Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario

postmenopausale:stato dell’arte

Enrico Aitini

L’Aquilasettembre 2003

Early breast cancer trialist’s collaborative group(Lancet, May 1998)

Ha valutato i risultati ottenuti nel corso di 10 anni in 55 trials randomizzati sul

trattamento adiuvante con Tamoxifen in 37000 donne di 15 Paesi.

Tamoxifen given for approximately five years after surgery to patients

with early, estrogen-receptor-positive breast cancer is the current standard of care worldwide.

Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group

LancetMay 1998

This approach reduces the risk of death by about 25%*, a reduction that

translates into an absolute improvement in 10-year survival of more than 10% for patients N+ and 5% for patients N-

Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group

LancetMay 1998

Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group

LancetMay 1998

* TAM in adiuvante riduce rischio relativo di morte del 25%**(rischio assoluto = 10% N+

“ “ 5% N-)

** sottostima?

Questo risultato si traduce in molte migliaiadi vite salvate ogni anno e costituisce uno dei più importanti successi nella storia dell’oncologia medica…

Early Breast CancerTrialists’Collaborative Group

La storia èdunque finita?

La storia continua…• 25 Annual San Antonio

Breast Cancer Symposium(December 2002)

• Primary Therapy of Early Breast Cancer(St Gallen, March 2003)

Ormonoterapia adiuvante in postmenopausa: quesiti

• A quali pazienti?• Con tamoxifen o altri SERMs?• Per quanti anni?• In combinazione con chemioterapia?• Quale ‘timing’?• Quale rapporto tra TAM e HER-2/neu?• Quale ruolo per gli inibitori dell’aromatasi?

NIH Consensus Conference, 2000

Ormonoterapia adiuvante

• Tamoxifen raccomandato nelle pazienti con tumori a recettori per estrogeni e/o progesterone positivi o sconosciuti.

• NON indicazione al trattamento adiuvante con Tamoxifen nelle pazienti con recettori negativi.

St. Gallen Consensus Conference 2001

Ormonoterapia adiuvante

• Tamoxifen NON indicato nelle pazienti con tumori RE – e può risultare perfino dannoso se somministrato in associazione a chemioterapia.

• Non identificato un VALORE SOGLIA per la positività dei RE: anche un basso numero di cellule positive (1%) identifica tumori che presentano in qualche misura una risposta alla terapia ormonale valore soglia ragionevole: circa il 10% di cellule positive per entrambi i recettori.

St. Gallen Consensus Conference 2003

• RECETTORI ORMONALI

– Testing

– Dosaggio PgR

– Riportare la % di positività, non solo la categoria Quantificare

Pagani O et al (IBCSG)

Randomized comparison of adjuvant toremifene versus

tamoxifen for postmenopausal women with node-positive

and estrogen receptor-positive early stage breast cancer

ASCO May 2003

Tra i SERMs, probabilmente, il confronto attuale

più interessante riguarda:

Tamoxifen versus Raloxifene(studio di prevenzione NSABP – P 2)

STAR trial

TAM in terapia adiuvante

Quanti anni?

Early breast cancer trialist’s collaborative group (Lancet 1998)

• E’ stato confermato che il trattamento per 5 anni consente di ottenere migliori benefici rispetto al trattamento per 1 o 2 anni.

• E’ stato rilevato che la notevole differenza tra la riduzione delle ricadute con 5 anni di terapie rispetto a 1 o 2 anni non è influenzata in maniera significativa dallo stato linfonodale, dalla contemporanea chemioterapia, dall’età e dallo stato menopausale.

• Il trattamento oltre i 5 anni è tuttora oggetto di discussione.

Fornander T et alStockholm, Sweden

Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence

of new primary cancers

Lancet, January 1989

Fisher B et al (NSABP-B14)

Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients

with negative lymph-nodes and estrogen receptor

positive tumors J Natl Cancer Inst

May 1996

Fisher B et al (NSABP-B14)

Lo studio fu interrotto perché nel gruppo

‘more than five years’ si osservò un incremento

di tossicità dovuta a patologia tromboembolica,

carcinomi endometriali e ictus, a fronte di nessun

vantaggio in ricaduta e sopravvivenza

(pz N- RE+)

5 years STOP

Altri due studi randomizzatiSCTB e ECOG-E 4181 hanno valutato dopo 5 anni di Tamoxifene la sospensione del trattamento verso la prosecuzione per altri 5 anni.

• Nessun beneficio con la somministrazione prolungata ma:

- inadeguata dimensione del campione

E’ necessario un più lungo follow-up. In attesa risultati dello studio ATLAS**Adjuvant Tamoxifen Long Against Short.

CT + Tamoxifen vs TamoxifenStudio n CT Vantaggio su Tam

INT 0100 1477

Postmenop

RE+ LFN+

•CAF+Tam

•CAFTam

•Tam

Significativo in DFS a 8 anni per

CAFTam

FASG-08 338

Postmenop

RE+ LFN+

•E sett+Tam

•Tam

Significativo in DFS a 8 anni per E

sett+Tam

IBCSG IX 1715

Postmenop

RE+/-; LFN+

•CMF+Tam

•Tam

Non differenza in RE +

NSABP 20

2306

Pre/Postmen

RE+ LFN-

•CMF o MF+ Tam

•Tam

Significativo in DFS a 8 anni e OS

per CMF/MF+ Tam

TIMING Tamoxifene

1477 donne postmenopausa; RE+; LFN+

CAF + Tamoxifene

CAF Tamoxifene

Tamoxifene

Vantaggio significativo in DFS a 8,5 anni per trattamento sequenziale

R

Albain KS, ASCO 2002

St. Gallen Consensus Conference 2003

Ormonoterapia adiuvante

• Timing

Tamoxifene in sequenza al termine della Chemioterapia

“Standard of care”

HER 2/neu e Tamoxifen

?

Interazione tra HER 2 e recettori per gli estrogeni

Diversi studi segnalano che i tumori della mammella HER2 + presentano resistenza

all’ormonoterapia adiuvante con TAM.

Una parola definitiva?

HER2 status as a predictor of response to hormonal therapy 1°

Reference

Specimen type (no. of cases)

Detection method

HER2-positive status relationship to treatment

outcome

Giai et al. (1994)

Paraffin (159) Western blot Reduced response to tamoxifen

Leitzel et al. (1995)

Serum (300) EIA Lack of response to hormonal therapy

Carlomagno et al. (1996)

Paraffin (145) IHC Correlated with resistance to tamoxifen

Newby et al. (1997)

Paraffin (155) IHC Predicted failure of response on tamoxifen

EIA = enzyme immunoassayIHC = immunohistochemistry

HER2 status as a predictor of response to hormonal therapy

2° Reference

Specimen type (no. of cases)

Detection method

HER2-positive status relationship to

treatment outcome

Yamauchi et al. (1997)

Serum (94) ELISA Reduced response to hormonal therapy

Bianco et al. (1998)

Paraffin (433) IHC Strong predictor of tamoxifen resistance and adverse outcome

Elledge et al. (1998)

Paraffin (205) IHC Not predictive of resistance to and outcome on tamoxifen

Muss et al. (1999)

Paraffin (331) IHC Not predictive of response to tamoxifen

ELISA = enzyme-linked immunosorption assayIHC = immunohistochemistry

De Placido SNapoli

Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial: predictive factors of adjuvant

tamoxifen efficacy in early breast cancer

Clin Cancer ResMarch 2003

De Placido SNapoli

Biological markers assayed:

• estrogen ++• progesteron ++• prolactine receptors ---• microvessel count ---• S-phase fraction ---• tumor ploidy ---• epidermal growth factor receptor ---• HER2 +

Qualcosa di nuovo oltre il tamoxifen?

Dowsett MLondon UK

Aromatase inhibitorscome of age

Annals of OncologyJuly 1997

Studio ATAC, Lancet 2002

• Anastrozolo

• Tamoxifene

• Alone

• or in Combination

•Pazienti in postmenopausa

•RE + o sconosciuti

ATAC: disegno dello studio

Trattamento primario standard:

Chirurgia RT CT

Anastrozolo 1 mg

+ Placebo

Tamoxifen 20 mg

+ Placebo

Anastrozolo 1 mg +

Tamoxifen 20 mg

Follow-up

Obiettivi dello studio:

•DFS•Tollerabilità ed eventi avversi

Confronto risultati ATAC con la metanalisi EBCTCG del 1995* pazienti con recettori positivi e con

età > 50 anni100

80

00 1 2 3 4 5+ years

% s

tim

ata

sen

za

rica

du

ta

Controllo (EBCTCG)

Tam (EBCTCG)

90

70

* Lancet 1998;351: 1451–1467

Anastrozolo (ATAC)

Tam (ATAC)

92.2%

% libera da ricadutaa 4 anni:

89.6%

A vantaggio di AnastrozoloAnastrozolo

(n=3092)Tam

(n=3093)N % N %

Eventi tromboembolici venosi 68 (2.2) 116 (3.8)

Ischemie cerebrovascolari 34 (1.1) 70 (2.3)

Ca. endometriale 3* (0.1) 15 (0.7)

Sanquinamento vaginale 147 (4.8) 270 (8.7)

Perdite vaginali 94 (3.0) 378 (12.2)

Vampate di calore 1082 (35.0) 1246 (40.3)

Tollerabilità - Eventi avversi pre-definiti (I)

* Escluse la pazienti isterectomizzate prima dell’inizio dello studio

A vantaggio di Tam

Anastrozolo(n=3092)

Tam(n=3093)

N % N %

Disordini muscoloscheletrici 936 (30.3) 732 (23.7)

Fratture 219 (7.1) 137 (4.4)

Tollerabilità - Eventi avversi pre-definiti (II)

ATAC: Risultati dello studio

• Anastrozolo si è dimostrato, dopo 4 anni di follow-up mediano, superiore al Tamoxifen sia in termini di efficacia clinica che di tollerabilità.

• Una completa analisi dei rischi/benefici sarà possibile dopo un follow-up più lungo e dovrà tenere in particolare considerazione la densità minerale ossea.

St. Gallen Consensus Conference 2003

Anastrozolo farmaco alternativo al Tamoxifen per tutte le pazienti in postmenopausa con recettori ormonali

positivi se

• Controindicazioni al Tamoxifen

• Scarsa tolleranza al Tamoxifen

Buzard AMD Anderson

Anastrazole as adjuvant therapy for early-stage

breast cancer: implications of the ATAC

trialClin breast cancer

April 2003

Buzard AMD Anderson

“…new adjuvant trials are currently using

anastrazole in the control arm…”

Clin breast cancerApril 2003

Goldhirsch A et alIBCSG

Meeting highlights: update international

expert consensus on the primary therapy

of early breast cancer

J Clin OncolSept 2003

Definition of risk categories(patients node negative)

Minimal risk:ER and /or PgR expressed*pT </= 2 cm*Grade 1*Age >/= 35 years

Average risk ER and /or PgR expressed** pT > 2 cm** Grade 2 – 3** Age < 35 years

* = all; ** at least one;

Adjuvant systemic treatment for patients with operable breast cancer

(endocrine-responsive disease)

Node-negative disease(minimal risk)

Node-negative disease(average risk)

Node-positive disease

Tamoxifen or none

Tamoxifen or chemotherapy > tamoxifen

Chemotherapy > tamoxifenor tamoxifen