ONCOLOGIA MEDICAONCOLOGIA MEDICA

Terapia medicaTerapia medicaRadioterapiaRadioterapia

Tipi di terapia medicaTipi di terapia medica

ChemioterapiaChemioterapiaOrmonoterapiaOrmonoterapiaImmunoterapiaImmunoterapiaTerapie biologiche e molecolari Terapie biologiche e molecolari (“(“targeted therapytargeted therapy”)”)Terapie di supporto e palliative Terapie di supporto e palliative (+ varie procedure) (+ varie procedure)

Fotografia Fotografia

al microscopio elettronicoal microscopio elettronico

di una cellula in mitosidi una cellula in mitosi

Principi di chemioterapiaPrincipi di chemioterapiaLa chemioterapia consiste nell’utilizzo di farmaci di La chemioterapia consiste nell’utilizzo di farmaci di tipo antiproliferativo, attivi sulla riproduzione tipo antiproliferativo, attivi sulla riproduzione cellulare con vari meccanismi.cellulare con vari meccanismi.Nasce nel 1943, con la somministrazione di Nasce nel 1943, con la somministrazione di mecloretamina (mostarda azotata) in pazienti con mecloretamina (mostarda azotata) in pazienti con linfomalinfomaMonochemioterapiaMonochemioterapiaPolichemioterapia (dal 1970):Polichemioterapia (dal 1970):

Sinergismo terapeuticoSinergismo terapeuticoRitardare la comparsa di cloni resistentiRitardare la comparsa di cloni resistentiPossibile aumento di tossicitàPossibile aumento di tossicità

Principi di chemioterapiaPrincipi di chemioterapiaLa chemioterapia può essere considerata selettiva per le cellule La chemioterapia può essere considerata selettiva per le cellule tumorali rispetto alle sane solo quando può sfruttare la tumorali rispetto alle sane solo quando può sfruttare la differente frazione di crescita di due popolazioni cellulari: se la differente frazione di crescita di due popolazioni cellulari: se la percentuale di cellule tumorali che si replicano è maggiore delle percentuale di cellule tumorali che si replicano è maggiore delle cellule sane, esse quindi sono più suscettibilicellule sane, esse quindi sono più suscettibili““Cell Kill hypothesis”:Cell Kill hypothesis”:

una determinata dose di farmaco uccide una frazione di una determinata dose di farmaco uccide una frazione di cellule e non un numero fissocellule e non un numero fissonell’intervallo tra le dosi (cicli) le cellule riprendono a nell’intervallo tra le dosi (cicli) le cellule riprendono a crescerecrescere

Principio della “dose-intensity”:Principio della “dose-intensity”:dose nell’unità di tempodose nell’unità di tempo

Ottimizzazione del trattamento: Ottimizzazione del trattamento: massimo dosaggio tolleratomassimo dosaggio tollerato::la riduzione della dose o l’aumento dell’intervallo tra le la riduzione della dose o l’aumento dell’intervallo tra le somministrazioni (cicli) riduce il risultatosomministrazioni (cicli) riduce il risultato

Principi di chemioterapiaPrincipi di chemioterapiaPRIMARIA (PRIMARIA (neo-adiuvanteneo-adiuvante))

prima dell’intervento chirurgico prima dell’intervento chirurgico per ridurre la lesione primitiva per ridurre la lesione primitiva

PRECAUZIONALE (PRECAUZIONALE (adiuvanteadiuvante))dopo l’intervento chirurgico dopo l’intervento chirurgico per distruggere le micrometastasi per distruggere le micrometastasi

PALLIATIVAPALLIATIVAper la malattia avanzata metastaticaper la malattia avanzata metastatica

Principi di chemioterapiaPrincipi di chemioterapiaINFUSIONE SISTEMICA INFUSIONE SISTEMICA

DA VIA VENOSA PERIFERICADA VIA VENOSA PERIFERICADA ACCESSO VENOSO CENTRALEDA ACCESSO VENOSO CENTRALE

INFUSIONE LOCOREGIONALEINFUSIONE LOCOREGIONALEINTRA-ARTERIOSAINTRA-ARTERIOSAINTRACAVITARIA:INTRACAVITARIA:

INTRATECALEINTRATECALEINTRAPERITONEALEINTRAPERITONEALE

INFUSIONE CONTINUAINFUSIONE CONTINUADA 24 ORE A 14 GIORNIDA 24 ORE A 14 GIORNIOLTRE 14 GIORNI: CONTINUA PROTRATTAOLTRE 14 GIORNI: CONTINUA PROTRATTACRONOMODULATACRONOMODULATA

CONCOMITANTE A RADIOTERAPIACONCOMITANTE A RADIOTERAPIAAD ALTE DOSI CON TRAPIANTO AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE

Efficacia globaleEfficacia globale

T. esofagoT. esofago Linfomi NHLinfomi NH

T. cerviceT. cervice Alcuni tumori SNCAlcuni tumori SNC Coriocarcinoma Coriocarcinoma

T. anoT. ano T. capocolloT. capocollo Sarcoma di EwingSarcoma di Ewing

T. vescicaT. vescica T. testicoloT. testicolo T. testicoloT. testicolo

T. esofagoT. esofago LinfomiLinfomi M. di HodgkinM. di Hodgkin

T. laringeT. laringe T. colonrettoT. colonretto L. Mieloide C.L. Mieloide C.

OsteosarcomaOsteosarcoma T. polmonare T. polmonare L. Mieloblastica A.L. Mieloblastica A.

T. mammellaT. mammella T. mammellaT. mammella L. Linfoblastica A.L. Linfoblastica A.

Efficacia come Efficacia come terapia primaria terapia primaria

( + o – RT)( + o – RT)

Aumento Aumento sopravvivenza sopravvivenza

Possibilità guarigione Possibilità guarigione x malattia avanzatax malattia avanzata

Controindicazioni generali Controindicazioni generali al trattamentoal trattamento

Paziente moribondo o con “performance status” <30Paziente moribondo o con “performance status” <30Grave riduzione dell’attività del midollo osseo Grave riduzione dell’attività del midollo osseo (G.B.<1000, (G.B.<1000, PLTS<75.000)PLTS<75.000)Processo infettivo grave in attoProcesso infettivo grave in attoGravidanzaGravidanzaRecentissimo importante intervento chirurgicoRecentissimo importante intervento chirurgicoPaziente con disturbi psichiatrici non controllatiPaziente con disturbi psichiatrici non controllatiPaziente non informato o che non dà il consensoPaziente non informato o che non dà il consensoGrave tossicità sistemica da terapie precedentiGrave tossicità sistemica da terapie precedentiMancanza di diagnosi certa (non sempre)Mancanza di diagnosi certa (non sempre)

Performance status (scale ECOG e Karnofsky)

Morto5 0Morto

Completamente inabile, non in grado di accudire a sé; sempre a letto

4 20 10

Ospedalizzazione necessaria, attivo supportoMoribondo

Accudisce a sé in modo limitato; letto o poltrona >50% ore diurne

3 40 30

Speciali cure a assistenzaOspedalizzazione indicata

In grado di accudire se stesso e camminare, ma non può lavorare; letto o poltrona <50% ore diurne

2 60 50

Richiede occasionalmente assistenzaRichiede considerevole assistenza e cure

Attività fisica impegnativa limitata, ma in grado di camminare e di effettuare lavoro leggero

1 80 70

Attività normale con sforzoInabile al lavoro, accudisce se stesso

Attività senza limitazioni0100 90

Normale, non evidenza di malattiaNormale attività, modesti segni di malattia

ECOGKarnofsky

FarmacoresistenzaFarmacoresistenza

Riduzione delle concentrazioni cellulari per Riduzione delle concentrazioni cellulari per alterazione della penetrazione alterazione della penetrazione del farmaco nella cellula del farmaco nella cellulaAumentato catabolismoAumentato catabolismoUtilizzo di vie metaboliche alternative Utilizzo di vie metaboliche alternative a quelle alterate dal farmaco a quelle alterate dal farmacoResistenza pleiotropica (a vari farmaci):Resistenza pleiotropica (a vari farmaci):

MDR (multidrug resistance – p170)MDR (multidrug resistance – p170)

AUMENTO DELL’ EFFICACIAAUMENTO DELL’ EFFICACIA

Differenti meccanismi d’azioneDifferenti meccanismi d’azione Accettabili effetti collaterali Accettabili effetti collateraliDifferenti meccanismi di resistenzaDifferenti meccanismi di resistenza

ATTIVITA’ATTIVITA’ SICUREZZASICUREZZA

Scopo della terapia di associazione Scopo della terapia di associazione (polichemioterapia)(polichemioterapia)

MucositeMucosite

Nausea/vomitoNausea/vomito

DiarreaDiarrea

CistiteCistite

SterilitàSterilità

MialgiaMialgia

NeuropatiaNeuropatia

AlopeciaAlopecia

Fibrosi polmonareFibrosi polmonare

CardiotossicitàCardiotossicità

Reazione localeReazione locale

Insufficienza Insufficienza renalerenale

MielotossicitàMielotossicità

FlebiteFlebite

Effetti collaterali principali - tossicitàEffetti collaterali principali - tossicità

OrmonoterapiaOrmonoterapiaL’ormonoterapia è la sommistrazione di sostanze L’ormonoterapia è la sommistrazione di sostanze che interferiscono con la regolazione ormonale delle che interferiscono con la regolazione ormonale delle cellule (neoplastiche) a livello della produzione dell’ormone cellule (neoplastiche) a livello della produzione dell’ormone o della sua azione a livello periferico o della sua azione a livello periferico sull’organo bersagliosull’organo bersaglio

Si effettua nei pazienti con neoplasie Si effettua nei pazienti con neoplasie “ormonodipendenti” “ormonodipendenti” ((presenza di recettori ormonali presenza di recettori ormonali per ormoni steroideiper ormoni steroidei):):

MAMMELLAMAMMELLAPROSTATAPROSTATAENDOMETRIOENDOMETRIO

Meccanismo d’azione:Meccanismo d’azione:modulare l’attività degli ormoni a livello del recettore modulare l’attività degli ormoni a livello del recettore nucleare o citoplasmatico e indurre di conseguenza nucleare o citoplasmatico e indurre di conseguenza modificazioni nella sintesi di mRNA, proteine e nel modificazioni nella sintesi di mRNA, proteine e nel funzionamento e crescita cellulafunzionamento e crescita cellulareridurre in modo significativo la produzione di ormonireridurre in modo significativo la produzione di ormoni

Interazioni ormone-recettore

ORGANISMO SUPERFICIE CITOPLASMA NUCLEO (DNA)

CELLULARE

Ormoni circolanti Recettori Trasduttori di segnale Fattori trascrizionali

OrmonoterapiaOrmonoterapiaAdditiva:Additiva:

estrogeni, progestinici, androgeni estrogeni, progestinici, androgeni

Ablativa:Ablativa:

ovariectomia, orchiectomiaovariectomia, orchiectomia

Competitiva:Competitiva:

Antiestrogeni (Tamoxifen), antiandrogeni (Bicalutamide)Antiestrogeni (Tamoxifen), antiandrogeni (Bicalutamide)

InibenteInibente

inibitori dell’Aromatasi, LH-RH analoghiinibitori dell’Aromatasi, LH-RH analoghiLH-RH=luteinizing hormone-releasing hormoneLH-RH=luteinizing hormone-releasing hormone Kiang DT. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;88-90.

Altre modalità terapeuticheAltre modalità terapeuticheCitochineCitochine“Biological response Modifiers”“Biological response Modifiers” (BRM) : (BRM) :

Interleuchina-2, InterferoniInterleuchina-2, Interferoni

Agenti immunomodulanti:Agenti immunomodulanti:

BCG (Bacillo di Calmette-Guérin) BCG (Bacillo di Calmette-Guérin)

Terapia immunitaria:Terapia immunitaria:

Vaccini contro antigrni cellulari specificiVaccini contro antigrni cellulari specifici

Trapianto mini-allogenicoTrapianto mini-allogenico

Altra ormonoterapiaAltra ormonoterapia

Analoghi della somatostatina (Octreotide, Lanreotide)Analoghi della somatostatina (Octreotide, Lanreotide)

Altre modalità terapeuticheAltre modalità terapeuticheTerapie biologiche a bersaglio molecolare Terapie biologiche a bersaglio molecolare ( (targeted therapiestargeted therapies) :) :

Anticorpi monoclonali Anticorpi monoclonali (-AB)(-AB)

Contro geni mutati specificiContro geni mutati specifici

TRASTUZUMAB (HERCEPTIN) - TRASTUZUMAB (HERCEPTIN) - MAMMELLAMAMMELLA

RITUXIMAB (MABTHERA) RITUXIMAB (MABTHERA) LINFOMILINFOMI

Contro fattori di crescitaContro fattori di crescita

CETUXIMAB (ERBITUX) – Epidermal Growth FactorCETUXIMAB (ERBITUX) – Epidermal Growth Factor

BEVACIZUMAB (AVASTIN) – Vessel Endothelial Growth BEVACIZUMAB (AVASTIN) – Vessel Endothelial Growth FactorFactor

Altre modalità terapeuticheAltre modalità terapeuticheTerapie biologiche a bersaglio molecolare Terapie biologiche a bersaglio molecolare ( (targeted therapiestargeted therapies) :) :

Inibitori di enzimi (tirosin kinasi) Inibitori di enzimi (tirosin kinasi) (-IB)(-IB)

IMATINIB (GLIVEC) – IMATINIB (GLIVEC) – LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA, G.I.S.T.LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA, G.I.S.T.

ERLOTINIB (TARCEVA) – ERLOTINIB (TARCEVA) – K BRONCHIALE NON A PICCOLE CELLULEK BRONCHIALE NON A PICCOLE CELLULE

GEFITINB (IRESSA) – GEFITINB (IRESSA) – POLMONE, TESTA E COLLOPOLMONE, TESTA E COLLO

BORTEZOMIB (VELCADE) – BORTEZOMIB (VELCADE) – MIELOMAMIELOMA

Inibitori di fattori di crescita neo-angiogenetici Inibitori di fattori di crescita neo-angiogenetici (Vessel Endothelial Growth Factor) (Vessel Endothelial Growth Factor)

SUNITINIB (SUTENT) – SUNITINIB (SUTENT) – CARCINOMA RENALE – G.I.S.T.CARCINOMA RENALE – G.I.S.T.

SORAFENIB (NEXAVAR) – SORAFENIB (NEXAVAR) – CARCINOMA RENALE – G.I.S.T.CARCINOMA RENALE – G.I.S.T.

Altre modalità terapeuticheAltre modalità terapeutiche Fattori di crescita (CSF)Fattori di crescita (CSF)

Prodotti normalmente da fagociti, Prodotti normalmente da fagociti, cellule endoteliali, fibroblasti, neutrofili cellule endoteliali, fibroblasti, neutrofili

Agiscono stimolando la produzione Agiscono stimolando la produzione da parte del midollo di leucociti da parte del midollo di leucociti neutrofilineutrofili

Correggono e contrastano la neutropenia e Correggono e contrastano la neutropenia e riducono le infezioni nei pazienti curati con riducono le infezioni nei pazienti curati con chemioterapia molto mielotossicachemioterapia molto mielotossica

Baar J, et al. Baar J, et al. Current Cancer Therapeutics.Current Cancer Therapeutics. 1998;71-72. 1998;71-72.

Criteri di valutazione Criteri di valutazione della risposta clinica (RECIST)della risposta clinica (RECIST)

Risposta (remissione) completa (RC)Risposta (remissione) completa (RC)regressione completa di tutti i segni e regressione completa di tutti i segni e sintomi per almeno 1 mesesintomi per almeno 1 mese

Risposta (remissione) parziale (RP)Risposta (remissione) parziale (RP)regressione regressione ≥≥ 30% 30%

Miglioramento obiettivo (MO) – Miglioramento obiettivo (MO) – Stazionarietà (NC/S)Stazionarietà (NC/S)

regressione del <30%, progressione <20%regressione del <30%, progressione <20%ProgressioneProgressione

aumento > 20% di lesioni note o comparsa di aumento > 20% di lesioni note o comparsa di nuove lesioninuove lesioni

Parametri di valutazione dei Parametri di valutazione dei trattamentitrattamenti in oncologiain oncologia

““Patient Outcomes”Patient Outcomes”SOPRAVVIVENZASOPRAVVIVENZAQUALITA’ DI VITAQUALITA’ DI VITA

““Cancer Outcomes”Cancer Outcomes”TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVETASSO DI RISPOSTE OBIETTIVEATTIVITA’ ANTITUMORALE GLOBALEATTIVITA’ ANTITUMORALE GLOBALE

TossicitàTossicitàCostiCosti

(Outcome = esito, risultato, conseguenza)(Outcome = esito, risultato, conseguenza)

Definizioni di sopravvivenzaDefinizioni di sopravvivenza

Sopravvivenza globale (OS)Sopravvivenza globale (OS)diagnosi (inizio trattamento) diagnosi (inizio trattamento) exitus exitus

Sopravvivenza libera da malattia (DFS) Sopravvivenza libera da malattia (DFS) o libera da progressione (PFS)o libera da progressione (PFS)

diagnosi (inizio trattamento) diagnosi (inizio trattamento) prima prima recidiva o prima progressione di malattiarecidiva o prima progressione di malattia

Principi di radioterapiaPrincipi di radioterapia

Cosa è la Cosa è la radioterapia ?radioterapia ?

È l’impiego delle È l’impiego delle RADIAZIONIRADIAZIONIIONIZZANTI*IONIZZANTI*nella TERAPIA nella TERAPIA contro le NEOPLASIEcontro le NEOPLASIE

* -Fotoniche (raggi X e gamma)-Fotoniche (raggi X e gamma)

-Corpuscolari (elettroni veloci, raggi beta)-Corpuscolari (elettroni veloci, raggi beta)

La RADIOTERAPIA La RADIOTERAPIA può esserepuò essere:

PRE OPERATORIA (sul volume neoplastico)PRE OPERATORIA (sul volume neoplastico)

POST OPERATORIA (sul volume a rischio) POST OPERATORIA (sul volume a rischio)

RADICALE ESCLUSIVA RADICALE ESCLUSIVA (sul volume neoplastico + volume a rischio) (sul volume neoplastico + volume a rischio)

PALLIATIVA PALLIATIVA (sul volume neoplastico o una sua parte) (sul volume neoplastico o una sua parte)

DISTRIBUZIONE IDEALE DELLA DOSEDISTRIBUZIONE IDEALE DELLA DOSE

DOSEDOSE

100 %100 %

0 %0 %

VOLUME BERSAGLIOVOLUME BERSAGLIO

Frazionamento della doseFrazionamento della doseper cercare di aumentare la per cercare di aumentare la radiosensibilità delle neoplasie e diminuire radiosensibilità delle neoplasie e diminuire quella dei tessuti sani, usualmente si quella dei tessuti sani, usualmente si attua un processo di attua un processo di frazionamento della frazionamento della dosedose, nel senso che la terapia non , nel senso che la terapia non avviene in una seduta, ma in più seduteavviene in una seduta, ma in più sedute

il numero di sedute e la dose per ogni il numero di sedute e la dose per ogni seduta dipendono dal tipo di neoplasia seduta dipendono dal tipo di neoplasia

Frazionamento della doseFrazionamento della doseE’ conveniente frazionare la dose perchéE’ conveniente frazionare la dose perché

la radiosensibilità delle cellule dipende anche la radiosensibilità delle cellule dipende anche dalla fase della vita in cui si trovano quando dalla fase della vita in cui si trovano quando vengono irradiate; ogni cellula si trova, al vengono irradiate; ogni cellula si trova, al momento dell’irradiazione, in una fase diversa, momento dell’irradiazione, in una fase diversa, per cui se si irradia in tempi diversi il tessuto per cui se si irradia in tempi diversi il tessuto neoplastico, c’è maggiore probabilità di colpire neoplastico, c’è maggiore probabilità di colpire più cellule nella loro fase di maggiore più cellule nella loro fase di maggiore radiosensibilitàradiosensibilità tra una seduta e l’altra le cellule possono tra una seduta e l’altra le cellule possono recuperare, ma recuperano più facilmente e recuperare, ma recuperano più facilmente e velocemente le cellule dei tessuti sani velocemente le cellule dei tessuti sani circostanti, rispetto a quelle malate, perché circostanti, rispetto a quelle malate, perché meglio ossigenate meglio ossigenate

Gestione del paziente - RadioterapiaRadioterapia esternaRadioterapia esterna

PlesioroentgenterapiaPlesioroentgenterapia

Acceleratore lineare (LINAC)Acceleratore lineare (LINAC)

Radioterapia intraoperatoria (IORT)Radioterapia intraoperatoria (IORT)

stereotassica (GAMMAKNIFE)stereotassica (GAMMAKNIFE)

conformazionaleconformazionale

Brachiterapia:Brachiterapia:

endocavitariaendocavitaria

interstizialeinterstizialeHellman S. Cancer: Principles & Practice of Oncology

6th ed. 2001;265-288.

METODICHE DI IRRADIAZIONE METODICHE DI IRRADIAZIONE

1- TELERADIOTERAPIA1- TELERADIOTERAPIAsorgenti esterne all’organismosorgenti esterne all’organismo

2-BRACHITERAPIA2-BRACHITERAPIA(INTERSTIZIALE)(INTERSTIZIALE)

sorgenti infisse nell’organismosorgenti infisse nell’organismo(ENDOCAVITARIA)(ENDOCAVITARIA)

sorgenti inserite in cavità corporeesorgenti inserite in cavità corporee

Radiofarmaco introdotto perRadiofarmaco introdotto per

INGESTIONE o INIEZIONEINGESTIONE o INIEZIONE

3-MEDICINA NUCLEARE3-MEDICINA NUCLEARE

ACCELERATORE LINEAREACCELERATORE LINEARE

STANDSTAND: produzione di microonde: produzione di microonde

LETTINO PORTAPAZIENTELETTINO PORTAPAZIENTE

GANTRYGANTRY

TESTATATESTATA

GUIDA ACCELERANTEGUIDA ACCELERANTE

isocentroisocentro

IRRADIAZIONE conIRRADIAZIONE conl’ACCELERATOREl’ACCELERATORE

LINEARELINEARE

Realizzazione delRealizzazione delPIANO DI PIANO DI TRATTAMENTOTRATTAMENTO

Paziente che deve Paziente che deve essere sottoposto essere sottoposto a radioterapiaa radioterapiacon fasci esternicon fasci esterni

TC per localizzareTC per localizzarela zona neoplasticala zona neoplastica

““Simulazione” del trattamentoSimulazione” del trattamentoper verificare la posizione per verificare la posizione

del paziente rispetto del paziente rispetto al fascio di trattamentoal fascio di trattamento

SimulatoreSimulatore

Nuova simulazione Nuova simulazione in base al in base al

piano di trattamentopiano di trattamento

REALIZZAZIONE DI UN PIANO DI TRATTAMENTOREALIZZAZIONE DI UN PIANO DI TRATTAMENTO

Sistemacomputerizzato

dedicato

1) sono inserite1) sono inserite le immagini TCle immagini TC

2) il 2) il radioterapistaradioterapista disegna il volume disegna il volume da irradiare da irradiare e indica la dose e indica la dose da erogareda erogare

3) il 3) il fisicofisico decide:decide:• tipo di radiazionetipo di radiazione• energiaenergia• numero, direzione, dimensioni campinumero, direzione, dimensioni campi

il il tecnicotecnicoimposta:imposta:• tipo di radiazionetipo di radiazione• energiaenergia• numero, direzione, dimensioni campinumero, direzione, dimensioni campi• eventualieventuali modificatori del fascio modificatori del fascio• tempi tempi calcolati dal sistema computerizzatocalcolati dal sistema computerizzato

decisi decisi dal dal fisicofisico

computer connesso all’acceleratore

il pazienteil pazienteviene irradiatoviene irradiato