OBESITA'Secondo l’OMS, l'obesità è l'"epidemia" non infettiva di piùvaste proporzioni del terzo millennio. L'obesità e il sovrappesointeressano 2,3 miliardi di persone nel mondo e l'obesità da sola650 milioni di persone al di sopra dei 18 anni

L'obesità è definita sulla base dell'INDICE DI MASSA CORPOREA o BMI (Body Mass Index)

massa corporea in: peso (kg)/quadrato dell'altezza (metri)

se BMI è maggiore di 25 si parla di sovrappesose BMI è maggiore di 30 si parla di obesità

OBESITA'

Il BMI dipende dal bilancioenergetico: Se l'apporto calorico supera ilconsumo energetico, sidetermina un valoreeccessivamente grande di BMI

Un eccessi di tessuto adiposo, in particolare quello intra-addominale o viscerale, rilascia maggiori quantità di acidi grassiliberi (FFA) e citochine pro-infiammatorie che causano

⭕ insulino-resistenza: l'obesità è il più importante fattore di rischio per lo sviluppo del DM2⭕ alterazioni del metabolismo lipidico⭕ disfunzioni dell'endotelio⭕ effetti protrombotici e proaterosclerotici: Aumenta il rischio di malattie cardiovascolari e ipertensione

OBESITA' COME FATTORE DI RISCHIO

L'obesità predispone allo sviluppo di sindrome metabolica, neoplasie, apnea ostruttiva durante il sonno, alterazioni muscolo-scheletriche, infertilità e depressione

IctusCataratta

Malattia coronaricaDiabete tipo 2DislipidemieIpertensione

Neoplasie

Flebiti

Malattie polmonari

Steatosi epaticaCirrosi

Patologie vescicali

Patologie ginecologiche

OsteoartitiFlebiti

Gotta

COMPLICAZIONI COLLEGATE ALL'OBESITÀ

Fisiopatologia dell'obesità

Ogni individuo ha un proprio set-point di grasso corporeo geneticamentedeterminato regolato strettamente grazie ad un complesso meccanismoomeostatico

L'obesità si manifesta quando il meccanismo omeostatico viene alterato, assieme alla presenza di altri fattori come eccessiva introduzione di cibo, scarsa attività fisica, fattori sociali, culturali e psicologici

La componente genetica influenza le variazioni di peso dal 40 al 70%L'obesità monogenetica è rara (topi ob)

Fisiopatologia dell'obesitàIn condizioni fisiologiche, due ormoni stimolano la spesa di energia e diminuiscono l'apporto di cibo (segnali di energiasufficiente) a lungo termine: insulina e leptina(dal greco leptos, magro)

Una diminuzione dei livelli di insulina e leptina determinanoriduzione del dispendio energetico e aumentano l'apporto di cibo

Questi effetti sono mediatidalla stimolazione di recettori espressi a livellodel Sistema NervosoCentrale

La resistenza alla leptinasembra essere unacaratteristica dell'obesità

Topo ob/ob

Topo +/+

Fisiopatologia dell'obesità:i topi ob/ob non producono LEPTINA

ob/ob +/+ +/+ +/+

Magro

Magro

ObesoRiduzione apporto di cibo

Ridotta insulinemiaRidotta glicemia

Normale insulinemiaNormale glicemia

Nessun cambiamento

db/db +/+

+/+

+/+

Magro

ob/ob

DiabeteAumento peso corporeoAumento massa adiposa

Ridotto apporto di ciboRidotta insulinemiaRidotta glicemiaMorte per consunzione

Fisiopatologia dell'obesità:i topi db/db* non hanno i RECETTORI della leptina

db/db

Diabete

ObesoRidotto apporto di ciboRidotta insulinemiaRidotta glicemiaRiduzione della massa adiposaMorte per consunzione

Aumento peso corporeoAumento massa adiposa ob/ob non

producono LEPTINA

* db/db:modello di DM2

La LEPTINA è il principale controllore omeostaticodel set point della massa grassa

Peso stabile

Riduzione del grasso corporeo

Aumento del grasso corporeo

Obesità

introduzione di cibo=

spesa energetica

> introduzione di cibo

< spesa energetica

< introduzione di cibo

> spesa energetica

introduzione di cibo =

spesa energetica

Leptina

Leptina

Leptina

Leptina

LEPTINA: segnale di energia sufficenteLa leptina ė un peptide prodotto del gene ob, rilasciato quasi esclusivamente dal tessuto adiposo

Agisce tramite i propri recettori ad attività tirosino-chinasica intrinseca espressi in un gruppo di neuroni a livello del Nucleo Arcuato dell'ipotalamo determinando:

⭕ riduzione dell'apporto di cibo e della massa grassa⭕ aumento della spesa energetica

Il segnale della leptina sinergizza con quello dell'insulina

La mancanza congenita di leptina nell'uomo (rara) causa obesità reversibilecon terapia sostitutiva con leptina

NUCLEO ARCUATO

DELL'IPOTALAMO

ANORESSIGENI(SAZIETÀ)

ORESSIGENI(APPETITO)

INSULINALEPTINA

POMCCART

NPYAgRP

Pancreas

Il nucleo arcuato dell'ipotalamo contienedue popolazioni di neuroni:

+-

Tessuto adiposo

ANORESSIGENI(SAZIETÀ)

ORESSIGENI(APPETITO)

INSULINALEPTINA

POMCCART

NPYAgRP

Pancreas

Il nucleo arcuato dell'ipotalamo contienedue popolazioni di neuroni:

+-

Tessuto adiposo

I neuroni oressigeni sintetizzanoe rilasciano⭕ Neuropeptide Y (NPY)⭕ agouti related protein (AgRP)

La leptina diminuisce la sintesi di NPY e AgRP nei neuronianoressizzanti

I neuroni anoressigeni che esprimono⭕ pro-opio-melanocortina (POMC)⭕ cocaine e amphetamine related transcript (CART)sintetizzano e rilascianomelanocortina (MCH) e altritrasmettitori

La leptina aumenta la sintesi di MSH nei neuroni POMC

Neuroni POMC: Aumenta la sintesi di a-MSH (↑ SAZIETÀ)

IL RECETTORE DELLA LEPTINA:meccanismo di trasduzione del segnale

(leptina e insulina)

Neuroni NPY/AgRPDiminuisce la sintesi di NPY e ArRP(↓ APPETITO)

SEGNALE DI SAZIETÀ

ORESSIGENI(APPETITO) POMC

CART

NPYAgRP

Neuroni di 2' ordine

NPV DELL'IPOTALAMO

Dal nucleo arcuato i neuroni oressigeni e a anoressigeni siproiettano al nucleo paraventricolare (NPV) dell'ipotalamoregolando la spesa energetica, la risposta simpatica e la termoregolazione

ANORESSIGENI(SAZIETÀ)

Neuroni di 1' ordine

Negli individui normo-peso, la concentrazione plasmatica di leptina è strettamente correlata alla massa di tessuto adiposo: ⬇ durante il digiuno e ⬆ dopo introito calorico

⭕ Riduzioni della massa adiposa correlano con la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di leptina e dell'insulino-resistenza⭕ Negli individui obesi i livelli circolanti di leptina sono elevati ed associati a resistenza alla leptina stessa (come nel DM2!)

LEPTINA

Il recettore della leptina è espresso anche a livello delle gonadi ed è coinvolto nella⭕ maturazione sessuale e riproduzioneLa deprivazione da cibo sopprime l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (anoressia, digiuno prolungato)

Peptidi di origine gastrica:

GRELINA

l'unico ormone rilasciatodurante il digiuno e chestimola l'assunzione di

cibo

Altri peptidi fungono da segnali a breve termine di appetito/sazietà (pasto per pasto)

Peptidi di origine intestinale:

PEPTIDE YYGLP-1

OSSINTOMODULINACOLECISTOCHININA

Peptidi di origine pancreatica:

POLIPEPTIDE PANCREATICOAMILINA

LEPTINA (tessuto adiposo) e INSULINA (pancreas) fungono da segnali a lungo termine della riserva energetica

IPOTALAMO(NPV)

TRONCOENCEFALICO

(NTS)

AFFERENZE VAGALI

Durante il pasto le fibre vagaliafferenti e quelle dell'area postrema(AP) sono stimolateda stimoli meccanici, chimici (nutrienti) e ormonali.Queste fibre raggiungono il nucleo del tratto solitario (NTS) nel tronco encefalico.Dal NTS partono efferenze vagali per la modulazione delle funzioni digestive e afferenze verso il nucleo arcuato e l'ipotalamo, il sensore del bilancio energetico

NEURONI ORESSIGENI(APPETITO)

GRELINA

NPYAgRP

When your stomach is growling it's making ghrelinAumento

dell'assunzione di cibo

+

L'unico ormone intestinale noto con attività di stimolazione dell'appetito: la sua secrezione correla con l'insorgenza dello stimolo della fame

I livelli di grelina aumentano prima del pasto (iniziatore del pasto) e diminuiscono in relazione alla quantità delle calorie introdotteGrelina

GPCRPeptide secreto dalle ghiandole ossintiche dellostomaco, stimola i propri recettori espressi sui neuroni oressigeni aumentandone l'eccitabilità e ilrilascio di NPY (aumento dei segnali di appetito)

NPY agisce anche sui neuroni anoressigeniriducendone l'attività (riduzione dei segnali di sazietà)

In individui normopeso i livelli plasmatici di grelina correlani inversamente con il peso corporeo (maggiori i livelli di grelina, minore il peso corporeo)

In individui obesi la riduzione post-prandiale dei livelli di grelina è ridotta

In individui a dieta la perdita di peso correla con l'aumento dei livelli di grelina (potrebbe vanificare il tentativo di restrizione calorica: insuccesso delle diete?)

GRELINA

GRELINA: potenziale farmacologico

In volontari normopeso, l'infusione di grelina aumenta l'apporto calorico (aumento dell'espressione e del rilascio di NPY e AgRP)Allo studio inibitori della GOAT (per l'attività recettoriale della Grelina è necessario l'inserimento di un gruppo octanoilico: unico esempio)

Ghrelin O-acyltransferasi

(GOAT)

⬇ della secrezione di insulina

⬆ della attività peristaltica

⬆ della velocità di svuotamento dello

stomaco

GRELINA: effetti centrali e periferici

Stimolazione vagale e feedback indiretto dal SNC

Effetti diretti nel SNC

IL SISTEMA NPY è un sistema multirecettoriale/multiligando che nell'uomo comprende quattro recettori GPCR (Y1, Y2, Y4 e Y5) e tre agonisti (NPY, PYY, PP) che attivano questi recettori con differente affinità

IL PP FA PARTE DEL SISTEMA NEUROPEPTIDE Y (NPY)

Il PP agisce tramite i recettori Y4 espressi nell'area postrema (AP) del tronco cerebrale e nel NPV

Peptidi di origine pancreatica:1. POLIPEPTIDE PANCREATICO (PP)

Secreto dalle cellule PP delle isole pancreatiche del Langerhans dopo ingestione di cibo per stimolazione vagale in proporzione allecalorie ingerite

Agisce principalmente a livello dell'ipotalamo (NPV) ed è un segnale di sazietà:⭕ promuove la soppressione dell'appetito⭕ aumenta la spesa energetica⭕ riduce lo svuotamento gastrico

POLIPEPTIDE PANCREATICO (PP)

Potenziale farmacologico

Degradato da DPP-IV (T1/2 di 6-7 min)Inibitori della DPP-IV (Sitagliptin) aumentano il periodo di soppressione dell'appetito per aumento del T1/2

L'amilina (islet amyloid polypeptide, IAPP) è un peptide

rilasciato dalle cellule β del pancreas con l'insulina in seguito

all'ingestione di cibo ed è un segnale di sazietà (Nei pazienti

DM1, I livelli di amilina sono scarsi o assenti)

L'amilina inibisce il rilascio di glucagone in sinergia con

l'insulina e rallenta lo svuotamento gastrico, con conseguente

riduzione dell'assunzione di cibo

L'amilina agisce tramite recettori espressi nell'AP e nel NTS

(non è stato identificato un recettore specifico dell'amilina e gli

effetti sembrano mediati dal recettore della calcitonina)

Peptidi di origine pancreatica:

2. AMILINA

AMILINA: potenziale farmacologico

Un analogo stabile dell'amilina non-amilogenico somministrabileper via sottocutanea, pramlintide, è autorizzato dalla FDA come terapia aggiuntiva all'insulina nel trattamento di DM1 e DM2 e determina perdita di peso

Assieme al PP e NPY, appartiene alla famiglia NPY

PYY è prodotto dalle cellule L intestinali (ileo terminale e colon) in proporzione alle calorie ingerite ed è un potente segnale di sazietà

Attiva i recettori presinaptici Y2 nel ARC, determinando inibizione dei neuroni oressigeni

PYY stimola l'assorbimento intestinale di fluidi ed elettroliti, riduce la secrezione gastrica e intestinale e rallenta lo svuotamento gastrico

Potenziale farmacologico

In individui sani o obesi, l'infusione di PYY riduce l'appetito e l'assunzione di cibo L'effetto avverso più comune è la nausea (passaggio da una piacevole sensazione di pienezza fino alla nausea)

Peptidi di origine intestinale:PEPTIDE TIROSINA TIROSINA (PYY)

Secreto dalle cellule intestinali L assieme a PYY e ossintomodulina (OXM) in fase post-prandiale

Assieme a OXM e il peptide glucosio-dipendente insulinotropico (GIP) fa parte del sistema delle incretine che stimolano il rilascio post-prandiale di insulina

Gli effetti regolatori sono mediati sia da afferenze vagali, sia dalla stimolazione dei recettori espressi nel ARC e PVN

Peptidi di origine intestinale:Peptide glucagone-simile 1 (GLP-1)

Analoghi del GLP-1: potenziale farmacologico

Exenatide: agonista a lunga durata d'azione, è impiegato come terapia aggiuntiva nel DM2 e oltre a migliorare il controllo glicemico determina perdita di peso

Liraglutide: agonista a lunga durata d'azione grazie alla catena di acidi grassi che favorisce il legame alle albumine

Somministrazione sottocutanea 1/settimana

Semaglutide: agonista a lunga durata d'azionesomministrabile per via orale(FDA settembre 2019)

In Italia per trattamento di DM2 e sottoposto a monitoraggio addizionale

Analoghi del GLP-1: potenziale farmacologico

Polipetide derivante dal preproglucagone e rilasciato dalle cellule L del colon in proporzione alle calorie ingerite, con un potente effetto anoressigeno

Gli effetti gasto-intestinali comprendono inibizione della secrezione gastrica, dello svuotamento gastrico e della secrezione esocrina pancreatica

Non sono stati individuati recettori specifici: gli effetti sembrano mediati dal recettore del GLP-1. Rispetto al GPL-1, ha minor effetto incretinico ma uguale capacità di ridurre l'apporto di cibo

Peptidi di origine intestinale: OSSINTOMODULINA (OXM)

Peptide intestinale secreto dalle cellule I nel duodeno e nel digiuno, è stato il primo per il quale è stata dimostrata la capacità di regolare l'appetito, promuovendo attraverso il vago il termine anticipato del pasto

Agisce tramite recettori accoppiati a proteine G denominati CCK-A e CCK-B, di cui il CCK-A espresso a livello del piloro e nelle afferente vagali media la sensazione di sazietà

Peptidi di origine intestinale: COLECISTOCHININA (CCK)

TRATTAMENTO DELL'OBESITA'

CAMBIAMENTO DELLO STILE DI VITA

Restrizione caloricaCambiamento di dietaEsercizio fisico

Effetti visibili dopo mesiRaramente risultati a lungo termine

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELL'OBESITÀIntervento su circuiti neuronali coinvolti nella regolazione dell'assunzione del cibo e della spesa energetica:

⭕ sistema serotoninergico⭕ sistema adrenergico⭕ sistema dopaminergico

Sistema serotoninergico

Coinvolto nell'indurre sazietà (satiety e satiation) tramite

⭕ recettori 5-HT2c espressi sui neuroni POMC

⭕ recettori 5-HT1b espressi sui neuroni NPY/AgRP con

iperpolarizzazione e disinibizione dei neuroni POMC

⭕ recettori 5-HT3 espressi nel NTS

5-HT2c

5-HT1b

SIBUTRAMINA - FENFLURAMINAinibitori del trasporto vescicolare

delle monoamine VMAT2 e

dell'uptake di serotonina

Effetti avversi: ipertensione,

valvulopatie, infarto del miocardio

Ritirati dal commercio (2010 - 1997)

LORCASERINAagonista dei recettori 5-HT2c

LORCASERINA

Agonista selettivo dei recettori 5-HT2c (espressi nel SNC e non a livellocardiaco)Introdotto nel 2012 (USA only)Effetti avversi: sonnolenza, insonnia, mal di testa

Sistema noradrenergicoCoinvolto nella riduzione dell'assunzione di cibo tramite⭕ recettori a1- e b-adrenergici espressi nel NPV dell'ipotalamo⭕ recettori b3-adrenergici espressi negli adipociti

Composti simil-amfetaminici (aumentato rilascio di noradrenalina):

Fentermina - Dietilpropione - Fendimetrazina (Introdotti dal 1959)Effetti avversi: ipertensione, dipendenza e abuso

Sistema dopaminergico

L'assunzione di cibo determina rilascio di dopamina nei circuiti dellagratificazione (la stimolazione dei recettori D1 striatali aumental'assunzione di cibo palatabile)

Quindi la dopamina sembra più coinvolta nella regolazione del comportamento della ricerca e assunzione del cibo piuttosto che nellaregolazione del peso corporeo

TRATTAMENTO DELL'OBESITA' AGENTI CENTRALI

FENTERMINA Inibitore NAT, attiva i neuroni POMC - per trattamenti a breve termine

FENTERMINA + TOPIRAMATO (anti-convulsivante: blocco di canali voltaggio-dipendenti, potenziamento dell'azione del GABA, e inibizione recettori AMPA) (QNEXA - QSYMIA)Introdotto nel 2012 USAEffetti avversi: sonnolenza, insonnia, mal di testa

LORCASERINAAgonista selettivo dei recettori 5-HT2c

LIRAGLUTIDEincretino-mimetico (riduzione dell'appetito)

NALTREXONE (antagonista recettori MOR degli oppioidi) + BUPROPIONE (antidepressivo, inibitore NAT e DAT)

naltrexone blocca i recettori MOR

bupropione stimola i neuroni POMC

Riduzione dell’appetito aumento della spesa

energeticaa-MSH stimola i

neuroni ipotalamicib-endorfina inibisce

i neuroni POMC

Associazione NALTREXONE + BUPROPIONE:Meccanismo d’azione

TRATTAMENTO DELL'OBESITA' AGENTI PERIFERICI

ORLISTAT -CELISTATLegame irreversibile alle lipasi intestinali che idrolizzano i trigliceridi a FFA con riduzione dei grassi assorbiti di circa il 30%Efficacia: riduzione di 3 kg/anno

Effetti avversi: disturbi gasto-intestinali, urgenza alla defecazione

TRATTAMENTO DELL'OBESITA'

FARMACI RITIRATI DAL COMMERCIORIMONABANT: antagonista dei recettori CB1 degliendocannabinoidiEffetti avversi: depressione, tendenze al suicidio: ritirato nel 2009

TROGLITAZONE: agonista dei recettori PPAR-gEffetti avversi: necrosi epatica (ritirato?)

FARMACI IN FASE CLINICA DI STUDIOEMPATIC: bupropione (inibitore NAT e DAT) e zonisamide(anticonvulsivante)Effetti avversi: nausea, insonnia, mal di testa, ansia

TESOFENSINA: inibitore DAT, NAT e SERTEffetti avversi: depressione, possibili effetti cardiovascolari

RM-493: agonista selettivo dei recettori MC4

TRATTAMENTO DELL'OBESITA' IN ITALIA

ORLISTAT Xenical: 120 mg x 3 volte/dieAlli (OTC): 60 mg

MYSYMBABupropione + Naltrexone

Sottoposto a monitoraggio addizionaleEffetti avversi: suicidio - convulsioni

TRATTAMENTO DELL'OBESITA' IN ITALIA

OFF-LABEL

Fluoxetina, Sertralina (SSRI)MetforminaBupropione (inibizione NAT e DAT)Topiramato, ZonisamideExenatideInibitori della DPP-IV

AntidepressiviIpoglicemizzante oraleAntidepressivoAnticonvulsivantiIncretino-mimeticoIpoglicemizzanti orali

XULTOPHYInsulina Deglutec + liraglutide

TRATTAMENTO DELL'OBESITA'

TERAPIA CHIRURGICA

attualmente la più efficace

Effetti quasi immediati sui livelli di GLP-1 e sull'insulino-resistenza

Efficacia: perdita del 20-30% del peso

Effetti avversi: costosa, spesso irreversibile, 1% di mortalità

PREVENZIONE

A causa della scarsacompliance dellaterapia e delle suecomplicanze, la prevenzionerappresenta ilpresidio fondamentale neltrattamentodell'obesità e delle patologie ad essa correlate