aree in comune). Lostimolo di 2,4 Kg/cm² neicontrolli attiva solo 1 areacerebrale, contro le 13 deipazienti FMS. Gli autori del-lo studio concludono che laFMS è caratterizzata da unaamplificazione corticale e

sottocorticale della percezio-ne dolorosa ed è verosimil-mente questo il meccanismoprincipale alla base dello svi-luppo di iperalgesia nei pa-zienti affetti da FMS10. Que-sta nuova metodica radiolo-gica si propone quindi in unprossimo futuro come unostrumento diagnostico es-senziale nella FMS, ed è an-che ipotizzabile un suo ruo-lo nella decisione terapeuti-ca (utilizzo di farmaci seletti-vi in base alla disfunzionedocumentabile di alcuni neu-ro trasmettitori correlabili al-le aree cerebrali che mostra-no deficit di attivazione).

Il trattamento della FMSFino ad alcuni anni fa la tera-pia della FMS era consideratadel tutto empirica, legata fon-damentalmente alla espe rien-za clinica dello specialista.Dal 2005 ad oggi sono statipubblicati 3 set di linee guida:le Linee Guida dell’AmericanPain Society (APS: 2005)11, leLinee Guida della EuropeanLeague Against Rhe umatism(EULAR: 2008)12 e le LineeGuida canadesi National Fi-bromyalgia Guideline Advi-sory Panel (NFGAP: 2012)13.Le raccomandazioni relativealla terapia farmacologicamaggiormente seguite negliultimi anni sono quelle dellaAPS: il primo intervento far-macologico deve essere rap-presentato da un miorilas-sante ad azione centrale (es.ciclobenzaprina da 10 a 30 mgal momento di coricarsi o ti-zanidina da 2 a 6 mg); per lagestione del dolore deve es-sere utilizzato il tramadolo(50-100 mg 2 o 3 volte al dì)da solo o in combinazionecon paracetamolo; in caso dirisposta insufficiente si potràassociare per la terapia deldolore un inibitore del riassor-bimento della 5HT (SSRI) dasolo oppure in associazioneai triciclici; non sono indica-

ti né i FANS né i corticoste-roidi. Nelle più recenti lineeguida dell’EULAR sono stateaggiunte le indicazioni altrattamento con duloxetina emilnacipran (inibitori dualidella ricaptazione di 5HT eNA), pregabalin e pramipexo-lo. Nelle ultime linee guidapubblicate (NFGAP) per laprima volta si pone indica-zione al trattamento del do-lore con oppiacei maggiori(metadone o tapentadolo) econ cannabinoidi.Ciclobenzaprina: questomio rilassante viene conside-rato farmaco di prima lineanelle linee guida APS. Esisto-no 2 studi sull’efficacia deltrattamento della FMS conciclobenzaprina contro pla-cebo: quello di Bennett et al,del 1988, condotto su 120pazienti14 e quello di Caretteet al del 1994 (208 pazien-ti)15. La ciclobenzaprina èstata somministrata ad unadose media giornaliera va-riabile da 10 a 40 mg e peruna durata oscillante da 4 a12 settimane. La metanalisidegli studi ha confermatoche i pazienti trattati hannoprobabilità 3 volte maggioredi presentare sia migliora-mento complessivo che disingoli sintomi16. Il proble-ma principale dell’utilizzodella ciclobenzaprina è quel-lo degli effetti collaterali; ilfarmaco è strutturalmentecorrelato ai triciclici con iquali condivide infatti gli ef-fetti collaterali (sonnolenza,secchezza delle fauci, stipsi,ecc.) che si presentano conelevata frequenza (30 % deicasi) e ne limitano quindi lasomministrazione. Tizanidina: è un miorilas-sante ad azione centrale cheagendo come agonista deirecettori alfa-2-adrenergicilocalizzati a livello spinaleriduce gli spasmi muscolari eil tono muscolare patologi-camente aumentato inter-

rompendo il circolo viziosodolore-contrattura-doloreattraverso un effetto miori-lassante che si traduce in effi-cacia antalgica17 (Fig. 5)L’utilizzo della tizanidinanella FMS ha preso l’avviodalla osservazione di Ono ecoll. che hanno documenta-to l’effetto del farmaco nel ri-durre il rilascio di sostanza Pin vitro da preparati di midol-lo spinale di ratto stimolaticon la neurotossina veratri-dina18. Ipotizzando che latizanidina avesse lo stessoeffetto in vivo sul midollospinale umano, Russell ecoll. hanno studiato 25 pa-zienti fibromialgici, sommi-nistrando per 8 settimane ti-zanidina in unica dose seralea posologia variabile da 4 a24 mg. I livelli di sostanza Pnel liquor sono diminuiti inmodo statisticamente signi-ficativo (P = 0.02) in corso diterapia con tizanidina. Solo2 pazienti hanno abbando-nato lo studio per effetti col-laterali (8 %). Clinicamentei pazienti hanno riferito unsignificativo miglioramentodel sonno, del dolore sogget-tivo e della funzione fisica.L’autore conclude così che latizanidina è ben tollerata epuò essere utile nel tratta-mento della FMS19.Nel 2000 è stato poi pubbli-cato uno studio sull’utilizzodi tizanidina nella FMS in unpiccolo campione di pazien-ti (43)20. È stato utilizzato undosaggio iniziale serale di 2mg, incrementato poi a 4 mgdopo 5 giorni e, se tollerato,a 6 mg successivamente. So-lo 6 pazienti hanno sospesola terapia per effetti collate-rali (13%). Nei restanti pa-zienti al termine del tratta-mento l’autore ha documen-tato un significativo miglio-ramento del numero di ten-der points dolenti, del FIQ(Fibromyalgia Impact Que-stionnaire) e dello score del-

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la VAS relativamente ad aste-nia, dolore e sonno. I risulta-ti sono apparsi migliori neipazienti che hanno prose-guito la attività lavorativadurante il trattamento rispet-to a quelli che sono rimastiinattivi. La tizanidina può inoltre es-sere somministrata in asso-ciazione ai FANS. Un recentestudio clinico ha dimostratoche l’associazione tra tizani-dina e aceclofenac determi-na un maggiore sollievo daldolore rispetto all’uso del so-lo miorilassante21. Inoltre latizanidina in questo tipo diassociazioni esplica un effet-to gastroprotettivo in quantoriduce la secrezione degli aci-di gastrici e protegge la mu-cosa modificando il conte-nuto delle glicoproteine ga-striche alterato dai FANS22. Oltre il sollievo dal dolore,l’associazione della tizanidi-na ad altre terapie, riduce ilconsumo stesso di FANS e al-tri farmaci comunementeutilizzati in queste condizio-ni come ansiolitici e antide-

pressivi riducendo in questomodo i loro potenziali effetticollaterali21. Antidepressivi: una recentemetanalisi pubblicata sulJournal of the American Me-dical Association confermal’efficacia dei farmaci antide-pressivi nei pazienti fibro-mialgici nei quali questi far-maci sono in grado di ridur-re il dolore e i disturbi delsonno e migliorare il tonodell’umore e la qualità di vi-ta. La metanalisi ha analizza-to 18 studi randomizzati chehanno coinvolto complessi-vamente 1.427 partecipanti.Gli studi erano tutti a brevetermine, uno solo a 28 setti-mane, un altro a 16 settima-ne e gli altri duravano nonoltre le 12 settimane. L’anali-si ha preso in esame 9 diversifarmaci antidepressivi, in-clusi 2 triciclici, 3 SSRI (ini-bitori del reuptake della se-rotonina), 2 inibitori dualidel reuptake della serotoni-na e della noradrenalina(SNRI) e 2 anti-MAO. I far-maci triciclici sono risultati i

più efficaci e sono stati i soliad avere effetto sul sintomofatica. I farmaci studiati diquesta classe sono amitritp-tilina (7 studi) e nortriptili-na (1 studio). Questi due far-maci venivano impiegati adosi variabili tra i 12,5 e i 50mg/die, molto al disotto del-le dosi per la cura della de-pressione e allineate alle do-si per la terapia del dolore. Altri antidepressivi risultatiefficaci in studi controllati so-no: paroxetina, citalopram,sertralina. Anche duloxetina,studiata su oltre 1.100 pa-zienti verso i 446 degli 8 studicon triciclici, ha evidenziatouna buona efficacia23.Tramadolo: il tramadolo èun analgesico ad azione cen-trale che agisce principal-mente mediante inibizionedella ricaptazione di nora-drenalina e di serotonina24.Il tramadolo viene commer-cializzato anche in associa-zione con paracetamolo ilquale esplica la sua azioneanalgesica mediante inibi-zione della sintesi di NO e

del rilascio di PGE2 nel siste-ma nervoso centrale. Il profi-lo di efficacia/sicurezza del- l’associazione paracetamo-lo/tramadolo nel trattamen-to della FMS è stato valutato,fra l’altro, nel corso di un in-teressante studio pubblicatoda Bennet et al sull’AmericanJournal of Medicine. Obiettivo dello studio indoppio cieco, randomizzato,controllato con placebo eraquello di valutare l’efficacia ela tollerabilità dell’associa-zione analgesica paraceta-molo 325 mg + tramadolo37,5 mg nel trattamento deldolore da FMS. Lo studio èstato condotto su 315 pa-zienti adulti (19-75 anni)con diagnosi di fibromialgiasecondo i criteri dell’Ameri-can College of Rheumato-logy. Al termine dello studioi pazienti trattati con parace-tamolo + tramadolo hannomanifestato un’intensità deldolore significativamente in-feriore e un sollievo del do-lore significativamente supe-riore rispetto ai pazienti trat-tati con placebo. Nessun evento avverso graveè stato associato dagli osserva-tori al trattamento in studio25.Pregabalin: il più ampio stu-dio randomizzato controplacebo mai effettuato in pazienti con FMS (n=529) è stato condotto con prega-balin, su 4 bracci di tratta-mento: 150 mg=132 pz; 300mg=134 pz; 450 mg=132 pz;placebo=131 pz. I risultaticonfermano che pregabalinal dosaggio di 450 mg riducein modo statisticamente si-gnificativo dolore ed asteniae migliora la qualità del son-no e della vita (SF-36). Le so-spensioni del trattamentoper effetti collaterali sonostate nell’ordine del 9%. Su queste basi pregabalin èstato approvato dalla FDAper il trattamento della FMSil 21 giugno del 200726.

Figura 5 - Meccanismo d’azione della tizanidina: il legame della tizanidina ai recettori alfa-2-adrenergici localizzati a livello spinale riduce il rilascio di amminoacidi eccitatori nel midollospinale, facilita l’azione della glicina ed inibisce i neuroni motori. (SHEIK)

Navizan agisce comeagonista dei recettorialfa-2 adrenergici8

Recettorialfa-2 adrenergici

Recettori pergli aminoacidi

eccitatori

Aminoacidieccitatori

Navizan riduce il rilasciodi aminoacidi eccitatori

nel midollo spinale8

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Duloxetina: la duloxetina èstata approvata dalla FDAper il trattamento della FMSil 13 giugno del 2008. Fra glistudi più interessanti citia-mo uno studio randomizza-to in doppio-cieco controplacebo condotto su 354 pa-zienti FMS con depressione(26%) o senza depressione(74%). Nei 3 bracci dellostudio è stata somministrataduloxetina al dosaggio di 60mg (118 pazienti) e 120 mg(116 pazienti); vs placebo(120 pazienti). L’obiettivodella riduzione di almeno il30% del dolore è stato rag-giunto con duloxetina 60 mge 120 mg con p<0,001 ri-spetto al placebo. L’effettosul dolore è indipendentedall’effetto sull’umore e nonè correlato alla presenza omeno di depressione. Ambe-due i dosaggi sono stati bentollerati27.Milnacipran: la FDA in data14 Gennaio 2009 ha appro-vato l’utilizzo di milnaci-pran per la terapia della FMS.Il farmaco è un inibitoreduale della ricaptazione diserotonina e noradrenalina,già indicato per la cura delladepressione da moderata asevera e per la terapia del do-lore cronico. L’efficacia e lasicurezza del farmaco in que-sta indicazione sono statevalutate nel corso di 2 studi,il primo a 6 mesi ed il secon-do a 3 mesi, che hanno coin-volto 2.084 pazienti (1.460milnacipran, 624 placebo),affetti da FMS. Questi studi hanno eviden-ziato che il milnacipran, alladose di 100-200 mg/die, di-mostra una efficacia statisti-camente significativa e clini-camente rilevante nel mi-gliorare il dolore, la funzio-nalità fisica e la valutazionecomplessiva dello stato disalute da parte del paziente.In questi 2 studi, il farmacoha determinato una riduzio-

ne statisticamente significa-tiva e clinicamente rilevanterispetto al basale, di almenoil 30% del dolore e una ele-vata percentuale di pazientisi sono dichiarati “miglioratimoltissimo”28. Oppiacei: il dolore neuropa-tico per molto tempo è statoconsiderato totalmente resi-stente agli oppiacei, tantoche questi farmaci non veni-vano prescritti in tale condi-zione. Più recentemente ilconsenso clinico sull’impie-go degli oppiacei è andatoaumentando come conse-guenza di numerosi studi diefficacia nelle varie forme didolore neuropatico. Tra glioppiacei i più efficaci in que-sto tipo di dolore sono risul-tati essere il metadone, l’os-sicodone e l’idromorfone; diparticolare interesse la recen-te commercializzazione diTapentadolo, capostipite diuna nuova classe di oppia-cei, denominati MOR/NRIin ragione del duplice mec-canismo d’azione (legame airecettori oppiacei MOR edinibizione della ricaptazionedi noradrenalina). Il Tapentadolo è stato inseri-to, unitamente al metadone,nelle nuove linee guida ca-nadesi (NFGAP: 2012) per laterapia della FMS come far-maco di seconda linea dopoil paracetamolo ed il trama-dolo. Oltre al classico mecca-nismo di azione basato sullaazione sui recettori MOR a li-vello spinale che si traducein un potenziamento dellevie inibitorie discendenti, èstato dimostrato che gli op-piacei hanno anche effettiperiferici. La infiammazionedei tessuti periferici porta adun aumento del coupling traproteina G e recettori deglioppiacei. Il rilascio di oppio-di endogeni a tale livello ini-bisce la eccitabilità dei neu-roni sensitivi e blocca il rila-scio di neuropeptidi ad azio-

ne proinfiammatoria e que-sto conduce alla azione anal-gesica29.Cannabinoidi: l'utilizzo diderivati della cannabis nellaterapia del dolore cronico èstato oggetto di numerosi di-battiti negli ultimi anni30.L'uso terapeutico del nabilo-ne (cannabinoide sintetico)è permesso in Canada per iltrattamento del dolore cro-nico ed il farmaco è stato in-trodotto nelle linee guidaNFGAP 2012 sulla base didue studi pubblicati nei qua-li l'uso di nabilone ha porta-to ad un significativo miglio-ramento del dolore e dellaqualità del sonno nei pa-zienti affetti da FMS31, 32.

Il dolore come malattia:il trattamento del dolorecronicoSulla base di quanto espostoin precedenza, lo studio del-la FMS si conferma come im-portante modello per dimo-strare una base neurofisiolo-gica ben definita alle patolo-gie caratterizzate da dolorecronico muscolo-scheletricoed una predisposizione ge-netica nella determinazionedella sensibilità dolorifica diogni individuo. Ne deriva ilnuovo concetto di dolore co-me malattia e non più solocome sintomo. Un sintomopuò essere trattato come tale,una malattia va interpretatae curata in base alle cause:ciò comporta un differenteapproccio alla terapia deldolore cronico, che preveda,fra l’altro, l’utilizzo sinergicodi farmaci non oppioidi(miorilassanti, benzodiaze-pine, analgesici, etc), antide-pressivi ad azione analgesicae oppiacei maggiori. L’OMS, già da diversi anniha messo a punto una scaladi trattamento del doloreche riassume in modo moltoefficace le più recenti lineeguida sull’argomento33, co-

dificando anche le principaliclassi farmacologiche dispo-nibili in farmacopea (Fig. 6).La scala della OMS appareparticolarmente interessantenon solo perché offre al cli-nico uno schema sempliceed efficace di intervento e digraduazione progressiva del-l’offerta terapeutica, ma an-che perché ben introduce unmoderno approccio alla te-rapia del dolore: la terapiaanalgesica multimodale.

Il concetto di analgesiamultimodaleIl concetto di analgesia mul-timodale, o equilibrata, hafatto la sua comparsa in let-teratura già a partire dallaprima metà degli anni no-vanta (Fig. 7). L’idea di baseè di sfruttare i diversi mecca-nismi e siti di azione dei far-maci analgesici, prevedendol’utilizzo di miorilassanti eFANS, oppure degli oppioidiin associazione con parace-tamolo, con l’obiettivo di ot-tenere un potenziamento si-nergico dell’effetto analgesi-co, che consenta nel contem-po una riduzione del dosag-gio dei singoli principi attivied in definitiva l’ottimizza-zione del rapporto rischio/beneficio del trattamentoconsiderato nella sua globa-lità. Sul piano pratico ciòpuò essere ottenuto utiliz-zando formulazioni farma-ceutiche a dosaggio fisso, ca-ratterizzate da una maggiormaneggevolezza e da una fa-cilitata compliance del pa-ziente, o da protocolli tera-peutici che prevedano lasomministrazione diversifi-cata di più molecole a dosag-gio ovviamente personaliz-zato. L’utilizzo di associazio-ni a dosaggio libero, in teo-ria maggiormente individua-lizzabili ma in pratica grava-te da maggiori difficoltà di ti-tolazione e di aderenza altrattamento da parte del pa-

ziente, richiede particolareattenzione soprattutto nelsoggetto anziano34. Il vantaggio di questo tipo diapproccio risiede nella pos-sibilità di sfruttare i diversisiti di azione ed i profili far-macodinamici sinergici deidiversi farmaci utilizzati, icui meccanismi di azionenon si sovrappongono masono complementari.Ciò fa sì che la loro associa-zione sinergica determini unlivello di analgesia superiorea quello atteso dalla sempli-ce somma delle loro singoleattività analgesiche.

ConclusioniLa lotta contro il dolore èuna delle sfide più impor-tanti con cui i medici di ogniepoca hanno dovuto cimen-tarsi. Oggi la moderna far-macopea e soprattutto unnuovo approccio nei con-fronti del dolore cronico, vi-sto non più come sintomoma come malattia vera e pro-pria, rendono non solo pos-sibile ma anche necessarioun approccio clinico mirato,finalizzato al controllo deldolore stesso ed alla riduzio-ne delle gravi conseguenzeche esso provoca nel vissutoquotidiano del paziente. Per vincere questa battaglia ènecessario apprendere lemodalità di una corretta dia-gnosi e terapia del dolorecronico, che prevedono l’uti-lizzo secondo vari schemi diassociazione di differenti far-maci, tra i quali i miorilas-santi rivestono un ruolo diprimo piano. Fortunatamente la disponi-bilità di linee guida condivi-se e di modelli di studio deldolore basati sull’esperienzamaturata in questi ultimi an-ni nel trattamento di patolo-gie croniche come la FMS,costituiscono un valido sup-porto alla pratica clinicaquotidiana.

Figura 6 - Classificazione dei farmaci analgesici secondo l’OMS. Modificato da (33)

Figura 7 - Modello di analgesia multimodale. Modificato da (34).

DO

ANSFFANSAnalgesici centraliAcetaminofeneAlfa-2-agonistiOppioidi

OLORE

TRAUMA

perifericoNocicettore

NMDA-AntagonistiAlfa-2-agonistiOppioidiAnestetici locali

re

ascendenteInput

Corno dorsaleradice dorsaleGanglio della

discendenteModulazione

dente

o dorsale

Inibitori COX-2ANSF

Anestetici locali

Anestetici locali

perifericoNervo

spino-talamico rattoT

b to CO

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10 osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2016

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