Ormoni pancreatici

Due tipi di cellule:

Acinose, secernono enzimi digestivi

Agglomerati sferici concentrici -

isole del Langerhans – sensibili

alla glicemia

Quattro tipi di cellule costituiscono le isole del Langerhans :

Cellule , secernono glucagone (stimola la glicogenolisi epatica e promuove l’immissione

in circolo del glucosio)

Cellule , secernono insulina (permette il metabolismo del glucosio attivando la glicolisi, la

glicogenosintesi epatica, l’immagazzinamento dei grassi)

Cellule , secernono somatostatina (inibisce la secrezione di insulina e glucagone e la

sintesi dell’ormone della crescita ipofisario)

Cellule PP secernono il peptide pancreatico (regola la secrezione pancreatica esocrina)

3

DIABETE MELLITO

Sintomatologia:

polifagia (fame), polidipsia (sete), poliuria (eccesso di urine)

Diabete di tipo 1

• Insulino-dipendente (IDDM), si verifica quando le cellule delle isole del

Langerhans sono distrutte, probabilmente per un processo autoimmune.

• Sintomi acuti, rapido calo di peso e comparsa di glucosio nelle urine

• Sviluppo di -chetoacidosi diabetica.

• Trattato con insulina.

Diabete di tipo 2

• Non insulino-dipendente (NIDDM), spesso associato all’obesità. I livelli serici

di insulina sono normali o elevati (insulino-resistenza)

• Insorgenza insidiosa (spesso asintomatica); si rivela solo con esami clinici di

routine

• Raramente si riscontra -chetoacidosi diabetica.

• Terapia con insulina non sempre necessaria.

Fattori che regolano la secrezione di insulina

Polipeptide amiloide (37 aa) delle

isole, si deposita nel pancreas dei

pazionti affetti da DM-2

I livelli ematici di

glucosio rappresentano

il fattore più importante.

Il glucagone potenzia il

rilascio di insulina, ma

si oppone ad alcuni dei

suoi effetti periferici,

aumentando il glucosio

del plasma.

Insulin

a,

mg/m

L

Grafico delle due fasi di secrezione dell’insulina osservate durante

un’infusione costante di glucosio.

La prima fase è assente nel diabete mellito di tipo 2; entrambe mancano nel

diabete mellito di tipo 1. La prima fase può anche venire stimolata da

amminoacidi, sulfoniluree, glucagone e ormoni del tratto gastrointestinale.

6

Metabolismo del glucosio

Azione dell’insulina (-)

Aminoacidi Glicogeno

Glucosio

Utilizzazione periferica

Aminoacidi Glicogeno

Glucosio

Utilizzazione periferica

Azione del glucagone (+)

7

8

Ormoni pancreatici (Isole di Langherans)

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-

Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Thr-Leu-Met-Asn-Thr

Glucagone (cellule ), 29 aa, catena singola

Attività: previene l’ipoglicemia; stimola la glicogenolisi e la

gluconeogenesi

Meccanismo: Agisce su recettori specifici nel fegato stimolando l’adenilato

ciclasi (azione simile a quella dell’adrenalina sui recettori β) per dare inizio

alla glicogenolisi ed agli eventi correlati a cAMP (attivazione fosforilasi)

Uso: trattamento dell’ipoglicemia in pazienti in stato di incoscienza;

antidoto di dosi eccessive di insulina; somministrazione i.m. o s.c., ed

anche e.v.

9

Ormoni pancreatici (Isole di Langherans)

Proteina dimerica, 2 catene: A (21 a.a.) e B (30 a.a.); pHi=5,30-5,35; 5733 D (insulina

bovina). Proviene da un precursore inattivo a catena singola (proinsulina) idrolizzato da

enzimi tripsinosimili.

Cristallizza con tracce di Zn; quantità maggiori di Zn stabilizzano la molecola nei confronti

di enzimi idrolitici (insulinasi).

Forma complessi poco solubili con proteine basiche (protamina, globine, istoni), che

migliorano la stabilità.

Insulina (cellule ), 51 aa

Attività: stimola il catabolismo del glucosio, abbassa il tasso glicemico

favorendo la sintesi di glicogeno epatico e inibendo glicogenolisi e

gluconeogenesi

Meccanismo: favorisce la permeazione del glucosio attraverso le membrane.

Uso: cura del diabete mellito di tipo 1, stimolante dell’appetito.

Pericoli: iperdosaggio ipoglicemia con convulsioni; rare reazioni allergiche

con insuline eterologhe, ormai superate con i preparati biotecnologici.

Effetto dell’insulina su uptake e metabolismo del glucosio

Binding al recettore (1) e attivazione a cascata (2) di: translocazione del

trasportatore Glut-4 alla membrana plasmatica e influsso di glucosio (3),

glicogeno sintesi (4), glicolisi (5) e sintesi di acidi grassi (6).

Legenda

Ras: superfamiglia di proteine

(piccole GTPasi) coinvolte nella

trasduzione del segnale

IRS: substrato per il recettore

dell’insulina (parecchie forme 1-4)

Dominio SH2 (Src Homology 2):

dominio altamente conservato,

descritto per la prima volta come

prodotto dell’oncogene Src

Meccanismo d’azione

Il recettore è un complesso

glicoproteico transmembrana

costituito da 2 subunità α

(extracellulari, contengono il sito

di legame dell’insulina) e da 2

subunità β (transmembrana,

manifestano attività tirosin-

chinasica, autofosforlandosi

quando l’ins. si lega al recettore).

Sono schematicamente

rappresentati gli eventi della

trasduzione che mediano le

risposte biologiche dell’insulina.

GLUCOSIO

(livelli ematici elevati)

INSULINA

(cellule )

Insulina RecettoreGLUT-4

(trasporto alla superficie cellulare)

Trasporto di glucosio in:

Cellule epatiche

Cellule adipose

Cellule muscolari

-chetoacidosi (coma

diabetico)

AA Glucosio

NH3 nel sangue

Meccanismo con cui il glucosio entra nelle cellule adipose, muscolari ed

epatiche:

Complicazioni del diabete

A livelli abnormi di glucosio, viene attivato l’enzima aldoso-

reduttasi che trasforma il glucosio in eccesso nel corrispondente

alcool (sorbitolo), molto polare e incapace di attraversare le

membrane biologiche. Il sorbitolo è solo parzialmente

metabolizzato a fruttosio. Quando l’osmolarità cellulare diventa

molto alta si ha lisi cellulare.

Problemi all’apparato visivo

Nefropatia diabetica

Aterosclerosi e altre complicazioni vascolari

14

Struttura dell’insulina umanaLa forma attiva si ottiene dalla proinsulina dopo la eliminazione del peptide connettore.

La catene A e B restano legate fra loro soltanto da due ponti disolfuro.

PheVal

Gln

Asn

CysLeu

His

SerHis Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr

ThrPro

LysThr

ArgGluAla

Glu

Asp

Leu

Gln

Val

GlyGln

ValGlu

Pro Gly GlyGlyLeu

Leu Ser Gly Ala GlyLeu

Ala Leu Pro Gln

Gln

LeuSer

GlyGlu

IleGly

Arg

Lys

CysGlyGluVal

SerThrCys Ile LeuSerCysTyr

GlnLeu

Gln

Asn

AsnCys

TyrNH3+

COO-

1

20

Gly30

Arg

66

86

S - S

ponti S-S: A7-B7

A20-B19

A6-A11

a.a. A8, A9, A10, B30

caratteristici della specie

peptide A: 21 a.a.peptide B: 30 a.a.peptide C : 35 a.a.

insulinaproinsulinaIl peptide C (35 a.a.) viene ulteriormente modificato attraverso ildistacco di un frammento dipeptidico da entrambe le estremità esecreto nel sangue insieme all’insulina in quantità stechiometrica.

Peptide C

Catena A

Catena B

1

6 7 8 9 10 11

20

21

7

19

30

1PheVal

Gln

Asn

CysLeu

His

SerHis Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr

ThrPro

LysThr

ArgGluAla

Glu

Asp

Leu

Gln

Val

GlyGln

ValGlu

Pro Gly GlyGlyLeu

Leu Ser Gly Ala GlyLeu

Ala Leu Pro Gln

Gln

LeuSer

GlyGlu

IleGly

Arg

Lys

CysGlyGluVal

SerThrCys Ile LeuSerCysTyr

GlnLeu

Gln

Asn

AsnCys

TyrNH3+

COO-

1

20

Gly30

Arg

66

86

S - S

Struttura primaria

determinata da

Sanger negli anni

1950

15

Insuline di varie specie animali

Effetti di variazioni strutturali:

La sostituzione degli NH2 basici (es. acetilazione, carbammilazione o

metilazione) non influenza l’attività

La sostituzione dei gruppi acidi (acetilazione di OH fenolici e/o esterificazione di

COOH) porta ad inattivazione

La riduzione dei legami S-S porta a inattivazione reversibile per la possibilità di

riformare il ponte disolfuro mediante ossidazione (insuline ibride)

Le proprietà immunologiche risiedono nella catena A

Specie

Bue

Pecora

Cavallo

Maiale

Coniglio

Uomo

Pos. 8

Ala

Ala

Thr

Thr

Thr

Thr

Pos. 9

Ser

Gly

Gly

Ser

Ser

Ser

Pos. 10

Val

Val

Ile

Ile

Ile

Ile

Pos. 30

Ala

Ala

Ala

Ala

Thr

Thr

Catena A Catena B Nota la struttura

primaria di almeno

28 specie animali;

quelle di più

grande interesse

sono la bovina e

la porcina

Zn-insulina (esamero)

Immagine generata al computer

(viola: residui His leganti lo ione

Zn++).

Solo come monomero l’insulina è capace di interagire con i recettori (conc.

fisiologiche < 0.1 M). Dimerizza a concentrazioni più alte (0.6 mM), tipiche dei

preparati farmaceutici; a pH neutro in presenza di Zn++ forma esameri (forme di

deposito nell’uomo). A conc. > 0.2 mM, esameri si formano anche in assenza di

Zn.

Modello space-filling del

monomero (C, verde; H,

bianco; N, blu; O, rosso)

Rappresentazione “ribbon”

dell’esamero (catena A, blu;

catena B, celeste; ponti

disolfuro, giallo; ione zinco,

violetto)

• Catena A: in questa conformazione un certo numero

di residui idrofobici sono “coperti” all’interno del

peptide, con conseguente miglioramento di solubilità

in acqua e stabilità

• Catena B: 1 -elica e 1 -turn; regione B21-B30

presente come -strand

Degradazione chimica (pH 2-3)

NH

OH

NH2

O

O

pH 2-3O

O

O

H2O

H2N

HN

R

O

OH

OH

NH

O

O

HN

NH

O

O

OHO

R

Asn A21

(Asn C-terminale)

Phe N-terminale A1

Se conservato a 25 °C, il derivato

deammidato inattivo costituisce il

90% della proteina totale dopo 6

mesi. A 4 °C la reazione di

deammidazione procede ad una

velocità di 1-2% al mese.

-NH3

Degradazione chimica (pH 7)

Aspartato Isoaspartato

NH

N

NH2

O

O

pH 7

H

O

NH

N

O

RR O

O

NH

HN

O R

OOH

O

NH

OH

O

N

OH

R

O

Asn B3

Se l’insulina è conservata a pH neutro, si hanno reazioni completamente differenti. La

deammidazione avviene al residuo Asn B3 e i prodotti, le insuline contenenti aspartato e

isoaspartato, sono attive come l’insulina nativa.

-NH3

+H2O

20

Limitazioni: solo via parenterale, insulino-resistenza (produzione di anticorpi).

Insulina ad azione rapida

Insulina regolare amorfa, bassa concentrazione di Zn.

Trattamento di emergenza: coma diabetico

Insulina-Zn-Protamina, modesta concentrazione di Zn e di protamina.

Terapia antiperglicemica

Insulina-Zn-Protamina, alta concentrazione di Zn e di protamina.

Solubile, messa in circolo più lentamente, ha funzione ritardo.

Preparati insulinici

Insulina ad azione media

Insulina ad azione prolungata

Phe

Val

Gln

Asn

Cys

Leu

His

SerHis Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr

ThrPro

LysThr

Arg

Glu

Ala

Glu

Asp

Leu

Gln

Val

Gly

Gln

ValGlu

Pro Gly Gly GlyLeu

Leu Ser Gly Ala Gly

LeuAla Leu Pro Gln

Gln

Leu

SerGly

Glu

Ile

Gly

Arg

Lys

CysGlyGluVal

SerThrCys Ile LeuSerCys

Tyr

Gln

LeuGln

Asn

Asn

Cys

TyrNH3+

COO-

1

20

Gly30

Arg

66

86

Catena A

Catena B

1

6 7 8 9 10 11

20

21

1

7

19

30

S - S

Peptide C

Insuline ricombinanti

Insuline 28 29 30

WT Pro Lys Thr

LISPRO Lys Pro Thr

ASPART Asp Lys ThrAzione rapida

GLARGINE

AsnA21Gly + ArgB31ArgB32

Azione lenta

22

Analoghi insulinici ad azione rapida

Insuline ricombinanti.

LISPRO differisce da quella umana per inversione di due aa nella catena B: Lys28

e Pro29

ASPART differisce da quella umana per la sostituzione con Asp della Pro28 nella

catena B.

Queste modificazioni strutturali riducono la tendenza dell’insulina a formare

aggregati polimerici di più difficile assorbimento.

Si ha quindi assorbimento immediato, azione rapida.

Es. LISPRO: insorgenza d’azione dopo 15 min; durata d’azione 2-4 ore

L’insulina ASPART ha un inizio di azione leggermente più ritardato e una durata di azione

più lunga rispetto all’insulina LISPRO. Possono essere iniettate subito prima del pasto ed

hanno una durata d’azione più breve rispetto all’insulina regolare.

• INSULINA LISPRO (Humalog)

• INSULINA ASPART (Novorapid)

23

Analoghi insulinici ad azione lenta

• Insulina ricombinante.

• Sostituzione della Asn21 (catena A) con una Gly e addizione

di due Arg al residuo C-terminale della catena B (Arg31 e

32). Queste modificazioni aumentano la tendenza

dell’insulina a formare aggregati polimerici ordinati.

• Assorbimento relativamente rapido (2h) ed azione

prolungata (24h). La concentrazione ematica si mantiene

costante per un tempo abbastanza lungo senza mai

raggiungere picchi di rilievo.

INSULINA GLARGINE (LANTUS)

Ipoglicemizzanti orali

25

Ipoglicemizzanti orali

Meccanismo d’azione:

Stimolano la secrezione di insulina , riducendo la conc. plasmatica di glucosio, e la proteggono

dall’azione dell’insulinasi.

Interagiscono con i recettori ad alta affinità sulle cellule del pancreas, bloccando i

canali K+ ATP-dipendenti; di conseguenza, riducono la permeabilità al K+ delle cellule β,

causando depolarizzazione, influsso di Ca2+ e secrezione di insulina.

Sopprimono la gluconeogenesi nel fegato.

SO2H2N NHS

NN

R

Gliprotiazolo

Glibutiazolo

CH

CH3

CH3

R=

C

CH3

CH3

CH3R=

S O2

R N H

O

N H R '

Tiadiazolo solfonammidi

SOLFONILUREE

Efficaci anche nei diabetici di tipo 2 (intatta capacità di secernere insulina, perduta capacità

di produrre insulina malgrado alti livelli di glicemia). Si possono avere casi di ipoglicemia.

26

Proprietà chimico-fisiche delle solfoniluree

R1 S NH

O

O

NH

R2

O

R1 S N

O

O

NH

R2

O

+ H

pKa ≈ 5

Forte legame alle proteine plasmatiche (60100%); interazione con dicumarolo

(aumento PT, emorragie)

Effetti collaterali

• Nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche

• Diuretiche (acetoesamide, tolazamide e glibenclamide) o antidiuretiche (clorpopamide)

• Raramente discrasie ematiche

Possibile antagonismo da parte di composti con effetti ipoglicemizzanti

(glucocorticoidi, contraccettivi orali, simpaticomimetici)

27

Solfoniluree – 1a generazione

R1 S NH

O

O

NH

R2

O

Nome genericoNome

commercialeR1 R2

Tolbutamide Orinase

Clorpropamide Diabinese

Tolazamide Tolinase

Acetoesamide Dimelor

CH3 CH2CH2CH2CH3

Cl CH2CH2CH3

CH3 N

CH3

O

• LP = 65 97%

• Durata d’azione = 6 18 ore

(clorpropamide, fino a 60 ore)

Le SU di I e II generazione condividono molte caratteristiche; quelle di III generazione sono notevolmente

differenti.

28

Solfoniluree – 2a generazione

R1 S NH

O

O

NH

R2

O

Nome genericoNome

commercialeR1 R2

Glibenclamide

(Gliburide)

Micronase

Glinase

PresTab

Glipizide Glucotrol

Cl

OCH3

HN

O

N

N HN

O

H3C

• Più attive di quelle di 1a generazione

• LP = 92 99%

• Breve durata d’azione (fino a 24 ore)

Consigliata una sola dose giornaliera. Entrambi disponibili in forma micronizzata. Subiscono

trasformazioni simili a quelli di prima generazione.

29

Solfoniluree di 3a generazione e composti correlati

Rapida insorgenza e lunga durata d’azione

Può legarsi ad una proteina diversa del

recettore delle SU; effetto ipoglicemizzante

con minore secrezione di insulina

Può causare il trasferimento di GLUT-4 dal

citoplasma ad un sito attivo della

membrana cellulare

Azione ipoglicemica dovuta ad effetti

extraepatici (minori effetti collaterali; es.

ipoglicemia)

S NH

O

O

O

NH

CH3

HN

O

N

O

H3C

H3C

Glimepiride

HN

OCOOH

O

N

Repaglinide

• Approvata nel 1998 per NIDDM

• Azione più rapida rispetto agli

altri ipoglicemizzanti orali

• Minori effetti collaterali dovuti ad

iperinsulinemia prolungata (es.

aumento di peso, ipoglicemia)

30

REPAGLINIDE (Novonorm)

Meccanismo d’azione simile alle solfoniluree

Si possono usare in monoterapia o in associazione con

metformina (biguanide)

Nateglinide: insorgenza più rapida e più breve durata di azione

Glinidi

NATEGLINIDE (Fastic, Starsin)

HN

OCOOH

O

NNH

O OHO

H3C

CH3

Phe

31

Biguanidi

• Classificati come Inibitori della produzione di glucosio epatico

• Promuovono l’utilizzazione periferica degli zuccheri (Inib-fosfat-InsulTKR)

• Possono dare acidosi lattica

CH3

CH3

N

H

NC

NH2

C

NH NH

Metformina

CH2

H

N

H

NC

NH2

C

NH NH

CH2

Fenformina

C NH

HN

H2N

(CH2)n NH C

NH

NH2

n = 10: Sintalina A; n = 12: Sintalina B

CH2 NH C

NH

NH2

C

H

C

CH3

CH3

Galegina (naturale)

Introdotti in terapia negli anni 1920 e abbandonati

nel 1930 per la loro tossicità cronica

Introdotta nel 1957 e ritirata dal mercato

nel 1977. Produce aumento di acido

lattico nel siero (acidosi lattica)

Uso approvato

nel 1995 (USA);

incidenza di

acidosi < 1 per

1000

Gli effetti ipoglicemici della guanidina sono noti dal 1918,

ma i suoi effetti tossici ne impedirono l’uso. Le biguanidi

furono introdotte negli anni 1950.

32

Aminoacidi Glicogeno

Glucosio

Utilizzazione periferica

Solfonilureea) stimolano produz. e rilascio di insulina

b) inibiscono la insulinasi

Biguanidia) inibiscono la fosforilazione ossidativa

b) inibiscono la neoglucogenesi

c) aumentano la sensibilità tissutale

all’insulina

d) aumentano l’utilizzazione periferica del

glucosio

insulina

Meccanismi d’azione

33

Pathogenesis of type 2 diabetes with obesity. Genetic factors and environmental impositions confer susceptibility

to weight gain, insulin resistance, and pancreatic β cell dysfunction. Excess adiposity promotes insulin resistance,

which is initially compensated for by increased insulin concentrations. When the insulin concentrations are unable

to overcome the insulin resistance then hyperglycaemia develops. Continued deterioration of β cell function causes

further impairment of glucose homoeostasis into type 2 diabetes

34*Bromocriptine, colesevelam, and pramlintide are not licensed for the treatment of hyperglycaemia

in Europe. DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GLP-1, glucagon-like peptide 1

Main sites of action of agents currently used to treat

hyperglycaemia in type 2 diabetes.

35

Effetto delle incretine

(stimolano il rilascio dell’ insulina)

DDP-4 : Dipeptidil peptidasi ( amminopeptidasi)

36

Meccanismo di azione delle Incretine ed inibizione della DDP-4

X

37

Meccanismo di azione delle Incretine ed inibizione della DDP-4

38

Saxagliptin : inibitore selettivo della DPP4

Usato nel diabete mellito tipo II in monoterapia o, meglio, in combinazione con

Metformina

39

Linagliptin : inibitore selettivo della DPP4

Usato nel diabete mellito tipo II in monoterapia o, meglio, in combinazione con

Metformina

40

Liraglutide (GLP1-like, agonist)

41

Lixisenatide

Lixisenatide is a once-daily injectable GLP-1 receptor agonist ; 44 aas

42

Exenatide

E’ un peptide di 39 aa, analogo dell’ orrmone peptidico GLP-1.

43Virtually all the glucose filtered is reabsorbed, and none appears in the urine.

The locations for sodium–glucose co-transporter 2 (SGLT2) and SGLT1 are shown.

44

Dapaglifozin ( Forxiga) Canaglifozin (Invokana)

Diabete mellito tipo II. Selective Inhibition of human SGLT2

45

Glitazoni (tiazolidindioni)

Meccanismo di azione: Agonisti recettore nucleare PPARg (Peroxisome-Proliferator-Activated

Receptor g) che si lega preferenzialmente al DNA attivando la

trascrizione di una varietà di regolatori metabolici

Uso Terapeutico: Da soli o in associazione con metformina e solfoniluree nel NIDDM

Riducono le concentrazioni di glucosio ematico, migliorando la sensibilità

all’insulina dei tessuti adiposo, muscolo-scheletrico ed epatico

SNH

O

OO

SNH

O

O

OO

HO

SNH

O

O

SNH

O

OO

NN

CH3

ON

CiglitazoneTroglitazone

(epatotossico, rit. 2000)

Rosiglitazone

(Avandia)

Pioglitazone

(Actos)

46

Inibitori dell’-glucosidasi

Metabolismo dei carboidrati complessi

ridotto

assorbimento

Per essere assorbiti dal tratto GI, i carboidrati complessi ingeriti con la dieta (soprattutto

amido e saccarosio) devono essere prima idrolizzati a monosaccaridi. Gli inibitori dell’-

glucosidasi, prevenendo l’idrolisi dei disaccaridi, riducono l’assorbimento dei monosaccaridi.

L’amido generalmente viene digerito dall’-amilasi salivare e pacreatica per dare disaccaridi

(es. maltosio), trisaccaridi (es. maltotriosio) e oligosaccaridi (destrina). Le oligosaccaridasi

responsabili dell’idrolisi finale di questi materiali sono tutte localizzate nell’orletto a spazzola

dell’intestino tenue. Le -glucosidasi agiscono sugli -zuccheri come maltosio, isomaltosio e

saccarosio.

47

• Sostanza naturale di

origine microbica

(actinomiceti)

• Somministrata per os

non viene assorbita.

Assunto all’inizio dei

pasti.

• Tossicità epatica

• Uso nel diabete

mellito di tipo-2

(NIDDM)

ACARBOSIO (Glucobay)

Inibitori dell’-glucosidasi

NH

OH

OH

OH

OH

O O

OH

OH

CH3

O O

OH

OH

OH

O OH

OH

OH

OH

4,6-didesossi-4-ammino-D-glucosio

Carvosina

Meccanismo d’azione: Inibisce l’amilasi pancreatica e la -glucosidasi.

NH impedisce ad un gruppo COOH essenziale dell’-glucosidasi di protonare

l’O dei legami glicosidici del substrato

VOGLIBOSIO

Derivati semisintetici natura basica. Attivi per os. Stesso effetto

(rallentata idrolisi di zuccheri e polisaccaridi) e stesso meccanismo di

acarbosio (inibizione della -glucosidasi).

Assorbiti parzialmente ed eliminati nelle urine inalterati.

Mostrano maggiore potenza, minori effetti collaterali e minore

epatotossicità.

OH

OH

OH

CH2OH

OH

N

CH2OH

CH2OHH

OH

OH

OH

CH2OH

N

CH2 CH2OH

MIGLITOLO

DIA ADDIZIONALI

49

Metabolismo di glibenclamide e glipizide

R1 S NH

O

O

NH

R2

O

R1 S NH

O

O

NH

O

OH

R1 S NH

O

O

NH

O OH

S NH

O

O

O

NH

HN

H3C

O

trans-4’-OH (maggiore)

“attiva” (15%)

cis-4’-OH (minore)inattiva

Metabolismo di tolbutamide e tolazamide

H3C S NH

O

O

NH

R2

O

H3C S NH

O

O

O

NH

N

OH

HOH2C S NH

O

O

NH

R2

O

HOOC S NH

O

O

NH

R2

O

“Attiva” (35%)

Inattiva4-OH-tolazamide

(“attiva”)

La tolbutamide (R2 = n-Bu) è metabolizzata nel fegato a idrossi-tolbutamide (ritiene il 35%

dell’attività del suo precursore) che viene rapidamente convertito ad acido carbossilico

inattivo. Perciò la tolbutamide è la meno potente delle SU. La 4-OH-tolazamide è meno

potente della tolazamide, ma più della tolbutamide.

Metabolismo di pioglitazone

RON

OH

SNH

O

OON

RON

OH

RON

O

RON

HOOC

RON

HOOC

Pioglitazone

Solfato coniugato

Glucuronide coniugato Taurina coniugato

M-1

M-2

M-3 M-4

M-5

I metaboliti M-1, M-2 ed M-3 sembrano contribuire all’attività biologica del pioglitazone.

Studiato in ratti e cani, ha condotto alla scoperta di oltre 8 metaboliti risultanti dall’ossidazione

di entrambi gli atomi di C adiacenti all’anello piridinico (variamente coniugati in urine e bile).