Effetti della sospensione degli ipoglicemizzanti orali -...

Alberto De Micheli

Agenzia Regionale Sanitaria Liguria

Genova

Effetti della sospensione degli

ipoglicemizzanti orali

L’inappropriata sospensione/riduzione delle terapie per il controllo

glicemico e cardiovascolare: cause e conseguenze cliniche

(complicanze, ospedalizzazioni, costi)

Ai sensi dell’art. 3.3 del Regolamento

applicativo dell’Accordo Stato-Regioni

05.11.2009, dichiaro che negli ultimi due

anni non ho avuto rapporti anche di

finanziamento con soggetti portatori di

interessi commerciali in campo sanitarioIn fede

Alberto De Micheli

maggio 2014 Alberto De Micheli 2

ottobre 2014 Alberto De Micheli 3

Lars Osterberg and Terrence Blaschke Engl J Med 2005; 353: 487- 97

150 d C, Areteo di Cappadocia DIABETES is a wonderful affection, not very frequent among men, being a

melting down of the flesh and limbs into urine. Its cause is of a cold and humid nature, as in dropsy.

The course is the common one, namely, the kidneys and bladder; for the patients never stop making water, but the flow is incessant, as if from the opening of aqueducts.

The nature of the disease, then, is chronic, and it takes a long period to form; but the patient is short-lived, if the constitution of the disease be completely established; for the melting is rapid, the death speedy.

Moreover, life is disgusting and painful; thirst, unquenchable; excessive drinking, which, however, is disproportionate to the large quantity of urine, for more urine is passed; and one cannot stop them either from drinking or making water.

Or if for a time they abstain from drinking, their mouth becomes parched and their body dry; the viscera seem as if scorched up; they are affected with nausea, restlessness, and a burning thirst; and at no distant term they expire.

Areteo di Cappadocia De causis et signis acutorum morborum 150 dc , Libro II, Capitolo II http://www.perseus.tufts.edu/hopper/text?doc=Perseus%3Atext%3A1999.01.0254%3Atext%3DSD%3Abook%3D2%3Achapter%3D2


2014, caso clinico 1 XY, femmina, anni 67

Anamnesi remota: diabete tipo 2 ed ipertensione arteriosa da circa 10 anni Terapia antidiabetica prescritta: repaglinide 2 mg x 3 volte al dì

Anamnesi recente: Nell’ultimo mese:

o ripetute cadute a terra con progressivo peggioramento della capacità di deambulare

o astenia muscolare intensa

o polidipsia, poliuria

o inappetenza ed utilizzo comunque di alimenti prevalentemente carboidratici

o calo ponderale

sospensione spontanea dell’assunzione di repaglinide, da epoca e per motivi non precisati


Esame obiettivo all’ingresso Paziente vigile ed orientata, ma con momenti di tendenza al

sopore

Non segni neurologici di lato

Incapacità a mantenere la posizione eretta per astenia intensa.

Cute secca, bocca molto asciutta.

P.a 100/ 60, azione cardiaca ritmica, frequenza 90/ min

Vasi periferici normosfigmici, non soffi vascolari periferici

Base polmonare sinistra ipomobile, non segni di stasi

Non edemi declivi

Addome trattabile, organi ipocondriaci nei limiti

Iporeflessia profonda e deficit assoluto di sensibilità vibratoria agli arti inferiori

Peso kg 64, altezza cm 152, BMI 27.7


Esami di laboratorio all’ingresso Hb 13,2

Glicemia 868 mg/ dl,

Azoto ureico 96 mg/ dl

Creatinina 3.5 mg/ dl

Colesterolo totale 256 mg/ dl, LDL 184 mg/ dl,

Trigliceridi 566 mg/ dl

Na 160 mEq/ l

K 4.3 m Eq/ l,

Sideremia 22 mcg/ dl

Ferritina 848 ng/ ml

Proteine totali 6.0 g/ l, albumina 44.7%

Peptide C 1.11 ng/ ml

Insulinemia 67.0 mU/ml

TSH 0.46 mU/ ml, fT3 1.8 pmol/ l, fT4 11.2 pmol/l,

Proteinuria 0,5 g/ l

Glicosuria 6.45 g/ l

Urinocoltura negativa

Nella norma gli enzimi epatici e pancreatici

Hb A1c 18%


Trattamento iniziale ed evoluzione

La paziente è stata idratata con soluzione fisiologica e potassio e trattata con insulina per via endovenosa con rapida risoluzione della iperglicemia e progressivo miglioramento della funzionalità renale.

Dopo adeguata idratazione si sono manifestate: Ipoproteinemia: PT 4,4 g/ dl, Albumina 37% (1.63 g/ dl)

Anemia: Hb 7.5 g/ l Ht 22

Sangue occulto positivo ++++

Paresi vescicale da probabile deficit del detrusore dopo rimozione del catetere vescicale, persistente al momento della dimissione


Cuore e vasi periferici ECG: ritmo sinusale freq 72/ min, complessi di basso voltaggio nelle

derivazioni periferiche QS da V1 a V6 compatibile con pregressa necrosi anterolaterale (non in anamnesi)

Ecocardiogramma: lieve insufficienza aortica e moderata insufficienza mitralica.

VS non dilatato moderatamente ipertrofico con discinesia dell’apice e del terzo apicale delle pareti adiacenti

Ingrandimento dell’ AS e delle camere cardiache di destra,

FE 35- 40%

Immagine evocatrice di stratificazione trombotica in sede apicale / trombosi ventricolare sinistra

Eco Doppler arterioso arti inferiori: ispessimento miointimale diffuso con molteplici inclusioni fibrocalcifiche parietali,

soprattutto a livello dei vasi poplitei e tibiali

Complessi velocitometrici normali

Eco Doppler TSA: non stenosi significative, piccola placca fibrocalcifica 4 x 3 mm alla origine della carotide interna sinistra.


Fundus oculi

Focali essudati ed emorragie intraretiniche

temporomaculari in OS e paramaculari in

OS.

Area maculare con area di ipo/ atrofia.


Alla dimissioneClinica

Compenso glicemico ( terapia con metformina) e cardiaco

Pressione arteriosa ben controllata con terapia

Persistente edema declive, correlabile alla ipoproteinemia non ancor del tutto risolta,

Lieve anemia normocromica con ferritina elevata.

Deambulazione autonoma aiutata da un girello

Dimessa con catetere vescicale a dimora Mancanza di stimolo e ritenzione urinaria.

Non ripresa della normale attività dopo cateterismo intermittente

Programmate prove urodinamiche

Laboratorio

Hb 9.9 g/ dl

Glicemia 167 mg/ dl

Azoto ureico 32 mg/ dl,

Creatinina 1,4 mg/ dl (eGFR39 ml/ min/ 1,73 m2)

Sideremia 42 mcg/ dl

Ferritina 736 ng/ ml

Proteine totali 5.2 g/ l

Albumine 2.05 g/ dl

Na 139, mEq/ l, K 4.3 m Eq/ l

Urinocoltura positiva per E. Coli


Diagnosi di dimissione Scompenso diabetico iperosmolare in diabete tipo 2

retinopatia diabetica non proliferante

neuropatia diabetica

arteriopatia periferica calcifica

insufficienza renale acuta su cronica in nefropatia diabetica

Cardiopatia ischemica cronica (esiti di IMA antero laterale, trombo ventricolare sinistro ) con scompenso cardiaco

Ritenzione cronica di urina, da probabile deficit del detrusore

Infezione urinaria da E Coli

Ipertensione arteriosa

Dislipidemia

Diverticolosi del colon

Gastrite erosiva con anemia secondaria

Colelitiasi


Infarto del miocardio vs complicanze cv

ottobre 2014 Alberto De Micheli 16UKPDS 35, Stratton IM, BMJ 2000; 321:405-12

Infarto del miocardio

Microvascolari

Ogni end- point

Riduzione delle complicanze del diabete per ogni

riduzione 1% di Hb A1c

-21 -21

-14 -14 -12-16

-19

-37-43

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Ogn

i en

d p

oin

t

Mo

rte

co

rre

lata

al

dia

bet

e

Mo

rte

pe

r o

gni

cau

sa

IMA

fat

ale

e n

on

Ictu

s fa

tale

e n

on

Insu

ffic

ien

za

card

iaca

Cat

arat

ta

Mic

rova

sco

lari

Am

pu

tazi

on

e o

m

ort

e p

er

PV

D

ottobre 2014 Alberto De Micheli 18UKPDS 35, Stratton IM, BMJ 2000; 321:405-12

Definizioni

Adesione (compliance)

Numero totale di giorni

di terapia (misurata sul

numero di compresse

prescritte)

Indice di adesione:

giorni di adesione/ giorni

di follow up

Persistenza (persistence)

Numero di giorni di

terapia continuativa

Indice di persistenza:

giorni di persistenza/

giorni di follow up


Dailey G ,The Journal of International Medical Research 2002; 30: 71 – 79

Aderenza: concetto riassuntivo di adesione e persistenza


Cramer J A, Diabetes Care 2004; 27:1218–1224

Aderenza agli ipoglicemizzanti orali: database retrospettivi

Aderenza agli ipoglicemizzanti orali: studi prospettici


Cramer J A, Diabetes Care 2004; 27:1218–1224

Adesione e persistenza della terapia

ottobre 2014 Alberto De Micheli 23Dailey G, The Journal of International Medical Research 2002; 30: 71 – 79

Percentuale di pazienti persistenti in diverse terapie

ottobre 2014 Alberto De Micheli 24Dailey G , The Journal of International Medical Research 2002; 30: 71 – 79

1 anno follow up

2 anni follow up

Variabilità dell’aderenza alla terapia in cliniche

diverse della stessa organizzazione (VA)

ottobre 2014 Alberto De Micheli 25Bryson CL J Gen Intern Med 2013, 28: 698– 705

Adesione ad ipoglicemizzanti orali vs. statine


Zhang O, Am J Manag Care 2011; 17: 746- 752

Tempo di sospensione di statine o ipoglicemizzanti orali

ottobre 2014 Alberto De Micheli 27Zhang O, Am J Manag Care 2011; 17: 746- 752

Percentuale di individui che hanno ricevuto

una sola prescrizione di un farmaco


Corrao G American journal of hypertension 2012; 25: 549-555

Studi sui predittori di aderenza



Cause di non aderenza alla terapia antidiabetica

ottobre 2014 Alberto De Micheli 31Odegard PS J Am Pharm Assoc. 2013;53:267-272

Predittori dell’aderenza alla terapia antidiabetica


Atteggiamenti mentali

Mann DM J Behav Med (2009) 32:278–284

Preconcetti


Sacks NC J Gen Intern Med 2013, 28:876–85

Compartecipazione alla spesa e aderenza a farmaci

equivalenti o originali

Scelte condivise, supporto sociale e

aderenza alla terapia antidiabetica


Schoenthaler AM, The Diabetes EDUCATOR 2012; 38: 397- 408

Comunicazione e aderenza alla terapia


Ratanawongsa N, JAMA Intern Med. 2013; 173: 210–218

Relazione fra parametri della comunicazione con i pazienti

e adesione alla terapia in diabetici

Conoscenze sul diabete e aderenza alla

terapia


Al-Qazaz HK Int J Clin Pharm, 2011; 33: 1028–1035

Depressione e aderenza alla terapia


Kalsekar ID Clin Ther. 2006; 28:306-318

Correlazione fra empowerment e aderenza

alla terapia


Hernandez-Tejada MA Diabetes technology & therapeutics 2012; 14: 630- 634

Aderenza alla terapia e inerzia terapeutica

ottobre 2014 Alberto De Micheli 39Voorham J Clin Ther 2011; 33: 121–134

Barriere all’aderenza

ottobre 2014 Alberto De Micheli 40Lars Osterberg and Terrence Blaschke Engl J Med 2005; 353: 487- 97

Numero di dosi e adesione alla terapia


Adesione al regime prescritto

Paes AHP Diabetes Care 1997; 20: 1512- 1517

Studio ARNO percentuale di pazienti aderenti/ non

aderenti per diversi regimi terapeutici

ottobre 2014 Alberto De Micheli 43Gaddi AV, Public health 2014, 128: 70- 76

Studio ARNO percentuale di pazienti aderenti/ non

aderenti per diversi regimi terapeutici

ottobre 2014 Alberto De Micheli 45Gaddi AV, Public health 2014, 128: 70- 76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Monoterapia Combinazione dosi variabili Combinazione dosi fisse

43,9

61,468,5

56,1

38,631,5

aderenti non- aderenti

Studio ARNO: percentuale di pazienti aderenti/ non aderenti

per diversi tipi di combinazioni di farmaci a dosi fisse


Gaddi AV, Public health 2014, 128: 70- 76

Aderenza a farmaci in dosaggio fisso vs

duplice terapia: metanalisi


Han S, Curr Med Res Opin 2012; 28:969–77


Persistenza nel tempo della terapia con farmaci

specifici

Boccuzzi SJ Diabetes Care 24:1411–1415, 2001

Persistenza della terapia con DPP4-I vs

sulfonilurea


Rathmann W, Diabetes, Obesity and Metabolism 2013; 15: 55–61

Strategie per migliorare l’aderenza Identify poor adherence

Look for markers of nonadherence: missed a ppointments (“no-shows”), lack of response to medication, missed refills

Ask about barriers to adherence without being confrontational

Emphasize the value of the regimen and the effect of adherence

Elicit patient’s feelings about his or her ability to follow the regimen, and if necessary, design supports to promote adherence

Provide simple, clear instructions and simplify the regimen as much as possible

Encourage the use of a medication-taking system

Listen to the patient, and customize the regimen in accordance with the patient’s wishes

Obtain the help from family members, friends, and community services when needed

Reinforce desirable behavior and results when appropriate

Consider more “forgiving” medications when adherence appears unlikely

Medications with long half-lives

Depot (extended-release) medications

Transdermal medications



Intervento per aumentare l’aderenza in diabetici depressi

Adesione alla terapia Risultati clinici


Bogner HR Ann Fam Med 2012; 10: 15-22

Aderenza alla terapia ed Hb A1c

ottobre 2014 Alberto De Micheli 53Rozenfeld Y Am J Manag Care. 2008 Feb;14(2):71-5

Aderenza alla terapia e Hb A1c in pazienti trattati

con metformina o sulfonilurea


Lawrence DB J Manag Care Pharm. 2006;12(6):466-71

Relazione fra durata del diabete, età, aderenza

alla terapia e controllo glicemicoAderenza e controllo in

diverse durate di malattiaAdesrenza e controllo in

diverse età


Feldman BS, PLoS ONE 2014 : e108145. doi:10.1371/journal.pone.0108145

scarso controllo scarso controllo

scarsa aderenza scarsa aderenza

Differenze di genere: cattivo compenso in diabetici maschi

e femmine aderenti o non aderenti alla terapia

18,1% 18,7%19,3%

37,4%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

35,0%

40,0%

femmine maschi

aderenti non aderenti


Raum E. Diabetes Reseaarch nnd Clinical practice 2012 ; 9 7 : 3 7 7 – 3 8 4

RR di cattivo compenso 1.5 nei non aderenti

Aderenza a terapia anti-ipertensiva ed antidiabetica e

probabilità di eventi micro e macrovascolari


An JJ Med Care 2013; 51: 879- 887

Ricoveri per patologie cv in soggetti che hanno sospeso

farmaci antidiabetici dopo una sola prescrizione


Corrao G American journal of hypertension 2012; 25: 549-555

Aderenza ai farmaci e ricoveri per diabete o

patologia cv


Lau DT Diabetes Care 2004; 27: 2149–2153

Aderenza alla terapia antidiabetica e mortalità


Egede LE, J Gen Intern Med 2012; 28: 208– 15

HR lowest vs. highest MPR quintile: 12.21 (95 % CI 11.89, 12.55) NHW 10.01 (95 % CI 9.18, 10.91) NHB 12.65 (95 % CI 11.10, 14.43) H 10.41 (95 % CI 9.06, 11.96) other race

Non aderenza alla terapia antidiabetica vs.

ospedalizzazione e mortalità


Ho PM, Arch Intern Med. 2006;166: 1836-1841

Miccoli R Diabetes care 2011; 34 (S2) s231- 235all cause hospitalization (OR 1.58; 95% CI 1.38-1.81; P.001) all-cause mortality (OR 1.81; 95CI 1.46-2.23; P.001).

Sospensione della terapia antidiabetica dopo IMA

e mortalità


Lipska KJ Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:236-242

HR 1.29; 95% CI1.15 to 1.45

Costi dei diabetici stratificati per controllo glicemico

377465 423

1505

1801 1871

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Hb A1c < 7 Hb A1c 7- 9 Hb A1c >9

Titolo

farmaci costi totali

ottobre 2014 Alberto De Micheli 67Wild H Am J Manag Care. 2012;18:S43-S48Oglesby AK, Cost Eff Resour Alloc. 2006;4:1

ottobre 2014 Alberto De Micheli 68Wild H Am J Manag Care. 2012;18:S43-S48Menzin J, J Manag Care Pharm. 2010;16:264-275

Costi di ospedalizzazione legata al diabete stratificati per

controllo glicemico

12 studi ( tutti in USA)

Costi medi annui per il diabete da $ 4570 $17338

Adesione alla terapia inversamente associata ai costi totali in 7 studi

ai costi di ricovero ospedaliero in 4 studi

1 studio non indica differenze


Breitscheidel L , Journal of Medical Economics, 2010; 13: 8–15

Aderenza e spesa in farmaci vs. risparmi

Aumento aderenza al farmaco dal 50 al 100%:

tasso di ospedalizzazione ridotto da 15% a 11.5% (-23.3%; p=0.02)

Visite ridotte da 17.3% a 9.3% (-46.2%; p=.04)

spesa per farmaco +$ 776 per paziente,

risparmio ospedalizzazioni -$ 886 per paziente

netto - $110 (p=.02)

Risparmi $ 1.14 per ogni $1 speso in farmaci

Sia aderenza che ospedalizzazione possono correlare con una non osservabile gravità del paziente che aumenta i ricoveri


Encinosa W NBER Working Paper No. 15691 , January 2010, JEL No. H51,I11

37 studi

Metodi eterogenei di misura dell’aderenza

13/ 23 (57%) aderenza associata a controllo

Correlazione inversa fra aderenza e uso dei

servizi sanitari

Non correlazione fra aderenza e costi

Scarsi dati su aderenza e qualità di vita


Asche C Clin Ther. 2011;33: 74–109

Differenze di costi fra paziente aderenti o non aderenti

con farmaci diversi


Hansen RA Clinical Therapeutics 2010; 32: 1308- 1319

Frequenza e cause

1. L’aderenza alla terapia è comunemente bassa:

Adesione: 50-80% dei pazienti

Oltre il 30% dei pazienti non assume più terapia dopo la prima prescrizione

La persistenza nella terapia è bassa e raggiunge 20-40% dopo 6 anni

2. Le cause sono molteplici: credenze, atteggiamenti, problemi psicologici, depressione, scarsa educazione terapeutica, scadente relazione medico paziente, decadimento cognitivo, costi, effetti collaterali, farmaci e numero di dosi, complessità globale della terapia

3. Più semplice è la terapia, migliore è l’aderenza


Compenso e complicanze

4. Esiste una correlazione inversa fra

aderenza alla terapia e compenso

metabolico

5. La scarsa aderenza aumenta

i ricoveri ospedalieri (1.3- 3 volte)

la mortalità nei diabetici ( 1.3 a 10 volte)


Costi

6. L’aderenza alla terapia è inversamente

proporzionale ai corsi totali del diabete ed

ai costi dei ricoveri

7. Si stimano $ 1.14 di risparmio per ogni

$1 speso in farmaci antidiabetici


Caso clinico 2

I visita

AA; femmina, anni

91, diabete da circa 10 anni

Glicemia 86 mg/ dl, Hb A1c

7.6%, mai ipoglicemie

Lamenta

astenia, disuria, scarsa

iniziativa, globale

E’ in terapia con metformina

e gliclazide che vengono

confermate

II visita, dopo circa 4 mesi

Glicemia 263

Hb A1c 10.4%

Glicosuria 9 g/ L


Medico:Il suo diabete si è scompensato; che cosa è successo? Ha dei disturbi?

Paziente:Ho sospeso tutti farmaci che prendevo per il diabete.Sto benissimo, mi sento in forza ed esco tutte le mattine per una ottima passeggiata!

Forse anche la sospensione della terapia

antidiabetica deve essere personalizzata!


Effetti della sospensione degli ipoglicemizzanti orali -...

Documents

Transcript of Effetti della sospensione degli ipoglicemizzanti orali -...