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Terapia Medica

Anno Accademico 2012-13

Dott. Luigi Mario Castello

Argomenti del corso:

Generalità, come fare una prescrizione pag 2

Terapia del dolore pag 7

Terapia dell’artrosi, della gotta e dell’artrite reumatoide pag 22

Terapia del diabete mellito pag 35

Principi di terapia AB nelle principali infezioni ospedaliere pag 51

Terapia dell’ipertensione arteriosa e della CAD pag 65

Terapia anticoagulante (TVP) pag 72

Terapia delle patologie acido-correlate pag 82

Terapia dell’osteoporosi

Terapia delle dislipidemie

Terapia dello scompenso cardiaco

Terapia dell’asma e della BPCO

Terapia delle IBD

Terapia delle epatiti virali e non virali

Terapia dell’ascite cirrotica e condizioni associate

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Generalità, come fare una prescrizione

Anamnesi farmacologica, perché è importante:

¬ Per pianificare trattamenti futuri

¬ La diagnosi può essere un effetto collaterale o avverso

¬ I farmaci possono mascherare segni clinici (per es. i β-blockers prevengono i segni di attivazione

adrenergica e i sintomi di ipoglicemia, mentre i glucocorticoidi riducono i segni di infiammazione)

¬ I famaci possono alterare il risultato di indagini (per es. l’amiodarone inibisce la conversione

periferica della tiroxina a tri-iodotironina, aumentando la concentrazione sierica della tiroxina e

riducendo quella della tri-iodotironina)

¬ È un’opportunità per educare il paziente

Occorre identificare:

� Ogni “medicina” che il paziente assume o ha recentemente assunto – omeprazolo (Antra)

� La indicazione originale - GERD

� La formulazione - cp

� La dose – 20 mg

� La posologia (1 cp al dì) e la via di somministrazione (P.O.)

� La durata del trattamento (4 sett.)

� Benefici, eventi avversi ed effetti collaterali

� Allergie

Try to find out the indication for the medicine, and whether the patient has experienced benefits or unwanted effects. Ask about

the daily dose and the route and frequency of administration. This can be useful for determining, for example, whether adverse

effects are related to the medicine, or when deciding whether an alternative regimen may be more effective or safe. Ask about the

duration of treatment. Was it long enough to have produced a benefit? Could it have been long enough to have caused adverse

effects?

Ask about events that may be caused by the adverse effects of medicines, including adverse interactions. Avoid leading questions,

at least to start with, and then make direct enquiries about any specific adverse effects of importance. Seek information about the

timing of the treatment in relation to the supposed adverse effects. For example, an attack of syncope in a patient who has recently

started antihypertensive therapy may be due to postural hypotension secondary to treatment. Some adverse effects take longer to

occur. For example, in a patient taking penicillin the typical hypersensitivity rash comes on at three to 10 days after the start of

therapy, and adverse effects due to glucocorticoids or amiodarone can take months or years to occur.

A recent change in the patient's condition can determine adverse effects. For example, digitalis toxicity can occur if renal function

has recently begun to deteriorate or if a recent prescription of a diuretic has caused acute hypokalaemia.

Always ask about a history of drug allergy, particularly if you intend to prescribe a medicine for which the risk of an allergic reaction

is high (for example, a penicillin or a sulphonamide). Start by asking: "Are you allergic to any medicines?" If the answer is "no," ask

about a few specific examples, in particular the medicines you are about to prescribe. If the answer is "yes," seek more information

about the exact nature of the supposed allergic reaction and its timing in relation to administration of the suspected medicine. Not

all patients who think they are allergic to a medicine really are. If after having taken a careful history you are in any doubt about the

nature of the supposed allergic reaction, assume that the patient is allergic to the medicine in question and do not use it.

Bisogna sempre fare domande semplici ed esplicite “Quali medicine prende?". Chiedere esplicitamente di

farmaci OTC (over the counter: prodotti da banco), rimedi omeopatici ed erbali, prodotti salutistici, prodotti

acquistati in rete, integratori e contraccettivi orali. Importante valutare se il paziente consuma alcool o

droghe o se fuma (possibili interazioni con farmaci). Inoltre il paziente che consuma alcool e/o droghe non

è affidabile come accortezza terapeutica ed è di solito propenso ad abusare anche dei farmaci prescritti

(soprattutto gli antidolorifici), per cui bisogna cercare di prescrivere sempre il farmaco più sicuro per la

tipologia di paziente.

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Prescrivere

Una prescrizione dovrebbe essere precisa, accurata, chiara e leggibile. Sufficiente ad un infermiere per

poter somministrare il farmaco in ospedale, al farmacista per fornirla, al paziente per assumerla.

Sono 4 i tipi comuni di prescrizione:

1. Prescrizioni del MMG su modulistica del SSN (ricetta rossa)

2. Prescrizioni ospedaliere per pazienti ricoverati

3. Prescrizioni per farmacie esterne

4. Prescrizioni private

Informazioni necessarie su una prescrizione:

� Data

� Dati identificativi del paziente (Nome Cognome, data di nascita)

� Nome farmacologico e evt commerciale del farmaco (se penso che nel caso specifico sia meglio)

� Formulazione

� Dose

� Frequenza di somministrazione

� Via e metodo di somministrazione

� Quantità da fornire (farmacia)

� Firma (leggibile, timbro)

I farmaci generici devono rispettare gli standard qualitativi garantiti dai primi brevettati (attenzione ad evt

farmaci con minore efficacia o nuovi/maggiori effetti collaterali).

La ricetta rossa, fatta dal MMG, è rimborsata al farmacista dal SSN, il paziente paga solo la quota ticket.

Formulazioni farmaceutiche

Capsule (caps)

Compresse (cpr)

Confetti (cnf)

Sospensione orale (sosp.)

Sciroppo (scir.)

Gocce (gtt)

Supposte (supp.)

Fiale (f)

Flaconi (flac.)

Ricordare sempre le differenze in farmacocinetica di un farmaco a seconda della formulazione scelta e le

possibili complicanze legate alla via di somministrazione (per es IM dolorosa, può determinare accumulo,

possibili ascessi, C/I nei pz con coagulopatie o in TAO).

Via di somministrazione

Per os (PO)

Per via rettale (PR)

Sottocute (SC)

Sublinguale (SL)

Intramuscolare (IM)

Endovena (EV, IV)

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Frequenza di somministrazione:

Abbreviazioni Latino Significato

ad lib. ad libitum Quanto se ne desidera

b.d./b.i.d. bis in die Due volte al giorno

dieb. alt. diebus alternis Ogni secondo giorno

non rep. non repetatur Da non ripetere

prn pro re nata Se occorre

q quaque ogni

q.a.d. quoque alternis die Ogni secondo giorno

q.h. quaque hora Ogni ora

q.h.s. quaque hora somni Al momento di andare a letto

q.1h quaque 1 hora Ogni 1 ora; (rimpiazzare "1" se del caso)

q.d. quaque die Ogni giorno

q.i.d. quater in die Quattro volte al giorno

t.i.d. ter in die Tre volte al giorno

Fornitura e rimborsabilità

Ad ogni farmaco che riceve l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) devono essere attribuiti un

regime di fornitura e una classe di rimborsabilità.

Il regime di fornitura identifica la modalità di prescrizione e di distribuzione dei medicinali (per es. se

farmaco molto efficace e poco pericoloso è possibile venderlo senza ricetta e pubblicizzarlo → OTC).

Per classe di rimborsabilità si intende la classificazione dei farmaci ai fini della loro erogabilità a carico o

meno del SSN (quelli più “meritevoli” per efficacia vengono rimborsati dal SSN).

Principali regimi di fornitura dei farmaci e classi di rimborsabilità:

Con obbligo di ricetta → Classe A; Classe C; Classe H

Senza obbligo di ricetta → Farmaci OTC; Farmaci SOP (sintomatici, consigliati da farmacista)

Classe A SSN

A totale carico del SSN. Indispensabili per assicurare le cure che sono previste nei livelli essenziali di

assistenza sanitaria (LEA). Su tali farmaci si può applicare un ticket per confezione o per ricetta a

discrezione delle Regioni. Rientrano in questa fascia farmaci che pur avendo più effetti terapeutici vengono

prescritti soltanto per la cura di malattie specifiche con apposite note AIFA. Per es. alcuni antinfiammatori

sono gratuiti solo se prescritti per alcuni tipi di artrosi, di gotta e di tumori.

Classe C SSN

A totale carico del cittadino cioè a pagamento. Non vengono considerati essenziali o comunque la loro

efficacia non è adeguata al loro costo.

Classe H SSN

Gratuiti se forniti o utilizzati dalle strutture ospedaliere o in case di cura in cui esercitano degli specialisti.

Farmaci OTC

(Over The Counter o farmaci da banco) farmaci in commercio già da alcuni anni, sufficientemente sicuri da

poter essere utilizzati nell’automedicazione per disturbi di lieve entità.

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Farmaci SOP

(Senza Obbligo di Prescrizione) Per questi farmaci non è stata autorizzata la pubblicità ma vengono

consigliati dal farmacista quando necessario.

RICETTA

Per ricetta s'intende l'autorizzazione, data in forma scritta al farmacista, perché questi possa consegnare

uno o più medicinali al paziente.

La “spedizione” di una ricetta quindi non è un precetto (ordine) ma un'autorizzazione alla quale il

farmacista dà effetto giuridico, dopo averne accertata la conformità di legge.

Principali tipi di ricetta medica:

� Ricetta ripetibile (RR)

� Ricetta non ripetibile (RNR)

� Ricetta ministeriale a ricalco (RMR)

� Ricetta limitativa (RRL, RNRL)

Ricetta ripetibile (RR)

Nel momento in cui il medico non scrive il numero di confezioni da prescrivere per il paziente, la ricetta

diventa ripetibile. La ricetta ripetibile può essere redatta su ogni tipo di carta ma deve riportare elementi

utili ad una chiara identificazione del medico prescrittore, la data di redazione e la firma.

Necessaria per i medicamenti elencati nella Tabella 4 della Farmacopea Ufficiale.

Farmacopea Ufficiale:

Testo normativo compilato da organismi statali di controllo (es. in UK, British Pharmacopeia). Istituita in

Italia dal T.U. delle Leggi Sanitarie nel 1934. L’attuale edizione (XII) è in vigore dal 31.03.2009.

Articolata in 8 tabelle che raccolgono prescrizioni con valore legale, caratteristiche e metodi di analisi e

controllo di farmaci e formule.

http://www.icffarmacisti.it/legislazione/tabelle-farmacopea.html

Validità della ricetta ripetibile:

La ripetibilità è ammessa, salvo diversa indicazione del medico prescrivente, per un periodo non superiore a

6 mesi dalla data di compilazione della ricetta e comunque per non più di 10 volte. La validità della ricetta

è pertanto di 6 mesi dalla data del rilascio.

Ricetta non ripetibile (RNR)

Necessaria per medicamenti elencate nelle Tabelle 3 e 5 della F.U. Oltre a quanto precisato sulla RR, il

Medico deve indicare sulla ricetta:

a. dosaggio (se ne esiste più di uno);

b. forma farmaceutica (cpr, cps, fiale ecc.);

c. numero di unità posologiche per confezione e numero di confezioni totali;

d. il codice fiscale del paziente (se a carico SSN).

Ricetta medica da rinnovare ogni qualvolta vi siano prescritti farmaci il cui uso deve essere controllato da

un medico, al fine di evitare stati tossici e gravi rischi per la salute. Validità: 30 giorni.

Questi farmaci hanno apposta sulla confezione la dicitura “Da vendersi dietro prescrizione di ricetta medica

utilizzabile una sola volta”. Una volta che il paziente ha mostrato la ricetta al farmacista, questo è tenuto a

conservarla.

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Ricetta ministeriale a ricalco (RMR)

Una ricetta utilizzata per medicinali analgesici oppiacei da utilizzare nella terapia del dolore in relazione a

speciali malattie. Su di essa vanno scritti nome e cognome del paziente (o il codice), dose, tempi e via di

somministrazione del farmaco e recapiti del medico prescrittore.

Blocchetti da 30 numerati in ordine progressivo, stampato dal Poligrafico e Zecca dello Stato, distribuito

dalle ASL. Oggi (ordinanza del 16/06/2009 G.U. 20/06/2009 n. 141) usata limitatamente ai medicinali iscritti

nella Tabella 7 della F.U. tabella II sez. A non appartenenti all’allegato III-bis (morfina parenterale,

buprenorfina parenterale, fentanile parenterale, metadone, …).

RNR RMR

Ricetta medica limitativa ripetibile (RRL) o non ripetibile (RNRL)

Serve per ottenere farmaci che possono essere distribuiti e utilizzati solo secondo determinate modalità:

� farmaci per ambiente ospedaliero o simile;

� farmaci vendibili al pubblico solo su prescrizione dell'ospedale o di uno specialista;

� farmaci utilizzabili solo dallo specialista durante la visita in ambulatorio.

Normativa sulle ricetta (inclusa dispensazione SSN)

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Terapia del dolore

Dolore:

Un’esperienza soggettiva. Non dimostrabile né quantificabile senza chiedere al paziente, per cui è

importante l’uso di strumenti che consentano di “misurare” il dolore.

Classificazione Temporale del Dolore:

Acuto Es., post-operatorio, post-traumatico, cefalea, colica renale

Cronico Es., dolore neoplastico, artrosico

Dolore nocicettivo SOMATICO

È determinato dalla stimolazione di terminazioni nervose libere cutanee o superficiali (nocicettori). Lo

stimolo che produce il dolore è spesso evidente (trauma) e il dolore è localizzato, tende ad essere

responsivo agli analgesici. Può essere anche causato da un viscere affetto da patologia (dolore riferito).

Dolore nocicettivo VISCERALE

È determinato dalla stimolazione di terminazioni nervose libere di organi interni (nocicettori). La

distribuzione è vaga (profondo, sordo). È spesso associato a nausea, vomito, alterazione della pressione e

della frequenza cardiaca, sudorazione.

Caratteristiche del dolore neuropatico

È causato da un danno al sistema nervoso periferico o centrale. L’assenza di stimolo è evidente. Il dolore è

insolito, spesso urente, talora con parestesie o sensazione di calore ed anestesia. Può persistere malgrado

la terapia antalgica tradizionale.

Approccio terapeutico al dolore

Chiedere spesso al paziente se c’è dolore (qualità, sede, severità, fattori aggravanti ed allevianti,

misurazione con scale). Ove possibile prevenire il dolore e non trattarlo dopo l’insorgenza (ad esempio nel

post-operatorio, manovre o esami invasivi).

Scegliere l’opzione appropriata per paziente, famiglia, setting e coinvolgere il paziente nella gestione.

Impostare un follow-up per il dolore cronico.

Impostazione della terapia del dolore

Differenziare tra dolore ACUTO e CRONICO. Non varia solo la durata del trattamento ma varia

completamente l’approccio poiché vi sono differenze fisiopatologiche importanti tra le due condizioni:

Nel dolore acuto (nocicettivo) sono maggiormente coinvolti: nocicettori, circuiti spinali di riflesso, talamo,

corteccia cingolare anteriore, riflessi corticali, risposte endocrine e risposte vegetative.

La parte limbica è coinvolta, ma in misura lieve.

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Nel dolore cronico sono coinvolti maggiormente la corteccia prefrontale e il sistema limbico. Nocicettori,

tratti ascendenti e corteccia cingolare sono coinvolti minimamente.

Il dolore percepito è analogo all’acuto; le risposte ormonali e quelle vegetative sono protratte nel tempo. Si

aggiungono alterazioni del tono dell’umore, insonnia, ansia e angoscia.

Valutazione dell’intesità del dolore

La VAS è di semplice e rapido impiego, necessario fare visualizzare la linea al paziente, chiedergli di

individuare il punto corrispondente al livello di dolore percepito e, infine, misurare con un centimetro per

attribuire il valore numerico.

Numeric Rate Scale (NRS)

La più semplice da utilizzare, molto rapida; è la più diffusa. Spesso confusa con la scala VAS.

Viene chiesto al paziente di attribuire un valore numerico all’intensità del dolore avvertito in quel

momento. I valori variano tra 0 e 10, dove 0 significa assenza di dolore e 10 dolore di intensità

insopportabile (il peggiore dolore immaginabile).

Principi generali di terapia

La terapia dovrebbe sempre essere somministrata, se possibile:

� per bocca (tranne nelle fasi iniziali di trattamento di dolore intenso)

� ad orario fisso, mai “inseguire” il dolore con i farmaci ma prevenirlo

� modulata secondo l’intensità del dolore (scala di misurazione)

� adattata al singolo paziente

� porre particolare attenzione agli effetti collaterali e alla tossicità.

DOLORE ACUTO

� Spesso prevenibile (post-operatorio)

� Trattamenti in genere di breve durata (giorni)

� In genere vengono privilegiati i FANS

� Devono essere impiegati analgesici maggiori se dolore severo (NRS o VAS ≥7)

Startegie farmacologiche

Intensità del dolore Farmaci utilizzati

Da lieve a moderato (VAS 0-3) Paracetamolo, aspirina, FANS

Da moderato a severo (VAS 4-6) c.s. + oppioidi minori

Severo (VAS >7) Oppioidi maggiori + FANS

Visive Analogic Scale (VAS)

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DOLORE CRONICO

� Richiede impostazione terapeutica a lungo termine

� Spesso pazienti con patologie severe a prognosi infausta

� Spesso condizione irreversibile

� Condiziona pesantemente la qualità di vita del paziente, per cui un’adeguata gestione fa la

differenza

PARACETAMOLO

Non è un FANS perché manca degli affetti anti-infiammatori. Efficace quanto Aspirina e FANS ma senza i

rischi di sanguinamento GI e/o ulcera. Effetto analgesico mediato da effetti simili agli oppioidi, interazioni

con vie serotoninergioche e dei cannabinoidi.

Commercio Formulazione Dose adulti

Costo/die Commento

Tachipirina

Efferalgan

Galenici

Cp

Bst efferv.

500 mg ogni 4 h

1000 mg ogni 6 h

Da 0,96 a 2,10 € x 4 giorni

Grave epatotossicità x dose giornaliera > 4 g (2g/die in anziani ed epatopatici)

ANTIDOTO: N-acetilcisteina: PO bolo 140 mg/kg, poi 70 mg/kg ogni 4 ore per 17 dosi.

Assorbimento per via orale completo e rapido. Massime concentrazioni nel plasma raggiunte tra 30 e 60

minuti dopo l’ingestione. Il cibo non altera in modo significativo la biodisponibilità, ma può rallentarne la

velocità di assorbimento, per tale motivo sarebbe preferibile somministrare il paracetamolo a stomaco

vuoto.

Uso pediatrico:

Può essere somministrato a pazienti di età pediatrica sia come antipiretico che come analgesico.

Bambini di età <12 anni: 10-15 mg/kg/dose ogni 4-6 ore; non superare le 5 dosi (2.6 g) al dì.

Esistono formulazioni in sciroppo con concentrazione di 120 mg/5 ml (ossia 24 mg/ml), 125 mg/5 ml (ossia

24 mg/ml) o gocce con concentrazione di 100 mg/ml (5 mg/goccia).

Il paracetamolo è sicuro anche in gravidanza.

Breakthrough cancer pain

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FANS

I FANS sono molto tollerati e largamente utilizzati; molti

sono OTC mentre quelli a maggiore profilo di tossicità

necessitano di ricetta medica.

La loro azione si basa sull’inibizione della COX-1 (non

desiderabile perché: interferisce con la funzione renale

riducendo la pressione di filtrazione; sulla mucosa gastrica

dove penetrano nel muco e inibendo la COX-1 riducono la

produzione di PGs che hanno azione protettiva contro

l’acidità; COX-1 è inoltre presente anche nelle PLTs

determinando in presenza di FANS un effetto pro-

emorragico) e della COX-2 (inducibile dall’infiammazione,

inibizione desiderabile).

Farmacocinetica dei FANS

Assorbimento orale ≈ 100%

Picco 1-2 h

Forte legame proteico, piccolo volume di distribuzione (0.1-0.2 L/kg)

Biotrasformazione epatica, eliminazione renale

Breve emivita (<8 h): indometacina, ibuprofene, ketoralac, diclofenac

Lunga emivita (>8 h): naprossene, piroxicam

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FANS Nome commerciale Dose usuale

Salicilati

Acido acetilisalicilico Aspirina 1.5-6 g/24h in 4-5 dosi

Diflunisal Dolobid 0.5-1.5 g/24h in 2 dosi

Derivati dell’acido arilpropionico

Ibuprofene Brufen, Moment 800-1600/24h mg in 4 dosi; max 3200 mg/24h

Naprossene Naprosyn, Synflex,

Momendol 220, 400, 550 mg/12h

Ketoprofene Orudis, Atrosilene, OKI 80 mg/8h; 200 mg/24h

Flurbiprofene Froben 100 mg /8-12h

Oxaprozin Walix 600 mg; 2 cp al dì

Derivati dell’acido arilacetico

Indometacina Indocid, Metacen

(Liometacen) 25, 50 mg 3-4 vv al dì; rar. >150 mg/24h

Sulindac Clinoril 150, 200 mg 2 vv al dì

Diclofenac Voltaren 50, 75 mg BID (50 mg 2 vv al dì)

Etodolac Lodine 200, 300 mg 2-4 vv al dì; max:1200 mg/24h

Ketorolac

trimetamina Tora-dol, Lixidol 10 mg q4-6h max 40 mg/24h

Fenamati

Meclofenamato Meclodol, Lenidolor 50-100 mg 3-4 vv al dì

Acido mefenamico Lysalgo 250 mg 4 vv al dì

Oxicami

Piroxicam Feldene 10, 20 mg al dì

Arisolfonammidi

Nimesulide Aulin 100 -200 mg 2 vv al dì

Naptilkanoni

Nabumetone Artaxan 500 mg BID, max 1500 mg/24h

Inibitori selettivi COX-2

Celecoxib Celebrex 100, 200 mg al dì

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Sovradosaggio da FANS

• Dosi superiori all’abituale generalmente NON sono un grave problema (purché <100 mg/kg).

• Sintomi aspecifici: nausea, vomito, sonnolenza, alterazioni del visus, vertigine

• Acidosi metabolica con aumentato AG (naprossene, ibuprofene)

• AKI e necrosi papillare specie se disidratazione, cirrosi, scompenso cardiaco

• SNC

Nimesulide era stato ritirato dal commercio per epatotossicità (in pz già epatopatici). In Italia è stato poi

reintrodotto sul mercato con obbligo di ricetta.

Impatto della tossicità da FANS sulla mortalità

Meccanismi di danno topico:

1) sono debolmente acidi e dunque al pH gastrico presenti in forma non ionizzata, lipofilica, così da

favorire la migrazione attraverso il muco per poi venire dissociati nell’ambiente più alcalino

(trappola degli idrogenioni)

2) riducono idrofobicità del muco (favorendo l’azione dannosa di HCl ed enzimi)

3) possono arrivare dopo attivazione metabolica (sulindac e sulindac solfato)

Effetti delle PG: riduzione della produzione di muco, bicarbonato, del flusso ematico, della proliferazione

epiteliale e più in generale della resistenza della mucosa.

Tossicità gastrointestinale:

Rischio aumentato con indometacina (RR 2.25) seguita da naprossene (RR 1.83), diclofenac (RR 1.73),

piroxicam (RR 1.66), tenoxicam (RR 1.43), ibuprofen (RR 1.43), e meloxicam (RR 1.24). (UpToDate)

Il rischio correla con la durata del trattamento (rischio trascurabile per monosomministrazioni o trattamenti

molto brevi). La durata media di trattamento per osservare un aumento del rischio di sanguinamento è

risultata di 84 giorni.

FANS con alto profilo di rischio

L’indometacina è risultata in grado di aumentare il rischio di sanguinamento dopo 7 giorni di trattamento

Il Ketorolac associato a rischio elevato di sanguinamenti GI, soprattutto se usato a dosi elevate, in pazienti

anziani, per più di 5 giorni. A causa dei rischi associati al ketorolac (sia gastrointestinali che renali), il suo

impiego dovrebbe essere limitato al trattamento del dolore a breve termine (dolore post-traumatico o post

chirurgico).

Profilassi del sanguinamento GI:

� Individuare soggetti a rischio

� Eseguire sempre diagnostica per HP nei pazienti che dovranno assumere FANS a lungo termine

� Associare “gastroprotettore”

– Misoprostolo (analogo PGE, 200 mg 4 volte al giorno)

– PPI (Lansoprazolo 15 -30 mg al giorno)

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Con tali farmaci è stata osservata una significativa riduzione del rischio di sanguinamenti dopo 12

settimane di trattamento con FANS.

� Gli antagonisti del recettore H2 (i.e. Ranitidina) non sono risultati efficaci.

N.B. I FANS possono dare reazione allergica IgE mediata e broncospasmo. La reazione allergica si

manifesta per la singola molecola mentre l’intolleranza è verso tutti i FANS.

INIBITORI SELETTIVI COX 2

Rispetto ai FANS hanno minore tossicità gastrica, alcune molecole sono state ritirate dal mercato per

aumentato rischio cardiovascolare.

Effetti avversi (COXIBs):

� Peggioramento funzione renale e ritenzione di volume

� Rialzo pressorio (Etoricoxib)

� Reazioni allergiche cutanee e/o sistemiche

� Incompatibilità con terapie anticoagulanti in atto

� Cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari

Etoricoxib:

Alta selettività per COX-2, alta potenza antiinfiammatoria e antidolorifica, efficace nel trattamento del

dolore in acuto. Dose 30 mg al dì. Dose max: 120 mg al dì per al massimo 8 giorni (indicazione per artrite

gottosa in fase acuta).

Celecoxib:

Dose raccomandata 100-200 mg due volte al giorno. Dose max raccomandata 400 mg al giorno per terapie

di durata inferiore a una settimana, 200 mg al giorno per terapie più lunghe.

OPPIOIDI

Base del trattamento per il dolore severo (acuto o cronico). I più usati sono: morfina, fentanil e codeina;

idrossicodone e codeina in combinazione con paracetamolo.

Dolore acuto: formulazioni short-acting da somministrare ogni 3-4h

Dolore cronico: formulazioni long-acting

Sono derivati dell’oppio (alcaloidi): benzilisochinolonici, non analgesici (papaverina, noscapina);

fenantrenici, analgesici (morfina, tebaina, codeina).

Effetti degli oppioidi

Recettori per gli oppioidi: mu (µ); delta (δ); kappa (κ).

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Oppioidi utilizzati nella pratica clinica

Agonisti deboli: tramadolo; codeina

Agonisti parziali: buprenorfina

Agonisti forti: morfina; ossicodone; idromorfone; fentanil, sufentanil; metadone (agonista forte ma è usato

come sostitutivo dell’eroina nelle disintossicazioni, questo per la sua lunga T ½ che dà rischio di accumulo,

mentre per la disintossicazione la dose si riduce progressivamente. Inoltre l’assorbimento varia nel tempo)

Indicazioni all’uso degli oppioidi

� Analgesia (os, sc, im, ev, epidurale, intratecale)

� Edema polmonare –insuff resp grave- (ansiolisi, venodilatazione, riduzione sovraccarico cardiaco)

La morfina ha effetto positivo sulla sensazione di morte imminente perché riduce il tono simpatico

� Anestesia

� Tosse

� Diarrea

Criteri di scelta oppiodi

Tipo di dolore (nocicettivo, neuropatico?) e intensità del dolore (moderato-severo).

Specificità oppioide (potenza ed effetti collaterali). NO metadone, meperidina, propossifene, pentazocina.

Risposta clinica a precedenti trattamenti con oppioidi. Tolleranza crociata incompleta (rotazione oppioidi –

tabelle di equianalgesia variabili, dose nuovo oppioide sostitutivo: 50-75% dosaggio teorico da

conversione).

TABELLE DI EQUIANALGESIA: (via im: variabilità d’assorbimento e dolorosa, evitare)

Farmaco

dose (mg) equianalgesica

(pari a 10 mg morfina)

i.m. s.c.

Emivita Durata azione

(in ore)

Morfina 10 20-30 2-3,5 3-6

Codeina

200 2-3 2-4

Ossicodone 15 30 3-4 2-4

Propossifene

100

2-4

Metadone 10 20 15-120 4-8

Idromorfone 1,5 7,5 2-3 2-4

Ossimorfone 1 10 2-3 3-4

Fentanyl 0,1

1-2 1-3

Tramadolo 100 120 6-8 4-6

Buprenorfina 0,3-0,4 0,8 2-3 6-9

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EQUIVALENZA APPROSSIMATIVA DEGLI ANALGESICI ORALI RISPETTO ALLA MORFINA

Analgesico Rapporto di Potenza con la Morfina Durata d’azione (Ore)

Codeina-Diidrocodeina 1/10 3-5

Meperidina 1/8 2-3

Dipipanone 1/2 3-5

Tramadolo 1/5 5-6

Papaveretum 2/3 3-5

Destromoramide 2 2-3

Levorfanolo 5 6-8

Fenazocina 5 6-8

Metadone 5-10 8-12

Idromorfone 7,5 3-5

Buprenorfina (sl) 60 6-8

Fentanil (transdermico) 150 72

Gli oppioidi non hanno effetto tetto cioè ad ogni aumento di dose non avrò aumento degli effetti collaterali

perché il paziente si è assuefatto nel tempo alla dose sempre più alta. Per permettere un utilizzo

prolungato nel tempo di uno stesso oppioide in un paziente con dolore cronico si usano più oppioidi

insieme. Quindi, quando il paziente è completamente assuefatto ad una data dose invece che aumentarla

cambio farmaco. Prima o poi si dovrà cmq aumentare la dose per ottenere un buon controllo del dolore

(non è possibile revertire la tolleranza).

Titolazione oppioide:

Iniziare con dosi basse (per es. morfina 20 mg/die – 10x2); se si tratta di un paziente naive bisogna istruirlo

a tenere un diario del dolore e prescrivergli gocce di oramorf (10mg) al bisogno. Il paziente dovrà segnare

sul diario ogni assunzione ab delle gtt, quindi il medico conterà le volte che il paziente le ha assunte e le

sommerà alla dose di base per ottenere la dose minima efficace per il paziente.

Iniziare con farmaci T ½ breve per titolazione. Incremento giornaliero 30-40% dose precedente (incrementi

<25% non percepiti dal pz; aumento 25-50% se dolore moderato e 50-100% se dolore intenso. Incrementi

orari per oppioidi short acting, giornalieri per long acting). Non salire troppo velocemente con la dose.

“Around the clock” vs “on demand”: è meglio dare dosi su richiesta che non a orari fissi.

Rescue dose (in formulazione pronta, 1/6 dose /die morfina, 1/3 ossicodone).

Solo raggiunto lo steady state utilizzare formulazioni retard.

Si può decidere di cambiare la via di somministrazione per ottimizzare l’indice terapeutico (il rapporto fra la

dose letale nel 50% dei soggetti e la dose efficace nel 50% dei soggetti).

Se necessario ridurre dosaggio (delirium, mioclono) o associare terapia adiuvante (politerapia antalgica).

Evitare masticazione cp a rilascio prolungato.

C’è sinergia tra oppiodi e FANS: risparmio del consumo di oppioidi per aumento della 12-lipossigenasi, per

cui si ottiene lo stesso effetto a dosi inferiori e con minori effetti collaterali (↓ stipsi).

16

Risparmio consumo oppioidi 20- 30% per incremento della 12-lipossigenasi: stimolo canali K+ con

iperpolarizzazione membrana.

We have established that mu-opioid receptor activation causes a presynaptic inhibition of neurotransmitter

release that is mediated by 12-lipoxygenase metabolites of arachidonic acid in midbrain neurons [1]. We

further demonstrated that the efficacy of opioids was enhanced synergistically by treatment of brain

neurons with inhibitors of the other major enzymes responsible for arachidonic acid metabolism;

cyclooxygenase (COX-1) and 5-lipoxygenase. These findings explain a mechanism of analgesic action of

NSAIDs in the central nervous system that is both independent of prostanoid release and inhibited by opioid

antagonists, as well as the synergistic interaction of opioids with NSAIDs. These findings also suggest new

avenues for development of centrally active medications involving combinations of lowered doses of opioids

and specific 5-lipoxygenase inhibitors. (Inflamm Res. 1999 Jan)

Codeina

LONARID cp 10mg codeina + 400mg paracetamolo

CO-EFFERALGAN, TACHIDOL cp 30mg codeina + 500mg paracetamolo

SPASMOPLUS sup 30mg codeina + 500mg propifenazone

Agonista debole µ1, molecola idrofila (lento passaggio attraverso la BEE).

¬ 10-30mg/die bechico (=antitussigeno; dal gr. bex, tosse)

¬ >30mg/die antalgico

Per il 10% viene demetilata a morfina dal CYP450 2D6, a questo deve analgesia (effetto indiretto per cui la

dose efficace è inferiore a quella somministrata). L’1% dei caucasici e il 20-30% di etiopi-arabi hanno

demetilazione ultrarapida (effetto rapido). Una metilazione lenta comporta inefficacia (Chau 2008).

Farmaci inibenti CYP450 2D6 (CHINIDINA, FLUOXETINA) annullano l’effetto antalgico.

Dosaggio os, rettale 30-60 mg (0,5 mg/kg) ogni 4-6h DOSE MAX 240mg/die

Farmacocinetica (os):

� Inizio azione: 15-30 min

� Picco effetto: 30-60 min

� Emivita plasmatica: 3 h

� Emivita analgesica: 4-6 h

Dosaggio in IR: CrCl 10-30ml/min 75% dose; <10ml/min 50% dose

Interazioni: effetto potenziato da sedativi, antiistaminici

Controindicazioni: insufficienza respiratoria

Effetti collaterali: corrispondono a quelli della morfina

Antagonista: NALOXONE

Tramadolo

cp 50-100mg, 1 goccia=2.5mg, cpR 100,150,200mg, supp.100mg, im 50-100mg

Prodotto sintetico. Agonista debole con spiccata tendenza a tolleranza:

¬ Affinità molto bassa con recettori µ1 (< 6000 volte vs morfina) ed in minor misura k,δ

¬ Blocco re-uptake serotonina vie discendenti, con riduzione eccitabilità nocicettiva (simile triciclici;

dolore neuropatico)

Metabolismo epatico: principale metabolita (85%) (attivo 2-4 volte > T)

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Legame proteico: 20% (alta biodisponibilità 80%)

Eliminazione: 90% rene

Indicazione: dolore nocicettivo e in parte neuropatico

Riduzioni di dosaggio: (?) Cl Cr < 30ml/min dose max 200mg/die (ridurre n. somministrazioni), nella cirrosi

dose max 100mg/die.

Interazioni: Carbamazepina aumenta catabolismo tramadolo. Evitare contemporanea somministrazione

SSRI, IMAO e triciclici (sindr. serotoninergica) (Chau 2008).

Dosaggio: cp ogni 6h, cp SR Ritardo ogni 12h, gocce ogni 8h

Ultra 75enni dose max 300 mg/die (effetto tetto)

Metabolizzatori lenti: ½ cp ogni 2-3-gg

Potenza: 50mg tramadolo = 60mg codeina 1/5 morfina per os e 1/10 ev

Farmacocinetica (os):

� Inizio azione: 20-25min.(R 4h) im 10-20 min. gocce 15-20 min.

� Picco effetto: 2-3 h

� Emivita plasmatica: 4 h

� Emivita analgesica: 4-6 h

Effetti collaterali: convulsioni (EVITARE SE STORIA DI COMIZIALITÀ) e capogiri. Fra gli oppioidi ha minor

rischio stipsi, depressione respiratoria e tolleranza. Non induce immunosoppressione. In acuto è una buona

alternativa ma induce spesso malessere generale, vomito e disturbi psichici.

Antagonista: NALOXONE (↑rischio convulsioni). Trattare le convulsioni con barbiturici o benzodiazepine.

Morfina

cloridrato fl 10-20mg, solfato discoidi R 10,30,60,100mg, sciroppo 1 ml = 2mg, 4 gocce = 5mg

Molecola idrofila (passaggio lento BEE). Agonista puro:

¬ Elevato effetto analgesico

¬ Elevata affinità recettori µ,κ,δ

Metabolismo epatico (CYP450): solo 50% raggiunge circolo (effetto primo passaggio).

La morfina è glucuronata nel fegato in posizione 3 e 6. Metaboliti attivi:

� M3G (60-70%)= no analgesico ma responsabile effetti centrali: mioclono, convulsioni e

allucinazioni; NALOXONE INEFFICACE

� M6G (5-12%)= analgesico, scarso passaggio BEE. Causa effetti collaterali (4 volte > morfina)

soprattutto se insuff.renale o overdose

Legame proteico: 30-50-75%

Eliminazione: renale (NB. insuff.renale)

Dosaggi (NO EFFETTO TETTO):

� PO: 10-60 mg ogni 4 h

� PO-ritardo: 15-200 mg ogni 8-12 h

� IM/SC 2,5-20 mg ogni 4 h

� EV lento2,5-15 mg in 4-5 min o infusione continua

Iniziare con 5 (naive)-10 mg per os ogni 4 h (non al bisogno) con incrementi 25-50% ogni 8-24 h fino ad

ottenere analgesia adeguata.

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Farmacocinetica della morfina:

Inizio azione Picco effetto Durata azione

Per os 15-60 min 20-90 min 4 h

Per os (long-acting) 60-90 150 min 8-12 h

IM 1-5 min 30-60 min 2-7 h

SC 15-30 min 50-90 min 2-7 h

EV <1 min 5-20 min 2-7 h

NON associare:

� benzodiazepine per effetto GABA-A che riduce azione morfina e altera stato cognitivo (alternativa

neurolettici)

� ranitidina aumenta biodisponibilità morfina e M6G

� scopolamina

� FANS e ciprofloxacina per rischio mioclonie

Effetti collaterali: nausea, vomito, stipsi, depressione respiratoria, sopore, coma, ritenzione urinaria,

ipotensione arteriosa.

Controindicazioni: depressione respiratoria, asma bronchiale, ileo paralitico, epatiti acute

Antagonista: NALOXONE EV, IM, SC boli da 0.5 cc (1 fl da 0,4mg diluita in 10 cc). Ripetere dose ogni 2-3 min

fino a max 10-20 mg

Rapporti di conversione della morfina:

� Orale: 1

� E.V.: 1/3 –½

� i.m. – s.c. : 1/3

� Peridurale: 1/10

� Intratecale: 1/100

Ossicodone

Commercio Formulazione Dose

adulti

Costo/die Commento

Ossicodone 5, 10,

20, 40 mg

Cp a rilascio

prolungato

1 cp

q 12h

Lievemente superiore alla

morfina

Simile alla

morfina

Simile codeina ma 10 volte più potente. Rapporto conversione: ossicodone / morfina→ ½.

Tolleranza crociata verso morfina.

CONTROINDICATO SE IPERCAPNIA, ILEO PARALITICO.

Introdotto in commercio Ossicodone + Naloxone per limitare la stipsi (naloxone resta nel lume intestinale

con effetto locale di antagonismo sui recettori µ).

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Fentanil

Commercio Formulazione Dose adulti Costo/die Commento

Fentanyl HAM

Fentanest F . 100mg 1 f ogni ora IM o EV 11.57 Euro

Minori effetti

neuroeccitatori

Fentanil ratio 12, 25, 50,

75, 100 mg/h 1 cerotto TD ogni 72 h 14.92 Euro Livelli stabili

MAI COME PRIMA SCELTA. Molecola liposolubile, per questo possibili somministrazioni transdermiche,

attraversa bene la BEE. Con sooministrazione EV effetto immediato. Esistono formulazioni a effetto rapido

per passaggio sublinguale in lollipop e cp orosolubili.

Effetti avversi: il più grave è la depressione respiratoria mentre il più comune è la sonnolenza; poi

sedazione, confusione, allucinazioni.

Effetti collaterali indotti dagli oppioid in fase di induzione o di aumento di dose:

Sedazione:

Mediata da attivazione recettori situati in corteccia e tronco encefalico.

Inizio terapia: compare 10-20%, si risolve spontaneamente entro 3-5 gg (assistenza diretta paziente +

educazione caregiver e personale), ma si può prolungare nel caso di specifiche comorbilità (demenza,

encefalopatia metabolica, metastasi cerebrali) o contemporanea assunzione antiistaminici, antidepressivi e

ansiolitici.

Terapia cronica: insorgenza ex novo con tendenza alla persistenza indicativa di sovradosaggio.

Trattamento: riduzione temporanea dose, mentre nei casi refrattari si fa ricorso ad altro oppioide (poche

evidenze circa uso di psicostimolanti: donepezil), riduzione sedativi.

(Bruera 2003, Mercadante 1998, Cherny 2001, Chau 2008)

Delirio:

Frequente e ampia variabilità incidenza dipende soprattutto da capacità di identificare lo stato

confusionale acuto (Lawlor, 2000).

Fattori favorenti:

� assunzione troppo rapida dosi elevate di oppioidi

� disidratazione, insuff.renale /epatica, febbre

� deterioramento cognitivo grave

� assunzione psicofarmaci

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Gli oppioidi più lipofili hanno maggior probabilità di causare delirium (Schug, 1992).

Mantenimento dosi molto basse non corrisponde sempre a un minor rischio delirium (Morrison, 2003).

Delirium può causare iperalgesia, che può essere confusa con un aumento del dolore e portare ad un

deleterio incremento dose oppioidi.

Riduzione 25-50% dose oppure rotazione oppioide non basta provare con neurolettici, soprattutto nelle

forme ipercinetiche e/o con mioclono o crisi comiziali.

Benzodiazepine rischiose per possibile effetto paradosso (Slatkin, 2004).

Tramadolo da evitare in pazienti con storia comiziale.

Effetti GI: nausea/vomito

Incidenza nausea / vomito 10-40%

Percepita dai pazienti con notevole distress; tende a ridursi spontaneamente in 1-2 settimane.

Gli oppioidi hanno differente effetto emetico che si basa su stimolazione di: chemoreceptor trigger zone

(CTZ) bulbare, stasi gastrica e aumento sensibilità vestibolare.

Inizio trattamento: prevenire con dosi minime del farmaco e somministrazione parenterale (Scotto di

Fazano, 2002).

Non esiste un antiemetico specifico, dipende dal meccanismo patogenetico, ma molte volte si è costretti

all’associazione di più farmaci:

_ stasi gastrica / metoclopramide;

_ nausea / vomito esacerbati dal movimento si ricorre alla difenidramina o alla scopolamina transdermica.

Gli antiemetici possono causare a loro volta: sedazione, delirium, sintomi extrapiramidali (limitarne uso a

casi con sintomatologia disturbante).

Trattamento cronico: antagonisti dopamina (aloperidolo) o serotonina (ondasetron). Dubbia efficacia

naloxone.

Stipsi

15-40%(> 90%, soprattutto se morfina).

Rischio occlusione intestinale.

Recettori midollari e plesso enterico, riduzione secrezione ac.cloridrico, bile e succo pancreatico, rallentato

svuotamento gastrico e peristalsi intestinale.

Effetto amplificato da:

� Disidratazione

� Allettamento prolungato

� Anticolinergici

� Antidepressivi

� Antiacidi

� Diuretici

Non si risolve spontaneamente (NO TOLLERANZA).

Iniziare contemporaneamente emollienti e lassativi. Metoclopramide risulta efficace, mentre sono

controversi i dati riguardo l’efficacia di naloxone.

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Effetto collaterale Trattamento

Stitichezza Emollienti, lassativi

Nausea Metoclopramide, anti HT3, aloperidolo, proclorperazina

Prurito Difenidramina, idrossizina

Disforia Aloperidolo

Suggestioni ipnotiche Aloperidolo

Mioclonie Clonazepam, riduzione o rotazione dell’oppioide

Depressione respiratoria Naloxone

Gestione effetti collaterali oppioidi

La tossicità degli oppioidi diminuisce nei trattamenti a lungo termine e la maggior parte degli effetti

collaterali si può controllare non riducendo l‘autosufficienza, la QdV e la sopravvivenza.

(International Association for the Study of Pain, 2007).

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Terapia dell’artrosi, della gotta e dell’artrite reumatoide

OSTEOARTROSI

Malattia degenerativa della cartilagine articolare, caratterizzata da modesta infiammazione.

Compare sovente nella mezza età. Interessa circa 100% anziani (a 75 anni 60% M, 75% F). Può essere una

forma primaria o secondaria.

Diagnosi di osteoartrosi:

� Deformità di ginocchia, anche, dita, caviglie, piedi, colonna

� Dolore al movimento che migliora con il riposo

Diagnosi Differenziale:

Osteoartrite Gotta Artrite Reumatoide

Sintomi chiave

Pauciarticolare. Dolore al movimento, migliora con il riposo. Siti precedentemente

danneggiati (sport, trauma).

Obesità. Occupazione (lavoro fisico intenso).

Monoarticolare. Esordio brusco.

Dolore sia a riposo che con il movimento.

Fattori precipitanti (pasti, stress fisico).

Storia familiare.

Poliarticolare. Convolgimento graduale e simmetrico.

Rigidità mattutina. Mani e piedi inizialmente

coinvolti preferenzialmente. Facile faticabilità, difficoltà nel

sonno.

Segni chiave

Calor e versamento meno comuni. Crepitus.

Tumefazione, speroni ossei. Disallineamento.

Podagra. Tumefazione, calor. Dolore intenso al movimento. Unica articolazione (eccezioni

— fascia plantare, colonna lombare). Tofi.

Tumefazione simmetrica, dolorabilità.

MCP, MTP, polsi, caviglie prima di articolazioni più grosse e

prossimali. Noduli reumatoidi.

Elementi lab e Rx

Poco caratteristici (inizialmente).

Perdita di spazio articolare, speroni, disallineamento

(poi).

Cristalli di acido urico nel liquido sinoviale. Uricemia elevata.

Uricuria delle 24 h.

Elevate VES/PCR. FR. Anemia delle malattie

croniche. Erosioni precoci in Rx,

osteopenia distretti interessati.

Trattamento dell’osteoartrosi:

Obiettivi: migliorare funzione e qualità di vita

Modalità: educazione del paziente; riabilitazione; esercizio; modifica attività del vivere quotidiano; farmaci;

terapie alternative; chirurgia.

Principali FANS usati nell’OA

� Paracetamolo [tachipirina]: 1000 mg fino a t.i.d. (cautela negli epatopatici e alcolisti)

� Paracetamolo 500 mg + Codeina [tachidol/coefferalgan] 30 mg b.i.d.

� Tramadolo 100 mg b.i.d.

� FANS locali: pomate o schiume o cerotti da applicare

FANS sistemici:

• Ibuprofene [brufen] 400 mg t.i.d.

• Ketoprofene [oki- orudis] 50-150 mg/die

• Diclofenac [voltaren] 50-150 mg/die

• Nimesulide [aulin] 100 mg b.i.d.

23

Da usarsi alla dose più bassa, in modo discontinuo.

� Inibitori COX-2: celecoxib 200 mg b.i.d.; etoricoxib 60 mg/die

Farmaco Frequenza di

somministrazione Dose giornaliera nell’OA

(mg/d) Dose max

(mg/d)

Oxaprozin (= Walix cp 600 mg)

Una volta al giorno 1200 1800

(1200+600)

Piroxicam (=Feldene cps 20 mg)

Una volta al giorno (10)–20 20

Nabumetone (=Artaxan cp 1 g)

Una-due volte al dì 1000–2000 2000

Naproxene (=Naprosyn cp 500 e 750)

Due volte al giorno 500–1000 1500

Diclofenac (=Voltaren cp 50 e 100 mg)

Due-tre volte al dì 100–150 200

Ibuprofene (=Brufen cp 600 mg)

Tre-quattro volte al dì 600–1800 2400

Ketoprofene (= Orudis cp 50, 200 mg)

Tre-quattro volte al dì 150–300 300

Terapia infiltrativa:

Limitata alle grosse articolazioni, soprattutto ginocchio. Iniezioni intra-articolari di acido ialuronico (2-5

volte l’anno con concentrazioni non elevate, 1 volta /anno se concentrazione elevata). L’acido ialuronico

lubrifica e pare avere anche funzione nutritiva e trofica sulla cartilagine, riducendo la degenerazione.

Acido ialuronico (Hyalgan f 20 mg) = una fiala per via intra-articolare alla settimana, per 5 settimane.

Possono essere ripetute dopo 6 mesi. Cinque siringhe pre-riempite (175 € in classe C SSN, Prontuario 2010).

In caso di fuoriuscita di liquido prima dell’iniezione, aspirarlo per evitare diluizione dell’acido ialuronico.

Di rado iniezione di glucocorticoidi (depo-medrol): in caso di artrite (flogosi elevata). “Intra-articular injection of corticosteroids has been both under- and over utilized in the past. There is little question that steroid

injection rapidly reduces inflammation and eases symptoms. The best case is one in which the patient has an exacerbation of pain

accompanied by signs of inflammation (warmth, effusion). The knee is most commonly implicated and is most easily approached.

Most authorities recommend no more than two injections during one episode and limiting injections to no more than two or three

episodes per year. Benefits of injection are often shorter in duration than similar injection for tendinitis or bursitis, but the

symptomatic improvement buys time to reestablish therapy with oral agents. “

Derivati cartilaginei:

Glucosamina solfato 500 mg t.i.d. (1500mg/die)

Terapie fisiche (molto efficaci):

• Moderata attività fisica per potenziamento muscolare (anche ginnastica in acqua)

• Stimolazione Elettrica Nervosa Transcutanea (TENS)

• Applicazione di calore

• Cure termali

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Terapia Chirurgica:

• “Pulizia artroscopica” di osti distrofici – non meglio di placebo

• Protesi articolare

Until recently, orthopedic surgeons have performed arthroscopic surgery on osteoarthritic knees in an

effort to remove accumulated debris and to polish or debride frayed cartilage. However, a clinical trial

demonstrated that any purported benefit of this practice could be explained by the placebo effect. It

remains to be seen if the numbers of these procedures will decline.

Joint replacement is a rapidly expanding option for treatment of OA, especially of the knee and hip. Pain is

reduced or eliminated altogether. Mobility is improved, although infrequently to premorbid levels.

Expenditures for total joint replacement are likely to increase dramatically as the baby-boomer generation

reaches the age at which OA of large joints is more common. Indications for joint replacement (which also

applies to other joints, including shoulder, elbow, and fingers) include pain poorly controlled with maximal

therapy, malalignment, and decreased mobility. Improvement in pain relief and quality of life should be

realized in about 90% of patients undergoing the procedure. Because complications of both the surgery and

rehabilitation are increased by obesity, many orthopedic surgeons will not consider hip or knee

replacement without at least an attempt by the patient to lose weight. Patients need to be in adequate

medical condition to undergo the operation and even more so to endure the often lengthy rehabilitation

process. Some surgeons refer patients for "prehabilitation" or physical training prior to the operation.

Counseling of patients should include the fact that there often is a 4- to 6-month recovery period involving

intensive rehabilitation. Moseley JB et al: A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. New Engl J Med 2002;347:81

Terapie alternative:

� Glucosamina solfato (Dona bst 1500 mg)→ 1 bst qd (efficacia dilazionata; durata ? 2 anni); costo in

Italia (≅1 €/die) >>> U.S.

� Capsaicina (Dolpyc gel) → 3-4 applicazioni locali al dì, per almeno 2 settimane.

Glucosamine, capsaicin, bee venom, and acupuncture have been promoted as alternative therapies for OA.

Glucosamine and chondroitin sulfate are components of glycosaminoglycans, which make up cartilage,

although there is no evidence that orally ingested glucosamine or chondroitin sulfate are actually

incorporated into cartilage. Studies suggest these agents are superior to placebo in symptomatic relief of

mild OA. The onset of action is delayed, sometimes by weeks, but the effect may be prolonged after

treatment is stopped. Glucosamine-chondroitin sulfate combinations are available over the counter and are

generally well tolerated by patients.

Capsaicin, a topically applied extract of the chili pepper relieves pain by depletion of substance P, a

neuropeptide involved in pain sensation. Capsaicin is suggested for tendinitis or bursitis, but may be tried

for OA of superficial joints such as the fingers. The cream should be applied three or four times a day for

2 weeks or more before making any conclusion regarding benefit.

Bee venom is prominently promoted in complementary medicine circles. A mechanism for action in OA is

unclear. Although anecdotal reports are available, comparison studies to other established treatments are

difficult to find.

Acupuncture can be useful in managing pain and improving function. There are more comparisons between

acupuncture and conventional treatment for OA of the back and knee than for other joints. Generally,

acupuncture is equivalent to oral treatments for mild symptoms at these two sites.

25

ARTROPATIA DA CRISTALLI - GOTTA

Malattia da deposizione di cristalli di urato monosodico (birifrangenti), caratterizzata da:

� attacchi ricorrenti di artrite infiammatoria (spesso monoartrite)

� deposizione dei cristalli di urato in forma di tofi

� nefrolitiasi da urati

Tradizionalmente è una malattia del maschio adulto; è idiopatica e multifattoriale.

Associazione con iperuricemia: spesso presente, ma non sufficiente a dare i reperti clinici tipici della gotta

(l’iperuricemia asintomatica non richiede trattamento).

Presentazione tipica dell’artrite gottosa è la podagra:

� intensa infiammazione della prima MTP

� Infiammazione della cute circostante

� Dolore a riposo, intensissimo dolore col movimento

� Tumor, rubor, calor, functio laesa

� Tofi

� Uricemia elevata

Durante l'attacco acuto eseguire sempre artrocentesi ed esame del liquido sinoviale al microscopio a luce

polarizzata (importante per la DD delle mono o oligoartriti ed il conseguente approccio terapeutico).

È necessario dimostrare la presenza di cristalli di urato (DD cristalli di pirofosfato) e polimorfonucleati nel

liquido sinoviale.

Eseguire sempre colorazione di Gram ed esame colturale per escludere monoartrite infettiva.

Altri dati anamnestici (poco specifici):

¬ Storia classica di dolore monoarticolare seguita da intervallo intercritico

¬ Rapida risoluzione della sinovite dopo colchicina

¬ Iperuricemia

DIAGNOSI DIFFERENZIALE della MONOARTRITE:

Cause infiammatorie Cause non infiammatorie

Da cristalli

Gotta

Pseudogotta (CPP)

Apatite

Fratture o traumi meniscali

Altri traumi

Infettive

Batteri

Funghi

Lyme

TB

Virus (HIV, HBV, HCV)

Tumori dell’osso

Osteocondroma

Osteoma osteoide

Sinovite pigmentata villonodulare

Malattie sistemiche

A.psoriasica, altre spondiloartropatie

A.Reattiva

LES

Cancro

Paraneoplastica

Osteoartrosi

Osteonecrosi

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ANALISI del LIQUIDO SINOVIALE:

Macro WBC Conta Glucosio Cristalli

Gotta Limpido o

torbido

10–

100,000 > 50% PMNs Normale Aghi birifrangenti

Pseudogotta Limpido o

torbido

10–

100,000 > 50% PMNs Normale

Rombi

birifrangenti

Infettiva Torbido >50,000 Spesso > 95%

PMNs Diminuito Nessuno

OA Limpido 2–10,000 < 50% PMNs Normale Nessuno

AR Limpido 10–50,000 > 50% PMNs Normale o

diminuito Nessuno

TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO (ob: spegnere la flogosi)

Colchicina: inibitore del fuso mitotico.

Posologia: 0,5 mg confetti t.i.d. oppure 1 mg b.i.d (max 2,5 mg/24 ore o 6 mg in 4 gg)

Effetti avversi: diarrea (effetto dose-dipendente, principale limitazione all’uso del farmaco)

FANS: per 10-15 gg (eventuale riduzione dose dopo 7-10 gg)

Indometacina 50 mg ogni 12 ore

Naprossene 550 mg ogni 12 ore

Etoricoxib 120 mg/die

NO ASPIRINA (riduce escrezione acido urico)

Glucocorticoidi: quando controindicazioni a colchicina o FANS

Prednisone 25 mg/die x 2-3 gg quindi riduzione progressiva del dosaggio in 2-3 settimane

PROFILASSI DELLE RECIDIVE E TERAPIA IPOURICEMIZZANTE

Colchicina: 0,5 mg/die

Agenti uricosurici (soggetti ipoescretori, i.e. <800 mg/d con normale funzione renale, ie FG > 80 ml/min):

Probenecid 250 mg bid, da aumentare fino a mantenimento (500-1000 mg bid o tid).

Sulfinpirazone 50 mg bid, da aumentare fino a 100-200 mg tid o qid.

Evitare agenti antiuricosurici come per es i diuretici tiazidici (presenti in molte associazioni di farmaci

antipertensivi).

Allopurinolo: Inibitore della xantina ossidasi, nella gotta previene ulteriori attacchi.

Iniziare almeno dopo 2-3 settimane dalla risoluzione dell’attacco acuto (altrimenti la rapida

↓uricemia promuove instabilità dei cristalli di acido urico nel liquido sinoviale con rischio di

recidiva) con 150 mg/die, quindi aumentare a 300 mg/die dose massima 600 mg/die.

Dietary purines are not an important source of uric acid. Quantitatively important amounts

of purine are formed from aminoacids, formate, and carbon dioxide in the body. Those

purine ribonucleotides not incorporated into nucleic acids and derived from nucleic acid

degradation are converted to xanthine or hypoxanthine and oxidized to uric acid.

Allopurinol inhibits this last step, resulting in a fall in the plasma urate level and a decrease

in the size of the urate pool. The more soluble xanthine and hypoxanthine are increased.

Effetti avversi: reazioni allergiche cutanee e/o sistemiche (anche gravi); dispepsia; cefalea;

nausea; diarrea; rash. Utilizzo cauto in IRC e insufficienza epatica.

Lunga latenza d’efficacia (effetti avversi invece precoci). Zyloric cp 300 mg, 1 cp al dì.

27

Iperuricemia asintomatica:

Condizione molto frequente. I valori normali sono difficili da stabilire; la solubilità plasmatica dell’acido

urico è circa 6,8 mg/dl (oltre tale limite si ha precipitazione e deposizione tissutale di cristalli di urato).

Devono essere selezionati accuratamente i pazienti da trattare per il rapporto rischi/benefici del

trattamento. Soggetti da trattare:

Maschi con uricemia > 13 mg/dl Femmine con uricemia > 10 mg/dl

In realtà la terapia viene avviata solo in caso di aumento molto marcato di uricemia.

Sono soggetti a rischio di sviluppare artrite gottosa, urolitiasi o nefropatia da accumulo interstiziale di urati.

TUMOR LYSIS SYNDROME

Rapido aumento della concentrazione plasmatica di acido urico per necrosi di cellule neoplastiche dovuta a

chemioterapia. È necessaria un’adeguata prevenzione nei pazienti a rischio per evitare insufficienza renale

acuta da precipitazione di cristalli di urato nei tubuli renali.

Si mira ad aumentare la solubilità dell’acido urico nell’urina aumentandone il pH, poiché i cristalli di urato

precipitano con pH acido (fiala di HCO3 in fisiologica da 500 cc); aumentare il flusso urinario con idratazione

forzata e ridurre la concentrazione plasmatica di acido urico con:

� Allopurinolo

� Rasburicasi (Fasturtec): enzima ricombinante (urato-ossidasi) che trasforma l’acido urico in

allantoina, idrosolubile e facilmente eliminabile con l’urina.

Dose: 0,2 mg/kg/die ev in 30’ per max 7 giorni.

DIETA per i PAZIENTI con GOTTA

Contenuto di purine in alcuni alimenti:

• Alto (da evitare):

Frattaglie quali fegato, rene; acciughe, sardine, aringhe, cozze; pancetta, vitello; (bevande alcoliche)

• Medio (consentito consumo sporadico)

Asparagi, spinaci; manzo, pollo, maiale, anatra, prosciutto; granchio, aragosta, gamberi, ostriche;

fagioli, lenticchie, funghi.

• Basso (consumo libero)

Bevande gassate, caffè, frutta, cereali, formaggi, latte e latticini, uova, zucchero, pomodori, verdure

verdi (salvo quanti indicati sopra).

ARTRITE REUMATOIDE

L’Artrite Reumatoide è una malattia infiammatoria cronica autoimmune di eziologia ignota caratterizzata

da sinovite erosiva simmetrica e, in alcuni casi, anche da interessamento extrarticolare.

� Artrite di 3 o più articolazioni

� Artrite (bilaterale) di mani, piedi o entrambi

� “Morning stiffness”

� Facile faticabilità

� Dolor, tumor, calor, functio laesa

� Noduli reumatoidi (generalmente tardivi)

� VES, PCR

� FR e ACPA

Distribuzione dell’AR fra i due sessi secondo le fasce d’età:

28

Diagnosi di AR (ACR/EULAR 2010)

A. Coinvolgimento articolare

– 1 grossa articolazione (spalla. gomito, anca, ginocchia, caviglia) 0

– 2−10 grosse articolazioni 1

– 1−3 piccole armcolazioni (con/senza coinvolgimento di grosse articolazioni) 2

– 4−10 piccole armcolazioni (con/senza coinvolgimento di grosse articolazioni) 3

– > 10 articolazioni (di cui almeno una piccola) 5

B. Sierologia (almeno un test deve essere stato eseguito)

– Negativi sia FR che ACPA 0

– Bassa positività di FR oppure ACPA (Ab anti-proteine citrullinate) 2

– Alta positività di FR oppure ACPA 3

C. Reattanti di fase acuta (almeno un test deve essere stato eseguito)

– Normali PCR e VES 0

– Anormale PCR e/o VES 1

D. Durata dei sintomi

– < 6 settimane 0

– ≥ 6 settimane 1

La diagnosi è definita per uno score > 6

Questi criteri sono indirizzati alla classificazione di pazienti con nuova presentazione di sintomi. La diagnosi

differenziale può variare a seconda delle diverse presentazioni, può includere: LES, artrite psoriasica e

gotta. I pazienti che al primo riscontro non raggiungono uno score > 6 possono essere successivamente

riclassificati al comparire di nuovi sintomi con l’evoluzione della malattia.

Per interessamento articolare si intende qualsiasi articolazione risulti gonfia e pastosa all’esaminazione,

questo può poi essere confermato dall’evidenza di sinovite all’imaging.

NOTEVOLE VARIABILITÀ CLINICA

� Frequente esordio subdolo.

� Spesso periodo di mesi o anni per giungere a diagnosi definita.

� Manifestazioni cliniche principali sono: dolore, rigidità e tumefazione delle articolazioni

periferiche.

� Il quadro clinico classico è quello di una poliartrite simmetrica interessante ambedue le mani con

rigidità mattutina.

� Sintomi costituzionali quali astenia, malessere generale, rigidità mattutina sono comuni.

ARTRITE REUMATOIDE CRONICA

29

Se si sospetta AR va avviata

terapia con FANS anche in fase di

accertamento diagnostico.

Una volta confermata la diagnosi si

passa a terapia con steroide

(sistemico o locale) per spegnere

la flogosi (i FANS in monoterapia

non sono sufficienti) e permettere

una qualità di vita accettabile,

mentre si porta a target il farmaco

di mantenimento (DMARDs o

farmaci biologici).

DMARDs:

Methotrexate; Sulfasalazina;

Leflunomide; Idrossiclorochina.

Non più consigliati:

ciclofosfamide; penicillamina;

tacrolimus; azatioprina;

ciclosporina; sali d’oro.

Farmaci Biologici:

Infliximab; Etanercept; Adalimumab (anti TNFα)

Rituximab / Abatacept (II linea)

Antinfiammatori non steroidei non selettivi (FANS) o inibitori della COX2 (COXIBs)

FANS:

• Indometacina 50 mg b.i.d.

• Naprossene 550 mg b.i.d.

• Nimesulide 100 mg b.i.d.

Indicazioni in AR:

¬ Utili nel controllo sintomatico del dolore e nel migliorare tumefazioni articolari.

¬ NON sono la terapia dell’artrite reumatoide, in quanto forniscono sollievo temporaneo ma non

interferiscono con danno articolare

¬ Indicazione ad utilizzo al bisogno o in cicli di 1-2 settimane.

Effetti avversi FANS:

Tossicità gastrica (gastrite, ulcera gastrica); peggioramento funzione renale e ritenzione di volume; reazioni

allergiche cutanee e/o sistemiche; incompatibilità con terapie anticoagulanti in atto; cautela nei pazienti

con malattie cardiovascolari.

Effetti avversi COXIBs:

Peggioramento funzione renale e ritenzione di volume; rialzo pressorio (Etoricoxib); reazioni allergiche

cutanee e/o sistemiche; incompatibilità con terapie anticoagulanti in atto; cautela nei pazienti con malattie

cardiovascolari.

COXIBs:

• Celecoxib 200 mg b.i.d

• Etoricoxib 90 mg/die

30

Terapia antiinfiammatoria con Glucocorticoidi

Farmaci estremamente diffusi sia per il trattamento in urgenza di condizioni critiche sia per il trattamento a

lungo termine di patologie croniche. Possono essere somministrati per via inalatoria, orale, rettale,

endovenosa, intramuscolare e intra-articolare.

Le dosi e la durata del trattamento variano molto in base alla patologia. Sono in grado di determinare

inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-corteccia surrenalica (HPA), tanto che una brusca sospensione di una

terapia di lunga data può determinare insufficienza surrenalica (M. di Addison).

Quando sospendere la terapia steroidea?

� Quando si ottiene il migliore risultato terapeutico possibile

� Quando non si riesce ad ottenere un risultato terapeutico adeguato dopo congrua terapia (dose e

tempo)

� Quando gli effetti collaterali non consentono la prosecuzione della terapia (osteoporosi,

ipertensione, Cushing’s syndrome)

� Comparsa di una delle seguenti complicanze:

¬ Psicosi acuta indotta da steroide

¬ Ulcera corneale da Herpes virus

Sospensione brusca o graduale?

Soggetti ad alto rischio di soppressione asse HPA:

• Terapia con oltre 20 mg di prednisone al dì per più di 3 settimane

• Pazienti con segni clinici di sindrome di Cushing

Soggetti non considerati a rischio:

• Qualsiasi terapia steroidea di durata inferiore a 3 settimane purché non parenterale

Come scalare la dose di steroide:

• Da 5 a 10 mg/dì ogni 1-2 settimane se alte dosi (più di 40 mg di prednisone al giorno o equivalente).

• 5 mg/dì ogni 1-2 settimane se dosi comprese tra 20 e 40 mg di prednisone al dì.

• 2.5 mg/dì ogni 2-3 settimane per dosi di prednisone comprese tra 20 e 10 mg/dì.

• 1 mg/dì ogni 2-4 settimane per dosi di prednisone tra 10 e 5 mg/dì.

• 0.5 mg/dì ogni 2-4 settimane per dosi di prednisone inferiori a 5 mg/dì. Questo può essere ottenuto

alternando le dosi nei diversi giorni, es. 5 mg al giorno 1 e 4 mg al giorno 2.

31

Trattamento con Glucocorticoidi:

PREDNISONE (DELTACORTENE):

Dose di induzione: 0,5 mg/Kg/die (~25 mg/die) per 2-3 settimane quindi riduzione di 2,5 mg/settimana

(talora necessarie dosi maggiori (1 mg/Kg/die)

Dose di mantenimento: 5-10 mg/die

METILPREDNISONE (MEDROL):

Come per prednisone (conversione dose: PDN x 0.8)

Indicazione in AR:

� Potente effetto antinfiammatorio con regressione dell’artrite, che recidiva alla riduzione della dose

o alla sospensione

� Terapia di “bridging” ovvero indurre remissione in attesa di effetto dei DMARDs avviati in

concomitanza

� Da utilizzarsi al minor dosaggio e per il periodo più breve possibile

Effetti avversi (immediati):

Tossicità gastrica (gastrite, ulcera gastrica); ipertensione e ritenzione di volume; intolleranza

glicidica/diabete metasteroideo; insonnia, agitazione, effetti psichici.

Effetti avversi (uso cronico):

Diabete metasteroideo; osteoporosi; Cushing iatrogeno (facies lunare, gibbo, strie rubre, ipotrofia

muscolatura prossimale, neuropatia, fragilità capillare); cataratta; aumento pressione oculare.

DMARDs convenzionali (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs)

Richiedono mesi per dispiegare un pieno effetto terapeutico; possono essere usati in combinazione (es.,

MTX + HCLQ). Si Inizia la terapia con FANS e generalmente la prima scelta è il metotrexate (MTX).

Indicazione in AR:

� Farmaci “modificanti la malattia” ovvero intervengono nel modificare la risposta immunitaria

contro le articolazioni

� Farmaci sempre necessari nel trattamento dell’AR, da mantenersi spesso per molti anni e da

avviarsi al momento della diagnosi (inutile e dannoso attendere)

� In alcuni casi un solo farmaco non è sufficiente: associazione tra 2 DMARDs o associazione DMARD

+ farmaci biologici

METOTREXATE:

Inibitore della diidrofolato reduttasi, responsabile della riduzione di diidrofolato a tetraidrofolato, la forma

attiva, indispnesabile per la sintesi di precursori degli acidi nucleici (timidilato e purine). A dosi elevate è un

citostatico antineoplastico, a dosi basse ha azione immunomodulante.

In terapia AR: FARMACO DI I LINEA

10-25 mg 1 volta la settimana im o po + acido folico 5 mg 1 cp dopo 48 ore.

Effetti avversi:

Epatite, pancitopenia, peggioramento funzione renale; intolleranza gastrointestinale, malessere/astenia;

stomatite ulcerativa (afte) o altre reazioni cutanee; reazioni allergiche; aumentato rischio infettivo

(modesto); TERATOGENO (sospeso 3-6 mesi prima del concepimento ciò vale anche per i maschi).

Richiede supplementazione di acido folico 1 mg al dì o acido folinico 2,5-5 mg alla settimana.

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SULFASALAZINA (SALAZOPYRIN):

Derivato dell’acido salicilico. In terapia AR:

Dose di mantenimento: 1000 mg b.i.d. (500 mg 2 cp b.i.d.)

(iniziare con 500 mg/die la prima sett, si incrementa di 500 mg/sett sino a dose di mantenimento)

Effetti avversi:

Epatite, pancitopenia, peggioramento funzione renale; intolleranza gastrointestinale, malessere/astenia;

reazioni allergiche (CROSSREATTIVITÀ CON ASPIRINA); colorazione arancione delle urine; disturbi

neurologici (emicrania, vertigini, neuropatia periferica).

Può essere impiegato in gravidanza.

IDROSSICLOROCHINA (PLAQUENIL):

Antimalarico. In terapia AR: 200 mg cp b.i.d

Effetti avversi:

Tossicità oculare per depositi del farmaco corneali o retinici; iperpigmentazione cutanea, alopecia,

esantemi; reazioni allergiche; disturbi neurologici: neuropatia periferica, cefalea, vertigini.

È il DMARD più sicuro di scelta in gravidanza.

LEFLUNOMIDE (ARAVA):

Inibitore pirimidinico, lunga emivita (Arava cp 10, 20 e 100 mg).

Dose d’attacco 100 mg/d per 3 giorni (molti esperti la sconsigliano); dose di mantenimento 10-20 mg qd.

Da assumersi con liquidi, ma non cibo.

Effetti avversi:

Diarrea (risponde a riduzione dosaggio); TERATOGENO (controllo livelli anni dopo se si considera

gravidanza!)

Ogni 2-4 settimane per i primi 3 mesi o dopo ogni

incremento di dose, quindi ogni 8-12 settimane.

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Farmaci biologici:

Etanercept, Infliximab, Adalimumab (TNF)

Anakinra (IL-1)

Abatacept (CTLA4)

Rituximab (CD20)

Farmaci anti-TNFα:

ETANERCEPT (EMBREL)

Proteina ricombinante di fusione di porzione terminale di un’immunoglobulina umana (Fc di IgG 1) con

recettore TNFα tipo II: è una falso recettore solubile per il TNFα.

Dose di mantenimento: 50 mg 1 fiala s.c. 1 volta la settimana.

INFLIXIMAB (REMICADE)

Ab chimerico monoclonale IgG1 anti-TNFα (parte variabile FAB di topo).

Dose: 3 mg/Kg ev da ripetere a 2 e 6 settimane, poi ogni 2 mesi aumentabile a 5 mg/Kg. Infusione lenta in 2

ore con monitoraggio parametri vitali, premedicazione con cortisonici e antistaminici.

ADALIMUMAB (HUMIRA)

Ab monoclonale umano anti-TNFα. Dose di mantenimento: 40 mg 1 fiala s.c. ogni 15 giorni.

Monovalenza:

La bivalenza di adalimumab e infliximab causa la formazione di immunocomplessi di TNFα solubile di peso

molecolare variabile tra i 600 e i 5000 kD. Tale fenomeno, potenzialmente responsabile di lisi di macrofagi

e di linfociti T, non si verifica con etanercept e con certolizumab.

Indicazione in AR:

Farmaci “modificanti la malattia” per AR refrattaria al trattamento con Metotrexate o altri DMARDs

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Effetti avversi / Precauzioni:

• Riattivazione tubercolare (necessario screening con intradermorazione di Mantoux, valutazione

anamnestica se esposizione ad infezione, segni Rx di pregressa TBC. Se uno dei precedenti risulta

positivo → profilassi con isoniazide per 9 mesi).

• Riattivazione HBV (eventuale profilassi con lamivudina).

• Aumentato rischio infettivo con suscettibilità a infezioni gravi.

• Rischio infusionale allergico, solo per infliximab; per i SC reazioni allergiche cutanee locali.

• Esacerbazione o slatentizzazione di eventi demielinizzanti SNC

• Peggioramento della funzione cardiaca in SCC NIHA III-IV

• Interruzione della terapia in gravidanza o per chirurgia

DMARDs & Biologici – Combinazioni razionali:

� Metotrexate + Idrossiclorochina

� Sulfasalazina + Idrossiclorochina

� Metotrexate + Sulfasalazina

Tutti i farmaci anti-TNFα dovrebbero sempre essere associati ad 1 DMARD, preferibilmente Metotrexate

(minore efficacia se usati in monoterapia). Non sono possibili associazioni tra farmaci biologici (anti-TNFα o

altre classi).

ANAKINRA

Antagonista del recettore per IL-1. Kineret sir. 100 mg, 1 iniez. SC qd.

ABATACEPT

Proteina di fusione tra domain extracellulare di CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Ag 4) umana e un

frammento del domain Fc di una IgG1 umana. Inibisce la co-stimolazione delle T-cells.

Orencia f 250 mg ≅ 10 mg/kg (750 mg per 75 kg) → 2-4 fl (<60; 60-100; >100 kg) ogni 4 settimane.

RITUXIMAB

Anticorpo monoclonale chimerico (topo/uomo) anti CD20. Mabthera fl 500 mg EV; dose: 1000 mg (2fl) EV,

seguita da una seconda infusione 2 settimane dopo. Prima infusione con velocità iniziale 50 mg/h,

incrementabile di 50 mg/h ogni 30 min (max 400 mg/h). Seconda infusione 100 mg/h, incrementabile di

100 mg/h ogni 30 min (max 400 mg/h).

Porta a prolungata deplezione di B-cells.

Terapia fisica-riabilitativa

È fortemente consigliato che il paziente con AR mantenga un’adeguata e costante terapia fisica-riabilitativa.

Mantenere attività fisica aerobica moderata è utile per il potenziamento muscolare e il mantenimento della

motilità articolare. Si possono eseguire esercizi specifici per mantenere la motilità delle articolazioni delle

mani: pallina antistress ogni 1-2 ore, esercizi contro parete.

Terapie fisiche quali:

Stimolazione Nervosa Elettrica Transcunanea (TENS); applicazione di calore; bagni di paraffina calda

possono migliorare controllo del dolore.

Confronto costi DMARDs (convenzionali e biologici).

Metotressate per os: 12.5 mg/sett → 4.99 Euro/mese + lederfolin 7.5 mg → circa 12 Euro/mese

Anakinra f SC: 100 mg SC/d → 2,302.72 Euro/mese

35

Terapia del Diabete Mellito

DIAGNOSI

Riscontro in 2 occasioni differenti di due combinazioni tra quanto sotto indicato:

¬ Glicemia (plasma) random ≥200 mg/dL, con polidipsia, poliuria, polifagia, o calo ponderale.

¬ Glicemia a digiuno ≥126 mg/dL.

¬ Valore alla seconda ora di OGTT ≥200 mg/dL (carico orale 75 g glucosio).

CLASSIFICAZIONE

DM di tipo I: caratterizzato da insufficiente produzione di insulina per distruzione delle cellule β del

pancreas, per cui la terapia è rappresentata dalla somministrazione di insulina.

DM di tipo II: caratterizzato da resistenza all’azione dell’insulina e, con il progredire della malattia, da

insufficiente secrezione insulinica. La terapia è basata sia sull’impiego di farmaci attivi per via orale che sulla

somministrazione di insulina.

È molto importante in entrambi i casi mantenere un regime dietetico adeguato con il giusto apporto

calorico evitando picchi glicemici e ipoglicemie. I pazienti con DM 1 hanno un equilibrio metabolico molto

più precario rispetto ai pazienti con DM 2 che, seppure minima, hanno una produzione propria di insulina

anche nelle fasi più avanzate di malattia (< rischio di chetoacidosi).

La sospensione della terapia insulinica in un paziente con DM 1 può essere un rischio per la vita perché

induce una grave chetoacidosi, condizione che non si verifica così velocemente e gravemente in un DM 2. In

caso di chetoacidosi è necessario avviare una terapia insulinica EV con dosaggi calcolati sui livelli di pH

plasmatico. Quando la glicemia arriva a valori <200 mg/dL l’infusione non viene interrotta ma associata a

glucosata. Questo favorisce l’ingresso di substrati energetici intracellulari, che erano depleti nella

condizione di chetoacidosi (si reintegra la quota di glicogeno nelle cellule).

Negli adolescenti sono stati documentati casi di totale rifiuto della malattia con conseguente mancata

assunzione di terapia, per cui è molto importante un’adeguata educazione dei pazienti e delle famiglie.

La resistenza insulinica è la condizione che precede l’insorgenza di DM 2, caratterizzata da iperinsulinemia

con metabolismo glucidico inizialmente normale. È una malattia poligenica, eterogenea con trasmissione

non mendeliana e determina insorgenza di DM quando la secrezione insulinica diviene inadeguata.

I fattori ambientali e comportamentali interagiscono con la predisposizione genetica nello sviluppo di DM 2

(età, sedentarietà, dieta e obesità) e numerosi fattori bioumorali e citochine determinano aumento della

resistenza insulinica (glicemia cronicamente elevata, FFA, TNFα).

Tessuto adiposo e resistenza insulinica:

Anche gli adipociti vanno incontro a resistenza insulinica e svolgono un ruolo chiave nell’accentuarla e nel

favorire la progressione verso il DM. Il processo è favorito da produzione di citochine infiammatorie come

TNFα , che determinano insulino-resistenza e dalla liberazione di FFA.

L’insulina elevata favorisce l’aumento ponderale (aumento della rappresentazione del tessuto adiposo) che

innesca un circolo vizioso di difficile controllo terapeutico.

I pazienti con DM dovrebbero assumere 3 pasti/die (ammessi 2 spuntini ma con basso apporto calorico). I 3

pasti devono essere coperti da insulina in modo che i tessuti possano mettere da parte i substrati energetici

per i periodi di digiuno fra i pasti.

La resistenza è favorita da: _ alterazioni del recettore per l’insulina

_ alterazioni della trasduzione

_ alterazioni dell’esochinasi (il glucosio entra ed esce di nuovo dalla cellula)

36

Consensus document ADA/EASD:

La terapia dovrebbe mirare a raggiungere e mantenere soddisfacenti livelli di glicemia a digiuno (80-120

mg/dL) e di emoglobina glicata (<7%,se possibile <6.5%), ma anche a conseguire variazioni limitate delle

glicemie postprandiali (<160mg/dL) e ad evitare le ipoglicemie.

I pazienti che sono più attenti (valori glicemici sempre intorno a 80-90 mg/dL a digiuno) sono più a rischio di

ipoglicemia. Se il paziente ha fame, è nervoso, irritabile o agitato, misurare la glicemia e se ridotta dare

dello zucchero (di più facile assorbimento come frutta, saccarosio …).

Target di HbA1c, FBG e PPBG:

*Range normale: 4-6%; **1-2h post-prandiale; † ADA e ADA/EASD guidelines raccomandano di mantenere I livelli di HbA1c il più possibile vicino al

normale (<6%) senza evidenza di significative ipoglicemie.

Obiettivi del trattamento:

• Glicemia a digiuno 80-120 mg/dl

• Glicemia serale <120 mg/dl

• HbA1c <7 (6.5)%

• PA <130/80 mm Hg

Obiettivi meno ambiziosi giustificati in pazienti con limitata aspettativa di vita, anziani a rischio di

ipoglicemia.

In caso di coma ipoglicemico somministrare in urgenza 1 fl IM di glucagone (in H flebo di glucosata). Si usa

glucagone perché permette liberazione di substrati energetici sia da glicogenolisi che da gluconeogenesi,

per cui si ottiene un parziale aumento della glicemia. Va poi aiutata con reintegro delle riserve energetiche,

quindi al risveglio è necessario far mangiare il paziente.

Strumenti terapeutici:

• Educazione: nutrizione; esercizio fisico.

• Farmaci (per os)

• Insuline

STORIA NATURALE del DM 2 →

37

NUTRIZIONE

La dieta rappresenta il cardine della terapia:

• Perdita di peso (10-15%) in chi è in sovrappeso o obeso

• Dieta ipocalorica (-400 kcal/d)

• Dieta personalizzata in base all’attività, ai gusti e alle esigenze del pz (altrimenti scarsa aderenza)

Composizione della dieta:

The American Diabetes Association (ADA) recommends about 45–65% of total daily calories in the form of

carbohydrates; 25–35% in the form of fat (of which < 7% are from saturated fat), and 10–35% in the form of

protein. In patients with type 2 diabetes, limiting the carbohydrate intake and substituting some of the

calories with monounsaturated fats, such as olive oil, rapeseed (canola) oil, or the oils in nuts and avocados,

can lower triglycerides and increase HDL cholesterol. Patients with type 1 diabetes or type 2 diabetes who

take insulin should be taught "carbohydrate counting," so they can administer their insulin bolus for each

meal based on its carbohydrate content. In obese individuals with diabetes, an additional goal is weight

reduction by caloric restriction.

¬ Proteine = 10-20% calorie;

¬ Carboidrati = 50-60% (frutta, verdura, cereali integrali, prodotti caseari scremati)

¬ Grassi saturi = <10%; grassi poli-insaturi = <10%; colesterolo max 300 mg/d

¬ Fibre = 25-35 g/d

L’educazione del paziente è basata sul mantenere costante, giorno per giorno, la quantità di carboidrati ad

ogni pasto.

Considerazioni sulla dieta:

� Ogni grammo di carboidrati (CHO) fornisce 4 Kal (→ dieta di 1600 Kal dovrebbe essere cosmtuita da

circa 200 gr di CHO)

� Distribuire i CHO prevalentemente nei pasti che precedono l’attività fisica

� Per brevi periodi in caso di scompenso possono essere utili regimi più restrittivi (100 gr di CHO al dì)

ESERCIZIO FISICO

Prescrizione individualizzata (utile valutare riserva coronarica prima di autorizzare o incoraggiare l’attività

fisica).

Esercizio aerobico = movimento ritmico di grandi gruppi muscolari (camminare, correre, andare in

bicicletta, nuotare, giocare a tennis, fare sci di fondo).

Esercizio anaerobico = movimenti rapidi e brevi (sollevare pesi, fare flessioni).

Iniziare da 10 min 3/sett. →30-45 min q. tutti i giorni; preceduto da attività aerobica lenta e stretching.

Livelli glicemici e esercizio

Controllare livelli glicemici prima e (se dura >1 h) durante esercizio; attenzione a sintomi di ipoglicemia e di

coronaropatia.

• Se glicemia <100 mg/dl, assumere circa 15 g di carboidrati complessi (pane)

• Se glicemia >240 mg/dl: controllo chetonuria; se chetoni presenti, posporre esercizio

• Se glicemia >300 mg/dl, posporre comunque esercizio

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FRUTTA

VERDURA/ORTAGGI

ALIMENTO quantità peso gr. CHO gr. CHO %

Minestrone in lattina 1 porzione 250 16 6

Piselli freschi crudi

100 7 7

Minestrone di legumi in lattina 1 porzione 250 28 11

Patate lesse 1 porzione 100 18 18

Patate arrosto 1 porz. Media 100 26 26

Patate fritte 1 porz. Media 100 30 30

Ceci crudi

100 47 47

Fagioli crudi

100 51 51

Lenticchie crude

100 51 51

Patatine classiche 1 pacchetto 35 23 66

Mais

100 75 75

ALIMENTO quantità peso gr. CHO gr. CHO %

Cocomero

100 4 4

Fragole

100 5 5

Pesche

100 6 6

Albicocche

100 7 7

Melone

100 7 7

Arance

100 8 8

Ciliegie

100 8 8

Kiwi

100 9 9

Pera

100 9 9

Fichi

100 12 12

Mela

100 13 13

Banana 1 media 150 22 15

Uva

100 15 15

Cachi 1 medio 150 24 16

Castagne fresche n. 12 100 37 37

Fichi secchi

100 58 58

Datteri n. 6 40 25 63

Uva passa

100 72 72

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ALIMENTO quantità peso gr. CHO gr. CHO %

Yogurt intero bianco S/zucchero 1 vasetto 125 5 4

Latte vaccino parzialmente scremato 1 bicchiere 200 10 5

Spumante dolce 1 flute 160 8 5

Yogurt magro alla frutta 1 vasetto 125 12 10

Yogurt intero alla frutta 1 vasetto 125 20 16

Gnocchi di patate a crudo 1 por. Media 180 54 30

Pane comune 1 michetta 60 38 63

Farro

100 67 67

Fette biscottate 4 fette 32 22 69

Fette biscottate integrali 4 fette 32 22 69

Grissini classici 6 30 21 70

Farina di frumento

15 11 73

Cus Cus

100 75 75

Riso integrale crudo 1 porz. Media 80 62 78

Pasta di semola a crudo 1 porz. Media 80 63 79

Cracker salati, media 1 pacchetto 30 24 80

Farina di mais

15 12 80

Riso crudo 1 porzione 80 65 81

Gallette di riso 4 34 28 82

Cornflakes (valore medio) 1 porzione 30 26 87

Farina di riso

15 13 87

Pane Carasau 3 fogli 60 55 92

Zucchero bianco

10 10 100

PIATTI COTTI

ALIMENTO quantità peso gr. CHO gr. CHO %

Cannelloni 1 porzione 250 42 17

Lasagne 1 porzione 350 65 19

Polenta cotta 1 porz. Media 240 48 20

Pizza al taglio

100 53 53

40

FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI

� Sulfoniluree

� Meglitinidi

� Biguanidi

� Tiazolidinedioni

� Inibitori dell’α-glucosidasi

(↓digestione dei carboidrati)

� Incretina-mimetici (inibitori DPP-4)

SULFONILUREE

Cinetica : Inizio <60 min

Picco 2-4 h

Durata 12-24 h

Solitamente non usati come prima scelta; possono essere associati

a metformina.

Eventi avversi:

Ipoglicemia; aumento di peso; fotosensibilità; vertigine; trombocitopenia; disturbi GI; reazioni cutanee

allergiche; reazione tipo disulfiram.

Interazioni farmacologiche:

Potenziano ipoglicemia

Anticoagulanti; Salicilati; Sulfamidici; Inibitori MAO; Antidepressivi triciclici; Antifungini azolici.

Diminuiscono azione

BBL, diuretici, Ca-antagonisti; Corticosteroidi, estrogeni, ormone tiroideo; Simpatomimetici, fenotiazine;

Isoniazide, fentoina, acido nicotinico.

Glibenclamide (gliburide)

Daonil cp 5 mg. Fino a 2 cp a pranzo (unica dose), eventuale ulteriore dose durante pasto serale. The average maintenance dose of glyburide is 5–10 mg/d given as a single morning dose; maintenance doses higher than 20 mg/d

are not recommended. Some reports suggest that 10 mg is a maximum daily therapeutic dose, with 15–20 mg having no additional

benefit in poor responders and doses over 20 mg actually worsening hyperglycemia. Glyburide is metabolized in the liver into

products with hypoglycemic activity, which probably explains why assays specific for the unmetabolized compound suggest a

plasma half-life of only 1–2 hours, yet the biologic effects of glyburide are clearly persistent 24 hours after a single morning dose in

diabetic patients. Glyburide is unique among sulfonylureas in that it not only binds to the pancreatic B cell membrane sulfonylurea

receptor but also becomes sequestered within the B cell. This may also contribute to its prolonged biologic effect despite its

relatively short circulating half-life.

Glimepiride

Amaryl cp 1, 2, 3, 4, 6 mg. Dose iniziale 1 mg qd, aumentabile fino a 4 mg/d (max 6 mg/d).

Stimolo secrezione

insulina

Riduzione insulino -

resistenza

41

Gliclazide

Diamicron cp 80 mg.

Precauzioni: Anziani; allergici a sulfamidici.

Somministrazione: 1-2 volte al dì (meglio ogni 12h ore piuttosto che “prima dei pasti” data la loro

cinetica-inizio a 60 min; picco a 2-4h-).

MEGLITINIDI

Cinetica: Inizio azione <30 min

Durata 2-3 h

Assunzione ai pasti

Eventi avversi:

Ipoglicemia, vertigine; cefalea; infezioni vie respiratorie superiori; diarrea.

Interazioni farmacologiche (meglitinidi) (CYP3A4, CYP2C9):

Potenziano effetti

Antifungini azolici; Salicilati e FANS; Sulfamidici; Ormone tiroideo; Estroprogestinici .

Diminuiscono effetti

Rifampicina; Barbiturici; Carbamazepina.

Repaglinide

Prandin, Novonorm cp 0.5, 1 e 2 mg. È l’unico in commercio in Italia.

Dose iniziale 0.5 mg subito prima del pasto, aggiustamenti ogni due settimane. Dose max 4 mg, dose max

giornaliera 16 mg. Metabolismo prevalentemente epatico (90%), non C/I se paziente con IR.

Nateglinide (non disponibile in Italia)

Nateglinide e repaglinide stimolano il rilascio di insulina. Entrambe agiscono rapidamente, hanno una breve durata d’azione e

vanno somministrate subito prima dei pasti. La repaglinide può essere usata da sola nei pazienti non in sovrappeso o per i quali la

metformina è controindicata o non tollerata, oppure può essere usata in associazione con la metformina. La nateglinide (non in

commercio in Italia) è autorizzata solo per l’uso in associazione con la metformina.

Repaglinide is structurally similar to glyburide but lacks the sulfonic acid-urea moiety. It acts by binding to the sulfonylurea receptor

and closing the ATP-sensitive potassium channel. It is rapidly absorbed from the intestine and then undergoes complete

metabolism in the liver to inactive biliary products, giving it a plasma half-life of < 1 hour. The drug therefore causes a brief but

rapid pulse of insulin. The starting dose is 0.5 mg three times a day 15 minutes before each meal. The dose can be titrated to a

maximal daily dose of 16 mg. Like the sulfonylureas, repaglinide can be used in combination with metformin. Hypoglycemia is the

main side effect. In clinical trials, when the drug was compared with a long-duration sulfonylurea (glyburide), there was a trend

toward less hypoglycemia. Like the sulfonylureas also, repaglinide causes weight gain. Metabolism is by cytochrome P450 3A4

isoenzyme, and other drugs that induce or inhibit this isoenzyme may increase or inhibit (respectively) the metabolism of

repaglinide. The drug may be useful in patients with kidney impairment or in the elderly.

BIGUANIDI

Introdotti negli ultimi anni ’50; meccanismo d’azione non ancora del tutto chiarito: risultano anti-

iperglicemizzanti piuttosto che ipoglicemizzanti, perché agiscono prevalentemente inibendo la

gluconeogenesi epatica.

Cinetica: Emivita 4-6 h

Durata 6-24 h

Escrezione renale in forma immodificata

Dosaggio 1-3 al giorno

42

Eventi avversi:

Diarrea; nausea, vomito; flatulenza, gonfiore addominale; gusto metallico, anoressia; acidosi lattica

(soprattutto con fenformina- non più in commercio- e in pazienti che sviluppano IR).

Interazioni farmacologiche:

Potenziano l’effetto

Farmaci cationici (digossina, amiloride, morfina, procainamide, chinidina); Cimetidina; mezzi di contrasto

iodati; Nifedipina; Alcol.

Metformina (SSN)

Metforal cp 500, 850 e 1000 mg. 1 cp 2-3 volte al giorno (dose max 3 g/die).

Metformin's primary action is on the liver, reducing hepatic gluconeogenesis by activating adenosine monophosphate-activated

protein kinase (AMPK), which acts as an intracellular energy sensor, and has a critical role regulating gluconeogenesis. LKB1 is a

protein threonine kinase that phosphorylates and activates AMPK; it was recently reported that in mice the deletion of LKB1

function in the liver results in hyperglycemia with increased gluconeogenic and lipogenic gene expression. The deletion of LKB1 also

eliminated the glucose lowering effect of metformin, providing genetic proof for the hypothesis that metformin lowers glucose

levels by AMP kinase activation.

Metformin has a half-life of 1.5–3 hours, is not bound to plasma proteins, and is not metabolized in humans, being excreted

unchanged by the kidneys.

Metformin is the first-line therapy for patients with type 2 diabetes. The current recommendation is to start this drug at diagnosis.

A side benefit of metformin therapy is its tendency to improve both fasting and postprandial hyperglycemia and

hypertriglyceridemia in obese diabetics without the weight gain associated with insulin or sulfonylurea therapy. Metformin is

ineffective in patients with type 1 diabetes. Patients with chronic kidney disease (calculated glomerular filtration rate < 50 mL/min)

should not be given this drug because failure to excrete it would produce high blood and tissue levels of metformin that could

stimulate lactic acid overproduction. Likewise, patients with liver failure or persons who abuse alcohol should not receive this drug;

lactic acid production from the gut and other tissues, which rises during metformin therapy, could result in lactic acidosis when

defective hepatocytes cannot remove the lactate or when alcohol-induced reduction of nucleotides interferes with lactate

clearance.

C/I alla metformina:

• Insufficienza renale

• Scompenso cardiaco

• Imaging con mdc iodati

• Acidosi metabolica acuta o cronica

TIAZOLIDINEDIONI (TZD)

Cinetica: Assorbimento in 2 h

Max effetto dopo 6-12 settimane

Metabolismo epatico

Eventi avversi:

Epatotossicità; aumento di peso, edemi; modifiche lipidi plasmatici; anemia; infezioni vie respiratorie.

Effetto dei TZD:

Agonisti del recettore nucleare PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ)

� aumentano il deposito di FFA nel tessuto adiposo riducendone la concentrazione circolante

� inducono espressione e traslocazione sulla membrana cellulare di Glut-4

� riducono la liberazione da parte degli adipociti di TNFα

Inoltre: decreased hepatic glucose output, increased adiponectin and decreased release of resistin from adipocytes, and increased

differentiation of preadipocytes into adipocytes. They have also been demonstrated to decrease levels of plasminogen activator

inhibitor type 1, matrix metalloproteinase 9, C-reactive protein, and interleukin 6. Like the biguanides, this class of drugs does not

cause hypoglycemia.

43

Meccanismo d’azione TZD:

Thiazolidinediones reduce insulin resistance in skeletal muscle by activation of the gamma-

isoform of the peroxisome proliferator–activated receptor in the nucleus, thereby affecting

the transcription of several genes involved in glucose and lipid metabolism and energy

balance. Among the genes that are affected are those that code for lipoprotein lipase, fatty

acid transporter protein, adipocyte fatty acid–binding protein, fatty acetyl-CoA synthase,

malic enzyme, glucokinase, and the GLUT-4 glucose transporter.

These agents induce peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)- binding to nuclear

receptors in muscle and adipocytes, allowing insulin-stimulated glucose transport. Three PPARs have been identified to date: PPAR-

alfa, PPAR-delta (also known as PPAR-beta), and PPAR-gamma. After ligand binding, PPARs change their conformation to permit the

recruitment of one or more coactivator proteins. The first mechanism, transactivation, is DNA-dependent and consists of binding

PPAR components with target genes and heterodimerization with the retinoid X receptor. The second mechanism, transrepression,

interferes with other transcription factor pathways that are not DNA-dependent. The protein kinase C signaling pathway functions

as a molecular switch that dissociates with transactivation and transrepression properties of PPAR. PPAR resides mainly in the liver,

heart muscle, and vascular endothelium; when it is activated, it controls genes that regulate lipoprotein levels and confers

antiinflammatory effects. PPAR is located mainly on adipocytes, but is also found in pancreatic cells, vascular endothelium, and

macrophages.

Precauzioni:

• Rischio di aumentata frequenza eventi ischemici (th long term ↑ S. ischemiche del miocardio)

• Monitoraggio LFTs prima e durante trattamento

• Non usare se transaminasi >2.5×

Dosaggio:

Rosiglitazone 1 volta al giorno

Pioglitazone 1-2 volte al giorno

Interazioni farmacologiche:

Aumentati effetti da Gemfibrozil, Ritonavir

Potenzia effetti di Amiodarone, Amfetamine, BBL, SSRIs

Diminuiti effetti da Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina, Rifampicina

Rosiglitazone

Avandia cp 1, 2, 4, 8 mg. Dose iniziale: 4 mg/die in 1-2 somministrazioni qd (max 8 mg) durante o lontano

dai pasti.

Pioglitazone

Actos cp 15, 30 mg. Dose iniziale: 15-30 mg in singola dose, max 45 mg/d.

INIBITORI DELL’ALFA-GLUCOSIDASI α-Glucosidase inhibitors competitively inhibit the α-glucosidase enzymes in the

gut that digest dietary starch and sucrose. Two of these drugs—acarbose and

miglitol—are available for clinical use. Both are potent inhibitors of

glucoamylase, α-amylase, and sucrase but have less effect on isomaltase and

hardly any on trehalase and lactase. Acarbose binds 1000 times more avidly to

the intestinal disaccharidases than do products of carbohydrate digestion or

sucrose. A fundamental difference between acarbose and miglitol is in their

absorption. Acarbose has the molecular mass and structural features of a

tetrasaccharide, and very little (about 2%) crosses the microvillar membrane.

Miglitol, however, has a structural similarity with glucose and is absorbable.

Both drugs delay the absorption of carbohydrate and lower postprandial glycemic excursion.

Gli inibitori dell’α-glucosidasi non sono molto usati perché mal tollerati e poco efficaci.

Attività dell’acarbosio: glucoamilasi > sucrasi > maltasi.

Cinetica: Inizio immediato (assunzione con il primo boccone di cibo, 3 dosi qd)

Picco a 2 h

Durata 6 h

Acarbosio non assorbito

Miglitol assorbito e eliminato per via renale in forma immodificata

C/I:

IBD; ulcere del colon; ostruzione intestinale

Acarbosio (SSN)

Glucobay cp 50, 100 mg. Dosaggio: 1 cp

Sospeso per effetti avversi GI dal 60% dei pazienti in

30-50% degli altri farmaci ipoglicemizzanti.

INCRETINA-MIMETICI E DPP-4 INIBITORI

Effetti delle incretine:

GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)

Prodotto da cellule K di duodeno e digiuno prossimale

rilascio glucosio-dipendente di insulina dalle

Incretine e DPP-4:

Entrambi questi ormoni (GLP-1 e GIP) vengono rapidamente

inattivati dall’enzima DPP-4 (DiPeptidil Peptidasi 4).

GLP-1 (7-36) amide is not very useful for treatment since it mu

by continuous subcutaneous infusion. Several long

insulinotropic activity have been developed and two, exenatide (Byetta) and

liraglutide (Victoza), have been approved for use in the U.S. The main disadvantage

of these GLP-1 analogs is that they must be administered by subcutaneous injection.

Exenatide

Agonista del recettore del GLP-1; più resistente di GLP

Isolato dalla saliva del mostro di Gila

terapeutica, ma vi si ricorre in caso di resistenza agli altri farmaci ipoglicemizzanti orali.

Byetta penne 5, 10 mg; 1 iniezione SC nei 60 min precedenti il pasto (mattina, sera; pranzo, cena se separati

da almeno 6 h). Dose iniziale: 5 mg bid; aumentabile dopo

Indicazione:

Trattamento di pazienti che non abbiano ottenuto controllo ottimale con dosi max di SU e/o BG

Eventi avversi:

Nausea (calo ponderale); pancreatite

o immediato (assunzione con il primo boccone di cibo, 3 dosi qd)

Acarbosio non assorbito

iglitol assorbito e eliminato per via renale in forma immodificata

struzione intestinale; malattie intestinali croniche.

1 cp 3 volte al giorno (dose max 200 mg 3 volte al giorno

Sospeso per effetti avversi GI dal 60% dei pazienti in 3 anni. Efficacia nel controllo della glicemia inferiore al

maci ipoglicemizzanti.

4 INIBITORI

Il glucosio PO stimola un rilascio di insulina 3

tramite ormoni intestinali: le incretine.

Le principali sono:

GLP-1 (glucagon-like peptide 1)

Prodotto da cellule L di ileo e colon; stimola

dipendente di insulina dalle β-cellulle pancreatiche.

rilascio epatico di glucosio tramite inibizione della risposta delle

α-cellule con glucagone.

dependent insulinotropic polypeptide)

K di duodeno e digiuno prossimale; stimola il

dipendente di insulina dalle β-cellule pancreatiche.

1 e GIP) vengono rapidamente

4 (DiPeptidil Peptidasi 4).

36) amide is not very useful for treatment since it must be administered

by continuous subcutaneous infusion. Several long-lasting analogs that have

insulinotropic activity have been developed and two, exenatide (Byetta) and

liraglutide (Victoza), have been approved for use in the U.S. The main disadvantage

1 analogs is that they must be administered by subcutaneous injection.

iù resistente di GLP-1 all’azione di DPP-4: emivita 2.4 h, durata 6 h

Isolato dalla saliva del mostro di Gila. È un farmaco molto costoso e non viene impiegato come prima scelta

terapeutica, ma vi si ricorre in caso di resistenza agli altri farmaci ipoglicemizzanti orali.

SC nei 60 min precedenti il pasto (mattina, sera; pranzo, cena se separati

niziale: 5 mg bid; aumentabile dopo 1 mese se tollerato a 10mg bid.

rattamento di pazienti che non abbiano ottenuto controllo ottimale con dosi max di SU e/o BG

ancreatite; ipoglicemia s.t. se associato a SU. Non indicato se FG <30 ml/min

44

o immediato (assunzione con il primo boccone di cibo, 3 dosi qd)

volte al giorno).

Efficacia nel controllo della glicemia inferiore al

Il glucosio PO stimola un rilascio di insulina 3-4× il glucosio EV,

timola il rilascio glucosio-

ulle pancreatiche. Sopprime

rilascio epatico di glucosio tramite inibizione della risposta delle

4: emivita 2.4 h, durata 6 h.

lto costoso e non viene impiegato come prima scelta

terapeutica, ma vi si ricorre in caso di resistenza agli altri farmaci ipoglicemizzanti orali.

SC nei 60 min precedenti il pasto (mattina, sera; pranzo, cena se separati

1 mese se tollerato a 10mg bid.

rattamento di pazienti che non abbiano ottenuto controllo ottimale con dosi max di SU e/o BG.

Non indicato se FG <30 ml/min.

45

Sitagliptin

Inibitore orale di DPP-4; prolunga l’azione di GLP-1 e GIP secreti per via endogena.Non associato a nausea.

Januvia cp 25, 50, 100 mg. Dose abituale 100 mg in singola somministrazione qd, indipendente dai pasti (da

ridursi in funzione del FG 30-50 ml/min = 50 mg, <30 ml/min = 25 mg). Indicato in associazione a

metformina o agonisti PPAR-γ.

Eventi avversi:

Rinofaringiti, reazioni cutanee.

TERAPIA INSULINICA

Prodotta dalle cellule β del pancreas a partire dal precursore polipeptidico preproinsulina, costituita da una

singola catena di 86 aa, per taglio proteolitico. Si ottiene prima la proinsulina e da questa per distacco del

peptide C (peptide interno di 31 aa) l’insulina, che risulta formata da due catene amminoacidiche di 21 e 30

aa, rispettivamente la catena A e B, unite tra loro da ponti disolfuro.

L’insulina, piccola proteina di 6 KDa, viene conservata nel citoplasma delle cellule β all’interno di vescicole

secretorie che la rilasciano nel plasma in seguito a stimoli secretagoghi: glicemia, gastrina, GP-1, VIP, aa,

altri nutrienti, sistema parasimpatico.

Il profilo di secrezione è pulsatile con piccoli picchi che si susseguono ogni 10 minuti e grandi picchi della

durata di 2-3 ore in corrispondenza dei pasti.

Insulina ad azione rapida

L’insulina bovina estratta e purificata, differisce dall’insulina umana per 3 aa.

L’insulina porcina estratta e purificata, differisce dall’umana per 1 solo aa.

Questi due tipi di insulina sono stati abbandonati.

L’insulina ricombinante umana, ottenuta grazie a tecniche di biologia molecolare, è la meno immunogenica.

Questi tre tipi di insulina sono definiti regolari o “ad azione rapida”, formano dimeri ed esameri nel

sottocute. L’effetto ipoglicemizzante inizia dopo 30-60 minuti, il picco plasmatico è ottenuto dopo circa 2h

e l’azione si protrae per alcune ore (4-6h).

La differenza fra le cinetiche dei vari tipi di insulina si ottiene solamente con somministrazioni SC, se venissero somministrate EV

avrebbero tutte la stessa durata d’azione.

Insulina ad azione intermedia (NPH) e lenta (Zn)

Nel tempo si è cercato di sintetizzare insuline che avessero una durata d’azione sempre maggiore nel

tentativo di mimare il più possibile la secrezione fisiologica dell’ormone. Tutte le insuline, una volta nel

sottocute, formano dimeri e/o esameri; tanto più questi aggregati sono stabili tanto più lentamente

l’insulina arriva nel sangue.

Insulina intermedia NPH (neutral protamine Hagedorn) protaphane o isophane insulin suspension:

sospensione di insulina complessata con zinco e protamina in tampone fosfato.

Insulina lenta (extended zinc insulin) insieme di insulina cristallizzata e amorfa in tampone acetato.

46

Lyspro (Humalog)

Inversione di una Lys con una Pro che assumono rispettivamente la posizione 28 e 29 nella catena B

dell’insulina. Assorbimento nel sangue veloce con picco a 30 minuti e durata di circa 4h; mima meglio la

secrezione fisiologica di insulina in corrispondenza dei pasti (somministrazione immediatamente prima del

pasto o subito dopo in base all’introito calorico, come per es. avviene in ospedale nei pazienti con nausea

e/o vomito).

Aspart (Novorapid)

Sostituzione di una Pro con un Asp in posizione B28. Ha caratteristiche analoghe a Lyspro.

Regular (Humulin R)

Insulina ricombinante umana, la sua concentrazione non scende in modo brusco, quindi a distanza di 4-5h

dal pasto c’è comunque rischio di ipoglicemia. Inoltre, anche se la somministrazione viene fatta 30-45

minuti prima dei pasti, non è detto che il farmaco riesca a coprire il picco glicemico post-prandiale (per es.

dopo un pasto con carboidrati a rapido assorbimento).

Protaphane (NPH, Humulin I)

Per coprire le 24h è necessario fare due somministrazioni al giorno, questo comporta però un rischio di

ipoglicemia, soprattutto notturna.

Glargine (Lantus)

Aggiunta di 2 Arg in coda al 30° amminoacido della catena B dell’insulina. È l’insulina sintetica che permette

di garantire un livello minimo basale di insulina simile a quello fisiologico, per questo è utilizzata

prevalentemente come somministrazione serale.

CINETICA della SECREZIONE di INSULINA nel

SOGGETTO NORMALE

CINETICA delle DIVERSE FORMULAZIONI di

INSULINA e ANALOGHI LENTI

Viene indicata con la curva gialla la cinetica degli

analoghi rapidi (per es. lispro e aspart).

Impostazione terapia DM 2

� Dieta concordata con il paziente

� Se non C/I avviare metformina (anche nel paziente normopeso) iniziando con 500 mg 2v/die da

aumentare, se necessario, gradualmente fino ad arrivare a 1 g 3v/die.

� Se non sufficiente aggiungere farmaco secretagogo ( sulfonilurea o incretina).

� Nelle fasi avanzate o di scompenso di malattia può essere necessario avviare terapia insulinica.

47

Impostazione terapia DM 1

� Dieta concordata con il paziente

� Necessario avviamento con terapia insulinica con dose iniziale di 0,4 U/kg nelle 24 ore.

� La dose ottimale che si raggiunge in genere è più elevata 0.6-0.7 U/kg.

� La dose deve essere somministrata al 50% come Insulina lenta e il restante 50% come rapida

suddivisa tra i tre pasti.

� La dose di insulina somministrata ai pasti è variabile in base ai valori di glicemia pre-prandiale, al

pasto che verrà assunto, all’attività fisica che verrà svolta.

� Durante la pubertà il fabbisogno insulinico aumenta

� In caso di febbre, infezioni o patologie acute (tutte le condizioni di stress sistemico, compreso il

parto) il fabbisogno di insulina aumenta.

Terapia insulinica “intensiva”

Schema terapeutico finalizzato a garantire un apporto di insulina che mima la secrezione fisiologica.

Gli schemi di terapia insulinica “intensivi” si sono dimostrati più efficaci nel controllo della glicemia e nella

progressione del danno d’organo rispetto agli schemi convenzionali.

Limiti degli schemi “intensivi”: maggiori dosi di insulina per cui maggiori rischi di ipoglicemia, maggiore

tendenza all’aumento di peso e maggiori costi.

Tali schemi terapeutici sono impiegati anche nel trattamento del DM tipo 2 quando è necessaria la terapia

insulinica.

Inizio e aggiustamento della terapia insulinica in ospedale (DM 2)

Nei pazienti ospedalizzati un ottimo controllo glicometabolico migliora la prognosi.

48

Avvertenze:

Effetto Somogy: eccessivo rialzo della glicemia al mattino dovuto a iperattivazione dei sistemi di

controregolazione come conseguenza di ipoglicemie notturne (caratteristico di insuline intermedie

somministrate alla sera prima che fossero disponibili analoghi lenti).

Effetto alba: iperglicemia al mattino dovuta a picco di secrezione del cortisolo.

MONITORAGGIO GLICEMICO

� Misurazione della glicemia (a digiuno; profilo glicemico)

� Glicosuria e chetonuria

� Emoglobina glicosilata

� Proteine sieriche glicosilate

Problemi tecnici del monitoraggio al letto del paziente

In genere, sono basati sulla misura della riflessione di un raggio di luce fatto passare su una striscia test,

coperta da un enzima che ne modifica il colore secondo il livello glicemico

• Goccia di dimensioni adeguate

– Riscaldare le mani

– Mettere le mani sotto il piano del cuore, farle sfregare

• Ipossia, poliglobulia

• Corretto mantenimento di strisce (scadenza!) e apparecchiatura

Inizio di azione

Ad azione rapida

Lispro (Humalog) 15 min

Aspart (NovoRapid) 15 min

Glulisina (Apidra) 15 min

Insulina in polvere (Exubera) 10 min

A durata di azione breve

Regolare (Humulin R) 30 min

Intermedie

NPH or N (Humulin I) 1

A lunga durata di azione

Glargine (Lantus)

Detemir (Levemir)

Siti d’iniezione per insulina

Insulin lyspro (Humalog) is an insulin analog produced by recombinant

technology, wherein 2 amino acids near the carboxyl terminal of the B

chain have been reversed in position: Proline at position B28 has been

moved to B29 and lysine has been moved from B29 to B28. Insulin

aspart (Novolog) is a single substitution of proline by aspartic acid at

position B28. Insulin glulisine (Apidra) differs from human insulin in

that the amino acid asparagine at position B3 is replaced by lysine and

the lysine in position B29 by glutamic a

these three analogs having less tendency to form hexamers, in contrast

to human insulin. When injected subcutaneously, the analogs quickly

dissociate into monomers and are absorbed very rapidly, reaching

peak serum values in as soon as 1 hour—

insulin, whose hexamers require considerably more time to dissociate

and become absorbed. The amino acid changes in these analogs do not

interfere with their binding to the insulin receptor, with the circulating

half-life, or with their immunogenicity, which are all identical with

those of human regular insulin.

Misurazione della glicemia (a digiuno; profilo glicemico): _ Campioni inviati al laboratorio

_ Al letto del paziente

Problemi tecnici del monitoraggio al letto del paziente

In genere, sono basati sulla misura della riflessione di un raggio di luce fatto passare su una striscia test,

he ne modifica il colore secondo il livello glicemico

Goccia di dimensioni adeguate

Mettere le mani sotto il piano del cuore, farle sfregare

Corretto mantenimento di strisce (scadenza!) e apparecchiatura

Inizio di azione Picco (h) Durata (h)

Ad azione rapida

15 min 0.5–1.5 2–4

15 min 1–3 3–5

15 min 1–1.5 5

10 min 0.5–1.5 6

ta di azione breve

30 min 2–4 5–8

Intermedie

1–3 h 5–7 16–18

A lunga durata di azione

1 h None 24

1 h None 20

49

Siti d’iniezione per insulina:

alog) is an insulin analog produced by recombinant

amino acids near the carboxyl terminal of the B

chain have been reversed in position: Proline at position B28 has been

moved to B29 and lysine has been moved from B29 to B28. Insulin

aspart (Novolog) is a single substitution of proline by aspartic acid at

position B28. Insulin glulisine (Apidra) differs from human insulin in

that the amino acid asparagine at position B3 is replaced by lysine and

the lysine in position B29 by glutamic acid. These changes result in

these three analogs having less tendency to form hexamers, in contrast

to human insulin. When injected subcutaneously, the analogs quickly

dissociate into monomers and are absorbed very rapidly, reaching

—in contrast to regular human

insulin, whose hexamers require considerably more time to dissociate

and become absorbed. The amino acid changes in these analogs do not

interfere with their binding to the insulin receptor, with the circulating

life, or with their immunogenicity, which are all identical with

Campioni inviati al laboratorio

Al letto del paziente

In genere, sono basati sulla misura della riflessione di un raggio di luce fatto passare su una striscia test,

50

RACCOMANDAZIONI EBM nel DIABETE

Raccomandazione Fonte

1. In T2DM, il rischio di complicazioni è fortemente associato al livello glicemico precedente. Ogni riduzione in HbA1c può ridurre il rischio di complicazioni, essendo min quando i valori di HbA1c sono in range normale (<6.0%).

SOR-B: http://www.icsi.org/knowledge/detail.asp?catID=29&itemID=182

2. L’esercizio fisico ↓ il rischio di T2DM nel sesso femminile. Maggiore l’esercizio che si fa, maggiore la riduzione.

RCT: http://www.jr2.ox./bandolier/booth/hliving/excer2diab.html

3. La metformina è il farmaco di scelta in diabetici obesi. SOR-A: http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=3078

4. Pz con microalbuminuria o proteinuria dovrebbero ricevere antagonisti dell’angiotensina.

SOR-A: http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=3078

5. Nel T2DM è indicata aspirina a basso dosaggio (81–325 mg qd) a 40 anni di età (o più) salvo esistenza di C.I.

Class A, B: http://www.icsi.org/knowledge/detail.asp?

CONFRONTO tra I DIVERSI APPROCCI TERAPEUTICI

INTERVENTO RIDUZIONE

HbA1c % VANTAGGI SVANTAGGI

Mod. stile di vita per

peso e attività fisica 1-2

basso costo, molti

benefici abbandono facile nel primo anno

Metformina 1-1 perdita di peso,

poco costoso effetti collaterali GI, rara acidosi lattica

Insulina 1.5-3.5

no dose limite, poco

costosa, migliora il

profilo lipidico

iniettivo, monitoraggio, ipoglicemia,

aumento di peso

Sulfonilurea 1-2 poco costosa aumento di peso,ipoglicemia,fallimento

secondario

Tiazolidinedioni

(Glitazoni) 0.5-1.4

migliora il profilo

lipidico, potenziale

riduzione IM

ritenzione idrica, aumentato rischio di SC,

potenziale aumento di IM, aumento di

peso, costoso

ALTRI FARMACI

Inibitori

α-Glucosidasi 0.5-0.8 neutro per il peso

effetti collaterali GI, somm. frequente,

costosi

Glinidi 1-1.5 breve durata Somm. tri-gionaliere, costosi, ipoglicemia

Exenatide 0.5-1.0 perdita di peso iniettivo, frequenti effetti GI, costoso, poca

esperienza

Pramlintide (non in

commercio) 0.5-1.0 perdita di peso

iniettivo, somm. tri-giornaliera, frequenti

effetti GI, costoso, poca esperienza

Sitagliptin 0.5-0.8 neutro per il peso poca esperienza, costoso

51

Terapia delle infezioni in ambito ospedaliero

Principi generali della terapia antibiotica:

• Microorganismo

– Diagnosi eziologica vs terapia empirica

– Saggi di sensibilità (Antibiogramma)

In caso di ceppi resistenti, la terapia empirica non può essere fatta con antibiotici “storici” solitamente

efficaci per quel tipo di infezione, bisognerà avviare un antibiotico meno usuale che verrà sostituito o

mantenuto a seconda del risultato dell’antibiogramma. Per cui, prima di avviare una terapia antibiotica è

sempre necessario fare dei prelievi per colture, soprattutto in caso di infezioni contratte in ospedale.

• Sede di infezione

La sede d’infezione è molto importante nella scelta dell’antibiotico, perché bisogna essere sicuri di

ottenere la concentrazione efficace a livello del focolaio infettivo.

• Condizioni generali, allergie, assunzione di farmaci, comorbidità e immunocompetenza dell’ospite

Bisogna sempre valutare le condizioni generali del paziente, poiché nei soggetti immunodepressi

l’antibiotico svolgerà l’attività principale nel debellare il patogeno.

• Scelta dell’antibiotico e schema di trattamento

– Farmacocinetica

– Farmacodinamica

Alcuni antibiotici agiscono a seconda della concentrazione massima raggiunta, anche se mantenuta

per un tempo breve, altri invece per essere efficaci devono essere mantenuti ad una

concentrazione più o meno stabile, efficace per un certo tempo.

Obiettivi dei saggi di sensibilità:

� Predire le probabilità di successo o di fallimento della terapia con un determinato antibiotico

� Identificare precocemente la comparsa di ceppi resistenti o particolarmente virulenti, utile

soprattutto all’interno di reparti ospedalieri (early warning)

� Monitoraggio epidemiologico (comparsa di resistenze, evoluzione nel tempo dei ceppi batterici)

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)

Nato nel 1997 e ristrutturato nel 2002; fondato e finanziato da:

European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) e Comitati Nazionali per i

breakpoint. Ha lo scopo di raccogliere i dati di diffusione dei ceppi batterici e di resistenza agli antibiotici;

fornire indicazioni ai laboratori di microbiologia europei per l’esecuzione e l’interpretazione dei saggi di

sensibilità.

ENDPOINT

È il valore che viene determinato in laboratorio; diametro dell’alone di inibizione (Kirby-Bauer) o minima

concentrazione inibente (MIC - espressa in mg/l). Viene fornito il valore per ogni antibiotico riferito al

microorganismo in esame. Eseguito con standardizzazione tecnica e procedurale.

BRAEKPOINT

Sono valori soglia dell’endpoint. Sono stabiliti e rivalutati nel tempo dai comitati Nazionali e Sovranazionali

Attività dell’EUCAST

• Raccolta e selezione dati (distribuzione MIC di ogni antibiotico per ogni specie) e conservazione in

appositi database internazionali di riferimento

• Valutazione dei dati e loro interpretazione nell’ambito del Comitato Direttivo

52

• Messa a punto di tabelle di endpoint e breakpoint; stabilire i cut off epidemiologici per separare i

ceppi wild-type (WT) dai non wild-type (NWT).

• Pubblicazione dei dati (vengono formulate delle raccomandazioni professionali)

• Questo viene fatto sia per i nuovi antibiotici che per quelli già in commercio

SOGLIE

CUT-OFF

Ha valore epidemiologico (non clinico), consente di separare i ceppi wild-type da quelli che hanno iniziato a

sviluppare resistenza a un determinato antibiotico (rappresenta un indicatore molto precoce di comparsa di

resistenza). Non predice la probabilità di successo terapeutico poiché vi sono ceppi wild-type

intrinsecamente resistenti a determinati antibiotici (es. legionella per penicillina).

BREAKPOINT

Hanno valore clinico; indicano valori di soglia che separano i ceppi sensibili da quelli intermedi e quelli

intermedi da quelli resistenti a un determinato antibiotico. Predicono la probabilità di successo di una

determinata terapia.

Sensibile (S): il trattamento con l’antibiotico in esame ha elevata probabilità di successo nell’eradicare

l’infezione

Intermedio (I): probabilità incerta di successo terapeutico.

Resistente (R): elevata probabilità di fallimento terapeutico.

Resistenza intrinseca: Cut-off, breakpoints, sensibilità e resistenza:

Breakpoint clinici (sistema SIR):

breakpoint della sensibilità → divide i ceppi S da quelli I

breakpoint della resistenza → divide i ceppi I da quelli R

S < x mg/L I > x, I < y mg/L R > y mg/L

Cut-off epidemiologico:

Divide i ceppi WT da quelli NWT WT < z mg/L NWT > z mg/L

INFEZIONI BATTERICHE GRAVI IN OSPEDALE

Sepsi

Infezione: penetrazione e proliferazione di microorganismi in un tessuto.

Batteriemia: presenza di batteri nel torrente ematico. Tale presenza può essere documentata con

esecuzione di emocoltura.

SIRS (sindrome da risposta infiammatoria sistemica) è caratterizzata da almeno due delle seguenti:

¬ febbre (T > 38°C) o ipotermia (T < 36°C)

¬ tachipnea (FR > 24 atti/min o PaCO2 < 32 mmHg)

¬ tachicardia (FC > 90 b/min)

¬ leucocitosi (GB > 12.000 mL-1) o leucopenia (GB < 4.000 mL-1)

Mortalità 7%.

53

Sepsi: SIRS che abbia una causa infettiva. Mortalità 16%.

Sepsi grave → quadro di sepsi con segni di compromissione di funzione d’organo:

• Ipotensione

• Oliguria

• Insufficienza respiratoria

• Piastrinopenia

• Grave acidosi

• Marezzature cutanee

• Tempo di riempimento capillare maggiore di 3 sec

• Alterazione dello stato di coscienza

• Diuresi < 0.5 mL/kg per almeno 1 h

• Lattati plasmatici > 2 mmol/L (importante indicatore di perfusione tissutale → MOF)

• Piastrinopenia (< 100,000 mL-1)

• Coagulazione intravasale disseminata (DIC)

• Danno polmonare acuto o sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)

• Alterazione della funzione contrattile cardiaca (valutabile in modo accurato con ecocardiogramma)

Mortalità 20%.

Shock settico: sepsi con almeno una delle seguenti caratteristiche:

- pressione arteriosa media (PAM) < 60 mm Hg (< 80 mm Hg nell’iperteso) dopo infusione di 20-30

mL/kg di colloidi o 40-60 mL/kg di cristalloidi

- necessario infondere dopamina (dose > 5 mg/kg/min) o noradrenalina (dose < 0,25 mg/kg/min) o

adrenalina (dose < 0,25 mg/kg/min) per mantenere la PAM > 60 mm Hg (>80 mmHg nell’iperteso)

Mortalità 46%.

Shock settico refrattario → Necessario infondere dopamina (dose > 15 mg/kg/min) o noradrenalina

(dose > 0,25 mg/Kg/min) o adrenalina (dose > 0,25 mg/kg/min) per mantenere la PAM > 60 mmHg (>

80 mmHg nell’iperteso).

Sindrome da insufficienza multi organo → perdita della funzione di almeno due organi che richieda un

pronto intervento terapeutico per il mantenimento dell’omeostasi.

STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO:

� Caratteristiche del paziente:

� efficienza del sistema immunitario

Pazienti a rischio: trattamenti immunosoppressivi o chemioterapici; immunodeficienze

primitive o acquisite

Fattori che si associano ad aumento della mortalità: leucopenia (WBC < 4000/mm3);

assenza di febbre o presenza di ipotermia.

� età

� patologie concomitanti

Diabete mellito; BPCO; neoplasie; cirrosi epatica; ferite, ustioni, proiettili; recenti terapie

antibiotiche; tossicodipendenze (alcol, eroina); presenza di cateteri venosi centrali; altri

dispositivi impiantati (PM); malnutrizione.

� Sito di infezione

� Agente microbiologico

� Gravità del quadro clinico all’esordio: entità e durata

dell’ipotensione; risposta all’infusione di liquidi;

insufficienza di uno o più organi

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� Ritardo nell’avvio della terapia antibiotica e di supporto

TERAPIA di SUPPORTO

EGDR (Early Goal-Directed Resuscitation) → Obiettivi delle prime 6 ore:

� Mantenere la PVC tra 10 e 12 mmHg

� Mantenere la pressione arteriosa media ≥ 65 mmHg

� Mantenere la diuresi ≥ 0,5 mL kg-1 ora-1

� Mantenere la saturazione venosa di ossigeno dell’Hb (ScvO2) ≥ 70%

� Mantenere la concentrazione di lattato ≤ 4 mmol/L

Cristalloidi vs Colloidi:

Non vi sono studi che abbiano dimostrato la superiorità dei colloidi sintetici o dell’albumina rispetto ai

cristalloidi nella sopravvivenza dei pazienti con sepsi o shock settico. Il volume di distribuzione dei

cristalloidi è maggiore, per cui sono necessari maggiori volumi di infusione (40-60 mL/Kg vs 20-30 mL/Kg). I

cristalloidi sono meno costosi. Alcuni studi hanno evidenziato maggiore incidenza di insufficienza renale nei

pazienti trattati con colloidi ma vi sono dati discordanti in letteratura.

Gestione delle infusioni

Necessario utilizzare la tecnica del “fluid challenge” ossia elevati volumi di liquidi infusi in breve tempo con

stretto monitoraggio dei parametri sensibili (PAM, FC, PVC, diuresi) e dell’obiettività toracica per escludere

insorgenza di edema polmonare.

L’infusione deve prevedere almeno 1000 mL di cristalloidi o 300-500 mL di colloidi ogni 30’.

La velocità di infusione deve essere ridotta se si assiste ad aumento della PVC senza miglioramento del

quadro emodinamico.

Protrarre l’infusione di liquidi fino a quando:

¬ Pressione stabile

¬ Adeguata perfusione tissutale

¬ Insorgenza di segni di edema polmonare

¬ Evidenza di fallimento terapeutico (mancata risposta pressoria e ipoperfusione tissutale dopo le

prime ore di trattamento)

Vasopressori:

Il loro impiego è riservato ai pazienti che non ottengono una stabilizzazione della pressione (PAM ≥ 65 mm

Hg) dopo adeguata infusione di liquidi o si rischiano aritmie (terapia di II linea in sepsi e shock settico).

Noradrenalina (0.5 a 30 mg/min): aumenta le resistenze periferiche e, in misura lieve, la gittata cardiaca.

Dopamina (5 a 20 mg/kg/min): aumenta la gittata cardiaca più della noradrenalina, ha maggiore effetto

aritmogeno.

Adrenalina (2 a 20 mg/min): da riservare ai pazienti che non rispondono alla Dopamina e alla

noradrenalina; causa maggiore vasocostrizione splancnica e tachicardia.

Vasopressina (0,03 U/min): può essere associata alla noradrenalina, ne accelera l’effetto ma non migliora la

prognosi.

Inotropi:

L’infusione di dobutamina è raccomandata per i pazienti con ridotta portata cardiaca nonostante una

normale pressione di riempimento.

Non è opportuno somministrare inotropi per aumentare la portata cardiaca al di sopra del valore normale.

55

Corticosteroidi:

Il farmaco di scelta è l’idrocortisone. L’uso dello steroide deve essere riservato ai pazienti con ipotensione

non responsiva ai liquidi e ai vasopressori. La dose giornaliera non deve superare i 300 mg e la sospensione

deve essere graduale.

Proteina C ricombinante attivata (rhAPC):

Il farmaco di scelta è la drotrecogina α. L’uso è consigliato nei pazienti adulti ad alto rischio di morte (segni

di MOF) in assenza di controindicazioni (rischio emorragico). La rhAPC non deve essere somministrata nei

pazienti a basso rischio.

Emazie concentrate:

Trasfondere se Hb<7 g/dL (Hb target 7-9 g/dL). Solo nei pazienti con SO2<70% nelle prime 6 ore di

trattamento nonostante liquidi, vasopressori e inotropi, è raccomandato un Hct target del 30%.

Plasma e Piastrine:

PLASMA → L’infusione di plasma fresco congelato è utile solo nei pazienti con alterazioni laboratoristiche

della coagulazione che presentino: segni di sanguinamento in atto; necessità di procedure invasive.

PIASTRINE → Se no emorragie, trasfondere se Plts < 5000/µl; se c’è rischio emorragico, trasfondere se Plts

5000-30000/µl.

Controllo della glicemia:

Bicarbonato

Profilassi trombosi venosa profonda

Profilassi dell’ulcera da stress

Antibiotici _ sepsi nell’adulto immunocompetente:

1. Ceftriaxone 2 g q24h oppure Piperacillina-tazobactam 3.375 g q4-6h

2. Imipenem 0.5 g q6h oppure Meropenem 1 g q8h

_ sepsi nel neutropenico(< 500 neutro/µµµµL):

1. Piperacillina-tazobactam 3.375 g q4-6h

2. Meropenem 1 g q8h

Se cateteri infetti, Stafilococchi sospettati, pregresse profilassi con chinolonici o CT con danno

mucosale, oppure alta incidenza di MRSA: Aggiungere Vancomicina 15 mg/kg q12h.

Farmaco Effetti sulla FC Effetti sulla contrattilità Costrizione arteriosa

Dobutamina + +++ - (dilata)

Dopamina ++ ++ ++

Adrenalina +++ +++ ++

Noradrenalina ++ ++ +++

Fenilefrina 0 0 +++

Amrinone + +++ -- (dilata)

Gentamicina oppure

+ Tobramicina

5-7 mg/kg q24h

Gentamicina oppure

+ Tobramicina

5-7 mg/kg q24h

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Gestione del paziente:

Priorità:

Stabilizzazione delle vie aeree:

- Avviare ossigenoterapia, monitorizzare SpO2 in continuo.

- Se rischio di inalazione, grave alterazione dello stato di coscienza o grave ipossia è indicata l’intubazione

Stabilizzazione emodinamica:

- Dopo la valutazione iniziale si rende sempre necessario posizionare CVC

- Necessari grandi volumi di infusione (in media circa 5 litri nelle prime 6 ore)

- Bilancio idrolelettrolitico

L’utilizzo di un protocollo EGDR migliora la prognosi.

Polmoniti

Acquisita in comunità (CAP)

Infezione acuta del parenchima polmonare in un paziente che ha acquisito l’infezione al di fuori

dell’ospedale o altra struttura sanitaria.

Polmonite acquisita in ambito sanitario (HCAP)

Definita da:

• Terapia EV, ferite, chemioterapia EV nei 30 gg. precedenti

• Ospedalizzazione per ≥2 gg. nei precedenti 30 gg.

• Accesso in ospedale o emodialisi entro i precedenti 30 gg.

Polmonite nosocomiale (HAP)

Polmonite che si manifesta ≥48 h dopo l’ingresso in ospedale, e non appariva in incubazione al momento

dell’ingresso in ospedale.

Polmonite da ventilatore

Insorgenza 48-72 h dopo intubazione endotracheale

Epidemiologia

È tra le principali cause di morte: 1-5% mortalità nei pazienti ambulatoriali, 5-25% nei pazienti ospedalizzati.

Più frequente nei maschi. La HAP rappresenta il 13-18% delle infezioni nosocomiali. Il 20% delle CAP

richiede ospedalizzazione.

Fattori di rischio per CAP

� Diminuito livello di coscienza

� Fumo di sigaretta

� Ipossiemia

� Acidosi

� Inalazione di tossici

� Edema polmonare

� Uremia

� HIV

� Malnutrizione

Prevenzione

Vaccinazione anti-influenzale e vaccinazione anti-pneumococcica.

� Immunosoppressione

� Ostruzione bronchiale meccanica

� Età anziana

� Fibrosi cistica

� Bronchiettasie

� COPD

� Alcolismo

� Comizialità

57

POLMONITE ACQUISITA IN COMUNITÀ (CAP)

Eziologia (CAP trattate in Ospedale)

Vengono così definite diverse forme di polmonite acuta a origine extraospedaliera. Premettendo che nel

35-50% dei casi indagati l’eziologia delle CAP resta indeterminata, sebbene la diagnostica microbiologica

abbia raggiunto livelli di eccellenza, le CAP sono sostenute da un ristretto numero di patogeni chiave. Le più

ricorrenti cause sono :

• Streptococcus pneumoniae (nell’adulto in assoluto più comune 25-60%)

• Haemophilus influenzae (4-10%) si sviluppa in seguito a compromissione della funzionalità

polmonare (BPCO)

• Patogeni atipici

Chlamydophila pneumoniae (15%; negli anziani spesso infezioni miste con pneumococco)

Legionella spp (6%; grave negli immunodepressi)

Mycoplasma Pneumoniae

• S. Aureus (1-4%; in soggetti anziani, diabetici, alcolisti o immunodepressi)

• P. Aeruginosa (in soggetti con fattori di rischio: anziani, recenti trattamenti antibiotici, BPCO e fumo

di sigaretta, HIV, patologie strutturali del polmone,fibrosi cistica, HIV)

• Virus influenzali e parainfluenzali 19% (soprattutto nei bambini, insieme ai batteri atipici. Oltre

l’80% delle CAP sono osservate in età inferiore a 10 aa)

Diagnosi

• Tosse, febbre, brivido, dispnea

• Dolore pleuritico

• Alterazione dello stato mentale

• Dolore addominale, anoressia, diarrea

• Nelle forma atipiche, esordio insidioso con tosse secca e sintomi extrapolmonari (incluse mialgia e

faringodinia)

Sensibilità e specificità dell’E.O. sono rispettivamente 58% e 67%.

Criteri per l’ammissione in H: CURB-65 Pneumonia Severity Index

CURB 65

C Confusione

U Urea >7 mmol/L

R Frequenza Respiratoria 30/min

B Blood pressure, sistolica 90 mmHg o diastolica 60 mmHg

65 età ≥65 aa

Pazienti con score = 0 hanno mortalità a 30 gg = 1.5% (trattabili ambulatorialmente); score = 2, mortalità a

30 gg = 9.2% (ricovero); score = 3, mortalità = 22%.

Pneumonia Severity Index (PSI)

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Laboratorio

� Emocromo

� Saturimetria ed EGA

� Escreato ed emocoltura

� Mycoplasma (PCR)

� Ag urinario per Legionella

� Ag urinario per S. pneumoniae

� BK, HIV

Imaging

� Rx Torace

� TC Torace se non miglioramento con terapia

Procedure

� Toracentesi se versamento pleurico

� FBS nell’immunosoppresso; nel pz critico; se mancata risposta alla terapia; in forme prolungate

Terapia

� Iniziale EV

� PO quando buona risposta clinica, capace di assumere farmaci per os, GI normale

Approccio diagnostico microbiologico

EMOCOLTURE: due campioni di sangue venoso prelevati il prima possibile

COLTURA SU ESPETTORATO con colorazione di Gram, indicazioni utili e rapide previa validazione

dell’idoneità del materiale.

ANTIGENI URINARI per S. pneumoniae e Legionella molto utili

TAMPONE FARINGEO per C. pneumoniae e M. pneumoniae bassa sensibilità

ESAMI SIEROLOGICI per atipici e virus potenzialmente utili per alcuni microrganismi, ma utili da un punto di

vista epidemiologico in quanto i risultati derivano dal raffronto tra siero acuto e convalescente e i soli titoli

anticorpali elevati in fase acuta sono predittivi in una bassa % dei casi

METODI INVASIVI (liquido pleurico, BAL o brushing) da valutare caso per caso il reale beneficio

Problemi di resistenza nella CAP

Streptococcus pneumoniae

sensibilità alle penicilline (MIC < 4 mg/L) capacità di evolvere efficaci meccanismi di resistenza. La resistenza alle

penicilline è un problema pandemico, ma questo carattere è estremamente variabile nei diversi siti geografici.

resistente ai macrolidi

Haemophilus influenzae

nel 16-20 % produttore di β-lattamasi

S. Aureus

CA-MRSA 6.4 % (ceppi nosocomiali e comunitari)

Microrganismi atipici

refrattari ai β-lattamici

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RACCOMANDAZIONI per il trattamento delle CAP nel paziente ricoverato in reparto medico

Paziente ricoverato in

reparto medico

_ ß-lattamico (ceftriaxone, cefotaxime, amoxocillina/ac.clavulanico)

+ macrolide (azitromicina,claritromicina)

_ Fluorochinolone respiratorio (levofloxacina, moxifloxacina)

Se sospetta eziologia da

CA-MRSA

_ ß-lattamico (ceftriaxone, cefotaxime, amoxicillina/ac.clavulanico)

+ macrolide + teicoplanina, vancomicina, linezolid

_ Fluorochinolone respiratorio + teicoplanina, vancomicina, linezolid

Se sospetta eziologia da

P. aeruginosa

_ ß-lattamico ad attività anti Pseudomonas (piperacillina/tazobactam,

cefepime, ceftazidime, carbapenemico)

+ fluorochinolone anti Pseudomonas

oppure

+ aminoglicoside + macrolide

POLMONITE DA ASPIRAZIONE

Agenti eziologici: Germi anaerobi (fusobatteri,prevotelle,peptostreptococchi, peptococchi, Bacterioides)

Terapia raccomandata per il trattamento delle polmoniti da aspirazione

• Piperacillina/tazobactam oppure

• Ampicillina/sulbactam oppure

• Carbapenemico oppure

• Fluorochinolone o ceftriaxone + Metronidazolo o clindamicina

HEALTH CARE-ACQUIRED PNEUMONIA (HCAP)

La proposta di questa nuova categoria era basata sulla considerazione che gli ammalati con HCAP erano

caratterizzati da una più frequente presentazione clinica atipica, da un aumentato rischio di infezione da

microrganismi antibiotico-resistenti, avevano prognosi più grave. La compromissione delle difese

immunitarie così come delle difese aspecifiche che si osserva nell’anziano favoriscono l’attecchimento di

microrganismi che normalmente non avrebbero modo. Il maggior uso di antibiotici e la maggiore frequenza

dei ricoveri ospedalieri possono contribuire alla diffusione di ceppi di origine ospedaliera multiresistenti.

Polmonite insorta ≤ 48 ore dall’ammissione in ospedale in pazienti con ≥ 1 dei seguenti fattori di rischio

Ricovero in ospedale ≥ 2 giorni nei 90 giorni precedenti

Antibioticoterapia, chemioterapia o cure di ferite nei 30 giorni precedenti

Terapia emodialitica

Terapia infusionale o cure domiciliari di ferite

Familiari con infezioni da patogeni antibiotico-multiresistenti

Residenza in istituti di lungodegenza per anziani (Nursing Home-Acquired Pneumonia - NHAP)

60

Eziologia delle NHAP

� Streptococcus Pneumoniae (patogeno principale)

� Haemophilus Influenzae e Moraxella (secondi e terzi come frequenza)

� Staphilococcus Aureus (compreso MRSA)

� Bacilli Gram negativi enterici (in aumento)

� Pseudomonas Aeruginosa

� Anaerobi

Raccomandazioni del Gruppo Multidisciplinare FADOI per il trattamento del pz anziano con HCAP

Assenza di fdr per germi multiresistenti e pz stabile

Ceftriaxone, cefotaxime o amoxicillina/ac.

clavulanico, ampicillina/sulbactam ± macrolide

Fluorochinolone respiratorio

Presenza di fdr per germi multiresistenti e

pazienti con polmonite molto grave

Cefepime, ceftazidime oppure

Carbapenemico oppure

Piperacillina/tazobactam

+ fluorochinolone

+ teicoplanina, vancomicina o linezolid

HOSPITAL ACQUIRED PNEUMONIA (HAP)

HAP (Polmoniti nosocomiali) � insorgono dopo 48 ore o più dal ricovero in ambiente ospedaliero e meno

di 48 ore dalla dimissione.

VAP (Polmoniti associate a ventilazione meccanica) insorgono dopo 48 ore dall’IOT.

La prolungata ospedalizzazione, l’intubazione tracheale, la tracheotomia e la ventilazione assistita (nel caso

si definisce polmonite correlata alla ventilazione o VAP), spesso per la contaminazione delle stesse

attrezzature sono i principali fdr. Le VAP, costituiscono la maggior parte delle HAP e hanno prognosi

infausta. Germi provenienti dalla popolazione microbica intestinale del paziente o provenienti

dall’ambiente e dal personale ospedaliero possono colonizzare l’orofaringe. Da qui o dallo stomaco,

mediante aspirazione o immissione forzata a seguito di ventilazione assistita, i germi possono raggiungere

le basse vie respiratorie:

¬ Paziente immunocompetente: infezione batterica monomicrobica o polimicrobica

¬ Paziente immunodepresso: germi commensali dell’orofaringe, miceti (Aspergillus Fumigatus e

Candida Albicans), virus (CMV) e Legionelle

Eziologia HAP (e di VAP)

Esordio precoce: entro i primi 4 giorni dall’ospedalizzazione, prognosi migliore, in quanto le infezioni sono

più verosimilmente causate da batteri antibiotico-sensibili → S. Pneumoniae, H. Influenzae, S. Aureus

meticillino sensibile (MSSA), Moraxella Catarrhalis.

Esordio tardivo: dal quinto giorno di ricovero, presentano maggiori morbilità e mortalità poiché sono

generalmente causate da patogeni MDR → Enterobacteriacea (E. Coli, K. Pneumoniae), P. Aeurigionosa,

Acinetobacter, Stenotrophomonas Maltophilia, MRSA.

61

Problemi di resistenza nella HAP

Pseudomonas Aeruginosa MDR

β-lattamasi produttore

Resistente ai fluorochinoloni

Solo 1.5 % resistente ai carbapenemici, sensibile alle polimixine

Enterobatteri (Klebsiella, Serratia, Citrobacter)

Produttori di β-lattamasi ad ampio spettro (ESBL)

Rari i ceppi resistente ai carbapenemici

Acinetobacter

Sensibile ai carbapenemici nel 70%

S. aureus meticillino-resistente (MRSA)

Incidenza in Italia del 30-40%

Rari ceppi con MIC > 4-8 mg/L per glicopeptidi

Approccio diagnostico microbiologico

� Diagnosi diretta su campioni delle basse vie respiratorie (precedentemente all’avvio di una terapia

antibiotica)

� Espettorato (se possibile)

� BAL da considerarsi positivo per concentrazioni > 103 UFC/ml o 103 - 104 UFC/ml

� Emocolture (sensibilità inferiore al 25%)

Terapia empirica delle HAP e VAP

Terapia empirica delle HAP-VAP EARLY-ONSET senza fdr per batteri multiresistenti

Potenziali patogeni Terapia

S. Pneumoniae

H.Influenzae

S.Aureus meticllino-sensibile

Bacilli Gram neg non multiresistenti

E.Coli

K. Pneumoniae

Enterobacter spp

Proteus spp

Serratia marcescens

� Ceftriaxone/cefotaxime

� Levofloxacina

� Ampicillina/sulbactam

� Amoxicillina/acido clavulanico

Terapia empirica delle HAP-VAP LATE-ONSET o con fdr per batteri multiresistenti insorte precocemente

Potenziali patogeni Terapia

I patogeni suddetti +

P.Aeruginosa

K.Pneumoniae produttore di β-lattamasi a spettro esteso

Acinetobacter spp

S. Aureus meticillino-resistente

L.pneumophila

� Ceftazidime/cefepime

oppure Carbapenimico

oppure Piperacillina/tazobactam

+

� Chinolonico oppure Amikacina

+

� Glicopeptidi oppure Linezolid

62

Le raccomandazioni terapeutiche sono le seguenti:

In corso di polmonite early-onset o in assenza di fattori di rischio per germi MDR è possibile optare per una

monoterapia, purché attiva nei confronti di S. Pneumoniae penicllino-resistente, H. Influenzae produttore

di β-lattamasi, Enterobatteri o MSSA.

In caso di polmoniti late-onset il trattamento empirico è di associazione essendo i germi più

frequentemente coinvolti P. Aeruginosa MDR, entrobatteri produttori di beta-lattamasi a spettro esteso e

MRSA.

Terapia della HAP

Patogeni comuni (S. Aureus, anaerobi misti, bacilli gram negativi):

Cefepime 2 g IV q8h; oppure ceftazidime 2 g IV q8h; oppure piperacillina-tazobactam 4.5 g IV q6h; oppure imipenem, 500 mg IV

q6h; oppure meropenem 1 g IV q8h più tobramicina 5 mg/kg IV ogni 24 h; oppure ciprofloxacina 400 mg IV ogni 12 h; oppure

levofloxacina 500 mg IV ogni 24 h più vancomicina 15 mg/kg IV ogni 12 h

Dimissibilità

� Clinicamente stabile: apiretico, FC ≤100, FR ≤24, PA ≥90 mmHg, PaO2 ≥60 mmHg (A/A), capace di

alimentarsi per os, normale status mentale

� Pazienti con CAP dovrebbero avere ricevuto trattamento per un minimo di 5 gg, essere apiretici da

48-72 h, non avere più di 1 criterio di instabilità

� Tipicamente 7-10 gg.

Endocardite infettiva

Infezione dell’endocardio valvolare e (talora) parietale.

Fattori di rischio:

¬ IVDU

¬ Cateterismo EV

¬ Alcuni tumori (colon)

¬ Patologie cardiache: protesi valvolari; precedenti di endocardite; cardiopatie congenite

Eziologia (secondo la presentazione):

Endocardite acuta

Gram-positivi: S. aureus, Streptococchi gruppo A, B, C, G, S. pneumoniae, Staphylococcus lugdunensis,

Enterococcus spp (E. faecalis, E. faecium, E. durans)

Gram-negativi: Haemophilus influenzae o parainfluenzae, Neisseria gonorrheae

Endocardite subacuta

Gram-positivi: streptococchi α-emolitici (S. Viridans), Streptococcus bovis, Enterococcus spp, S. aureus,

Staphylococcus epidermidis

Organismi HACEK: Haemophilus aphrophilus or paraphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans,

Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae

Endocardite in IVDU

Gram-positivi: S. aureus, Enterococcus spp

Gram-negativi: Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, altri bacilli

Candida spp

Endocardite su valvola protesica

Precoce (<60 gg): Gram-positivi (S. aureus, Staphylococcus epidermidis); bacilli gram-negativi; Candida spp,

Aspergillus spp

Tardiva (>60 gg): Gram-positivi (Streptococchi

Aspergillus spp

Endocardite con colture negative

Bartonella quintana (homeless); Bartonella henselae (proprietari gatti)

Organismi difficili da coltivare: Brucella spp

Chlamydia psittaci, HACEK

Antibiotici prima delle colture

Abiotrophia spp (già noti come streptococchi nutrizionalmente deficitari

Criteri di Duke

MAGGIORI

1. Emocoltura positiva

2. Evidenza oggettiva di coinvolgimento endocardico

MINORI

1. Condizione predisponente

2. Febbre 38.0°C

3. Fenomeni vascolari (emboli settici

4. Fenomeni immunologici

5. Evidenza microbiologica (parziale)

Terapia

In funzione del germe identificato

– Es., in S. viridans o S. bovis Penicillino

OPPURE ceftriaxone 2 g/d IV in 1 dose, entrambi per 4 settimane

Vancomicina 15 mg/kg IV q12 h + Gentamicina 1 mg/kg q8h

Meningite batterica

Infiammazione di pia-aracnoide e del LCR

Epidemiologia

Neonati, bambini piccoli, anziani (M = F

Fattori di rischio

¬ Immunocompromessi

¬ Alcolismo, diabete

¬ Procedure NCH, trauma cranico

¬ Chirurgia addominale (gram

Eziologia:

Neonati

Streptococchi gruppo B (50% dei casi

(6%); S. pneumoniae (5%); Streptococco gruppo A (

Adulti (fino a 60 aa)

S. pneumoniae (60%); N. meningitidis (

Anziani (>60 aa)

S. pneumoniae (70%); L. monocytogenes (

(3–4%).

treptococchi α-emolitici , Enterococcus spp, S. epidermidis

Bartonella henselae (proprietari gatti)

cili da coltivare: Brucella spp, funghi, Coxiella burnetii (febbre Q), Chlamydia trachomatis,

Abiotrophia spp (già noti come streptococchi nutrizionalmente deficitari – Vit B6)

nvolgimento endocardico (ecocardiografia)

(emboli settici - lesioni di Janeway -; emorragie sottoungueali; emorragie sottocongiuntivali)

biologica (parziale)

S. bovis Penicillino-sensibili: Penicillina G 12–18 mil. U/d IV infusione continua

OPPURE ceftriaxone 2 g/d IV in 1 dose, entrambi per 4 settimane.

entamicina 1 mg/kg q8h (controllare livelli ematici di valle

aracnoide e del LCR.

M = F). Incidenza: 3-10 per 100,000 anno.

Procedure NCH, trauma cranico

Chirurgia addominale (gram-negativi)

50% dei casi); E. Coli (25%); Bastoncelli gram-negativi (8%); Listeria monocytogenes

); Streptococco gruppo A (4%); H. influenzae (3%).

. meningitidis (20%); H. influenzae (10%); L. monocytogenes (

); L. monocytogenes (20%); N. meningitidis (3–4%); S. gruppo B (

63

, S. epidermidis); Candida spp,

(febbre Q), Chlamydia trachomatis,

; emorragie sottoungueali; emorragie sottocongiuntivali)

18 mil. U/d IV infusione continua

llare livelli ematici di valle e di valle e picco)

); Listeria monocytogenes

); L. monocytogenes (6%); S. gruppo B (4%).

S. gruppo B (3–4%); H. influenzae

64

Terapia empirica

Vancomicina 1 g IV q12h + Ceftriaxone 1–2 g IV q12–24h (max, 2 g q12h)

oppure cefotaxime 2 g IV q4–6h

Durata della terapia

� N. meningitidis, H. influenzae: 7–10 gg

� S. pneumoniae: 10–14 gg

� Streptococchi gruppo B, E. coli, L. monocytogenes: 14–21 gg

� Neonati: 12–21 gg. o almeno 14 gg dopo sterilizzazione delle colture

CORTICOSTEROIDI

Dimostrata minore mortalità e morbilità di bambini >30 gg. ed in adulti.

Desametasone: 0.15 mg/kg q6h (10 mg in adulti), iniziati 15–20 min prima o insieme agli antibiotici per 4 gg

Da studiare: Harrison’s principles of Internal Medicine

Ch. 127: Treatment and Prophylaxis of Bacterial Infections

65

Terapia dell’Ipertensione Arteriosa

Tecnica corretta di misurazione della pressione arteriosa: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMvcm0800157

Classificazione

PAS / PAD

(mmHg)

Management

LIFESTYLE TERAPIA FARMACOLOGICA INIZIALE

Pazienti senza indicazioni tassative Pazienti con indicazioni tassative

Normale

<120 e <80 Incoraggiare -- --

Preipertensione

120-139 o 80-89 Sì Non farmaci

Farmaci suggeriti per le

indicazioni tassative

Stadio 1

Ipertensione

140-159 o 90-99

Sì Diuretici tiazidici; considerare ACE I, ARB,

β-blocker, CCB, o combinazioni

Idem c.s.

Altri (diuretici, ACE I, ARB, β-

blocker, CCB) secondo quanto

necessario

Stadio 2

Ipertensione

160 0 100

Sì

Tipicamente una combinazione di 2

farmaci (tiazidico e ACE I o ARB o β-

blocker o CCB)

Farmaci per indicazioni tassative

Altri (diuretici, ACE I, ARB, β-

blocker, CCB) secondo quanto

necessario

Epidemiologia

Per M e F di età 55 o 65 anni (rispettivamente) il rischio di divenire ipertesi all’età di 80–85 è >90%. L’età è il

fattore predominante; l’esordio della forma essenziale (primaria, benigna, idiopatica) avviene

abitualmente intorno ai 20–30 anni.

M > F; valori tendenzialmente più alti nei M, con rischio cardiovascolare > per ogni dato valore pressorio.

Fattori di rischio

� Storia familiare

� Obesità

� Alcol

� Eccesso di sodio nella dieta

� Stress

� Mancanza di esercizio fisico

Emergenza ed urgenza ipertensiva

Emergenze ipertensive = evidenza non equivoca di danno ad organi bersaglio minacciante la vita.

Urgenze ipertensive = PA >220/125, ma non evidenza di danno ad organi bersaglio minacciante la vita.

FISIOPATOLOGIA DELLA CRISI IPERTENSIVA

Il SNC viene colpito quando l’elevata pressione arteriosa supera il

sistema di autoregolazione cerebrale.

In condizione normali, se la pressione arteriosa si innalza, le

arteriole cerebrali riducono il loro calibro (vasocostrizione), e

aumentano la resistenza per mantenere costante il flusso ematico

cerebrale.

66

Danno agli organi bersaglio

� Ipertrofia ventricolare sinistra e alterato rilasciamento diastolico

� Sindrome coronarica acuta

� Scompenso cardiaco congestizio

� Insufficienza renale cronica e albuminuria

� Stroke o TIA

� Vasculopatia periferica

� Retinopatia

Cause di ipertensione

«Essenziale» (>90% dei casi)

Secondaria

Nefroparenchimale: Glomerulonefrite, pielonefritie, APKD

Endocrina: Iperaldosteronismo primitivo , feocromocitoma, ipertiroidismo, Cushing Syndrome

Vascolare: Coartazione dell’aorta, stenosi dell’arteria renale

Chimica: Contraccettivi orali, FANS, decongestionanti, antidepressivi, simpaticomimetici, prodotti

chimici industriali, CCS, alcaloidi dell’ergotamina, litio, ciclosporina

Sleep apnea

67

Modifiche dello stile di vita1

Modifica Raccomandazione Effetto in termini di ↓PAS ,

range

Calo di peso Target: peso normale (BMI, 18.5–24.9) 5–20 mm Hg/10-kg ↓di peso

DASH eating plan Dieta ricca di frutta, verdura e prodotti caseari a basso

contenuto di grassi; pochi grassi saturi e grassi totali 8–14 mm Hg

Riduzione del sodio

nella dieta Na max nella dieta 100 mEq/d (2.4 g Na or 6 g NaCl) 2–8 mm Hg

Attività fisica Attività aerobica sufficientem. intensa (non meno di 30

min/d, nella maggioranza dei giorni della settimana) 4–9 mm Hg

Moderato consumo

di alcol

Max 2 drinks al giorno in M e non più di 1 drink al

giorno in F (e M di piccola corporatura) 2–4 mm Hg

1For overall cardiovascular risk reduction, stop smoking. The effects of implementing these modifications are dose and time

dependent and could be higher for some individuals. (DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension).

QUALE FARMACO SCEGLIERE COME PRIMA MONOTERAPIA

In prima battuta escludere che si tratti di un’iptn secondaria (iperaldosteronismo) → non interferire con il

sistema RAS, per es. avviare terapia con amlodopina, che potrà essere in seguito sostituita.

I pazienti giovani rispondono meglio agli ACE-inibitori, agli inibitori del recettore AT1 dell’angiotensina-II

(ARBs) e ai β-bloccanti. Questi ultimi vengono tenuti come ultima spiaggia, a meno che non vi siano

indicazioni specifiche (tachicardia), poiché sembrano meno efficaci nella prevenzione di eventi

cerebrovascolari (stroke). In questa fascia di età i calcio antagonisti e i diuretici sono risultati meno efficaci.

I pazienti anziani e i neri rispondono meglio ai diuretici tiazidici e ai calcio antagonisti. Forse per una

minore attivazione del sistema RAS in queste categorie. Tuttavia spesso pazienti anziani presentano

un’indicazione specifica al trattamento con ACE-inibitori o ARBs (scompenso cardiaco, pregresso infarto

miocardico – evitare recidiva -, danno renale cronico – prevenire progressione del danno -).

68

INDICAZIONI IMPERATIVE

Indicazione

imperative D BBL ACEI ARB CCB Aldo-A Trial

Scompenso cardiaco • • • •

• ACC/AHA Heart Failure Guideline, MERIT-HF, COPERNICUS,

CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE, ValHEFT, RALES

Post-IMA

• •

• ACC/AHA Post-MI Guideline, BHAT, SAVE, Capricorn,

EPHESUS

Malattia Coronarica

HR • • •

•

ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE

Diabete mellito • • • * • •

NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHAT

*Possono mascherare ipoglicemia, usare con cautela

Malattia renale

cronica • •

NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL, IDNT, REIN, AASK

Prevenzione ictus

ricorrente •

•

PROGRESS

Diuretici

In assenza di «indicazioni imperative», danno superiore ↓ morbilità, complicanze (ictus, malattia

coronarica, scompenso cardiaco) e mortalità totale.

Effetti avversi: Iperuricemia, iperglicemia, iperlipidemia, ipopotassiemia, crampi muscolari, impotenza.

Siti d’azione dei diuretici

TIAZIDICI

Agiscono sul TCD e garantiscono un buon controllo della PA. Frequente l’associazione con BBL e ARBs.

Idroclorotiazide (Esidrex cp 25 mg)

25-50 mg/d in 1-2 dosi qd. T ½ di circa 12h (Rischio di crisi ipertensive notturne).

Ipopotassiemia, iponatremia, ipomagnesiemia, iperuricemia, ↑ litiemia. Le prime due sono le più frequenti;

se persistenti e di difficile gestione, variare la terapia. Inefficace per FG < 30-50 ml/min

Metolazone (Zaroxolyn cp 5 e 10 mg)

½ - 2 cp qd al mattino. Lunga durata d’azione; efficace sino a FG 10 ml/min.

DIURETICI DELL’ANSA

Agiscono sul cotrasportatore Na+/K+/2Cl- nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle. Inibiscono il

riassorbimento del 25% del Na filtrato. (Furosemide) Effetti vascolari con ↑ della capacitanza venosa; sono

molto efficaci, ma con T ½ molto breve. Si usano a dosaggio molto elevato nei pazienti con IRC.

69

β -bloccanti (BBL)

I BBL si legano ai recettori β-adrenergici bloccando quindi NE ed E.

Differenze farmacologiche dei vari BBL:

Liposolubilità

I β-bloccanti più liposolubili (metoprololo, propanololo) sono

metabolizzati a livello epatico: la biodisponibilità di questi è minore dopo

somministrazione orale rispetto a quella endovenosa.

Quelli meno liposolubili (atenololo, nadololo) sono escreti principalmente

dal rene in forma immodificata, ne consegue che la loro emivita e la loro

durata d'azione sono molto più prolungate, inoltre penetrano in misura

minore nel tessuto cerebrale.

β -1-selettività

Tutti i BBL antagonizzano in modo competitivo i β 1-recettori cardiaci, ma si differenziano nell'entità del

blocco β 2-recettoriale a livello dei tessuti extracardiaci. In termini di efficacia antipertensiva vi è poca

differenza tra quelli più o meno cardioselettivi. È importante la cardioselettività per protezione da svariati

effetti collaterali, che si può postulare sulla base di un minore blocco β 2-recettoriale in tessuti quali i

bronchi, i vasi periferici e il pancreas. Nessun BBL è strettamente cardioselettivo (attenzione ai soggetti

asmatici e con bronchite cronica).

Attività simpaticomimetica intrinseca (ASI)

La presenza di ASI può manifestarsi clinicamente con diversi aspetti positivi:

– minor bradicardia

– minor broncospasmo

– minor riduzione della perfusione periferica

– minor alterazione dell'assetto lipidico

Motivi per usare o meno BBL (oltre indicazioni imperative)

PRO

• Emicrania

• Ipertiroidismo

• Ansia

• Tremore

• Varici esofagee (↓ resistenze nel circolo portale)

Effetti collaterali BBL

SNC: Depressione del tono dell'umore, insonnia, incubi.

Metabolismo glucidico: Aumento della Glicemia (ma indicato post-IMA).

Metabolismo lipidico: I BBL senza ASI aumentano la trigliceridemia e riducono l'HDL, tali effetti non si

osservano con quelli dotati di ASI (Pindololo = Visken).

Polmoni: Broncospasmo. Con un farmaco cardioselettivo non dovrebbero esserci problemi; in caso ve ne

fossero, la risposta più efficace si ottiene con l'inalazione di β2-agonista.

Funzionalità renale: Raramente peggioramento.

Potassio: Iperpotassiemia.

Capacità d'esercizio: Possibile riduzione della capacità di svolgere attività fisica per una più rapida

insorgenza del senso di fatica. Tuttavia si può ottenere un buon allenamento allo sforzo con i BBL

cardioselettivi.

CONTRO

• Depressione

• Asma, COPD

• BAV

• Vasculopatia periferica

• Diabete mellito

70

Farmaco Dose QD

(mg/24 h)

Cardio-

selettività

Depressione

Membrana

Agonista

Parziale T 1/2 normale(h)

ATENOLOLO 50–100 + 0 0 4–10

BISOPROLOLO 5–20 + 0 0 8–12

CARVEDILOLO 6.25–50 0 0 0 6–10

LABETALOLO 200–800 0 + 0 6–8

METOPROLOLO 100–450 + +/– 0 3–7

NADOLOLO 80–240 0 0 0 10–24

PINDOLOLO 5–60 0 + +++ 3–4

PROPRANOLOLO 40–360 0 ++ 0 2–6

SOTALOLO 160–480 0 0 0 5–15

Principali BBL utilizzati nella terapia dell’ipertensione arteriosa

Atenololo (Tenormin cp 100 mg): 1 cp qd

Bisoprololo (Congescor cp 5 mg): 1.25-2.5-5 mg qd; dose max 20 mg qd

Carvedilolo (Dilatrend cp 6.25, 12.5, 25 mg): Da 6.25 mg bid; dose max 50 mg/d

Labetalolo (Trandate cp 100, 200 mg): Dosi da 100 mg bid a max 600-800 mg/d

Metoprololo (Lopresor cp 100, 200 mg): Da 100 mg qd, a 100 mg bid (max 400 mg/die)

Nadololo (Corgard cp 80 mg): Da 80 mg qd a 240 mg/d

Pindololo (Visken cp 5 mg): 5 mg bid; dose max 60 mg/d

Inibizione del sistema renina-angiotensina

ACEI

Enalapril (Enapren cp 5 e 20 mg): Dose iniziale 5-20 mg qd, dose max 40 mg/d.

71

Fosinopril (Fosipres cp 10 e 20 mg): Dose iniziale 10 mg qd, dose max 40 mg.

Lisinopril (Zestril cp 5 e 20 mg): Dose iniziale 10 mg qd, dose abituale 20 mg (max 80 mg).

Perindopril (Procaptan cp 2.5, 4, 5 e 10 mg): Dose iniziale 5 mg qd, aumentabile a 10 mg qd dopo 1 mese.

Eventi avversi e precauzioni d’uso:

Eccellente protezione su nefropatia ipertensiva, ma, se IRC con filtrato molto contratto, non possono essere

utilizzati; possibili inoltre marcata ipotensione, tosse e angioedema (fino al 5,5%dei pz di razza nera).

Bloccanti i recettori dell’angiotensina (ARB)

Indicati in pazienti intolleranti ad ACEI (tosse, rash, angioedema). Da evitare in pazienti con iperpotassiemia

o insufficienza renale. Si trovano quasi tutti in formulazione unica con idroclorotiazide (ACEI + ARB).

Valsartan (Valpression cp 40, 80, 160, 320 mg): Dose iniziale 80 mg qd; dose max 320 mg qd.

Candesartan (Blopress cp 2, 4, 8, 16, 32 mg): Dose iniziale 16 mg qd, aumentabile a 32 mg qd o 16 mg bid.

Irbesartan (Aprovel cp 75, 150, 300 mg): Dose iniziale 150 mg qd, aumentabile a 300 mg qd.

Losartan (Lortaan cp 12.5, 25, 50, 100 mg): Dose iniziale 50 mg qd, aumentabile a 100 mg qd o 50 mg bid.

Bloccanti i canali del calcio (CCB)

Classi di CCB

� Fenilalchilamine (verapamil)

� Benzotiazepine (dilitiazem)

� Di-idropiridine (nifedipina)

Amlodipina (Norvasc cp 5, 10 mg): Dose iniziale 5 mg qd,

aumentabile a 10 mg qd.

Nifedipina (Adalat Crono 20, 30, 60 mg): Dose iniziale 30 mg qd,

aumentabile a 60 mg qd.

Effetti collaterali CCB: Cefalea; edema; bradicardia; stipsi.

Verapamil e dilitiazem da usarsi con cautela (non usarsi) in

combinazione con BBL.

Amlodipina unico CCB dimostrato sicuro nello scompenso

cardiaco.

Agonisti recettori α2

Agiscono a livello del tronco encefalico riducendo l’azione delle efferenze ortosimpatiche del SNC con

effetti particolari su vasi e cuore.

Clonidina (Catapresan): Fiale per uso intramuscolare (mai EV) / Compresse / Cerotti (settimanali).

Effetti collaterali: xerostomia, sedazione, ipotensione posturale, disfunzione erettile.

α1-blockers

Antagonisti dei recettori α1 espressi a livello della muscolatura della parete vasale; azione vasodilatatoria

con riduzione delle resistenze periferiche. Non consigliati per avvio di ionoterapia. Hanno una certa attività

anche sulla prostata, possono causare inoltre ipotensione ortostatica (meglio somministrarli alla sera al

momento di coricarsi per rischio di sincopi).

Doxazosina (Cardura)

Inibitori della renina

Recentemente introdotti nella pratica clinica. Hanno maggiore efficacia di inibizione dell’attività reninica

rispetto ad ACEI e ARB.

Aliskiren (Rasilex): 150-300 mg al dì – costo terapia 45 €/mese.

Terapia della TVP ed altre indicazioni all

Circolazione venosa profonda dell’arto inferiore

Vena femorale comune, vene femorali profonda e superficiale

vene tibiali anteriori e posteriori, vena peroneale

Circolazione venosa superficiale dell’arto inferiore

vena grande safena (caviglia → parete interna gamba →

inguine → v. femorale), vena piccola safena

esterno caviglia → polpaccio)

(comunicazione vv. profonde e superficiali).

Fisiopatologia dell’emostasi

Il meccanismo della coagulazione

has additional actions, including activation of PLTs, endothelial cells, and leukocytes via so

receptors, which are G protein-coupled.

Factor X can be activated by either of two systems, known as

system is conversion of inactive factor XII to active factor XII (XIIa

ed altre indicazioni all’anticoagulazione

Circolazione venosa profonda dell’arto inferiore

ene femorali profonda e superficiale, vena poplitea,

vena peroneale.

Circolazione venosa superficiale dell’arto inferiore

→ parete interna gamba →

, vena piccola safena (lato

→ polpaccio), vene perforanti

profonde e superficiali).

Il meccanismo della coagulazione

The loose aggregation of PLTs in the temporary

plug is bound together and converted into the

definitive clot by fibrin. Fibrin formation

involves a cascade of enzymatic reactions and a

series of numbered clotting factors. The

fundamental reaction is

soluble plasma protein fibrinogen to insoluble

fibrin. The process involves the release of two

pairs of polypeptides from each fibrinogen

molecule. The remaining portion, fibrin

monomer, then polymerizes with other

monomer molecules to form fibr

initially a loose mesh of interlacing strands. It is

converted by the formation of covalent cross

linkages to a dense, tight aggregate

(stabilization). This latter reaction is catalyzed

by XIIIa and requires Ca

The conversion of fibrin

catalyzed by thrombin. Thrombin is a serine

protease that is formed from its circulating

precursor, prothrombin, by the action of Xa. It

has additional actions, including activation of PLTs, endothelial cells, and leukocytes via so-

Factor X can be activated by either of two systems, known as intrinsic and extrinsic. The initial reaction in the

conversion of inactive factor XII to active factor XII (XIIa). This activation, which is catalyzed by HMW kininogen and

PROSSIMALE

DISTALE

72

he loose aggregation of PLTs in the temporary

plug is bound together and converted into the

definitive clot by fibrin. Fibrin formation

involves a cascade of enzymatic reactions and a

series of numbered clotting factors. The

fundamental reaction is conversion of the

soluble plasma protein fibrinogen to insoluble

. The process involves the release of two

pairs of polypeptides from each fibrinogen

molecule. The remaining portion, fibrin

monomer, then polymerizes with other

monomer molecules to form fibrin. The fibrin is

initially a loose mesh of interlacing strands. It is

converted by the formation of covalent cross-

linkages to a dense, tight aggregate

(stabilization). This latter reaction is catalyzed

requires Ca2+.

The conversion of fibrinogen to fibrin is

catalyzed by thrombin. Thrombin is a serine

protease that is formed from its circulating

precursor, prothrombin, by the action of Xa. It

-called proteinase activated

. The initial reaction in the intrinsic

. This activation, which is catalyzed by HMW kininogen and

PROSSIMALE

DISTALE

73

kallikrein, can be brought about in vitro by exposing the blood to glass, or in vivo by collagen fibers underlying the

endothelium. XIIa then activates factor XI, and XIa activates factor IX. IXa forms a complex with VIIIa, which is activated when

it is separated from von Willebrand factor. The complex of IXa and VIIIa activate factor X. Phospholipids from aggregated

platelets (PL) and Ca2+ are necessary for full activation of factor X. The extrinsic system is triggered by the release of tissue

thromboplastin, a protein–phospholipid mixture that activates factor VII. Tissue thromboplastin and factor VII activate

factors IX and X. In the presence of PL, Ca2+ and factor V, Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. The

extrinsic pathway is inhibited by a tissue factor pathway inhibitor that forms a quaternary structure with tissue

thromboplastin (TPL), factor VIIa, and factor Xa.

Il meccanismo della trombolisi

Antithrombin III is a circulating protease inhibitor that binds to serine proteases

in the coagulation system, blocking their activity as clotting factors. This binding

is facilitated by heparin, a naturally occurring anticoagulant that is a mixture of

sulfated polysaccharides with molecular weights averaging 15,000–18,000. The

clotting factors that are inhibited are the active forms of factors IX, X, XI and XII.

The endothelium of the blood vessels also plays an active role in preventing the

extension of clots. All endothelial cells except those in the cerebral

microcirculation produce thrombomodulin, a thrombin-binding protein, on their

surfaces. In circulating blood, thrombin is a procoagulant that activates factors V

and VIII, but when it binds to thrombomodulin, it becomes an anticoagulant in

that the thrombomodulin–thrombin complex activates protein C. Activated

protein C (APC), along with its cofactor protein S, inactivates factors V, VIII and

an inhibitor of tissue plasminogen activator, increasing the formation of plasmin.

MECCANISMO D’AZIONE DELL’EPARINA

Heparin binds to antithrombin via its pentasaccharide sequence. This

induces a conformational change in the reactive center loop of antithrombin

that accelerates its interaction with factor Xa. To potentiate thrombin

inhibition, heparin must simultaneously bind to antithrombin and thrombin.

Only heparin chains composed of at least 18 saccharide units, which

corresponds to a molecular weight of 5400, are of sufficient length to

perform this bridging function. With a mean molecular weight of 15,000, all

of the heparin chains are long enough to do this.

Eparina non frazionata

Eparina sodica, flaconi 5000 U/mL.

Agisce potenziando l’azione dell’antitrombina III (inibizione delle forme attivate dei fattori IX, X, XI, XII). Ha

una brevissima latenza d’azione, breve emivita (richiede infusione ev continua). La correlazione dose-

effetto è variabile (necessità di monitoraggio del PTT –dosaggio ogni 6h-).

Nello 0,5% dei pazienti trattati causa piastrinopenia:

Quando PF4 ed eparina sono presenti in concentrazioni reltive appropriate si forma un complesso

PF4+eparina. Questo legame determina un cambiamento nella conformazione del PF4, che espone un neo-

epitopo, rendendo, in alcuni individui, il complesso immunogenico: si formano degli Ab diretti contro il

complesso PF4-eparina. Tali IgG legano il PF4 formando immucomplessi, che vengono a loro volta legati dai

recettori FcγRIIa, esposti sulla membrana delle PLTs. Queste vanno incontro ad aggregazione e attivano il

processo trombotico. Le PLTs stesse, inoltre, rilasciano ulteriore PF4 (formazione di nuovi complessi) e

fattori pro-coagulanti che alimentano il processo trombotico e il consumo di PLTs.

LMWH e Fondaparinux

LMWH has greater capacity to potentiate factor Xa inhibition by antithrombin than thrombin because, with a mean

molecular weight of 4500–5000, at least half of the LMWH chains are too short to bridge antithrombin to thrombin.

The pentasaccharide only (fondaparinux

too short to bridge antithrombin to thrombin.

Enoxaparina

Gli schemi di dosaggio variano da pz a pz; è possibile somministrarla in gravidanza (profilassi TVP).

Clexane fialesiringhe 2000 e 4000 UI

Dalteparina

Fragmin fialesiringhe 2500, 5000, 7500, 10000, 12500, 15000 UI

Eventi avversi: sanguinamento, edema,

C/I: sanguinamento, ipersensibilità verso l’eparina, trombocitopenia da eparina (HIT), ITP, neonati/ba

piccoli.

Fondaparinux

Arixtra siringhe da 5, 7.5 e 10 mg

Eventi avversi: emorragie, trombocitopenia, irrit

C/I: emorragie, insufficienza renale, endocardite batterica

TERAPIA DI MANTENIMENTO

Warfarin (Coumadin):

5 mg/d per 3 gg, aggiustamento sul PT con target INR di 2

Iniziare il giorno 1 in modo da avere

fino a INR pari a 2–3; se C/I a warfarin, LMWH, fondaparinux

Fattori della Coagulazione Vitamina K

MECCANISMO D’AZIONE DI VIT K E WARFARIN:

Terapia delle TVP prossimali

La terapia anticoagulante è indicata per i pazienti con TVP prossimale sintomatica

Razionale:

� prevenire l’estensione del trombo

� prevenire l’embolia polmonare (32

� ridurre il rischio di trombosi ricorrenti

� Limitare lo sviluppo di complicanze tardive come la sindrome post

venosa cronica e l’ipertensione polmonar

fondaparinux) accelerates factor Xa inhibition by antithrombin because the pentasaccharide is

short to bridge antithrombin to thrombin.

pz a pz; è possibile somministrarla in gravidanza (profilassi TVP).

siringhe 2000 e 4000 UI; Clexane T fialesiringhe 6000, 8000, 10000 UI

Fragmin fialesiringhe 2500, 5000, 7500, 10000, 12500, 15000 UI

sanguinamento, edema, irritazione sul sito di puntura, eruzioni cutanee, ematoma

sanguinamento, ipersensibilità verso l’eparina, trombocitopenia da eparina (HIT), ITP, neonati/ba

ocitopenia, irritazione in sede di puntura, rash.

emorragie, insufficienza renale, endocardite batterica.

to sul PT con target INR di 2–3.

niziare il giorno 1 in modo da avere almeno 5 gg di overlap con altra terapia anticoagulante e comunque

a warfarin, LMWH, fondaparinux o UFH possono essere proseguite.

Fattori della Coagulazione Vitamina K-Dipendenti: II, VII, IX, X

WARFARIN:

La terapia anticoagulante è indicata per i pazienti con TVP prossimale sintomatica.

prevenire l’estensione del trombo

prevenire l’embolia polmonare (32-50% in TVP prossimali)

si ricorrenti

Limitare lo sviluppo di complicanze tardive come la sindrome post-trombotica,

l’ipertensione polmonare da tromboembolismo cronico

74

because the pentasaccharide is

pz a pz; è possibile somministrarla in gravidanza (profilassi TVP).

irritazione sul sito di puntura, eruzioni cutanee, ematoma.

sanguinamento, ipersensibilità verso l’eparina, trombocitopenia da eparina (HIT), ITP, neonati/bambini

almeno 5 gg di overlap con altra terapia anticoagulante e comunque

H possono essere proseguite.

trombotica, l’insufficienza

Il trattamento iniziale deve essere avviato precocemente con

embricato con TAO per i primi 5 giorni o comunque fino a quando l’INR non sia compreso tra 2 e 3 per 2

giorni consecutivi. La TAO andrà continuata per un periodo che varia a seconda del tipo di trombosi e del

contesto clinico, generalmente non meno di

In caso di C/I alla TAO è possibile il trattamento con sola eparina (meglio LMWH perché più maneggevole al

domicilio).

Una volta iniziato il trattamento anti

sintomi sono sotto controllo, è raccomandata una

Nelle fasi iniziali della mobilizzazione e per i 2 anni successivi un

calza elastica a compressione graduata

Terapia delle TVP distali

Il trattamento con terapia anticoagulante è suggerito nonostante basso rischio di embolizzazione per:

� prevenire la propagazione prossimale del trombo

� prevenire il danno venoso e le complicanze t

Durata: 3 mesi

Se non si effettua terapia anticoagulante:

Terapia della TVP non complicata:

• LMWH: utilizzabili anche su paziente non ricoverato

– Enoxaparina (Clexane): 1 mg/kg SC q12h embricato con

– Dalteparina (Fragmin): 200 IU/kg SC q24h embricato con

• Fondaparinux (Arixtra): 5 mg (peso <50 kg), 7.5 mg (peso = 50

q24h embricato con warfarin

TVP complicata

• Eparina: 80 U/kg IV in bolo seguita da una infusione continua,

dosaggio con target aPTT 2

avviato precocemente con UFH, LMWH o con fondaparinux

embricato con TAO per i primi 5 giorni o comunque fino a quando l’INR non sia compreso tra 2 e 3 per 2

andrà continuata per un periodo che varia a seconda del tipo di trombosi e del

ralmente non meno di 3 mesi.

alla TAO è possibile il trattamento con sola eparina (meglio LMWH perché più maneggevole al

Una volta iniziato il trattamento anti-coagulante, il paziente è stabile dal punto di vista emodinamico, i

intomi sono sotto controllo, è raccomandata una precoce mobilizzazione (grado IA)

ne e per i 2 anni successivi un episodio di TVP è raccomandato l’utilizzo di

calza elastica a compressione graduata con pressioni di 30-40 mmHg to the ankle (grado IA)

Il trattamento con terapia anticoagulante è suggerito nonostante basso rischio di embolizzazione per:

prevenire la propagazione prossimale del trombo

prevenire il danno venoso e le complicanze tardive

Se non si effettua terapia anticoagulante: controlli ecografici seriati.

: utilizzabili anche su paziente non ricoverato

Enoxaparina (Clexane): 1 mg/kg SC q12h embricato con warfarin

(Fragmin): 200 IU/kg SC q24h embricato con warfarin

(Arixtra): 5 mg (peso <50 kg), 7.5 mg (peso = 50–100 kg), o 10 mg (peso >100 kg) SC

warfarin.

: 80 U/kg IV in bolo seguita da una infusione continua, iniziando da 18 U/kg/h; aggiustare il

dosaggio con target aPTT 2–3× il tempo di controllo, embricando con warfarin

75

ndaparinux e deve essere

embricato con TAO per i primi 5 giorni o comunque fino a quando l’INR non sia compreso tra 2 e 3 per 2

andrà continuata per un periodo che varia a seconda del tipo di trombosi e del

alla TAO è possibile il trattamento con sola eparina (meglio LMWH perché più maneggevole al

coagulante, il paziente è stabile dal punto di vista emodinamico, i

(grado IA).

episodio di TVP è raccomandato l’utilizzo di

40 mmHg to the ankle (grado IA).

Il trattamento con terapia anticoagulante è suggerito nonostante basso rischio di embolizzazione per:

100 kg), o 10 mg (peso >100 kg) SC

iniziando da 18 U/kg/h; aggiustare il

warfarin.

76

• Enoxaparina (Clexane): 1 mg/kg/dose SC q12h oppure 1.5 mg/kg/d SC q24h, embricando con

warfarin.

• Fondaparinux (Arixtra): 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7.5 mg (peso corporeo = 50–100 kg), o 10 mg

(peso corporeo >100 kg) SC q24h, embricando con warfarin.

Trombosi superficiali

• Calze elastiche

• Trattamento anticoagulante dibattuto:

_ LMWH per 4 settimane

_ dosaggio profilattico/ intermedio/ scoagulante a seconda della estensione e del rischio di

complicanze

_ eventuale TAO in trombosi a rischio di estensione al sistema venoso profondo: coinvolge

siti anatomici a rischio (giunzione safeno-femorale, safeno-poplitea o vene perforanti) o

trombosi estese

Trattamento TEPA

LMWH (administered either intravenously

or subcutaneously) should be the

treatment of choice in hemodynamically

stable patients.

Thrombolysis should be administered to

patients whose condition is unstable and

should be considered for high-risk

hemodynamically stable patients.

Percutaneous mechanical thrombectomy

should be restricted to high-risk patients

with absolute C/I to thrombolytic

treatment and those in whom thrombolytic treatment has failed to improve hemodynamic status.

LMWH is preferable to vitamin K antagonists in patients with cancer and in pregnant women.

For patients receiving vitamin K antagonists, the INR should be maintained within a therapeutic range (2.0

to 3.0) during long-term therapy (≥3 months); a low-intensity INR target of 1.5 to 1.9 is an option for

extended (indefinite) anticoagulant therapy.

Extended treatment should be considered for patients with active cancer, unprovoked pulmonary

embolism, or recurrent venous thromboembolism. Extended treatment requires a reassessment of the

patient's risk–benefit ratio at periodic intervals. Indefinite treatment refers to anticoagulation that is

continued without a scheduled stop date but that may be stopped because of an increase in the risk of

bleeding or a change in the patient's preference.

TAO

Indicazioni

Profilassi e/o terapia di:

� Trombosi venosa e sua estensione

� Embolia polmonare

� Complicazioni tromboemboliche della FA e delle protesi valvolari

Post IMA, per ridurre mortalità, rischi di recidiva di IMA, ed eventi tromboembolici q

sistemiche

Prevenzione e trattamento di embolie a partenza dal cuore

Eventi avversi:

EMORRAGIE (principale)

Fattori che possono influenzare il rischio di sanguinamento:

� Livello di anticoagulazione

� Malattie concomitanti

� Uso concomitante di altri farmaci

� Qualità della gestione medica

NECROSI CUTANEA

Manifestazione rara ma potenzialmente grave

legato alla mancata carbossilazione della

trattamento.

Rischio di sanguinamento nell’anziano

L’età più anziana si associa a maggiore sensibilità alle dosi abitualmente utilizzate

� Comorbilità

� Maggior possibilità di interazioni farmacologiche

� Rischio aumentato in relazione all’età di per s

fragilità vascolare)

Tempo di protrombina (PT)

Un test ampiamente utilizzato ed affidabile

¬ Proliferazione di differenti tromboplastine (reagenti) con variabile sensibilità ai ridotti livelli di

fattori della coagulazione Vit.

¬ Cambiamento nel tempo del concetto di corretta “intensità” della TAO (bassa intensità)

¬ INR (International Normalized Ratio)

INR: International Normalized Ratio

� Una correzione matematica (della PT ratio) per differenze nella sensibilità alle tromboplastine

(reagenti) utilizzate

� Si basa su tromboplastine “di riferimento” con sensibilità nota agli effetti antitrombotici degli

anticoagulanti orali

� L’INR è la PT ratio che si sarebbe ottenuta si fossero utilizzate tromboplastine di riferimento

� Consente risultati comparabili tra diversi lab. standardizzando il risultato

Equazione dell’INR: � ����������

Each thromboplastin is assigned an ISI which reflects the sensitivity of the thromboplastin to

Warfarin

ISI of the reference thro

thromboplastin is to Warfarin

factors.

← Relazione Tra PT Ratio ed INR How the ISI (sensitivity) of the thromboplastin influences the PT r

resulting variability is corrected by expressing the results as an INR.

schi di recidiva di IMA, ed eventi tromboembolici q

Prevenzione e trattamento di embolie a partenza dal cuore

Fattori che possono influenzare il rischio di sanguinamento:

Uso concomitante di altri farmaci

Qualità della gestione medica

Manifestazione rara ma potenzialmente grave. È dovuta ad un iniziale effetto procoagulente del warfarin

azione della proteina C che ha breve emivita. Insorge

Rischio di sanguinamento nell’anziano

L’età più anziana si associa a maggiore sensibilità alle dosi abitualmente utilizzate, conseguente a:

ità di interazioni farmacologiche

Rischio aumentato in relazione all’età di per sé, independentemente da quanto sopra (maggiore

Un test ampiamente utilizzato ed affidabile, tuttavia:

enti tromboplastine (reagenti) con variabile sensibilità ai ridotti livelli di

fattori della coagulazione Vit. K dipendenti

Cambiamento nel tempo del concetto di corretta “intensità” della TAO (bassa intensità)

International Normalized Ratio)

nternational Normalized Ratio

Una correzione matematica (della PT ratio) per differenze nella sensibilità alle tromboplastine

Si basa su tromboplastine “di riferimento” con sensibilità nota agli effetti antitrombotici degli

L’INR è la PT ratio che si sarebbe ottenuta si fossero utilizzate tromboplastine di riferimento

Consente risultati comparabili tra diversi lab. standardizzando il risultato

����� ��� ����� ����

��� ISI=International Sensitivity Index

Each thromboplastin is assigned an ISI which reflects the sensitivity of the thromboplastin to

Warfarin-mediated reduction of the Vitamin K dependent clotting factors. By convention, the

ISI of the reference thromboplastin is 1.0. The higher the ISI, the less sensitive the

thromboplastin is to Warfarin-mediated reduction of the Vitamin K dependent clotting

factors.

Relazione Tra PT Ratio ed INR ow the ISI (sensitivity) of the thromboplastin influences the PT r

resulting variability is corrected by expressing the results as an INR.

77

schi di recidiva di IMA, ed eventi tromboembolici quali ictus e embolie

ovuta ad un iniziale effetto procoagulente del warfarin

Insorge nei primi giorni di

, conseguente a:

e da quanto sopra (maggiore

enti tromboplastine (reagenti) con variabile sensibilità ai ridotti livelli di

Cambiamento nel tempo del concetto di corretta “intensità” della TAO (bassa intensità)

Una correzione matematica (della PT ratio) per differenze nella sensibilità alle tromboplastine

Si basa su tromboplastine “di riferimento” con sensibilità nota agli effetti antitrombotici degli

L’INR è la PT ratio che si sarebbe ottenuta si fossero utilizzate tromboplastine di riferimento

ISI=International Sensitivity Index

Each thromboplastin is assigned an ISI which reflects the sensitivity of the thromboplastin to

mediated reduction of the Vitamin K dependent clotting factors. By convention, the

mboplastin is 1.0. The higher the ISI, the less sensitive the

mediated reduction of the Vitamin K dependent clotting

ow the ISI (sensitivity) of the thromboplastin influences the PT ratio (PTR) and how the

resulting variability is corrected by expressing the results as an INR.

Dosaggio

Individualizzare la dose in funzione della risposta del paziente (indicata dall’INR)

di dosi da carico:

¬ Può aumentare il ris

¬ Non offre una protezione più rapida

Dosi iniziali più basse nel malato: anziano

This slide shows the time course of reduction of the four Vitamin K dependent clotting

factors when a

shortest half life. As a result, the INR increases and the dose of warfarin is reduced so that

by about day 5, the four clotting factors are reduced to a similar extent and the I

the therapeutic range. In addition, the anticoagulant protein, Protein C is reduced to a

similar extent as Factor VII because both Vitamin K dependent proteins have a similar

(short) half life.

This slide shows the time course of reduction of the

Vitamin K dependent clotting factors when treatment is

initiated with a maintenance dose. The rapid fall in Factor VII is avoided and by about

day 5, the four clotting factors are reduced to a similar extent and the INR is in the

therapeutic range. The initiation of warfarin with a maintenance dose avoids the hazard

of early overcoagulation and reduces the risk of warfarin

but serious complication of warfarin therapy that is thought to be associated with

marked reductions in the level of protein C during the induction phase of warfarin

therapy.

Conversione da Eparina a TAO

Inizio contemporaneo o embricato.

attività antitrombotica del warfarin di

Quando l’INR raggiunge il range terapeutico desiderato, discontinuare Eparina (dopo min 4 gg.)

Warfarin

Dose & Monitoraggio:

� Iniziare “bassi” → Dose iniziale 5 mg qd (anziano, fragile, epatopatico, malnutrito 2 mg/die);

educare il paziente.

� Stabilizzare → Titolare al valore appropriato di INR e m

(inizialmente qd, poi settimanalm

� Aggiustare dosaggio se necess

� Monitorare INR regolarmente (q. 1

Schedula di dosaggio del Warfarin (sett.)

dose in funzione della risposta del paziente (indicata dall’INR). Non

Può aumentare il rischio di complicazioni emorragiche

offre una protezione più rapida

nziano, fragile, epatopatico, malnutrito.

This slide shows the time course of reduction of the four Vitamin K dependent clotting

factors when a loading dose is used. There is a rapid fall in Factor VII, because this has the

shortest half life. As a result, the INR increases and the dose of warfarin is reduced so that

by about day 5, the four clotting factors are reduced to a similar extent and the I

the therapeutic range. In addition, the anticoagulant protein, Protein C is reduced to a

similar extent as Factor VII because both Vitamin K dependent proteins have a similar

(short) half life.

This slide shows the time course of reduction of the four

Vitamin K dependent clotting factors when treatment is

. The rapid fall in Factor VII is avoided and by about

day 5, the four clotting factors are reduced to a similar extent and the INR is in the

e initiation of warfarin with a maintenance dose avoids the hazard

of early overcoagulation and reduces the risk of warfarin-induced skin necrosis, a rare

but serious complication of warfarin therapy that is thought to be associated with

in the level of protein C during the induction phase of warfarin

. Eparina proseguita per 3-4 giorni. L’intervallo tra inizio terapia e picco di

attività antitrombotica del warfarin dilazionato 96 h (a dispetto dell’INR misurato).

Quando l’INR raggiunge il range terapeutico desiderato, discontinuare Eparina (dopo min 4 gg.)

Dose iniziale 5 mg qd (anziano, fragile, epatopatico, malnutrito 2 mg/die);

re al valore appropriato di INR e monitorare INR frequentemente

poi settimanalmente).

stare dosaggio se necessario

Monitorare INR regolarmente (q. 1–4 sett.) ed eventualmente aggiustare dosaggio

Schedula di dosaggio del Warfarin (sett.) C/I al Warfarin:

Gravidanza

R emorragico >potenziale beneficio

_ Abuso di alcol/droghe

_ Demenza/psicosi (C

78

on è raccomandato l’uso

This slide shows the time course of reduction of the four Vitamin K dependent clotting

is used. There is a rapid fall in Factor VII, because this has the

shortest half life. As a result, the INR increases and the dose of warfarin is reduced so that

by about day 5, the four clotting factors are reduced to a similar extent and the INR is in

the therapeutic range. In addition, the anticoagulant protein, Protein C is reduced to a

similar extent as Factor VII because both Vitamin K dependent proteins have a similar

L’intervallo tra inizio terapia e picco di

Quando l’INR raggiunge il range terapeutico desiderato, discontinuare Eparina (dopo min 4 gg.).

Dose iniziale 5 mg qd (anziano, fragile, epatopatico, malnutrito 2 mg/die);

onitorare INR frequentemente

4 sett.) ed eventualmente aggiustare dosaggio

potenziale beneficio della terapia

Abuso di alcol/droghe

Demenza/psicosi (Care giver?)

Segni di sovradosaggio del Warfarin:

Ogni sanguinamento insolito: sangue in feci o urine

gengivale; sanguinamento presistente da traumi superficiali; s

Managing Patients with High INR Values

Managing Patients with High INR Values

Relazione tra INR ed Efficacia/Sicurezza

Trattamento a bassa intensità:

� Efficacia rapidamente compromessa sotto INR 2.0

� Non efficace sotto INR 1.5

Trattamento ad alta intensità:

� Sicurezza compromessa sopra INR 4

Risk of Intracranial Hemorrhage in Outpatients:

i di sovradosaggio del Warfarin:

angue in feci o urine; metrorragie; ecchimosi; e

sistente da traumi superficiali; sanguinamento di tumori, ulcere, altre

Managing Patients with High INR Values / Minor or No Bleeding

Managing Patients with High INR Values / Serious Bleeding

Relazione tra INR ed Efficacia/Sicurezza

Efficacia rapidamente compromessa sotto INR 2.0* (*efficace sotto 2,5)

Sicurezza compromessa sopra INR 4

ranial Hemorrhage in Outpatients:

Hylek, et al, studied the risk of intracranial hemorrhage in

outpatients treated with warfarin. They determined that an

intensity of anticoagulation expressed as a prothrombin time ratio

(PTR) above 2.0 (roughly corresponding to an INR of 3.7 to 4.3)

resulted in an increase in the risk of bleeding.

79

; epistassi/sanguinamento

i tumori, ulcere, altre lesioni.

(*efficace sotto 2,5)

Hylek, et al, studied the risk of intracranial hemorrhage in

warfarin. They determined that an

intensity of anticoagulation expressed as a prothrombin time ratio

(PTR) above 2.0 (roughly corresponding to an INR of 3.7 to 4.3)

resulted in an increase in the risk of bleeding.

80

Indicazioni attuali / Intensità:

Interazioni: Potenziamento attività

Inibizione attività

Educazione del paziente

� Insegnare concetti di anticoagulazione efficace e sicura

� Discutere importanza di monitoraggio INR regolare

� Counseling su uso simultaneo di farmaci e alcol

� Strategie creative per aumentare compliance

Nuovi anticoagulanti

Inibizione diretta della trombina Thrombin has 3 domains: one active site and two exosites. Exosite 1 acts

as a dock for substrates such as fibrin in order to promote orientation for

active site binding. Exosite 2 is the heparin-binding domain. The bivalent

DTIs, lepirudin and bivalirudin, bind to both the active site and exosite 1.

The univalent DTIs, argatroban and dabigatran etexilate, bind only to

the active site. Thus, DTIs are able to inactivate both fibrin-bound and

unbound thrombin, unlike UFH and LMWH. There is also no extraneous

binding to plasma proteins, resulting in a more predictable anticoagulant

response compared with that of UFH. Through inhibition of thrombin

generation, DTIs also confer antiplatelet effects. However, injectable DTIs

must be monitored using the aPTT. Another consideration is that no

antidotes are available to reverse the anticoagulant effects of a DTI.

81

Danaparoid

Un eparinoide a basso peso molecolare, consistente in una mistura di eparansolfato (83%),

dermatansolfato, condroitinsolfato. Selettività anti-Xa >di LMWH (attività 28:1 vs. 3:1). Può essere

somministrato nella trombocitopenia da eparina (HIT). D/C produzione in US.

Lepirudina

Una irudina ricombinante (l’i. è una p65 estratta dalle gh. salivari della sanguisuga Hirudo medicinalis).

Approvata per il trattamento della HIT: 0.4 mg/kg in bolo, poi 0.15 mg/kg in infusione continua per 2-10 gg.

Monitoraggio aPTT; cautela in I.R. (non facilmente reversibile).

Costi elevati (Refludan fl 50 mg, 662,41 €). Classe H.

Argatroban

Inibitore diretto della trombina, no modifiche in IR (cautela in epatopatie). Monitoraggio con aPTT .

Indicato in HIT: Novastan f 100 mg (Classe H, €357,49 €); 2 mcg/kg/min infusione continua.

Bivaluridina

Un inibitore diretto della trombina, di affinità intermedia tra lepirudina e argatroban. In cardiologia

interventistica (UA/STEMI trattate con PCI): 0.1 mg/kg in bolo, seguita da 0.25 mg/kg/h; se PCI bolo

addizionale 0.5 mg/kg poi 1.75 mg/kg/h durante intervento (=Angiox f 250 mg, classe H €6255,85 €).

Dabigatran exilato

Inibitore diretto della trombina attivo per via orale. È indicato per la prevenzione primaria della TVP dopo

protesi d’anca o ginocchio: Pradaxa cps 110 mg, 2 cps qd, durata 10 gg (ginocchio), 28-35 gg (anca).

Non richiede monitoraggio INR. Classe H (Costo per cps circa 3 €).

(FDA: Oct. 2010) Prevenzione embolie in FA.

82

Terapia dei principali disturbi dispeptici

PRINCIPALI PATOLOGIE RESPONSABILI DI DISTURBI DISPEPTICI:

• Ernia iatale

• Malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD)

• Ulcera peptica

• Disturbi funzionali

Attivazione cellule parietali:

The parietal cell, also known as the oxyntic

cell, is usually found in the neck, or isthmus,

or in the oxyntic gland. The resting, or

unstimulated, parietal cell has prominent

cytoplasmic tubulovesicles and intracellular

canaliculi containing short microvilli along

its apical surface. H+,K+-ATPase is

expressed in the tubulovesicle membrane;

upon cell stimulation, this membrane, along

with apical membranes, transforms into a dense network of apical intracellular canaliculi

containing long microvilli. Acid secretion, a process requiring high energy, occurs at the apical

canalicular surface. Numerous mitochondria (30–40% of total cell volume) generate the

energy required for secretion.

Regolazione della secrezione gastrica acida:

The normal human stomach contains approximately one

billion parietal cells that secrete 0.16 M HCl into the

gastric lumen in response to three principal physiological

stimuli: acetylcholine, histamine, and gastrin.

Acetylcholine is the chief neurocrine transmitter, which is

released by vagal postganglionic neurons and appears to

stimulate hydrogen ion generation directly via a parietal

cell muscarinic M3 receptor.

Histamine is the primary paracrine transmitter that binds

to H2-specific receptors on the parietal cell basolateral

membrane, while gastrin, secreted from antral G-cells,

comprises the primary endocrine pathway.

Gastrin stimulates the generation of hydrogen ions both

directly and indirectly, the latter by stimulating histamine

secretion from enterochromaffin-like (ECL) cells in the

proximate vicinity of parietal cells.

Meccanismi di protezione gastrica

The mucosal defense system can be envisioned as a three-level

barrier, composed of preepithelial, epithelial, and subepithelial

elements. The first line of defense is a mucus-bicarbonate layer,

which serves as a physicochemical barrier to multiple molecules,

including hydrogen ions. Mucus is secreted in a regulated fashion

by gastroduodenal surface epithelial cells. It consists primarily of

water (95%) and a mixture of lipids and glycoproteins (mucin). The

mucous gel functions as a nonstirred water layer impeding

83

diffusion of ions and molecules such as pepsin. Bicarbonate, secreted in a regulated manner by surface epithelial cells of the

gastroduodenal mucosa into the mucous gel, forms a pH gradient ranging from 1 to 2 at the gastric luminal surface and

reaching 6 to 7 along the epithelial cell surface.

Surface epithelial cells provide the next line of defense through several factors, including mucus production, epithelial cell

ionic transporters that maintain intracellular pH and bicarbonate production, and intracellular tight junctions. If the

preepithelial barrier were breached, gastric epithelial cells bordering a site of injury can migrate to restore a damaged region

(restitution). This process occurs independent of cell division and requires uninterrupted blood flow and an alkaline pH in

the surrounding environment. Several growth factors, including epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor

(TGF) , and basic fibroblast growth factor (FGF), modulate the process of restitution. Larger defects that are not effectively

repaired by restitution require cell proliferation. Epithelial cell regeneration is regulated by prostaglandins and growth

factors such as EGF and TGF. In tandem with epithelial cell renewal, formation of new vessels (angiogenesis) within the

injured microvascular bed occurs. Both FGF and vascular endothelial growth factor (VEGF) are important in regulating

angiogenesis in the gastric mucosa.

An elaborate microvascular system within the gastric submucosal layer is the key component of the subepithelial

defense/repair system, providing HCO3–, which neutralizes the acid generated by parietal cell. Moreover, this

microcirculatory bed provides an adequate supply of micronutrients and oxygen while removing toxic metabolic by-

products.

Prostaglandins play a central role in gastric epithelial defense/repair. The gastric mucosa contains abundant levels of

prostaglandins that regulate the release of mucosal bicarbonate and mucus, inhibit parietal cell secretion, and are important

in maintaining mucosal blood flow and epithelial cell restitution. Prostaglandins are derived from esterified arachidonic acid,

which is formed from phospholipids (cell membrane) by the action of phospholipase A2. A key enzyme that controls the

rate-limiting step in prostaglandin synthesis is cyclooxygenase (COX), which is present in two isoforms (COX-1, COX-2), each

having distinct characteristics regarding structure, tissue distribution, and expression. COX-1 is expressed in a host of tissues,

including the stomach, platelets, kidneys, and endothelial cells. This isoform is expressed in a constitutive manner and plays

an important role in maintaining the integrity of renal function, platelet aggregation, and gastrointestinal mucosal integrity.

In contrast, the expression of COX-2 is inducible by inflammatory stimuli, and it is expressed in macrophages, leukocytes,

fibroblasts, and synovial cells. The beneficial effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on tissue

inflammation are due to inhibition of COX-2; the toxicity of these drugs (e.g., gastrointestinal mucosal ulceration and renal

dysfunction) is related to inhibition of the COX-1 isoform. The highly COX-2–selective NSAIDs have the potential to provide

the beneficial effect of decreasing tissue inflammation while minimizing toxicity in the gastrointestinal tract. Selective COX-2

inhibitors have had adverse effects on the cardiovascular system, leading to increased risk of myocardial infarction.

Therefore, the FDA has removed two of these agents (valdecoxib and rofecoxib) from the market.

Farmaci con azione protettiva sulla mucosa

SUCRALFATO

Polisaccaride solfato che, in ambiente acido, polimerizza e forma una sostanza viscosa che aderisce alle

cellule epitelialI e le protegge per circa 6 ore. Protegge la mucosa dall’aggressione operata dalla pepsina e

dall’acido stesso.

Il sucralfato, poiché è attivato dall’ambiente acido, deve essere somministrato a digiuno (almeno 1h prima

dei pasti) e perde di efficacia se associato a farmaci che inibiscono la secrezione acida.

È utile nella profilassi dell’ulcera in pazienti ricoverati in terapia intensiva o semi-intensiva.

Riduce l’assorbimento di alcuni farmaci a livello gastrico (fluorochinoloni, ketoconazolo, digossina,

fenitoina) e causa stipsi nel 2% circa dei pazienti.

Dose profilattica: 1 gr 2v/die

Dose per il trattamento dell’ulcera: 1 gr 2v/die

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ANTIACIDI (Sostanze con effetto tampone)

� Bicarbonato di sodio: assorbito rapidamente determina sovraccarico di sodio nei pazienti con

insufficienza renale e scompenso cardiaco. Alta produzione di CO2 a livello gastrico con eruttazione

e nausea.

� Carbonato di calcio: alto apporto di calcio; inoltre alta produzione di CO2 gastrica (vedi sopra).

� Magnesio idrossido + alluminio idrossido (con o senza simeticone): il primo ha un’azione rapida

mentre il secondo agisce con maggiore latenza ma con buona durata, per cui la loro combinazione

ha effetti favorevoli. Inoltre, il primo ha effetto di lassativo osmotico, mentre il secondo causa

ristagno gastrico e stipsi (almeno in teoria questi effetti opposti dovrebbero bilanciarsi).

� Magaldrato: idrossido di magnesio alluminato che viene convertito in ambiente acido in magnesio

idrossido + alluminio idrossido (vedi sopra).

� Sodio alginato: in ambiente acido assume consistenza di gel (acido alginico) che ha un pH vicino alla

neutralità e si dispone tra contenuto gastrico e cardias limitando il reflusso.

� Simeticone: tensioattivo con effetto antischiumogeno che viene spesso somministrato ai pazienti

con reflusso gastroesofageo.

Formulazioni in commercio

� Gadral, Riopan, Riopan gel: Magaldrato. OTC

� Maalox sospensione o compresse: idrossido di alluminio + idrossido di magnesio. OTC

� Maalox plus: idrossido di alluminio + idrossido di magnesio + dimeticone. OTC

� Gaviscon: sodio alginato + sodio bicarbonato

Utilizzo

Somministrare 2-3 ore dopo i pasti e prima di coricarsi. Dose valutata in base alla regressione dei sintomi

(circa 120 mEq di Mg e Al per dose). Hanno effetto tampone, portano a neutralità il pH gastrico.

Non somministrare con altri farmaci per os perché possono chelare le molecole e impedirne l’assorbimento

(almeno 2 ore di distanza tra le assunzioni).

Il sodio alginato deve essere assunto dopo i pasti e alla sera prima di coricarsi (5-10 ml).

ANALOGHI SINTETICI DELLE PROSTAGLANDINE

MISOPROSTOLO

Analogo sintetico della prostalgandina E1. Determina riduzione della secrezione acida da parte delle cellule

parietali (effetto principale); aumento della secrezione di muco e di bicarbonato e del flusso ematico a

livello della mucosa gastrica (effetti meno rilevanti).

100-200 µg riducono la secrezione acida basale del 90% circa e quella post prandiale dell’80% circa.

Causa spesso diarrea associata a a dolori addominali; può determinare riesacerbazione di malattia

infiammatoria intestinale e aumenta la contrattilità uterina per cui è controindicato in gravidanza.

Scomodo per i pazienti a causa della quadruplice assunzione giornaliera:

Dose: 200 µg 4 v/die

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Farmaci modulatori della secrezione acida

ANTAGONISTI H2

Agiscono sui recettori H2 dell’istamina. Riducono la secrezione acida fino al 65%

Farmaco N. Commerciale Formulazioni SSN

Cimetidina* Tagamet 200 mg cp Classe C

400 mg cp Classe A

Ranitidina Zantac 75 mg cp Classe C

150 mg cp Classe A

300 mg cp Classe A

Famotidina Famodil 20 mg cp Classe C

40 mg cp Classe A

Nizatidina Nizax 150 mg cp Classe A

300 mg cp Classe A

*Inibisce CYP450 (aumenta i livelli sierici di teofillina, warfarin, lidocaina, e fenitoina) e può causare ginecomastia o impotenza.

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA (PPI)

Si legano in modo covalente all’enzima H+-K+-ATPasi (pompa protonica), inattivandolo in modo

permanente. La secrezione acida richiede nuove pompe (T ½ = 18 h). Riducono la secrezione acida fino al

90% in 1 ora se sommistrati per via parenterale.

Agente Commerciale Costo Biodisponibilità Cmax* Escrezione AUC0-24# pKa

Omeprazolo Omeprazen 8.44/7.44(gen) 45 % 0.7 Renale 2.0 4.0

Lansoprazolo

30 mg

Limpidex 9.48/7.52(gen) 85 % 0.5-1.0 Biliare 2.5 4.0

Rabeprazolo

20 mg

Pariet 18.42 52 % 0.4 Renale 0.8 5.0

Pantoprazolo

40 mg

Pantorc 9.57/8.57(gen) 77 % 2.5 Renale 5.0 3.9

Esomeprazolo

20 mg

Nexium 23.88 64 % 1.5 Renale 4.3 4.0

* Max concentrazione plasmatica , mg/mL. #

Area sotto la curva, mg-h/L.

Dosaggi raccomandati:

Terapia dell’ulcera G/D attiva e mantenimento*

Omeprazolo - 20 mg

Lansoprazolo - 30 mg

Rabeprazolo - 20 mg

Pantoprazolo - 40 mg

Esomeprazolo- 40 mg

Tutte a somministrazione quotidiana prima di colazione

* In generale, le ulcere duodenali dovrebbero

essere trattate per 4 settimane e le ulcere

gastriche per 8 settimane

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Prevenzione delle ulcere da FANS

Tutti i PPI di cui sopra

Trattamento di GERD erosivo o nonerosivo

Omeprazolo - 20 mg una volta al giorno o 20 mg due volte al giorno

Lansoprazolo - 30 mg una volta al giorno o 30 mg due volte al giorno

Rabeprazolo - 20 mg una volta al giorno o 20 mg due volte al giorno

Pantoprazolo - 40 mg una volta al giorno o 40 mg due volte al giorno

Esomeprazolo - 20 mg o 40 mg una volta

Tutte a somministrazione quotidiana prima di colazione; la seconda dose, se necessaria, dovrebbe essere

data prima del pasto serale.

Interazioni farmacologiche:

Farmaco

Concomitante Omeprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo

Warfarin PT ↑ del 10% - - - -

Diazepam T ½ ↑ del 130% - - - ↓ clearance

Fenitoina T ½ ↑ del 27% - - - -

Teofillina - AUC↑del 10% - - Ignoto

Digossina AUC ↑del 10% - AUC,Cmax,T ½↑ - Ignoto

Carbamazepina AUC ↑ del 75% - - - Ignoto

Indicazioni all’uso dei PPI

� Ulcera peptica

� Eradicazione di HP

� Terapia e prevenzione del danno GI da FANS

� Sindrome di Zollinger-Ellison

� GERD

Ulcera peptica

Lesione di continuità nella mucosa, di diametro almeno 5 mm e approfondantesi nella sottomucosa (supera

MM). DU : GU = 5 : 1; DU 30-55 aa, GU 55-70 aa

Associazione con HP, FANS e fumo di sigaretta. L’ulcera peptica si riscontra nel 10% delle persone nel corso

della vita.

Principi generali di trattamento dell’ulcera peptica

� Eradicazione dell’infezione da HP, se presente

� In HP negativi, soppressione dell’acidità

� Rimozione dei fattori contribuenti, quali FANS, fumo di sigaretta, alcol

� Restrizioni dietetiche: evitare cibi associati a dispepsia

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Regimi suggeriti per eradicazione di HP:

Regime Commento

PPI, amoxicillina 1 g, claritromicina 500 mg due volte

al giorno per 7-14 giorni

Regime di I linea di scelta (metronidazolo 500 mg

due volte al giorno per amoxicillina ma solo in

penicillino-allergici)

Bismuto 525 mg, metronidazolo 500 mg, tetraciclina

500 mg tutti quattro volte al dì + un PPI due volte al

giorno per 7-14 giorni

Può essere usato in I linea (7-14 gg) ma

generalmente riservato al ritrattamento (14 gg)

PPI, amoxicillina 1 g, metronidazolo 500 mg tutti due

volte al giorno per 14 giorni

Prima linea di trattamento in macrolido-allergici

patients e ritrattamento dopo fallimento della

prima linea

PPI, levofloxacina 250 mg, amoxicillina 1 g tutti due

volte al giorno per 14 giorni

"Rescue therapy” per coloro che hanno fallito due

dei precedenti

PPI, rifabutina 150 mg, amoxicillina 1 g tutti due volte

al giorno per 14 giorni “Rescue therapy” alternativa

PPI due volte al giorno + amoxicillina 1g tre volte al

giorno per 14 giorni “Rescue therapy” alternativa

Prevenzione del danno da FANS:

• Uso al minor dosaggio e per la minore durata possibile

• In pazienti senza storia di ulcera: ? Test per HP

• Uso di PPI insieme a FANS in coloro con

– Storia di ulcera peptica

– Storia di sanguinamento GI superiore

– Concomitante anticoagulazione

– Più di un fattore di rischio per complicazioni, incluse età >60 anni, uso di CCS, dispepsia o

sintomi di GERD

GERD

20% della popolazione; 10% con sintomi qd.

Pirosi, esacerbata da decubito supino; anormalità endoscopiche nel 30%circa dei pazienti con GERD.

Gestione medica:

¬ Elevazione della testa del letto

¬ Cibi preferenzialmente da evitare: grassi, cioccolato, menta, alcol, cola, vino rosso, succo d’arancio

¬ No posizione supina subito dopo il pasto

¬ Evitare vestiti stretti

¬ Correzione dell’obesità

¬ Promozione salivazione (chewing gum)

¬ Abolizione del fumo di sigaretta

Fisiopatologia della GERD

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Regimi terapeutici per GERD in ordine progressivo di potenza:

1. Antiacidi e/o bloccanti dei recettori H2 da banco

2. H2-blockers su ricetta medica (2 v/die)

3. Uso intermittente (2settimane) di PPI

4. Omeprazolo (20 mg/die) o dose equivalente di altri PPIs

5. Omeprazolo (20 mg/die o 40 mg/die) o dosi equivalenti di altri PPIs

Cattivo uso dei PPI

Spesa su scala globale 7 miliardi di sterline → 25-70% inappropriato (min €2.000.000.000)

Uso inappropriato in ospedale:

– Australia: 63%

– Irlanda: 33%

– Inghilterra: 67%

Rischi nascosti: polmonite, enterite da Campylobacter, colite da C.difficile, osteoporosi, nefrite interstiziale

acuta, PBS nei cirrotici

FARMACI PROCINETICI

Metoclopramide: antagonista dei recettori dopaminergici D2

– Aumento della motilità gastrica

– Aumento del tono dello sfintere esofageo inferiore

– 10 mg 30’ prima dei pasti

– Disturbi extrapiramidali, distonie, discinesie buccali e parkinsonismo, iperprolattinemia (raro)

Domperidone: antagonista dei recettori D2, non supera la barriera emato-encefalica.