Nuove linee guida nel bambino ESPGHAN 2012

Sergio Amarri

Pediatria Azienda Ospedaliera Santa Maria Nuova Reggio Emilia

European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and

Nutrition (società europea di gastroenterologia, epatologia e

nutrizione pediatrica) Guidelines for the diagnosis of Coeliac Disease

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition

2012; 54: 136-160

Definizione di celiaca

• Patologia intestinale glutine-sensibile in individui geneticamente predisposti

Attuale (precedente) definizione basata su:

• Presenza di lesioni intestinali

• Lesioni e sintomi causati dal glutine

• Predisposizione genetica

• (sierologia non inclusa nella definizione)

La celiachia come patologia intestinale glutine - sensibile

ESPGHAN 1969Diagnosi basata su:

1. Mucosa digiunale alterata a dieta con glutine

2. Osservazione di un netto miglioramento a dieta senza glutine

3. Ripresa del danno mucosale dopo challenge con glutine

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“Vecchio” Protocollo ESPGAN

1° biopsiaa dieta CONglutine

2° biopsiadopo un annodi dieta SENZAglutine

3° biopsiadopo alcuni mesidi dieta CONglutine (challenge)

Criteri ESPGHAN per la diagnosi di malattia celiaca 1990

Criteri necessari:1. Istologia tipica (atrofia villi e iperplasia

cripte)2. Risposta clinica e sierologica alla dieta

senza glutineDi aiuto:

1. Anamnesi e sintomi compatibili con celiachia

2. Sierologia positiva

Acquisizioni ultimi anni

• Malattia celiaca come malattia multi-sistemica (autoimmune)

• Aumento delle informazioni sulla genetica e sulle strette connessioni con il sistema HLA

• Transglutaminasi tissutale riconosciuto come principale antigene associato alla celiachia

Altre acquisizioni

• Alta specificità test sierologici e correlazione tra titolo anticorpi anti-transglutaminasi e gravità del quadro clinico

• Ampio spettro del danno istologico, fino alle lesioni minime e persino all’assenza di alterazioni

Definizione di celiachia La celiachia è una malattia immuno-

mediata sistemica indotta dalle prolamine del grano e di altri cereali tossici in soggetti geneticamente suscettibili, caratterizzata dalla presenza di una combinazione variabile di manifestazioni cliniche glutine-dipendenti, anticorpi specifici della celiachia, aplotipi HLA DQ2 e DQ8 e enteropatia

Forme di malattia celiacaTipica o atipica

Silente

Potenziale o latenteSie

rolo

gia

Pat

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Mu

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No

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Spettro celiachiaCeliachia sintomatica

• Segni e sintomi gastrointestinali ed extra-gastrointestinali

Celiachia silente• Anticorpi presenti, HLA e biopsia intestinale

compatibili con celiachia, nessun segno e sintomo tipico

Celiachia potenziale• Anticorpi presenti, HLA compatibile ma assenza di

danno intestinale. Con o senza sintomi, può anticipare una enteropatia

Danno intestinale

Enteropatia lieve grave

Cerchiamo la celiachia in bambini e adolescenti con:

• Sintomi classici• Sintomi così detti “atipici” o extra-

gastrointestinali• Malattie associate: diabete tipo 1,

tiroidite ed epatite auto-immune, deficit IgA, Sindromi di Down, Turner e Williams

• Parenti di 1° grado di celiaca/o

Genetica: HLA

• Rischio maggiore attribuito ai marcatori genetici HLA DQ2 e HLA DQ8

• E’ molto improbabile che soggetti negativi per questi geni siano celiaci

• Test HLA ha scarsa specificità per celiachia• HLA negatività in soggetti a rischio rende

molto improbabile la malattia, e quindi poco utile lo screening sierologico

HLA si raccomanda quindi:

• Tipizzazione HLA DQ2 e DQ8 nei casi di diagnosi incerta: risultato negativo = diagnosi improbabile

• Screening per celiachia nei gruppi a rischio (malattie associate e parenti) iniziando con tipizzazione per HLA DQ2 e DQ8

Gli anticorpi più specifici

• Anticorpo anti-transglutaminasi tissutale 2 (anti-TG2)

• Anticorpi anti-endomisio (EMA)• Anticorpi anti-peptidi della gliadina deamidati

(anti-DGP)

Necessario attento controllo qualità

Referti standardizzati e confrontabili

Attenzione a IgA totali, età, assunzione di glutine e eventuale impiego immunosoppressori

Sierologia: raccomandazioni

• Primo passo verso la diagnosi è la ricerca di anticorpi specifici

• Il test deve essere eseguito a dieta contenente glutine

• Come primo test anti-TG2 o EMA su sangue

• Sempre IgA totali e in caso di deficit dosare anticorpi di classe IgG

Sierologia raccomandazioni

• Kit rapido non sostituisce le prove di laboratorio, un risultato + o - al test rapido va comunque confermato

• Gli anticorpi di classe IgG o IgA anti-gliadina NON devono essere usati per la diagnosi di celiachia

• Test anti-DGP possono essere utilizzati nei bambini che sono negativi agli altri test, soprattutto se hanno < 2 anni

Correlazione sierologia/istologia

• La gravità della lesione istologica correla con i valori di anti-TG2 IgA

• anti-TG2 IgA specificità = 93% (92-95)

• EMA specificità 96% (94-98)

Con questi numeri la biopsia è ancora necessaria?

Biopsia: raccomandazioni

• La biopsia per istologia PUO’ essere omessa quando i soggetti sono:

• Sintomatici• anti-TG2 IgA alti (> x 10 valori normali),

confermati da positività EMA • HLA DQ2/8 positivi• Follow up a dieta senza glutine deve

mostrare miglioramento significativo dei sintomi e normalizzazione dei test sierologici

Diarrea Arresto del peso Addome globoso Pallore Ipotonia Vomito Anoressia Edemi Crisi celiaca

Sintomi meno tipici di celiachiaStipsi

Dolore addominale ricorrente

Vomito

Epatite

Anemia sideropenica

Artrite

Bassa statura

Pubertà ritardata

Stomatite aftosa

Difetti dello smalto dentario

Osteopenia/osteoporosi

Rachitismo

Alopecia

Dermatite erpetiforme

Biopsia raccomandazioni

• anti-TG2 IgA lievemente positivi e EMA negativi diagnosi meno probabile: necessaria biopsia

• Sintomi molto tipici e sierologia negativa: raccomandata comunque la biopsia

Mucosa con lieve danno intestinale

• Il solo reperto di linfocitosi intra-epiteliale, di mucosa non atrofica è poco specifico di celiachia. 10% è glutine dipendente

• Gamma/delta = maggior probabilità di celiachia

• Linfocitosi intra-epiteliale apice villi tipico celiachia

• Depositi intestinali di IgA anti-TG2 sono molto specifici per celiachia

Depositi intestinali di IgA anti-TG2JPGN 2008; 47: 436-442

Biopsia: raccomandazioni

• Anti - TG2 e EMA negatività = diagnosi molto improbabile

• Lesioni lievi (Marsh 1) vanno supportate con analisi addizionali (sierologia, HLA, conta linfociti intra-epiteliali, /, depositi intestinali IgA anti-TG) prima di arrivare ad una diagnosi di celiachia

Biopsia: raccomandazioni

• Biopsie tramite endoscopia• 4 biopsie in seconda e terza porzione

duodeno e una nel bulbo• Corretto orientamento mucosa• Referto deve includere: siti prelievi bioptici,

descrizione grado di orientamento, villi, cripte, rapporto villi/cripte, numero IEL, si raccomanda classificazione di Marsh Oberhuber

Biopsia: raccomandazioni

• NON è necessario controllare con seconda biopsia i pazienti a dieta senza glutine. Sintomi scomparsi e normalizzazione della sierologia sono sufficienti a conferma della diagnosi

• La mancata risposta clinica alla dieta implica attenta valutazione della compliance e ulteriori analisi, che possono includere altre biopsie

Challenge: raccomandazioni

• Non è obbligatorio, si riserva a circostanze particolari

• Indicato nei dubbi sulla diagnosi iniziale: soprattutto quando la sierologia era negativa all’esordio

• NON effettuarlo < 5-6 anni di età e durante la crescita puberale

• Va fatto sotto controllo medico, gastroenterologo pediatra

Challenge: raccomandazioni• Prima di un challenge assicurarsi di

avere istologia e HLA

• Dieta con glutine di almeno 15 gr/die

• Considerato positivo se sierologia diventa positiva, compaiono sintomi o ricade istologia

• Considerare concluso challenge se > 2 anni di dieta con glutine la sierologia e i sintomi non cambiano

Algoritmo per soggetto asintomatico

Algoritmo per paziente sintomatico

Conclusioni

• La diagnosi basata sulla biopsia si sposta verso una maggior valorizzazione di sierologia e genetica

• La biopsia non scompare, resta uno strumento fondamentale, ricco di informazioni, assolutamente necessario nei casi meno espliciti/classici

Cosa ci attende

• Periodo di implementazione e validazione clinica delle linee guida

• Standardizzazione sierologia

• Creazione di un punteggio (score) diagnostico e sua validazione

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012; 54: 136-160