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AA 2008-2009
BIOCHIMICA
ORMONI STEROIDEI:struttura e metabolismo
Maria Pompeiano
25
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ORMONI STEROIDEI
Mineralcorticoidi (aldosterone) Glucocorticoidi (cortisolo) Androgeni (testosterone) Estrogeni (17-estradiolo) Progestinici (progesterone)
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Funzioni degli ormoni steroidei
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Funzioni degli ormoni steroidei(c. = caratteri)
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Tutti gli ormoni steroidei nei mammiferi sono sintetizzati a partire dal colesterolo attraverso un intermedio comune, il progesterone
Gli enzimi della steroidogenesi sono in parte mitocondriali ed in parte microsomali, con conseguente movimento dei substrati dentro e fuori dal mitocondrio:-idrossilasi-deidrogenasi-isomerasi (1)-liasi (1)
Figura importante!!!
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Colesterolo libero
Il colesterolo precursore degli ormoni steroidei per lo pi di origine plasmatica (LDL) e solo in parte sintetizzato in situ
E depositato nel citosolsotto forma di esteri del colesterolo
La liberazione del colesterolo avviene grazie allattivazione della colesteril-esterasi (o colesterolo esterasi)
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Sintesi del progesterone:ColesteroloPregnenoloneProgesterone
Grazie ad una proteina di trasporto detta StAR(steroidogenic acute regulatory protein), il colesterolo raggiunge la membrana mit. interna (passaggio rate-limiting) dove subisce lazione dellenzima citocromo P450scc (side chaincleavage) che causa la rottura della catena laterale del colesterolo
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Rottura della catena laterale del colesterolo: sintesi del pregnenolone
Avviene a livello mitocondriale Comporta 2 idrossilazioni consecutive da parte del citocromo
P450scc: prima al C22 e poi al C20 della catena laterale Ne segue la rottura della catena laterale con rimozione di un
frammento a 6 atomi di C (isocaproaldeide) (ac. caproico = acido carbossilico con 6 atomi di C)
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Pregnenolone Progesterone
* 3-idrossisteroidedeidrogenasi e 5,4 isomerasi
Si tratta di 2 enzimi microsomali
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Il progesterone un progestinico rilasciato dal corpo luteo
E per sintetizzato in molti tessuti perch precursore delle altre classi di ormoni steroidei
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CortisoloAldosterone
Come il progesterone entrambihanno, : -gruppo chetonico sul C3-doppio legame sul C4-catena laterale accorciata
Il cortisolo presenta in aggiunta:-un gruppo ossidrilico sul C11-un gruppo ossidrilico sul C21 *-un gruppo ossidrilico sul C17 *
Laldosterone presenta:-un gruppo ossidrilico sul C11-un gruppo ossidrilico sul C21 -un gruppo aldeidico sul C18
* Necessari per lattivit specifica
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Sintesi di cortisoloe aldosterone
1: 17-idrossilasi2: 21-idrossilasi 3: 11-idrossilasi4: aldosterone sintasi (18-
idrossilasi + 18-idrossideidrogenasi)
11-idrossilasi e aldosterone sintasi sono mitocondriali
Gli altri enzimi sono microso-mali
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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La sintesi dei glucocorticoidi (enzimi 1-3) avviene nelle zone fascicolata e reticolare della corteccia surrenale. Il cortisolo il pi potente glucocorticoide
La sintesi dei mineralcorticoidi (enzimi 2-4) avviene nella zona glomerulare (pi esterna) della corteccia surrenale. 11-deossicorticoste-rone e aldosterone sono mineralcorticoidi. Il corticosterone un debole mineralcorticoide ed ha piuttosto attivit glucocorticoide
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Androgeni Rispetto al
progesterone presentano un gruppo ossidrilico sul C17 al posto della corta catena laterale
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Sintesi degliandrogeni
2 vie:- a partire dal
progesterone: via del progesterone (o 4)
- a partire dal pregnenolone: via del deidroepiandroste-rone (o 5)
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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1: 3-idrossisteroide deidrogenasi e 5,4 isomerasi2: 17-idrossilasi *3: 17-20 liasi *4: 17-idrossisteroide deidrogenasi
* attivit appartenenti ad un unico enzima bifunzionale
Gli enzimi 2-4 intervengono nella sostituzione della catena laterale con il gruppo ossidrilico
Sono tutti enzimi microsomali
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Gli androgeni sono sintetizzati dalle cellule interstiziali del Leydig(testicolo) a partire da colesterolo
La corteccia surrenale produce deidroepiandrosterone e piccole quantit di androstenedione e testosterone. La sintesi di questi androgeni aumenta quando la sintesi dei glucocorticoidi impedita (es. difetto di una idrossi-lasi) (sindrome adrenogenitale)
I pi potenti androgeni sono testosterone e, meno, androstenedione
Il testosterone viene poi trasformato nel potente androgeno diidrotestosterone in alcuni tessuti quali prostata, genitali esterni, cute, che contengono lenzima 5-riduttasi
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Estrogeni Sono sintetizzati a
partire dagli androgeni, per aromatizzazione dellanello A del nucleo steroideo
LO sul C3 viene ridotto a gruppo alcolico
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Sintesi degliestrogeni
1: 17-idrossisteroidedeidrogenasi
Estrogeni:E1: estroneE2: estradiolo (17-estradiolo)E3: estriolo
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Aromatasi Complesso enzimatico. Sembra includere una
monossigenasi tipo P450
Sposta un H dal C2 allO del C3 permettendo lintroduzione di un secondo doppio legame sullanello A
Effettua 2 reazioni di idrossilazione (usando O2 e NADPH) sul gruppo metilico C19 che viene poi allontanato come ac. formico (HCOOH). Questo permette lintroduzione di un terzo doppio legame sullanello A
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Gli estrogeni sono sintetizzati a partire da colesterolo:ovaio estradiolo (E2)placenta estriolo (E3, gravidanza)
Vari tessuti (tess. adiposo, fegato, cute etc) contengono laromatase e sono in grado di convertire androgeni circolanti in estrogeni
L80% dellE2 presente nelluomo e, nella donna, il 50% dellE2 prodotto durante la gravidanza provengono dallaromatizzazione periferica degli androgeni
La maggior fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa rappresentata dalla conversione periferica dellandrostenedione in estrone (E1)
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REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DEGLI ORMONI STEROIDEI
Natura gerarchica del controllo della produzione degli ormoni
IPOTALAMOADENOIPOFISIGHIANDOLE ENDOCRINE
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Ipotalamo
Fattore di rilascio della corticotropina
(CRF)
Ipofisi anteriore
-Corticotropina(ACTH)
Corticale del surrene
CortisoloEsempio di regolazione a feedback
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Gli ormoni ipotalami ed ipofisari sono di natura peptidica
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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ACTH, FSH, LH
Recettori 7-TMS (ghiandole endocrine bersaglio)
cAMP/PKA
colesteril-esterasi espressione StAR P450scc
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Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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RENINA: prodotta dalle cellule iuxtaglomerularidelle arteriole renali (partic. sensibili alle variazioni della pressione sanguigna) e soggette anche a controllo simpatico
ACE (angiotensin converting enzyme): si trova in polmoni, cellule endoteliali e plasma
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
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Angiotensina II
Recettore 7-TMS zona glomerulare della corticale del surreneGq
IP3+DAG / Ca2+/PKC
P450scc aldosterone sintasi (18-idrossilasi + 18-idrossideidrogenasi)
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Azione degli ormoni steroidei Gli ormoni steroidei sono immessi in circolo dove si legano a
proteine di trasporto. Tali proteine di trasporto mantengono unariserva circolante di ormoni, importante in caso di improvvisi cambiamenti della loro conc. Plasmatica e prolungano la vita media degli ormoni- Glucocorticoidi e progestinici transcortina o CBG (corticosteroid-binding globulin)- Aldosterone non si lega ad una proteina specifica- Andogeni ed estrogeni SHBG (sex hormone-binding globulin)
Gli ormoni steroidei agiscono tramite recettori intracellulari, espressi nelle cellule bersaglio
Gli estrogeni esplicano parte della loro azione anche tramite unrecettore metabotropo (detto GPR30: G protein-coupled receptor 30 o GPER1: G protein-coupled estrogen receptor 1) che attiva una proteina Gq
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Catabolismo degli ormoni steroidei
Ulteriori idrossilazioni Riduzione del 4-ene-3-one Coniugazione con solfato/glucoronato
(fegato)