ORMONOTERAPIA IMMUNOTERAPIA TERAPIE A … · stomaco, esofago e collo dell’utero. Agenti...

ANTITUMORALI CHEMIOTERAPIA

Agenti alchilanti Antimetaboliti Antibiotici citotossici Alcaloidi della vinca

ORMONOTERAPIA IMMUNOTERAPIA TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLARE

TERAPIA MEDICA NEI TUMORI

La terapia medica comprende tre categorie di farmaci

Citotossici o antiproliferativi: Farmaci di sintesi (chemioterapici) Prodotti naturali (antibiotici, alcaloidi, enzimi)

Ormoni o antiormoni (terapia endocrina) Farmaci biologici

TIPI DI CHEMIOTERAPIA

Mono-chemioterapia

Poli-chemioterapia

Chemio-ormonoterapia

PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIAAttualmente il termine chemioterapia indica tutti i composti utilizzati nella terapia antitumorale.

In base al rapporto tra attività citotossica e ciclo cellulare, i farmaci antitumorali sono classificati in

CICLO-NON-SPECIFICI (classe I) con azione indipendente dalla presenza delle cellule in ciclo

CICLO SPECIFICI a loro volta distinguibili in: - FASE-SPECIFICI (classe II) - FASE-ASPECIFICI (classe III).

TERAPIA MEDICA NEI TUMORI

Un’altra classificazione suddivide i farmaci

citotossici in VIII categorie sulla base sia della

struttura chimica che del meccanismo di azione

CLASSI DI FARMACI CHEMIOTERAPICI

1) Agenti alchilanti2) Mostarde azotate ( mecloretamina, ciclofosfamide…)3) Nitrosuree ( carmustina, lomustina)4) Alcansulfonati ( busulfan)5) Aziridine6) Procarbazina7) Composti di coordinazione del platino ( cisplatino,

carboplatino, oxaliplatino)8) Antimetaboliti ( antagonisti dell’acido folico, analoghi

delle purine, analoghi delle pirimidine)

Agenti alchilanti

Gli A. alchilanti contengono gruppi chimici in grado di formare legami covalenti con il DNA, impedendone cosi la replicazione e la trascrizione.

Le cellule in fase di proliferazione, ed in particolare quelle in fase G1tardiva o S, sono le più suscettibili agli effetti degli alchilanti.

Agenti alchilanti

Tutti gli agenti alchilanti provocano mielodepressione e causano disturbi gastrointestinali.

Inibizione della gametogenesi aumentato rischio di leucemia acuta non

linfoblastica

Agenti alchilanti

Derivati dalla mostarda azotata Nitrosouree Aziridine Mitomicina C Tetrazine A. alchilanti non classici Derivati del platino

Agenti alchilantiDerivati dalla mostarda azotata

Le mostarde azotate sono chimicamente correlate alla mostarda sulfirica, gas tossico vescicante utilizzato la prima guerra mondiale.

Agenti alchilantiDerivati dalla mostarda azotata

Ciclofosfamide Ifosfamide Melfalan Cloranbucile Busulfan

Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata

Ciclofosfamide (CFM) E´ un profarmaco, per agire deve essere

attivata mediante metabolizzazione da parte del sistema microsomiale epatico, in particolare dalle ossidasi a funzione mista P-450-dipendenti.


Ciclofosfamide (CFM) Farmacocinetica

efficacia simile se somministrato per via orale o endovenosa.

Biodisponibilità 90% T1/2 6.5 ore


Ciclofosfamide (CFM) Tossicità

DLT neutropenia (nadir 7-14) recupero 2WKS nausea, vomito e alopecia cistitite emorragica (dovuta al suo metabolita

acroleina (idratazione e MESNA che lega la acroleina nell’uretra mediante i suoi gruppi sulfidrici )


Ciclofosfamide (CFM) Uso clinico

La CFM viene utilizzato sia in mono che in poli chemioterapia:

C. della mammella e Gastrico Polmone a piccole cellule linfoma non Hodgkin, mieloma multiplo e

leucemie Sarcoma e osteosarcoma T. pediatrici ( neuroblastoma, Ewing)


Ifosfamide (IFM) Come la CFM é un profarmaco, per agire

deve essere attivata mediante metabolizzazione da parte del sistema microsomiale epatico, in particolare dalle ossidasi a funzione mista P-450-dipendenti.


Ifosfamide (IFM) Farmacocinetica

Biodisponibilità vicina 100% meno tossico se somministrato per via

endovenosa. (1.5 - 2.5 g/m2/die per 3)

T1/2 7; 15% non modificato nelle urinare

(5 g/m2/die )T1/2 15; 50% non modificato nelle urinare


Ifosfamide (IFM) Tossicità

DLT neutropenia (nadir 7-14) recupero 2WKS nausea, vomito e alopecia nel 100% cistitite emorragica (dovuta al suo metabolita

acroleina (idratazione e MESNA che lega la acroleina nell’uretra mediante i suoi gruppi sulfidrici )

prima del MESNA la DLT era la cistite emorragica


Ifosfamide (IFM) Uso clinico

La IFM viene utilizzato sia in mono che in poli chemioterapia:

C. del testicolo, collo dell’utero, mammella Polmone a piccole cellule linfoma non Hodgkin Sarcoma e osteosarcoma T. pediatrici ( rabdiomiosarcoma, Ewing)


Melfalan Farmacocinetica

somministrabile sia per via orale che endovenosa.

La cimetidina e gli alimenti possono diminuire l’assorbimento

VD corrispondente al volume di acqua corporale

eliminazione bifasica T1/2 6-8 60-90 min


Melfalan Uso clinico

linfoma c. dell’ovaio mieloma multiplo ad alte dosi - c. mammella


Melfalan Tossicità

DLT leucopenia e piastrinopenia; Nadir 14-21gg; recupero 28 gg

vomito


Cloranbucile Uso clinico

leucemia linfatica cronica linfoma non Hodgkin


BusulfanUso clinicoPresenta una tossicità selettiva per le cellule precursori dei mieloblastileucemia mieloide cronica

Agenti alchilantiNitrosouree

Derivati che incorporano una molecola di cloretilio nello scheletro della nitrosurea

In mezzo acquoso vengono rapidamente decomposti ed vengono formati spontaneamente i gruppi alchilanti attivi, non per degradazione enzimatica

Agenti alchilantiNitrosouree

Carmustina Lomustina Streptozotocina

Agenti alchilanti Nitrosouree

Carmustina Induce rapidamente legami DNA-proteine più tardi DNA-DNA inibisce:

la captazione cellulare di nucleotidasi l’attività della DNA polimerasi sintesi dell’ RNA e proteine


Carmustina Farmacocinetica

si somministra per via endovenosa. eliminazione bifasica T1/2 6 e 22 min,

indipendentemente dalla dose.


Carmustina Uso clinico

tumori cerebrali mieloma multiplo linfoma di Hodgkin


Carmustina Tossicità

DLT neutropenia e piastrinopenia; Nadir 3 -5 wks;

la tossicità ematologica è cumulativa nausea e vomito (è richiesta la profilassi

antiemetica) la cimetidina puo’ aumentare la tossicità della

carmustina


Lomustina simile alla carmustina, si somministra per

via orale è attiva contro linfomi, tumori cerebrali e

carcinoma polmonare a piccole cellule


Streptozotocina E’ un antibiotico di origine naturale L’attività alchilante è mediata dalla

formazione di ioni metilcarbonio Inibisce il metabolismo delle pirimidine e di

enzimi chiave della gluconeogenesi. Il principale uso clinico è nei tumori insulari

pancreatici, solo o con 5-FU

Agenti alchilantiAziridine

Tiotepa E’ un agente alchilante polifunzionale derivato

dalla etilenamina che contiene tre gruppi di aziridina.

Si somministra per via endovenosa o intracavitaria nel trattamento intravescicale del carcinoma superficiale della vescica.

Agenti alchilantiMitomicina C

E’ un antibiotico naturale contenente gruppi di aziridina e carbamato.

Uso clinico in combinazione con altri f.: c. ano, gastrico, pancreas, colon, polmone e

mammella; e trattamento intravescicale del T. superficiale della vescica.

Agenti alchilantiMitomicina C

Tossicità: DLT ematologica nausea, vomito e anoressia alopecia, mucosite tossicità renale con aumento della creatinina la co-amministrazione con adriamicina aumenta

la carditossicità di questa.

Agenti alchilantiTetrazine

Dacarbazina (DTIC) Temozolamide

Agenti alchilanti Tetrazine

Dacarbazina (DTIC)

E’ un prodotto di sitesi analogo del precursore delle purine 5-amino-imidazol-4-carboxamide. Non sembra agire come antimetabolite.

Inibisce la sintesi del DNA ed in minor misura dell’ RNA e delle proteine.


Dacarbazina (DTIC) Uso clinico

melanoma maligno linfoma di Hodgkin sarcomi dei tessuti molli

Tossicità DLT nausea e vomito

interazioni fenitoina e fenobarbital aumentano l’attività interleuchina-2 aumenta l’eliminazione 38%


TemozolamideAncora in sperimentazione, penetra nel SNC Uso clinico

tumori cerebrali melanoma maligno

Tossicità DLT ematologica

Agenti alchilantiA. alchilanti non classici

Exametilmelamina Procarbacina

Agenti alchilantiDerivati del platino

Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino


Cisplatino E’ un metallo pesante costituito da un atomo di

platino unito covalentemente a due atomi di cloro e due gruppi aminici.

E’ stabile nel plasma dove c’é unalata concentrazione di cl. All’interno della cellula dove c’è una bassa concentrazione di cl si produce l’idrolisi dei ioni cl e si forma il prodotto attivo capace di legarsi in maniera covalente al DNA.


Cisplatino Attività clinica:

ha un ampio spettro di attività antitumorale, essendo il farmaco più attivo in vari tipi di neoplasie.

Costituisce un farmaco fondamentale nella polichemoterapia del trattamento dei tumori germinali e dei tumori: ovario, polmone (a cellule piccole e non), vescica, testa e collo, stomaco, esofago e collo dell’utero.


Cisplatino Tossicità:

nefrotossicità dose dipendente nausea e vomito importanti( si richiede

trattamento con antagonisti 5HT3. Ototossicità neuropatia periferica sensitiva


Carboplatino Simile al cisplatino (seconda generazione)

con differente profilo tossico: DLT: piastrinopenia


Oxaliplatino Simile al cisplatino (seconda generazione)

con differente profilo tossico: DLT: neuropatia sensitiva dose dipendente

Uso clinco: carcinoma del colonretto assieme al 5-FU e

A.folico

Antimetaboliti

Antagonisti dell´acido folico Fluoropirimidine Citarabina (ara-c) Gemcitabina Azacitidina Analoghi delle purine

AntimetabolitiAntagonisti dell´acido folico

Metotrexate E’ un analogo dell’acido folico che inibisce la

deidrofolato riduttasi, enzima che catalizza la conversione del diidrofolato a tetraidrofolato.

La deplezione intracellulare di tetraidrofolato, inibisce la sintesi di DNA e delle purine.

AntimetabolitiAntagonisti dell´acido folico

Metotrexate Attività clinica:

ha un ampio spettro di attività antitumorale, essendo usato in vari tipi di neoplasie.Carcinoma della mammella, testa e collo vescica e t. trofoblasticiAd alte dosi linfoma nh e osteosarcoma

Tossicità: DLT gastrointestinali ed ematologiche

AntimetabolitiFluoropirimidineFluorouracile (5-FU)

E’ una pirimidina fluorata che all’interno della cellula viene trasformata nel falso nucleotide 5-fluorodesossiuridilmonofosfato

emivita di pochi minuti Si usa nella terapia di molti tumori:

GI, H&N, mammella

AntimetabolitiFluoropirimidineFluorouracile (5-FU)

Tossicità: DLT mielosoppressione se somministrata in

bolo x 5gg q 3-4 settimane DLT diarrea e mucosite se infusione continua

per 5gg. Altre tossicità:

eritrodistesia palmoplantare, iperpigmentazione cutanea, ischemia coronarica.

Agenti che interagiscono con le topoisomerasi

Antracicline Etoposido (VP-16-213) Teniposido Derivati della camptotecina Altri


Antracicline naturali (I generazione)

doxorubicina (adriamicina) caelyx (doxil) daunomicina

sintetici (II generazione) epirubicina idarubicina


doxorubicina tossicità

neutropenia mucosite cardiotossicità alopecia


Derivati della camptotecina topotecan irinotecan (CPT-11) 9-aminocamptotecina (9-AC) Exatecan (DX-8951f)

Agenti che interagiscono con i microtubuli

Alcaloidi della vinca Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina

Taxani Paclitaxel (taxolo dal taxus brevifolia) Docetaxel (taxotere dal taxus baccata)

1

Nuovi farmaci antitumorali

• “Targeted Therapy” “Terapia molecolare mirata”• Antiangiogenetici• Anti HER (human epidermal growth factor

receptors)• Altri

2

Targeted TherapyTerapia molecolare mirata

• Farmaci che agiscono su un bersaglio specifico, presente solo nelle cellule tumorali: Recettori

proteine

Geni

Martin J. Edelman, MD (modificata)

Targeted Therapy

3

Imatinib inizia l’era della terapia molecolare mirata

• Imatinib compete con l’ATP sul legame della proteina bcr-abl impedendone la fosforilazione.

• La presenza del cromosoma Filadelfia, nella LMC, produce la proteina Bcr-abl

• Imatinib è TKI sul recettore c-kit presente nei GIST

4

1787 Dr John Hunter usa per la prima volta il termine angiogenesi

5

“Sprouting Tumor”:Angiogenesis as an Anticancer Treatment.

Somaticmutation

Smallavascular

tumor

Tumor secretion of proangiogenic

factors stimulates angiogenesis

Rapid tumor growth and metastasis

Angiogenic inhibitors may reverse this process

Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.

“tumor angiogenesis factor” (TAF)

6Relf et al., Cancer Research, 57:953, 1997

bFGF bFGF

VEGF

bFGF

VEGF

PDGF

bFGF

VEGF

PDGFIL-8

Tumors Progressively Make More Angiogenesis Stimulators

bFGF = Basic fibroblast growth factorVEGF = Vascular endotelial growth factorPDGF = Platelet Derived growth factor

7

bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.

Genes implicated in tumorigenesis

(p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)

Growth factors, hormones (EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1, IL-6,

estrogen)

Environmental factors (hypoxia, pH)

Increased VEGF levels

VEGF: A Key Mediator of Angiogenesis

8

VEGF-R

1) Dominio extracellularecon elevata affinità per il fattore di crescita

2) Dominio transmembrana3) Dominio catalitico

responsabile dell’attivita chinasica

9

PP

PP

ANGIOGENESIS

Survival Proliferation Migration

PLC FAKPI3-K Ras

IP3PKC AKT Paxillin MAPK

ANGIOGENESIS

Survival Proliferation Migration

PLC FAKPI3-K Ras

IP3PKC AKT Paxillin MAPK

VEGF

VEGFR binding and activation

Endothelial cellactivation

VEGF: A Key Mediator of Angiogenesis

PLC = fosfolipasi CPI3-K = fosfstidil inositolo 3 fosfato KinasiFAK = Focal adhesion kinase Ras = Rat SarcomaMAPK = mitogen-activated protein kinase

10

Farmaci inibitori dell’angiogenesi

• Extracellulari Bevacizumab

Aflibercept

• Intracellulari “TKI” “Piccole molecole” inibitori della tirosin chinasi

mTOR-I (mammalian “Target Of Rapamycin”-Inhibitors)

11

Bevacizumab

VEGF isoforms recognised by hypervariable murine

antibody fragment

Human IgG-1

• approvato nel 2004 dalla FDA per la cura del cancro del colon retto.

• 93% umano, 7% murino

• Lega tutte le isoforme di VEGF con alta affinità (Kd = 8x10

–10M)

• Emivita 17–21 giorni

• Inibisce tutte le funzioni di VEGF:

• Sulle cellule endoteliali dei vasi

• Sulle cellule non endoteliali (dendritiche, monociti)

12

Targeting VEGF:The Bevacizumab Story

PP

PP

VEGFBevacizumab

13

VEGFBevacizumab

PP

PP

VEGF Activation BLOCKED

Targeting VEGF:The Bevacizumab Story

14

Sopravvivenza libera da progressione: IFL + placebo, 6,2 mesi; IFL + bevacizumab, 10,6 mesi (p<0,001)Risposta obiettiva: IFL + placebo, 34,8%; IFL + bevacizumab, 44,8% (p=0,004)

Bevacizumab + irinotecan, 5-fluorouracile e acido folinico

Hurwitz e coll. New Engl J Med, 2004

15

Median PFS:Bev/IFN- = 10.2 monthsIFN- = 5.4 months(HR=0.63, P=0.0001)

Prob

abilit

y of

bei

ng p

rogr

essi

on-fr

ee

Bevacizumab plus IFN- Median PFS Versus IFN-alone

Number of patients at risk:IFN- 322 137 59 15 0Bev/IFN- 327 196 107 18 0

Time (months)0 6 12 18 24

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Median PFS:Bev/IFN- = 8.4 months IFN- = 4.9 months(HR=0.71, P<0.0001)

Prob

abilit

y of

bei

ng p

rogr

essi

on-fr

eeNumber of patients at risk:IFN- 363 145 77 47 36 30 16 13 7Bev/IFN- 369 218 129 84 55 37 26 20 10

Time (months)0 6 12 18 24 30 36 42 48

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

1. Escudier B, et al. Lancet 2007; 2. Rini B, et al. ASCO 2009

CALGB 902062AVOREN1

16

Prob

abilit

y of

sur

viva

l

Patients at risk (n)IFN-α + Bev 327 278 237 194 157 124 84 27IFN-α 322 262 216 177 141 113 78 22

0 6 12 18 24 30 36 42Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

IFN-α + bevacizumab (n=327)IFN- α (n=322)

*Stratified by Motzer score and region 1. Escudier B, et al. ASCO 2009; 2. Rini B, et al. ASCO 2009

Final OS Analysis: AVOREN and CALGB 90206

Prob

abilit

y of

sur

viva

lTime (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

IFN- α + bevacizumab (n=369) IFN- α (n=363)Median OS:18.3 months17.4 monthsStratified log-rank P=0.069

Patients at risk (n)IFN-α + Bev 369 314 242 190 160 139 116 94 42 17 2IFN-α 363 286 221 177 148 118 98 64 37 10 1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

AVOREN1 CALGB 902062

Median OS:23.3 months21.3 monthsStratified log rank P=0.1291

17

How Does Bev Enhance Chemo Efficacy? Applying a Brake During the Break

• Clinical implications of antiangiogenic therapies

Hudis CA. Oncology (Williston Park). 2005;19(4 suppl 3):26-31.

1010

108

106

1012

0 3 6 9Wks

Tum

or C

ell N

umbe

r

Chemotherapy q21d Chemotherapy q21d + anti-VEGF agent

More effectivetumor cell kill

Slower regrowthbetween cycles

Improvedantitumoreffect

1010

108

106

1012

0 3 6 9

18



Aflibercept



19

Aflibercept (AVE0005 or VEGF Trap) is a recombinantly-produced fusion protein

• Fusione del dominio extracellulare del recettore umano VEGF con la porzione Fc della IgG1 umana.

• contiene il dominio 2 dal VEGFR1 fuso al dominio 3 dal VEGFR2, a sua volta fuso con il dominio Fc della IgG1 umana.

• AVE0005 è una glicoproteina con maggiore affinità per VEGF-A (KD 0.5 pM) del bevacizumb ( 800 pM)

20

VEGF Trap

PP

21

PP

VEGF Trap

22

VEGF Trap

23

VEGF Trap

VEGF Trap

Fc portion

PP

PP

VEGF

24

VEGF Trap

VEGF Trap

Fc portion

PP

PP

VEGF

25

PP

PP

VEGF Trap

VEGF Activation BLOCKED

VEGF TrapVEGF

26



Aflibercept



27


• “TKI” “Piccole molecole” inibitori della tirosin chinasi Sorafenib BAY 43-9006 (2005)

Sunitinib SU-11248 (2006)

Pazopanib VEG 108844 (2010)

Axitinib AG 013736

Tivozanib AV-951

28

PP

PP

Tyrosine Kinase Inhibition and VEGF

TKI

Downstream phosphorylation BLOCKED

VEGF

29

Reduction of Tyrosine Kinase Activity by Multitargeted TKIs

KinaseInhibition

Sunitinib (IC50, nM)[1,5]

Axitinib(IC50, nM)[2]

Sorafenib(IC50, nM)[3]

PTK/ZK(IC50, nM)[4]

Tivozanib (IC50, nM)[5]

Pazopanib(IC50, nM)[5,6]

VEGFR-1 2 1.2 - 77 0.21 10

VEGFR-2 4# 0.25 90 37 0.16 30

VEGFR-3 17 0.29 20* 620 0.24 47

PDGFR-β 39# 1.7 57* 580 1.72 84

Raf - - 6 3600[7] - -

c-Kit 1# 1.6 68 730 1.63 74

FLT3 8 - 58 - -

EGFR > 10,000 > 3000 > 10,000 > 10,000 > 10,000 -

Assay In vitro biochemical kinase assay, except where indicated as # (cellular assay)

*Murine-based protein used.1. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. 2 Herbst et al. Presented at 16th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. Sept 28- Oct 1, 2004. 3 Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 4 Wood JM, et al. Cancer Res. 2000;60:2178-2189. 5 Chow L and Eckhardt G, J Clin Oncol 2007;25:884-896. 6 Podar K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:19478-19483. 7 Hess-Stumpp H, et al. ChemBioChem 2005;6: 550–557. 8 Kim D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4070-4076. 9 Carlomagno F. et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:326 – 334. 10 Carlomagno F. et al. Cancer Res 2002;62:7284-7290.

30

Tumor cell membrane

VEGFR

P13K

AKT

mTOR

VEGFR

Raf

Mek

Ras

Erk

Targeted Agents Inhibit Multiple Pathways Involved in Normal Cell Growth and Cancer

Tumor blood vessel endothelial cell membrane

PDGFR

P PP P

KIT PDGFR

PP P P P P P P P P P P

Pericyte

VEGF-A

VEGFR = endothelial growth factor receptor; PDGFR= platelet-derived growth factor receptor;KIT= stem cell factor receptor

Nucleus Transcription Factors

Cell adhesionCell survival

Cell proliferation

ApoptosisCell differentiation

Angiogenesis

P P PP

Sunitinib

Sorafenib

Pazopanib

Sunitinib

Sorafenib

Pazopanib

Bevacizumab

TemsirolimusSorafenib

SCF PDGF

31

Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and Multitargeted Agents

Tumor cell

PericyteAngiogenic growth factors

O2

Endothelial cell

32

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

CELL ACTIVATION / SURVIVAL

MIGRATIONPROLIFERATION

MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS

VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D

Endothelial Cell

VEGF-R1 (Flt-1)

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-R3 (Flt-4)

33

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

CELL ACTIVATION / SURVIVAL


MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS

VEGF-B VEGF-C VEGF-D

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-A

Bevacizumab

VEGF-R3 (Flt-4)

VEGF-R1 (Flt-1)


MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS

34LYMPHANGIOGENESIS

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D

Sorafenib

Bevacizumab

AxitinibSunitinib


MIGRATION



MIGRATION


CELL ACTIVATION SURVIVAL

Raf

MEK

ERKp38MAPK

CELL ACTIVATION SURVIVAL

Raf

MEK

ERKp38MAPK

VEGF-R3 (Flt-4)

VEGF-R1 (Flt-1)

Tivozanib

Ras PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

LYMPHANGIOGENESIS

Pazopanib

35


Tumor cell

Pericyte PDGF

O2

Endothelial cell

36

Pericyte

PDGF-B

PDGF-Rβ

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION

37

PDGF-B

PDGF-Rβ

Pericyte

PTK/ZKSunitinibSorafenib Pazopanib

Tivozanib



Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

38


Tumor cell

Pericyte

Paracrine factors

O2

SOURCE: Angiogenesis Foundation

Endothelial cell

39

Tumor Cell

KIT Multiple Growth Factors

RET Flt-3

CELL PROLIFERATIONSURVIVAL

PI3K

Akt

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

Src

Rac1

JNK

40

KIT Multiple Growth Factors

RET Flt-3

Tumor Cell

Src

Rac1

JNK

Ras


PI3K

Akt

Raf

MEK

ERKp38MAPK

Sorafenib

PTK/ZK

Sunitinib

Vandetanib Motesanib

Src

Rac1

JNK

Ras


PI3K

Akt

Raf

MEK

ERKp38MAPK

41

Tumor Angiogenesis: Cells and Pathways

Tumor cell

PericyteAngiogenic growth factors

O2

Endothelial cell

Paracrine factors

PDGF

42

Anti-VEGF Class Toxicities

• Hypertension• Fatigue• Increased clotting

events• Bleeding (epistaxis,

pulmonary hemorrhage, tumor associated)

• Headache• Neurologic events

• Liver enzymes• Pain at tumor sites• Proteinuria• Hypothyroidism?

43

Multitargeted TKI Toxicities

• Hypertension

• Fatigue

• Increased clotting events

• Bleeding (epistaxis, pulmonary hemorrhage, tumor associated)

• Headache

• Neurologic events

• Liver enzymes

• Pain at tumor sites

• Proteinuria

• Hypothyroidism? And…

• Skin rash

• Myelosuppression

• Nausea/vomiting

• Diarrhea

• Others

49

PFS in Overall Study Population

Patients at riskPazopanib 290 159 76 29 6Placebo 145 38 14 2

0 5 10 15 20Months

Prop

ortio

n Pr

ogre

ssio

n-Fr

ee

Hazard Ratio = 0.4695% CI (0.34, 0.62)p < 0.0000001

Median PFSPazopanib: 9.2 moPlacebo: 4.2 mo

PazopanibPlacebo

1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

50

Hypertension as a Predictive Marker

• The presence of hypertension, which is often associated with the use of VEGF pathway–targeting drugs, may turn out to be a relatively effective and inexpensive predictive marker

• The onset of hypertension in the pivotal ECOG 4599 trial, which led to the approval of bevacizumab for the treatment of NSCLC, may be a promising predictive marker

• Hypertension may be a promising predictive marker for sunitinib in RCC

Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol. 2010;28:949-954.

51



Aflibercept


mTOR-I (mammalian “Target Of Rapamycin”-Inhibitors)• Temsirolimus (2007)

• Everolimus (2010)

52

mTOR integra i segnali di nutrienti e fattori di crescita

Regolatori di mTOR controllano la crescita cellulare, la proliferazione ed il metabolismo

Regulatori dell’attività di mTORattivatori di mTORinibitori di mTOR

Deregulation di mTOR risulta in perdita del controllo della crescita e del metabolismo cellulare

Mutazioni di mTOR sono correlate ad alcuni tumori

PTEN

TSC2

TSC1

mTOR

Protein Synthesis

Akt

PI3K ERAbl

Ras

Ras

EGFIGF

NutrientsVEGF

Growth Signaling

Cancer CellAngiogenesis

BioenergeticsCell Growth& Proliferation

temsirolimuseverolimus

53

mTOR: A central controller of tumor cell growth

54

Phase III Study of TEMSR and IFN in Advanced RCC 626 patients with advanced metastatic RCC with poor-prognosis MRC

209 sites (26 countries)

Stratificationby:

Geographic Regions:• WEU + AU + CA (22%)• US (30%)• EEU + Other (48%)

Nephrectomy:• Yes (67%)• No (33%)

Global ARCC Trial

RANDOMIZE

IFN: escalating to 18 MUSC TIW

TEMSR: 25 mg IV QW

TEMSR: 15 mg IV QW+ IFN: 6 MU TIW

n = 207

n = 209

n = 210G Hudes, N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-81

55

Overall Survival by Treatment Arm

0 5 10 15 20 25 30 350

1.00

0.75

0.50

0.25

Time from randomization (months)

Prob

abilit

y of

sur

viva

l

Arm 1: IFN

Arm 3: IFN + Temsirolimus

Arm 2: Temsirolimus

0.69120.0069Stratified log-rank P

Arm3: Arm 1Arm 2: Arm 1Comparisons

210209207n

TEMSR + IFNArm 3

TEMSRArm 2

IFNArm1Parameter

G Hudes, N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-81

56

Everolimus 10 mg/d + BSC n=272SCREEN

Interim analysis

Primary endpoint:

• PFS centralSecondary

endpoints:• PFS local• Response

rate• Overall

survival• Safety• QoL

Interim analysis

N=4102:1

RAD001: Placebo

Upon Disease Progression

Randomize

Final analysis290 PFS events

All patientsPlacebo + BSC n=138

Stratify by:• MSKCC Score• 1 or 2 Prior TKI

RECORD-1 Phase III study: RAD001 in mRCC Patients Who Have Progressed after VEGFR TKI Therapy

Group sequential design, 2 interim analyses planned - Independent data monitoring committee (IDMC) unblinded study early due to positive data

Primary endpoint assessed by independent, blinded central radiology review

Escudier B et al. Presented at ESMO 2008. Abstract # 720.

=

•7

57

RECORD-1: PFS and OS

0 2 4 6 8 10 12 14Months

Prob

abilit

y (%

)

Number of patients at riskEverolimus 277 192 115 51 26 10 1 0Placebo 139 47 15 6 2 0 0 0

Log rank P value < 0.001

Everolimus (n=277)Placebo (n=139)

HR=0.3395% CI [0.25, 0.43]

Median PFSEverolimus: 4.90 monthsPlacebo: 1.87 months

PFSCentral Radiology Review

Analysis on Feb 2008 Data Cut-Off

Motzer R, et al. ASCO GU 2009; Kay et al. EAU 2009

OS

Prob

abilit

y (%

)

100

80

60

40

20

0

Number of patients at riskEverolimus 277 267 240 204 164 155 131 101 61 30 6 0 0Placebo 139 131 117 100 86 74 56 43 27 13 3 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Months

100

80

60

40

20

0

Log rank P value = 0.177

Everolimus (n=277)Placebo (n=139)

HR=0.87 95% CI [0.65, 1.17]

Median OSEverolimus: 14.78 monthsPlacebo: 14.39 months

Analysis on Nov 2008 Data Cut-Off

58


• Introduzione (Patologia neoplastica)• “Targeted Therapy” “Terapia molecolare mirata”• Antiangiogenetici• Anti HER (human epidermal growth factor

receptors)• Altri

59

HER2HER1/EGFR HER4HER3

HER (human epidermal growth factor receptors)

Transmembranedomain

Intracellular tyrosine kinase domain

Extracellular ligand-binding domain

Rowinsky. Oncologist. 2003;8(suppl 3):5-17. Yarden et al. Nature Rev Mol Cell Biol. 2001;2:127-137.

60

With the exception of HER2, HER proteins undergo a conformational change upon ligand binding that is essential for dimerization and

signaling

Ligand primes receptor for activity

Closed conformation

Open conformation

Cho et al. Science. 2002;297:1330-1333. Ferguson et al. Mol Cell. 2003;11:507-517. Ogiso et al. Cell. 2002;110:775-787.

61

HER2 is always in an open conformation making it an

ideal dimerization partner

HER2 does not require a ligand to be primed

HER2

Garrett et al. Mol Cell. 2003;11:495-505. Graus-Porta et al. EMBO J. 1997;16:1647-1655.

62

Phosphorylation of the tyrosine kinase domains of HER dimer pairs is regulated via allosteric interactions

Zhang et al. Cell. 2006;125:1137-1149.

63

Among all possible dimers, the HER2:HER3 pair has the strongest mitogenic signaling

++

Signaling activity

+ ++ +

HER1:HER1

HER2:HER2HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4

HER2:HER3HER2:HER4

HER3:HER4

++++

+++++

Homodimers Heterodimers

Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276-5287. Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:3385-3397.

64

HER2 signaling results in a multitude of cellular effects, including not only increased cellular proliferation, but also

cell survival

Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159-3167. Rowinsky. Oncologist. 2003;8(suppl 3):5-17.

AK

TPDK1

Cell cyclecontrol

Proliferation

ApoptosisSurvival

RAS Sos Grb2 Shc

MEK

Angiogenesis

Raf

PI3K

Cyclin D1

p27

BAD

GSK3ß

NFκBmTOR

MAPK

HER2 HER3

P P PPP

PP

65

Degradation

Receptorexpression

Ligandbinding Hetero/homo

dimerizationTK activationand tyrosine

transphosphorylationSignal

transductionReceptor

internalization

Degradation orreexpression

Clathrin pit

7

1 2 34

6

5

Receptor Activation Process

Survival

Proliferation

Cell-cycle progression

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

Ligand

Clathrinpit

Degradation orreexpression

Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127-37

66

Farmaci Anti HER (human epidermal growth factor receptors)

• Extracellulari (anticorpi monoclonali) cetuximab (HER1-EGFR) colon; testa e collo

panitumumab (HER1-EGFR) colon

trastuzumab (HER2-ERB2) mammella ERB2+

pertuzumab HDIs (Her dimerization Inhibitors)

• Intracellulari gefitinb (EGFR TKI) polmone

erlotinib (EGFR TKI) polmone; pancreas

lapatinib (ErbB-2 e EGFR dual TKI) mammella

67


• Introduzione (Patologia neoplastica)• “Targeted Therapy” “Terapia molecolare mirata”• Antiangiogenetici• Anti HER (human epidermal growth factor

receptors)• Altri (antisense, endotelina, protein Kinase C)

68

Antisense Oligonucleotide Activity

Tamm I ,Lancet Oncol 2001; Jan;2(1):33-42

69

Receptor

DAG

IP3/Ca2+PKC-

COX2

mRNA

• Tumor invasion• Angiogenesis

ENZASTAURIN

Activation

GSK3

AKT

Caspase 9

Apoptosis

Protein translationIL-6

IL-8

PKC- and the Proposed Action of Enzastaurin on Angiogenesis and

Apoptosis

70

Trastuzumab-DM1• T-DM1 is a novel anti-HER2 antibody drug conjugate in

development for treatment of HER2-positive MBC

• T-DM1 combines the HER2-inhibiting properties of trastuzumab with targeted delivery of a highly potent antimicrotubule derivative, DM1

• T-DM1 binds to HER2 with an affinity similar to that of trastuzumab

• It is hypothesized that after binding to HER2, T-DM1 undergoes receptor-mediated internalization, resulting in intracellular release of DM1

Krop IE, et al. ASCO 2009

71

ZD4054 – a specific ETAR antagonist

ETAR ETBR

ET-1 ET-1

MetastasisDisease progression

AngiogenesisOsteoblast stimulation

VasodilatationApoptosis

ZD4054 specifically blocks ETAR, with no detectable activity at ETBR

Morris CD et al. Br J Cancer 2005;92:2148–2152

ZIBOTENTAN

ORMONOTERAPIA IMMUNOTERAPIA TERAPIE A … · stomaco, esofago e collo dell’utero. Agenti...

Documents

Transcript of ORMONOTERAPIA IMMUNOTERAPIA TERAPIE A … · stomaco, esofago e collo dell’utero. Agenti...