Obiettivi e strategie dell’assistenza riabilitativa multidisciplinareObiettivi e strategie dell’assistenza riabilitativa multidisciplinareal paziente oncologicoal paziente oncologico

Roma , 19 settembre 2006Roma , 19 settembre 2006

Riccardo TortaRiccardo Torta SCDU Psicologia Clinica e Oncologica SCDU Psicologia Clinica e Oncologica

Dipartimenti di Oncologia e Neuroscienze Dipartimenti di Oncologia e Neuroscienze ASO San Giovanni Battista ASO San Giovanni Battista

ed Università di Torinoed Università di Torino

Opzioni farmacologicheOpzioni farmacologichenel trattamento della depressionenel trattamento della depressione

MindMindMindMind

BrainBrainBrainBrain

BodyBodyBodyBody WorlWorldd

WorlWorldd

Psychological factors

Physiological and physiopathological factors

Environmental factors

Cultural factors

Pathogenesis of depression : biopsychosocial hypothesisPathogenesis of depression : biopsychosocial hypothesis

Increase of mortality rate in patients with somatic diseases and mood depression

• Hypertension Hypertension • StrokeStroke• DiabetesDiabetes• Cardiovasc. dis.Cardiovasc. dis.• CancerCancer

DD

DD

DD

DD

DD

2,27 x2,27 x

3,00 x3,00 x

3,84 x3,84 x

4,04 x4,04 x

4,46 x4,46 x

Black & Markides,1999Black & Markides,1999

range of increase of mortality

DepressionDepressionDepressionDepression

Mortality increaseMortality increaseMortality increaseMortality increase

PLT’s hyperaggregationPLT’s hyperaggregationPLT’s hyperaggregationPLT’s hyperaggregation

Behavioural factorsBehavioural factorsBehavioural factorsBehavioural factors

HPA hyperactivityHPA hyperactivityHPA hyperactivityHPA hyperactivity

? Immunological Immunological alterationsalterations

Immunological Immunological alterationsalterations

Reduced HRVReduced HRVReduced HRVReduced HRV

smoking therapeutic compliance

dietphysical activity • obesity

• hyperglycemia• dyslipidemia• hypertension

Joynt et al, Biol Psychiatry, 54, 2003

ADs?

• cellular immunity reduction

• arrythmias

rostral raphe nucleirostral raphe nuclei

caudal raphe caudal raphe nucleinuclei

NeocortexNeocortex

HypothalamusHypothalamus

MedullaMedulla

HyppocampusHyppocampus

Limbic areasLimbic areas

Basal GangliaBasal Ganglia

sexual and sexual and eating behavioureating behaviour

Brain stemBrain stemsleep,nausea, sleep,nausea,

vomitvomit

orgasmorgasm pain pain

VesselsVesselsvasoconstrictionvasoconstriction vasodilatation vasodilatation motilitymotility

GutGut

moodmood

anxietyanxiety

panicpanic

moodmood

Akatisia/agitationAkatisia/agitationcompulsionscompulsions

SEROTONERGIC PATHWAYS SEROTONERGIC PATHWAYS

7

depressiondepressiondepressiondepression

5HT and NE5HT and NEdysregulationdysregulation5HT and NE5HT and NEdysregulationdysregulation

anxietyanxietyanxietyanxietypainpainpainpain

chronic chronic stressstress

chronic chronic stressstress

Stahl, 2002; Torta e Lacerenza, 2002; Leo, 2003

Stress hormons and AntidepressantsTreatment with antidepressantsTreatment with antidepressants

1- De Bellis et al, 19991- De Bellis et al, 19992- Reul et al.,19932- Reul et al.,1993

Normalization of HPA axis activityNormalization of HPA axis activity

SSRISSRI NSRINSRI

MAOIMAOINRINRI

< CRH and AVP concentrations < CRH and AVP concentrations 11

> GR > GR ss gene expression gene expression 22

> corticosteroid brain binding > corticosteroid brain binding 22

Clinical improvementClinical improvement

Effects of antidepressants Effects of antidepressants after chronic administration after chronic administration

nucleusnucleus

ReceptorReceptor

BDNFBDNFNGFNGF

neurotrasnmitters neurotrasnmitters releaserelease

receptors down receptors down regulation regulation

effectoreffector

regulation of regulation of transductional transductional mechanismsmechanisms

Protein kinaseProtein kinaseControl of genic expression Control of genic expression (neurotrophic hypothesis) (neurotrophic hypothesis)

Anti-cancer chemotherapy and neurotoxicity Anti-cancer chemotherapy and neurotoxicity Anti-cancer chemotherapy and neurotoxicity Anti-cancer chemotherapy and neurotoxicity

antidepressantantidepressantss

antidepressantantidepressantss

????NGFNGFNerve Growth FactorNerve Growth Factor

NGFNGFNerve Growth FactorNerve Growth Factor

neurotoxicity neurotoxicity prophylaxisprophylaxis

neurotoxicity neurotoxicity prophylaxisprophylaxis

Hayakawa et al., 1998Hayakawa et al., 1998Hayakawa et al., 1998Hayakawa et al., 1998

cisplatincisplatincisplatincisplatin

neuronal damageneuronal damageneuronal damageneuronal damage

neuronal store neuronal store of metal of metal

neuronal store neuronal store of metal of metal

vincristine taxansvincristine taxansvincristine taxansvincristine taxans

microtubular microtubular alterationsalterations

microtubular microtubular alterationsalterations

pro-inflammatory pro-inflammatory cytokinescytokines

NO/PGE2NO/PGE2

CRH activation CRH activation

IDO inductionIDO induction

HPA hyperactivity

neurotransmitters modifications

depressive symptomsdepressive symptoms

Physiological Factors Physiological Factors

IFNIFNtryptophan depletion

reduced 5HT availability

++

--

anti-inflammatory anti-inflammatory cytokinescytokines

ADsADs--

16

Venlafaxine

Duloxetine

Venlafaxine

Duloxetine

ReboxetineReboxetine

Fluoxetine

Fluvoxamine

Paroxetine

Sertraline

Citalopram

Escitalopram

Fluoxetine

Fluvoxamine

Paroxetine

Sertraline

Citalopram

Escitalopram

SNRIsSNRIsSNRIsSNRIs

5HT and NE5HT and NEdysregulationdysregulation5HT and NE5HT and NEdysregulationdysregulation

NARIsNARIsNARIsNARIsSSRIsSSRIsSSRIsSSRIs

AmitritptylineClomipramine

AmitritptylineClomipramine

TCAsTCAsTCAsTCAs NaSSAsNaSSAsNaSSAsNaSSAsMirtazapineMirtazapine

La scelta dello psicofarmaco:La scelta dello psicofarmaco:la priorità della tollerabilitàla priorità della tollerabilità

pazientepaziente

farmacofarmaco

aspetti cliniciaspetti clinici

aspetti dinamici e cineticiaspetti dinamici e cinetici

Aspetti clinici

•• Problemi correlati ai differenti oncotipiProblemi correlati ai differenti oncotipi–– tumori intestinali tumori intestinali e e velocità di transito velocità di transito

–– tumori mammari tumori mammari e e stimolazione di stimolazione di PRL PRL

•• Problemi correlati alla fase di decorsoProblemi correlati alla fase di decorso–– gerarchia sintomatologica gerarchia sintomatologica

•• Problemi correlati alle polifarmacoterapieProblemi correlati alle polifarmacoterapie–– sinergia di collateralitàsinergia di collateralità

•• Problemi di Problemi di clusters clusters sintomatologicisintomatologici–– depressione depressione e e doloredolore

–– depressione ed asteniadepressione ed astenia

–– depressione ed iporessiadepressione ed iporessia

Aspetti farmacologici

•• Problemi farmacodinamiciProblemi farmacodinamici–– azione neurotrasmettitorialeazione neurotrasmettitoriale

–– azione recettorialeazione recettoriale

–– azione ormonaleazione ormonale

–– azione peptidergica azione peptidergica

–– interazioni competitiinterazioni competitiveve

•• Problemi farmacocineticiProblemi farmacocinetici–– collateralità ed effetto piccocollateralità ed effetto picco

–– collateralitàcollateralità ee livelli plasmaticilivelli plasmatici

–– interazioni metabolicheinterazioni metaboliche

Antidepressivi Antidepressivi

in oncologiain oncologia

Antidepressivi Antidepressivi

in oncologiain oncologia es. vantaggies. vantaggies. vantaggies. vantaggi es. limities. limities. limities. limiti

TCATCA az.antalgicaaz.antalgica az. anticolinergicaaz. anticolinergica

MianserinaMianserina az.antalgicaaz.antalgica leucopenia, sedazioneleucopenia, sedazione

TrazodoneTrazodone az. antalgicaaz. antalgica ipotensioneipotensione

SSRISSRI az.antalgicaaz.antalgica collat. GE, iporessiacollat. GE, iporessia

NSRINSRI az. antalgicaaz. antalgica collat. GEcollat. GE

NaSSANaSSA az.antinauseaaz.antinausea astenia, sedazioneastenia, sedazione

NARINARI az. socializzanteaz. socializzante attivazione, ritenzioneattivazione, ritenzione

Benzam.sost.Benzam.sost. az.cenestesicaaz.cenestesica incremento PRLincremento PRL

SAMeSAMe trofismo mucosetrofismo mucose ev > osev > os

*p<0.01, sertraline vs paroxetine

p<0.05, fluoxetine vs paroxetine

Weight GainWeight Gain

in Depressed in Depressed Outpatients Randomized Outpatients Randomized toto Fluoxetine, Sertraline or Fluoxetine, Sertraline or Paroxetine Paroxetine

for 26for 26--32 weeks32 weeks

D2D2

D2DD22

amisulpride

levosulpiride

limbicolimbico

az. antidepressivaaz. antidepressivacontrollo visceralecontrollo viscerale

tubero tubero infundibolareinfundibolare

incremento incremento PRLPRL

stimolazione DAstimolazione DA

blocco DAblocco DA

SAMe in Oncologia SAMe in Oncologia SAMe in Oncologia

La Ciura et al.La La CiuraCiura et al.et al.

ASCO 1995 & AIOM 1999ASCO 1995 & AIOM 1999ASCO 1995 & AIOM 1999

tossicità tossicità chemioterapicichemioterapici

danno danno di paretedi parete

diarreadiarrea

CrCr51 51 EDTAEDTAin urinein urine

alterata alterata permeabilitàpermeabilità

in 2 in 2 pts pts viraggio ipomaniacaleviraggio ipomaniacalein 1 pt riduzione analgesici per 20 in 1 pt riduzione analgesici per 20 gggg

SAMeSAMe

2 g2 g

Formulazione Formulazione farmaceuticafarmaceutica

via parenterale:TCA : clomipraminaSARI: trazodoneSSRI : citalopramBZM : levosulpiride, tiaprideatipici : SAMe

via parenterale:via parenterale:TCA : TCA : clomipraminaclomipraminaSARISARI : trazodone: trazodoneSSRISSRI : citalopram: citalopramBZM BZM : levosulpiride, tiapride: levosulpiride, tiaprideatipiciatipici : SAMe: SAMe

Formulazione Formulazione farmaceuticafarmaceutica

via parenterale:TCA : clomipraminaSARI: trazodoneSSRI : citalopramBZM : levosulpiride, tiaprideatipici : SAMe

via parenterale:via parenterale:TCA : TCA : clomipraminaclomipraminaSARISARI : trazodone: trazodoneSSRISSRI : citalopram: citalopramBZM BZM : levosulpiride, tiapride: levosulpiride, tiaprideatipiciatipici : SAMe: SAMe

aa2 2

autorecettoreautorecettore

cellulacellulaNANA

neurone NA neurone NA presinapticopresinaptico

a1

cellulacellula5HT5HT

neurone 5HT neurone 5HT postsinapticopostsinaptico

aa2 2

autorecettoreautorecettore

aa2 2

eterorecettoreeterorecettore

5HT5HT1 1 5HT5HT2 2 5HT35HT3

NaSSA:NaSSA:mirtazapinamirtazapina

HH11

--22

H1H1

NRINRISRISRI

--11MM11

Antidepressivi Antidepressivi triciclicitriciclici

VertigineVertigineIpotensione ortostaticaIpotensione ortostaticaProblemi eiaculatoriProblemi eiaculatori

Aumento ponderaleAumento ponderaleSonnolenzaSonnolenzaVertiginiVertigini

Secchezza delle fauci, stipsiSecchezza delle fauci, stipsiritenzione urinaria ritenzione urinaria visione offuscata,visione offuscata,tachicardia,tachicardia,disturbi cognitividisturbi cognitivi

Stabilizzazione della Stabilizzazione della membranamembranaDisturbi del ritmo cardiacoDisturbi del ritmo cardiaco

Effetti complessi:Effetti complessi:tremore, riduzione soglia convulsiva, tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale(mioclono, epilessia) viraggio maniacale

EFFETTI EFFETTI ANTIDEPRESSIVO ANTIDEPRESSIVO ED ANTALGICOED ANTALGICO

TCATCA

meccanismi antalgicimeccanismi antalgici

SSRI secondary properties

paroxetineparoxetine

CYP2D6

CYP2D6

NOSNOS

NRINRI

MM--AChACh

SRISRIsertralinesertraline

DRIDRI

sigma

SRISRI

fluvoxaminefluvoxamine

sigma

sigma

CYP3A4

CYP3A4CYP1A2

CYP1A2

SRISRI

fluoxetinefluoxetine SRISRI

CYP2D6

CYP2D6CYP3A4

CYP3A4

NRINRI

5HT5HT22

HH11

citalopramcitalopram SRISRI

escitalopramescitalopram SRISRI

Antidepressivi Antidepressivi

in oncologiain oncologia

Antidepressivi Antidepressivi

in oncologiain oncologia es. vantaggies. vantaggies. vantaggies. vantaggi es. limities. limities. limities. limiti

TCATCA az.antalgicaaz.antalgica az. anticolinergicaaz. anticolinergica

TrazodoneTrazodone az. antalgicaaz. antalgica ipotensioneipotensione

SSRISSRI az.antalgicaaz.antalgica collat. GE, iporessiacollat. GE, iporessia

NSRINSRI az. antalgicaaz. antalgica collat. GE, attivazionecollat. GE, attivazione

NaSSANaSSA az.antinauseaaz.antinausea astenia, sedazioneastenia, sedazione

NARINARI az. socializzanteaz. socializzante attivazione, ritenzioneattivazione, ritenzione

Benzam.sost.Benzam.sost. az.cenestesicaaz.cenestesica incremento PRLincremento PRL

SAMeSAMe trofismo mucosetrofismo mucose ev > osev > os

Formulazione Formulazione farmaceuticafarmaceutica

via parenterale:TCA : clomipraminaSARI: trazodoneSSRI : citalopramBZM : levosulpiride, tiaprideatipici : SAMe

via parenterale:via parenterale:TCA : TCA : clomipraminaclomipraminaSARISARI : trazodone: trazodoneSSRISSRI : citalopram: citalopramBZM BZM : levosulpiride, tiapride: levosulpiride, tiaprideatipiciatipici : SAMe: SAMe

Formulazione Formulazione farmaceuticafarmaceutica

via parenterale:TCA : clomipraminaSARI: trazodoneSSRI : citalopramBZM : levosulpiride, tiaprideatipici : SAMe

via parenterale:via parenterale:TCA : TCA : clomipraminaclomipraminaSARISARI : trazodone: trazodoneSSRISSRI : citalopram: citalopramBZM BZM : levosulpiride, tiapride: levosulpiride, tiaprideatipiciatipici : SAMe: SAMe

aa2 2

autorecettoreautorecettore

cellulacellulaNANA

neurone NA neurone NA presinapticopresinaptico

a1

cellulacellula5HT5HT

neurone 5HT neurone 5HT postsinapticopostsinaptico

aa2 2

autorecettoreautorecettore

aa2 2

eterorecettoreeterorecettore

5HT5HT1 1 5HT5HT2 2 5HT35HT3

NaSSA:NaSSA:mirtazapinamirtazapina

HH11

--22

H1H1

NRINRISRISRI

--11MM11

Antidepressivi Antidepressivi triciclicitriciclici

VertigineVertigineIpotensione ortostaticaIpotensione ortostaticaProblemi eiaculatoriProblemi eiaculatori

Aumento ponderaleAumento ponderaleSonnolenzaSonnolenzaVertiginiVertigini

Secchezza delle fauci, stipsiSecchezza delle fauci, stipsiritenzione urinaria ritenzione urinaria visione offuscata,visione offuscata,tachicardia,tachicardia,disturbi cognitividisturbi cognitivi

Stabilizzazione della Stabilizzazione della membranamembranaDisturbi del ritmo cardiacoDisturbi del ritmo cardiaco

Effetti complessi:Effetti complessi:tremore, riduzione soglia convulsiva, tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale(mioclono, epilessia) viraggio maniacale

EFFETTI EFFETTI ANTIDEPRESSIVO ANTIDEPRESSIVO ED ANTALGICOED ANTALGICO

TCATCA

meccanismi antalgicimeccanismi antalgici

SSRI secondary properties

paroxetineparoxetine

CYP2D6

CYP2D6

NOSNOS

NRINRI

MM--AChACh

SRISRIsertralinesertraline

DRIDRI

sigma

SRISRI

fluvoxaminefluvoxamine

sigma

sigma

CYP3A4

CYP3A4CYP1A2

CYP1A2

SRISRI

fluoxetinefluoxetine SRISRI

CYP2D6

CYP2D6CYP3A4

CYP3A4

NRINRI

5HT5HT22

HH11

citalopramcitalopram SRISRI

escitalopramescitalopram SRISRI

Antidepressivi Antidepressivi e dolore e dolore

Mondo 1 : Mondo 1 : eventi fisicieventi fisiciMondo 1 : Mondo 1 :

eventi fisicieventi fisici

Tiengo,1992; mod.Tiengo,1992; mod.Tiengo,1992; mod.Tiengo,1992; mod.

nocicezionenocicezionenocicezionenocicezione

gate controlgate controlgate controlgate controldoloredoloredoloredolore

doloredoloredoloredolore

Mondo 2 : Mondo 2 : eventi emotivi e cognitivieventi emotivi e cognitiviMondo 2 : Mondo 2 : eventi emotivi e cognitivieventi emotivi e cognitivi

filtro mentalefiltro mentalefiltro mentalefiltro mentale

variabilità interindividuale nella percezione del dolore variabilità interindividuale nella percezione del dolore (Coghill et al., 2003)

alta sensibilità : > attivazione cingolo anteriore

e cortex somato-sensoriale

alta sensibilità : > attivazione cingolo anteriore

e cortex somato-sensoriale

(Coghill et al., 2003)

ReceptorReceptor

reuptake inhibitionreuptake inhibition

Effects of antidepressants Effects of antidepressants after acute and chronic after acute and chronic administrationadministration

down regulationdown regulation

- first antalgic effect can be indipendent from antidepressant activity

- first antalgic effect is reached with low doses

- first antalgic effect demonstrates a rapid onset

- later antalgic effect is also related to mood improvement

0 50 100

disperaz.

ansia

combatt.

negaz.

fatalismo

T0

T1

Dolore

0

10

20

30

40

50

60

70

80

T0T1

QUIDQUIDMini-MACMini-MAC

Coping

Levine e Levine e GordonGordon

Levine e Levine e GordonGordon

Benedetti et Benedetti et al.al.

Benedetti et Benedetti et al.al.Benedetti et al.Benedetti et al.Benedetti et al.Benedetti et al.

effetti collaterali di effetti collaterali di depressione respiratoria depressione respiratoria

effetti collaterali di effetti collaterali di depressione respiratoria depressione respiratoria

naloxonenaloxonenaloxonenaloxone

blocco effetto placeboblocco effetto placeboblocco effetto placeboblocco effetto placebo

blocco recettori CCKblocco recettori CCKblocco recettori CCKblocco recettori CCK

potenziamento analgesia da placebopotenziamento analgesia da placebopotenziamento analgesia da placebopotenziamento analgesia da placebo

neurobiologia neurobiologia dell’analgesia da dell’analgesia da

placeboplacebo

neurobiologia neurobiologia dell’analgesia da dell’analgesia da

placeboplaceboNature,1984Nature,1984Nature,1984Nature,1984

Pain,1997Pain,1997Pain,1997Pain,1997Pain,1998Pain,1998Pain,1998Pain,1998

Effetto non Effetto non farmacologico di un farmacologico di un

farmaco farmaco

Gorgia di Leontini(Elogio di Elena)

“ “ La parola è un gran dominatore...La parola è un gran dominatore...riesce infatti a calmare la paura,riesce infatti a calmare la paura,

ad eliminare il dolore...ad eliminare il dolore...C’è, tra la potenza della parola e la funzione dell’animaC’è, tra la potenza della parola e la funzione dell’anima

lo stesso rapportolo stesso rapportoche tra l’azione dei farmaci e le funzioni del corpo”che tra l’azione dei farmaci e le funzioni del corpo”