Neuropatie diabetiche

G. Said

Le neuropatie diabetiche rappresentano attualmente la causa di neuropatia più frequente nel mondoindustrializzato e una complicanza invalidante e potenzialmente grave del diabete mellito. Un cattivocontrollo e la durata del diabete rappresentano i principali fattori di rischio. Il polimorfismo clinico dellaneuropatia diabetica è ben noto, ma la forma più frequente è la polineuropatia distale simmetrica, formasensitiva che si associa spesso a disturbi vegetativi più o meno gravi. I disturbi sensitivi possono rimanerelimitati ai piedi, a «calzino», o estendersi verso la parte prossimale degli arti secondo una distribuzionedetta «lunghezza-dipendente». Questa polineuropatia può accompagnarsi a fastidi o dolori distali orimanere perfettamente latente. In entrambi i casi è elevato il rischio di veder comparire disturbi trofici deipiedi, che devono essere prevenuti con un controllo rigoroso e l’educazione del paziente. Il secondo tipo dineuropatia è rappresentato, nei casi più frequenti, dalle patologie focali o multifocali, dalle paralisioculomotorie reversibili spontaneamente e dalla neuropatia prossimale degli arti inferiori, la classica«cruralgia». In quest’ultimo tipo di neuropatia sono stati recentemente messi in evidenza danni ischemicie infiammatori dei nervi colpiti. La fisiopatologia delle forme simmetriche sembra multifattoriale, con unruolo per l’iperglicemia, la carenza di insulina e le loro conseguenze metaboliche così come per l’ischemiaeventualmente legata alla microangiopatia.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Neuropatia diabetica lunghezza-dipendente; Disautonomia diabetica; Ipotensione ortostatica;Cruralgia; Dolori neuropatici; Osteoartropatie nervose; Mali perforanti

Struttura dell’articolo

¶ Introduzione 1

¶ Epidemiologia 1

¶ Aspetti clinici 2Polineuropatie diabetiche sensitivomotorie«lunghezza-dipendenti» 2Patologie focali e multifocali: mononeuriti e multineuriti 4Disautonomia diabetica 5Forme cliniche ed evolutive della neuropatia diabetica 6

¶ Studi elettrofisiologici e morfologici 6Elettrofisiologia 6Aspetti morfologici 6

¶ Aspetti fisiopatologici 6Ischemia del nervo 6Alterazioni metaboliche 7

¶ Diagnosi differenziale 7

¶ Terapia 7Terapia sintomatica 7Terapia eziologica 8

■ IntroduzioneLe neuropatie diabetiche sono le più frequenti neuropatie

osservate nei paesi industrializzati e, probabilmente, nel mondo.La prevalenza del diabete non insulinodipendente cresce

velocemente in tutti i paesi, soprattutto in quelli in via disviluppo, parallelamente a quella dell’obesità. Il diabete colpiscecirca 246 milioni di persone nel mondo secondo l’InternationalDiabetes Federation (www.idf.org): si può stimare pari a20-30 milioni il numero di soggetti affetti da neuropatiadiabetica, cifra che potrebbe raddoppiare entro il 2030.

Sin dalla fine di XIX secolo, grazie ai contributi di Marchalde Calvi (1864), Pavy (1885), Bruns (1890), Buzzard (1890),Pryce (1893) e Vergely (1893) [1-5], la maggior parte dellemanifestazioni cliniche delle neuropatie diabetiche era già statadescritta.

Attualmente si distinguono:• le polineuropatie distali simmetriche (PDS) dette «lunghezza-

dipendenti», che corrispondono alle classiche polineuriti;• le neuropatie focali e multifocali;• la neuropatia vegetativa.

Accanto a queste forme bisogna considerare a parte alcuneneuropatie più comuni nei diabetici che nel resto della popola-zione, eventualmente accessibili a un trattamento specifico. Lamaggior parte degli studi epidemiologici si basa sulle PDS, inassoluto le neuropatie diabetiche più frequenti.

■ EpidemiologiaA causa della disparità dei criteri utilizzati, la prevalenza delle

neuropatie diabetiche è valutata in modo molto diverso. Pirartriscontrava segni di neuropatia nel 21% dei pazienti, di cui soloil 6% era sintomatico [6]. Harris et al., invece, hanno riscontratosintomi di neuropatia sensitiva nel 30%-40% dei diabetici negli

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Stati Uniti [7]. Questa importante disparità riflette, in questo tipodi neuropatia, la difficoltà di definire criteri omogenei divalutazione.

La prevalenza della neuropatia aumenta con la durata deldiabete, soprattutto dopo 5 anni di malattia [8]. Pirart nota segnidi neuropatia in circa l’8% dei pazienti al momento delladiagnosi di diabete e nel 50% dei pazienti rivalutati 25 annidopo [6]. Eccezionalmente, una neuropatia grave può comparirenei 2-3 anni che seguono la comparsa di un diabete insulino-dipendente scompensato. Contemporaneamente, o nei mesiseguenti alla comparsa di un diabete insulinodipendente,possono comparire neuropatie dello stesso tipo o di tipo diversoe di natura disimmunitaria quali le vasculiti o una neuropatiademielinizzante subacuta [9].

In modo più dettagliato, Harris et al. hanno studiato laprevalenza della neuropatia diabetica sensitiva su 2 405 soggettidiabetici provenienti da un campione globale di 84 572 personecon più di 18 anni di età [7]. La prevalenza delle manifestazionisensitive quali intorpidimento, perdita di sensibilità, dolore,prurito e perdita della sensazione di caldo e di freddo è statavalutata pari al 30,2% nei pazienti insulinodipendenti. Questaprevalenza era del 36% negli uomini e del 39,8% nelle donnecon diabete non insulinodipendente. La durata di evoluzionedel diabete non insulinodipendente oltre i 20 anni era associataa un raddoppiamento del rischio di sintomi di neuropatiasensitiva rispetto ai pazienti diabetici da meno di 4 anni. Unoscarso controllo del diabete, definito da un aumento persistentedella glicemia, o la presenza di una glicosuria permanente,raddoppiavano il rischio di neuropatia sintomatica. Complessi-vamente, il 28,2% dei diabetici segnalava un intorpidimentodistale, il 26,8% dolore o prurito e il 9,8% una riduzione dellasensibilità al caldo o al freddo. Tra i diabetici insulinodipendentiil 15,7% lamentava intorpidimento, il 22,8% dolore o prurito eil 9,9% una diminuzione della sensibilità al caldo o al freddo. Isintomi non variavano molto con l’età, ma la prevalenza diognuno di essi aumentava con la durata del diabete noninsulinodipendente. Questo studio può sovrastimare la preva-lenza di un sintomo potenzialmente dovuto a un’altra causa inun diabetico, ma non tiene conto delle alterazioni asintomati-che o subcliniche elettrofisiologiche o vegetative.

Nella comparsa della neuropatia la qualità del controllo deldiabete è determinante, come dimostra uno studio multicen-trico che paragona la frequenza delle complicanze degenerativedel diabete, tra cui la neuropatia, in funzione della correzionedell’iperglicemia [10, 11]. Così, intensità e durata del diabete sonoi due principali fattori che influenzano la comparsa dellaneuropatia diabetica. Il ruolo della suscettibilità individuale nondeve essere ignorato e l’identificazione di tali pazienti a rischiocostituirà un progresso fondamentale per la comprensione delladiversità delle neuropatie e per una migliore prevenzione dellaneuropatia [12]. Una neuropatia grave compare molto precoce-mente nei diabetici insulinodipendenti [9] in casi eccezionali;accade invece di frequente che una neuropatia finisca perrivelare un diabete non insulinodipendente. Raramente laneuropatia clinica viene osservata nel bambino, ma in questipazienti alcune manifestazioni subcliniche, o addiritturacliniche, sono state correlate al controllo glicemico [13].

In sintesi, gli studi epidemiologici mostrano che una neuro-patia diabetica può complicare ogni diabete e che la suaprevalenza aumenta con la durata e con il cattivo controllometabolico. Inoltre, i disturbi trofici dei piedi conseguenti allaneuropatia sensitiva possono avere conseguenze socioeconomi-che importanti [14].

■ Aspetti cliniciEsamineremo successivamente gli aspetti clinici delle polineu-

ropatie diabetiche sensitivomotorie e simmetriche, lunghezza-dipendenti, le neuropatie vegetative, le neuropatie focali emultifocali e alcune neuropatie non diabetiche che sembranopiù comuni nei diabetici, prima di affrontare i dati neurofisiolo-gici e anatomopatologici, la fisiopatologia e le attuali terapie [15].

Polineuropatie diabetiche sensitivomotorie«lunghezza-dipendenti»

Si tratta della complicanza neurologica più frequente deldiabete, fortunatamente, il più delle volte, asintomatica. Piùdell’80% delle neuropatie diabetiche sintomatiche è di questotipo. La predominanza sensitiva con l’interessamento dellepiccole fibre è costante [16]. Il quadro neurologico è moltostereotipato: i disturbi iniziano e predominano ai piedi, con uninteressamento della parte distale delle fibre più lunghe; i deficitsensitivi si avvicinano poi alla radice degli arti inferiori perdegenerazione delle fibre più corte. I disturbi sensitivi raggiun-gono, in seguito, gli arti superiori a livello della loro partedistale all’estremità delle dita, quindi a «guanto», si estendonoprogressivamente sull’avambraccio e sul braccio. Se il deficitsensitivo si accentua, compare un’ipo- e poi un’anestesia sullafaccia anteriore del tronco, prima sulla linea mediana a causadella degenerazione della parte terminale delle fibre più lungheche camminano nei nervi intercostali. Si estende quindilateralmente, a «grembiule» o a «corazza», per poi avvicinarsialla colonna delle apofisi spinose nelle forme più gravi. Laperdita di sensibilità può anche toccare la sommità del cranioe, addirittura, il volto [17, 18]. Questa progressione dei disturbisensitivi, che si sviluppa in genere in diversi anni, evoca unadegenerazione delle fibre in rapporto con la loro lunghezza, inaccordo con le anomalie morfologiche ed elettrofisiologiche [19].Questo tipo di neuropatia si qualifica come «polineuropatialunghezza-dipendente» di cui il diabete è la causa più frequente.Queste neuropatie diventano sintomatiche diversi anni dopol’insorgenza di un diabete insulinodipendente e rivelano undiabete non insulinodipendente o uno stato detto «prediabe-tico». Nella sindrome delle piccole fibre, caratterizzata da unaperdita della sensibilità termica e dolorosa, talvolta rivelata daustioni o ferite indolori, questo tipo di dissociazione dei disturbisensitivi inizialmente segnalata da Vergely (1893) ha talvoltacondizionato diagnosi errate di siringomielia o di lebbra. Inqueste forme dove la perdita assonale prevale sulle piccole fibremieliniche e amieliniche, la distribuzione dei disturbi sensitivisegue una progressione lunghezza-dipendente [20]. I sintomisono eminentemente vari. In molti casi sono completamenteassenti e la perdita sensitiva viene scoperta solo con un esameneurologico sistematico. Peraltro, parestesie di grado variabile,intorpidimento, formicolii o sensazioni di ustione rivelano laneuropatia. L’assenza di manifestazioni funzionali è un fattoredi potenziale gravità, nella misura in cui il paziente non haalcuna consapevolezza di questi disturbi e la prevenzione deidisturbi trofici dei piedi è trascurata. Questa neuropatia dellepiccole fibre si accompagna a una riduzione della densità delleterminazioni nervose intraepidermiche, che ben si correla a unaumento della soglia di percezione del calore [21]. Nella sin-drome delle piccole fibre una lesione grave del sistema nervosoautonomo si associa spesso a disturbi sensitivi; invece, le lesionimotorie sono evidenti solo in una fase molto avanzata dellaneuropatia; questa lesione motoria resta generalmente subcli-nica o moderata. La distribuzione dei disturbi vegetativi nondipende dalla lunghezza delle fibre di questo sistema, ma lealterazioni dei test cardiocircolatori sono tuttavia costantiquando i disturbi sensitivi risalgono sopra al ginocchio, adimostrazione di una neuropatia avanzata. Il concetto di«sindrome delle piccole fibre» è comprovato da studi morfome-trici delle fibre nervose, in particolare dal grado della lesionedelle fibre sensoriali amieliniche; esiste, comunque, in tutti icasi che abbiamo potuto studiare clinicamente e morfologica-mente, un certo grado di interessamento delle grosse fibre cheaumenta con la progressione della perdita assonale.

La perdita progressiva delle grosse fibre mieliniche si accom-pagna a una riduzione, e successivamente all’eliminazione, dellepercezioni vibratorie delle dita dei piedi, a un’alterazione delsenso di posizione delle dita, a un’ipo- e, successivamente, aun’anestesia tattile e all’eliminazione dei riflessi achillei. Questeforme causano una riduzione dei potenziali di azione dei nervisensitivi e una riduzione, di solito moderata, delle velocità diconduzione nervosa.

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2 Neurologia

L’interessamento predominante delle grosse fibre può essereresponsabile della forma pseudotabetica classica della polineu-rite diabetica, descritta in un tempo in cui non era possibilealcun trattamento del diabete. Questa forma è attualmenteeccezionale e, ai giorni nostri, una forma atassica deve farricercare un’altra causa di neuropatia, in particolare unapoliradicoloneurite cronica. Questo è anche peculiare di alcuneforme accompagnate da un importante deficit motorio distale,fenomeno molto tardivo nella polineuropatia lunghezza-dipendente del diabete insulinodipendente. In questi casi, ineffetti, il deficit motorio distale è sempre associato a disturbisensitivi gravi [22-24].

L’evoluzione delle polineuropatie diabetiche lunghezza-dipendente non va mai verso il miglioramento: nella miglioredelle ipotesi restano stabili. Il più delle volte si produce unalenta degradazione nel corso degli anni. Un controllo rigorosodel diabete riduce il rischio di aggravamento [11], ma alcunecomplicanze serie possono costellare il corso di questa neuropa-tia, in particolare la comparsa di dolori neuropatici o di disturbitrofici.

Complicanze delle polineuropatie distali

Dolore

Circa l’11% dei diabetici di età inferiore a 60 anni sottoinsulina lamenta dolori. Dieci anni dopo la diagnosi di diabetenon insulinodipendente, il 20% dei pazienti ha una neuropatiadolorosa [25]. Le forme iperalgiche di neuropatia diabetica sonostate apprezzabilmente descritte da Pavy (1887), che segnalavala loro predominanza notturna e la loro associazione a un certogrado di anestesia. In alcuni casi si accompagnano a iperestesiacutanea o allodinia e a penose sensazioni urenti spontanee edevolvono in modo cronico [26].

In un quadro di neuropatia diabetica acuta dolorosa concachessia corrispondente alla descrizione di Ellenberg, Archer etal. hanno descritto una serie di nove pazienti, tutti di sessomaschile, che lamentavano sensazioni urenti predominanti alivello della parte distale degli arti inferiori [27, 28]. Il contattocutaneo era spesso doloroso, ma i disturbi sensitivi oggettividiscreti o assenti. Tutti i pazienti erano depressi e impotenti.Un’alta percentuale di fibre era in degenerazione walleriana intre di loro. I disturbi sono stati corretti da 10 mesi di buoncontrollo metabolico. Raramente è stato osservato l’aggrava-mento del dolore dopo l’instaurazione di un rigoroso controlloglicemico.

A dispetto di molti lavori, non è stato possibile attribuire lacomparsa dei dolori a un tipo particolare di danno delle fibrenervose [24, 29, 30]. Studi recenti sulle terminazioni nervoseintraepidermiche hanno mostrato che una rilevante perdita diqueste terminazioni era associata a dolori neuropatici solo neipazienti che avevano segni obiettivi di neuropatia scarsi oassenti, il che dimostra che la perdita delle terminazioni nervosenon è sufficiente a indurre il dolore e che possono esserechiamati in causa diversi meccanismi a seconda dello stadiodella neuropatia. Le registrazioni microneuronografiche dellefibre amieliniche nei diabetici hanno mostrato una proporzioneabnorme di fibre sensibili agli stimoli nocicettivi meccanicirispetto alle fibre non sensibili agli stimoli meccanici nocicettivi,il che lascia ipotizzare una perdita della sensibilità agli stimolimeccanici e termici dei recettori nocicettivi sensibili allapressione [31]. Nella neuropatia delle piccole fibre l’alterazionedei recettori nocicettivi provocherebbe un’alterazione dellarisposta dei meccanorecettori [32].

È stato recentemente dimostrato che la trasmissione deglistimoli dolorosi dipendeva dall’attivazione dei canali del sodio,presenti in forti concentrazioni nella membrana del corpocellulare dei neuroni nocicettivi dei gangli rachidei posteriori. Inquesto modo può essere sospettata una suscettibilità genetica-mente determinata agli stimoli dolorosi [33]; in effetti, mutazionidel gene che codifica per i canali del sodio sono state identifi-cate in alcuni pazienti con insensibilità familiare al dolore.

Disturbi trofici

I disturbi trofici delle neuropatie diabetiche sono essenzial-mente costituiti dai mali perforanti plantari, dalle osteoartropa-tie nervose e da lesioni bollose diabetiche, con i primi due cheinteressano esclusivamente i piedi.

Mali perforanti diabetici. La denervazione sensitiva, e, inparticolare, la perdita della sensibilità nocicettiva, gioca unruolo determinante nella loro comparsa, in particolare neipazienti che possono camminare. La conservazione delladeambulazione espone il paziente a microtraumi indolori cherischiano di provocare mali plantari perforanti a livello deipunti di appoggio o di sfregamento. Rotture indolori o scarsa-mente dolorose, conseguenti a traumi minimi della vita quoti-diana e a infezioni osteoarticolari più o meno torpide, sonofavorite da questo quadro di analgesia e di microtraumatismo.Una patogenesi simile esiste per i disturbi trofici dei piedi, chepossono costellare il decorso delle neuropatie sensitive diqualsiasi origine [34]. In questi casi, una dispersione assonaleimportante è costante. La neuropatia determina disturbisensitivi e il deficit dei muscoli intrinseci del piede, all’originedelle deformazioni tardive. I primi disturbi trofici sono spessocaratterizzati dalla comparsa di un ispessimento o di unacallosità a livello di un punto di appoggio (in particolare sottole teste metatarsiche) che causano una zona di necrosi sieroe-matica sottocutanea che si ulcererà se il sostegno o lo sfrega-mento procede. Queste manifestazioni sono indolori e siaccompagnano a disturbi sensitivi nello stesso territorio. Lapresenza di un’ulcerazione del piede è stata correlata alla lesionedelle piccole fibre [35]. L’angiopatia diabetica può avere un ruoloaggravante sui disturbi trofici del piede, ma bisogna ricordareche lo stesso tipo di disturbo trofico si osserva in assenza diqualsiasi arteriopatia nei pazienti che hanno perso la sensibilitàal dolore [36, 37].

Una prevenzione attiva dei disturbi trofici deve essere messain atto nelle neuropatie che associano perdita di sensibilitàdistale e conservazione di una forza tale da consentire la marcia.Questo trattamento preventivo comprende il controllo dellostato trofico dei piedi, l’eliminazione dei punti di appoggiotraumatizzanti e la messa in «scarico» del paziente sin dalmomento in cui compaiono le escoriazioni cutanee. Per unaprevenzione efficace è indispensabile l’educazione dei pazienti.L’arteriopatia degli arti inferiori, frequente in questo contestoclinico, e l’interessamento concomitante delle fibre del sistemanervoso autonomo potrebbero anch’essi rappresentare fattoriaggravanti [38].

Osteoartropatie nervose (OAN) nel diabete. Sono unacomplicanza delle neuropatie di vecchia data. Le OAN interes-sano le articolazioni del tarso e del metatarso e, raramente, lecaviglie [39]. Si produce una deformazione progressiva e indoloredel piede. L’esordio dei disturbi segue a volte un decorso moltoincalzante, con il medesimo aspetto infiammatorio. Sulleradiografie la trasparenza ossea è aumentata; spesso sonopresenti fratture metatarsali, misconosciute, deformità dellesuperfici articolari e disorganizzazione delle articolazioni. Lapenetrazione dei batteri attraverso i mali perforanti può portarea lesioni osteomielitiche croniche che possono far sovrastimarel’importanza delle lesioni osteoartropatiche irreversibili.

Lesioni bollose diabetiche. La comparsa di lesioni cutaneeflittenulari è di riconoscimento relativamente recente neldiabetico [40, 41]. Sono bolle intradermiche che si sviluppanorapidamente, in pochi giorni, su entrambi i piedi e, più rara-mente, sulle mani, in tutti i casi in modo indolore, nei territoricolpiti dalla neuropatia sensitiva. Lesioni simili sono statedescritte nelle neuropatie sensitive familiari.

Forme motorie

Le forme a predominanza motoria sono eccezionali. Nellaneuropatia diabetica i disturbi motori distali si manifestanosempre in associazione con importanti disturbi sensitivi. Semancano questi ultimi, la diagnosi di neuropatia diabeticadiventa molto improbabile e bisogna prendere in considerazionealtre diagnosi, come una malattia degenerativa del motoneuroneo una poliradicoloneurite acuta o subacuta sovrapposta [24, 42].

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3Neurologia

Patologie focali e multifocali:mononeuriti e multineuriti

Le patologie focali, uniche o multiple, sono molto più rarerispetto alle polineuropatie simmetriche [15]: si può giungere cosìalla diagnosi di mono- o di polineurite diabetica solo dopo averescluso un’altra causa. È inoltre abituale trovare, durante l’esamedi un paziente affetto da neuropatia focale, segni di unapolineuropatia simmetrica più o meno latente, oltre ad alcunisegni focali.

Le neuropatie mono- o multifocali sono appannaggiodell’adulto di età superiore ai 50 anni e non è raro che sianorivelatrici di un diabete non insulinodipendente. In uno studiorecente condotto su 19 pazienti di età media di 66 anni(41-83 anni), 7 pazienti avevano un diabete insulinodipendentenoto da 12-35 anni; il nervo sciatico popliteo esterno eracolpito in tutti i casi, bilateralmente in 11 casi e unilateralmentein 8, il nervo tibiale posteriore in 6 casi e il territorio del cruralein 10 casi, di cui 6 bilaterali. Le ricerche hanno dimostrato chesi trattava di un danno assonale grave in tutti i casi, talvoltaassociato a un’alta percentuale di fibre demielinizzate tra le fibreresidue. In un terzo dei casi la biopsia ha evidenziato lesioniinfiammatorie del nervo, in particolare intorno ai vasi perineali.L’evoluzione è stata spontaneamente favorevole in un caso,sotto terapia cortisonica negli altri ma, nel complesso, le lesionisono gravi e le sequele motorie frequenti [43].

Interessamento degli arti inferiori: «cruralgia»diabetica o neuropatia diabetica prossimaledegli arti inferiori

È una delle forme più comuni e più classiche di neuropatiadiabetica focale. Descritta inizialmente da Bruns [1], ha successi-vamente ricevuto diverse denominazioni tra cui quella scorrettadi «mielopatia diabetica» [44], di «amiotrofia diabetica» [45], di«neuropatia femorale» [46], di «neuropatia diabetica prossi-male» [47] e di «sindrome di Bruns-Garland» [48] e, recentemente,ancora, di «neuropatia diabetica radicoloplessica lombosa-crale» [49]. Ora viene definita «cruralgia», benché la topografiadei disturbi non corrisponda precisamente alla distribuzione diquesto nervo. Sembra più appropriato parlare di «neuropatiadiabetica prossimale degli arti inferiori». Secondo Calverley eMulder [50], 14 cruralgie su 19 sono imputabili al diabete.Clinicamente, la cruralgia è caratterizzata dalla comparsa rapidadi dolore spesso paragonato a un’ustione sulla faccia anterioredella coscia e, talvolta, sulla faccia anterointerna della gamba.Questi dolori sono ostinati e opprimenti, presentano recrudes-cenze notturne e limitano il riposo. L’esame mostra, di solito,un’ipoestesia della faccia anteriore della coscia, un’amiotrofiaquadricipitale precoce e un deficit, generalmente moderato, diquesto muscolo, ma spesso anche di altri muscoli della radicedella coscia e, più raramente, dei muscoli della loggia anteroes-terna della gamba. Talvolta il deficit motorio è tale da rendereimpossibile la deambulazione senza aiuto. Il riflesso rotuleocorrispondente è praticamente assente. Tutto l’insieme puòevocare una lesione multipla delle radici lombari sulle registra-zioni elettromiografiche. Perciò, malgrado la presenza di undiabete conosciuto si è a volte portati a intraprendere ulterioriesami diagnostici per scartare una patologia meccanica otumorale. L’esame del liquor rischia di aumentare questaconfusione a causa di un frequente riscontro di iperproteinor-rachia, fino a 4 g/l nella nostra esperienza in una forma tipica,a evoluzione spontaneamente favorevole in alcuni mesi.Un’iperproteinorrachia si osserva nei tre quarti delle formesimmetriche e in quasi tutti i casi di neuropatia prossimale degliarti inferiori. Attualmente, lo studio con risonanza magneticadella regione dorsolombare è l’esame di elezione per scartareuna causa neoplastica o meccanica. Un calo ponderale spessoimportante completa di solito il quadro.

Nella maggior parte dei casi, lo stato del paziente migliora inalcuni mesi, ma i postumi, in particolare debolezza e amiotrofiaprossimali, perdita di sensibilità e areflessia rotulea, sonofrequenti. Il miglioramento inizia in media dopo i 3 mesi, conestremi variabili dai 3 ai 12 mesi [51]. Il dolore scompare perprimo, il più delle volte dopo alcune settimane e, in modo

completo, in 1 anno. Il disagio residuo impiega fino a 3 anniper scomparire. Il recupero motorio era soddisfacente e nessunodei 27 pazienti mostrava una disabilità residua, benché7 pazienti avessero mantenuto un deficit e, nella metà dei casi,restasse evidente un’amiotrofia [51]. Recidive del lato opposto sisono verificate in un quinto dei pazienti, spesso malgrado unbuon controllo del diabete, come nello studio in questione.

Così, le caratteristiche cliniche ed evolutive delle neuropatiediabetiche prossimali con il loro danno motorio abituale, il lorocarattere asimmetrico e il loro recupero progressivo, anche sespesso incompleto, sono ben diverse da ciò che si verifica nelleneuropatie distali simmetriche. In un recente studio clinico emorfologico condotto su pazienti con neuropatia prossimaledegli arti inferiori, abbiamo riscontrato, in tre casi su dieci,segni di vasculite linfocitaria con interessamento delle arterioledel nervo su frammenti bioptici del nervo cutaneo intermediodella coscia, branca del crurale, o sul nervo muscolocutaneo.Alcuni pazienti hanno reagito molto favorevolmente a unaterapia cortisonica di alcune settimane, mentre i trattamentiprecedenti, compreso il perfetto compenso metabolico coninsulina, si erano risolti con insuccesso. Questi risultati depon-gono fortemente a favore del ruolo dell’ischemia, talvoltaassociata a fenomeni infiammatori nelle forme gravi di cruralgiae di altre neuropatie focali o multifocali [52]. Nelle forme menogravi di cruralgia la presenza di segni infiammatori alla biopsianon impedisce ai pazienti di recuperare spontaneamente, nongiustificando quindi il ricorso sistematico alla terapiacortisonica [53].

Sindrome amiotrofica prossimale

Descritta da Garland [45], è caratterizzata, il più delle volte, daun deficit motorio asimmetrico con un’amiotrofia quadricipi-tale. La debolezza prossimale ed eventualmente quella dellelogge anteroesterne della gamba limitano i pazienti, in partico-lare nel salire le scale. I riflessi rotulei sono assenti e i muscolicolpiti sono dolenti. Il danno predomina sempre agli artiinferiori e interessa raramente gli arti superiori. Nelle formecliniche puramente motorie abbiamo riscontrato importantidanni della branca sensitiva del crurale, che hanno confermatoche l’amiotrofia prossimale di Garland è solo una variante dellaneuropatia diabetica prossimale [52].

Danno isolato dei nervi degli arti

Un interessamento isolato dei nervi radiale, mediano ecubitale, per ciò che concerne gli arti superiori, e dei rami dellosciatico per gli arti inferiori, è alquanto eccezionale e chiama incausa la possibilità di una manifestazione legata a un’accresciutafragilità dei nervi alla pressione in alcuni stretti anatomici o diuna neuropatia specificatamente diabetica. In altri casi sisviluppa in alcuni mesi in modo subacuto un deficit sensitivo-motorio nel territorio di uno o più tronchi nervosi senza che siriescano a identificare cause sovrapposte di neuropatia. Questicasi sono estremamente rari rispetto alle neuropatie simmetrichee devono sempre essere studiati per cercare un’altra causa. Se laclinica e lo studio elettrofisiologico orientano verso una lesionepluritronculare, è indicata l’esecuzione di una biopsia nervosa emuscolare alla ricerca di un’altra causa di multineurite, inparticolare vasculite necrotizzante, sarcoidosi, lebbra e viadicendo. Se ci si orienta verso un danno radicolare, sononecessari un esame del liquor e una risonanza magnetica dellaregione interessata.

Interessamento degli arti superiori

In questo contesto l’interessamento dei nervi degli artisuperiori è molto raro. È stato osservato in 22 soggetti in unacasistica di 5 000 diabetici (0,04%) [54]. Tutti i nervi degli artisuperiori possono essere colpiti. L’inizio è spesso doloroso, inparticolare per le lesioni dei nervi che hanno una forte compo-nente sensitiva quali il mediale e il cubitale. La lesione dei nervidel cingolo scapolare può provocare amiotrofie ingannevoli, mala specificità di queste patologie deve sempre essere discussa.

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4 Neurologia

Interessamento dei nervi del troncoI nervi del tronco possono anch’essi essere coinvolti e

generare fenomeni dolorosi o deficitari transitori tipo doloreintercostale o toracoaddominale la cui evoluzione è di regolafavorevole [55]. Questo interessamento può essere complicato daun deficit motorio importante della parete addominale. Questotipo di lesione non deve essere confuso con la degenerazionedistale dei nervi intercostali, responsabile di un deficit sensitivodella parete anteromediana del torace nelle polineuropatiesimmetriche severe (cfr. infra).

Interessamento dei nervi cranici

Nervi oculomotori

La prevalenza del loro interessamento è del 2,2% nei diabeticinon insulinodipendenti di sesso maschile e del 3,6% nelledonne [8]. Come per le patologie tronculari degli arti, le paralisioculomotorie si manifestano quasi sempre dopo i 50 anni esono spesso rivelatrici di un diabete di tipo 2. I nervi motorioculari comune (III) ed esterno (VI) sono interessati con ugualefrequenza, mentre più raro è l’interessamento del patetico. Nel1906 Dieulafoy aveva raccolto 74 osservazioni di paralisioculomotoria diabetica, di cui 45 a carico del VI paio e 17 delIII. Un’oftalmoplegia esterna completa, mono- o bilaterale èstata osservata cinque volte da Dieulafoy, che aveva incontratotre recidive nelle sue 74 osservazioni. L’interessamento del IIIpresenta la particolarità di rispettare molto spesso la motilitàintrinseca, 17 volte su 22 episodi di paralisi oculomotoriasopraggiunta nei pazienti [56]. Per Weinstein e Dolger il III eracolpito sette volte sulle 14 paralisi oculomotorie descritte e lamotilità pupillare era rispettata sei volte su sette, mentre, in trecasi, la paralisi del III era incompleta e rispettava l’innervazionedel muscolo retto inferiore [57]. L’esordio della paralisi è spessopreceduto da dolori oculari, periorbitari o anche emicraniciomolaterali per qualche giorno. Tali fenomeni dolorosi sononoti nel 50% dei pazienti [58]. Questo preludio con dolori, lalentezza relativa dell’esordio dell’oftalmoplegia in certi casi e lelesioni demielinizzanti riscontrate all’autopsia non sonofrequenti in un banale processo ischemico [59]. L’evoluzionedelle paralisi oculomotorie diabetiche è favorevole in qualchesettimana o mese, qualunque sia la qualità del controllometabolico, ma è possibile la recidiva sullo stesso lato o sul latoopposto.

Altri nervi cranici

L’interessamento facciale periferico segnalato da Dieulafoyresta eccezionale. Alcune patologie dei nervi misti sono possi-bili, ma rare. Gli interessamenti di diversi nervi cranici sipossono associare per realizzare quadri di interessamentimultipli molto ingannevoli.

Disautonomia diabeticaL’interessamento del sistema nervoso autonomo è una delle

particolarità della neuropatia diabetica. Colpisce i numerosisistemi e organi e può mettere in gioco la prognosi vitale(rassegne in [60, 61]).

Manifestazioni cardiocircolatorie

Ipotensione ortostatica

Le forme minori sono relativamente frequenti, mentre leforme maggiori molto invalidanti sono rare. Stordimento,vomito, «buchi neri» o disturbi visivi durante la stazione erettasono sintomi comuni. Nelle forme minori la pressione arteriosascende di 30-40 mmHg fino a diventare non misurabile e adaccompagnarsi a una sincope quando il calo pressorio è mag-giore. L’assenza di accelerazione del polso durante l’episodioipotensivo testimonia la perturbazione dell’arco riflesso presso-rio attraverso un processo neurogeno. I sintomi di ipotensioneortostatica si accentuano durante i periodi postprandiali per lavasodilatazione nel territorio splancnico e per l’accumulo disangue che ne consegue.

Eichorstt suggeriva già che la tachicardia persistente potesseessere dovuta a una lesione del vago; è stato confermato da

Rundles, che ha incluso la tachicardia da lesione parasimpaticanella disautonomia diabetica [62, 63]. La tachicardia rappresentala fase iniziale del danno vegetativo cardiaco. Più tardi il cuorerallenta per la comparsa di un danno simpatico. È attualmentepossibile studiare in modo non invasivo la regolazione vegeta-tiva dell’attività cardiocircolatoria, in particolare mediante levariazioni del ritmo cardiaco durante la prova di Valsalva emediante le variazioni fisiologiche dello spazio R-R che riflet-tono l’attività dell’innervazione parasimpatica del cuore. Latachicardia che si verifica al momento del passaggio in ortosta-tismo è mediata dal parasimpatico; è normalmente massima alla15a pulsazione, mentre nella disautonomia diabetica il cuoreaccelera più gradualmente. Le variazioni dello spazio R-Rdiminuiscono nel diabetico anche in assenza di neuropatiasintomatica, ancor di più in caso di neuropatia sintomatica.L’ipotensione ortostatica è un segno tardivo nella storia naturaledella disautonomia diabetica.

Disturbi minzionaliLa prevalenza della cistopatia in caso di neuropatie diabetiche

varia dal 75% al 100% a seconda degli autori. In quasi la metàdei casi la cistopatia si associa a un’eventuale impotenza. Neldiabetico l’innervazione sensitiva della vescica precede ilrallentamento delle risposte evocate negli archi riflessi vescicalie l’areflessia del detrusore e, quindi, lo scompenso vescicale,l’aumento del volume urinario residuo e l’eventuale conse-guenza sulle alte vie urinarie. All’inizio ciò si traduce con undistanziamento della necessità di urinare fino a quando ilpaziente urina solo due o tre volte al giorno; la potenza delgetto si indebolisce e il soggetto ha la sensazione di non aversvuotato completamente la vescica. Successivamente il rischio diinfezione e di ripercussioni sulle alte vie urinarie cresce.

Disturbi sessualiSi associano molto spesso ai precedenti e tutti riguardano

l’uomo. La prevalenza dell’impotenza è pari al 50%. Si trattamolto spesso di un sintomo iniziale. L’eiaculazione retrograda èanch’essa frequente. La ripercussione psicologica di questodisturbo è tale che è necessario interrogare i pazienti su questotema con il massimo tatto.

Disturbi digestiviLa gastroparesi è una manifestazione frequente dell’interessa-

mento del tratto digerente nel corso del diabete. Il più dellevolte è asintomatica, ma può manifestarsi, a seconda dei casi,con una sensazione di pienezza epigastrica e, più raramente,con vomito di cibi non digeriti di un pasto precedente. Lagastroparesi può essere all’origine di uno squilibrio del controllometabolico per il ristagno dei cibi nello stomaco.

Le scariche diarroiche del diabetico si manifestano spesso dinotte o dopo i pasti e sono acquose. Possono accompagnarsi aun’incontinenza anale transitoria per la presenza di unariduzione della pressione dello sfintere anale interno dovuta allaneuropatia somatica [64].

Disturbi della motilità pupillareI disturbi della motilità sono in genere asintomatici. Rara-

mente sono responsabili di un appannamento visivo almomento del passaggio dall’oscurità alla luce viva. Si trattaspesso di un semplice rallentamento delle reazioni pupillarinormali e, più raramente, di un segno di Argyll Robertson. Lepupille sono di dimensioni normali, a volte con un contornoirregolare, ma raramente miotiche nella neuropatia diabetica, alcontrario di ciò che si osserva nel segno di Argyll Robertsondella sifilide. Queste alterazioni pupillari sono state alla base dierrori di interpretazione nell’epoca in cui la diagnosi sierologicadella sifilide non era disponibile. In uno studio sistematico su36 diabetici insulinodipendenti Smith et al. hanno dimostratoche i pazienti diabetici avevano un diametro pupillare anormal-mente ridotto nell’oscurità e che questo diametro variava menodi quello di un soggetto normale durante un’illuminazioneintensa e prolungata; tutti i pazienti che manifestavano,peraltro, segni di disautonomia presentavano anomalie pupil-lari [65]. In una casistica di 24 pazienti con polineuropatia

Neuropatie diabetiche ¶ I – 17-109-A-10

5Neurologia

assonale ascendente di origine diabetica, quattro (16%) avevanouna dissociazione delle reazioni pupillari caratteristica del segnodi Argyll Robertson e tre (12%) una lentezza dei riflessi pupillari.Le alterazioni pupillari erano strettamente correlate agli altrisegni di disautonomia e alla lesione delle piccole fibresensitive [24].

Altre manifestazioni di disautonomia

Esistono molte altre manifestazioni di disautonomia diabe-tica. Citiamo gli episodi di sudorazione che interessano la zonasuperiore del torace e il dorso. Questi episodi di sudorazionesono legati al fatto che, nella termoregolazione, i pazienti chehanno un’importante neuropatia sensitiva possono traspiraresolo nelle regioni non denervate del corpo.

La comparsa di crisi ipoglicemiche senza segni premonitoripuò complicare la neuropatia vegetativa a causa di un difetto disecrezione delle catecolamine, che inducono normalmente unavasocostrizione e una sudorazione. Nella disautonomia diabeticala liberazione di glucagone pancreatico in risposta a un’ipogli-cemia mediata dal nervo vago può essere insufficiente e portarepiù rapidamente all’ipoglicemia [66].

I test di interessamento del sistema nervoso autonomo sonoalterati quando esistono sintomi di disautonomia, ma anche inassenza di manifestazioni funzionali. Una volta cominciate, èraro che le manifestazioni disautonomiche regrediscano; tuttavia,alcune fluttuazioni sono frequenti e si notano talvolta migliora-menti del controllo pressorio, a volte segnalati nei mesi cheseguono un migliore controllo metabolico del diabete [67, 68].

Forme cliniche ed evolutivedella neuropatia diabetica

La definizione di forme cliniche ed evolutive della neuropatiadiabetica è una tappa essenziale per studi clinici ed epidemio-logici. In funzione della gravità e dell’evolutività si possonodistinguere:• le polineuropatie distali simmetriche lunghezza-dipendenti;• le forme subcliniche, con la presenza di anomalie elettrofisio-

logiche minori, di cui nulla dice se diventeranno sintomati-che;

• le forme asintomatiche, stabili o scarsamente evolutive,caratterizzate dalla presenza di un’ipoestesia simmetricadistale, a «calzini», associata a disturbi minimi dei testvegetativi;

• le forme sintomatiche, scarsamente evolutive, senza aumentosignificativo dei disturbi dopo mesi o anni;

• le forme gravi, con l’estensione dei disturbi sensitivi verso laparte prossimale degli arti, in associazione con disturbivegetativi invalidanti;

• le neuropatie focali o multifocali che comprendono ilcoinvolgimento dei nervi cranici. Quest’ultima categoria dineuropatie si associa generalmente a una polineuropatialunghezza-dipendente spesso asintomatica. Le neuropatiemultifocali possono corrispondere a uno stadio molto tardivodell’evoluzione delle neuropatie diabetiche, nel qual caso laloro prognosi è sfavorevole, o a lesioni infiammatorie sovrap-poste reversibili. In tutti i casi, deve essere ricercata un’altracausa.

■ Studi elettrofisiologicie morfologici

Elettrofisiologia [19, 69]

Le anomalie elettrofisiologiche osservate riflettono l’associa-zione di una degenerazione assonale predominante sulla partedistale dei nervi e di demielinizzazioni segmentarie, piùprossimali, che rallentano la conduzione nervosa. Una diminu-zione molto moderata, da 2 a 3 m/s, delle velocità di condu-zione è frequente in assenza di qualsiasi manifestazione clinicae non giustifica la sua ricerca sistematica. Nell’insieme, l’inten-sità dei disturbi neurologici è correlata alla riduzione dei

potenziali d’azione sensitivi e motori e non alla riduzione dellevelocità di conduzione. La resistenza della conduzione nervosaperiferica all’ischemia è nota, ma nessun sintomo può esserleattribuito.

Aspetti morfologici [9, 17, 18, 29, 60, 70-74]

Le lesioni nervose periferiche della neuropatia diabeticasimmetrica distale associano perdita assonale, degenerazionewalleriana, rigenerazione, demielinizzazione segmentale,rimielinizzazione, proliferazione delle cellule di Schwann a«bulbi di cipolla» e anomalie dei capillari endoneurali. Ledemielinizzazioni possono essere raggruppate su fibre la cuiparte distale degenera e/o è in corso di rigenerazione con unagemmazione del capo prossimale [18]. Fenomeni di dying-backsono stati messi in evidenza su fibre isolate. La degenerazioneassonale interessa anche le fibre amieliniche, la cui lesione è piùmarcata di quella delle fibre mieliniche nella sindrome dellepiccole fibre [17]. Queste osservazioni si accordano con l’inten-sità della disautonomia e delle alterazioni delle sensibilitàtermica e dolorosa e con la distribuzione e la progressione deidisturbi sensitivi che evocano una degenerazione delle fibre checolpisce sin dall’inizio le fibre più lunghe. Nelle forme più gravila degenerazione delle fibre porta a una desertificazionedell’endonevrio, dove si trovano solo cellule di Schwann,fibroblasti e tessuto connettivo.

A queste alterazioni si aggiungono gli ispessimenti e leduplicazioni delle membrane basali dei capillari e la persistenzadi membrane basali rigide dopo la degenerazione delle fibre [30].Il significato di questi ispessimenti resta oggetto di discussionee le loro conseguenze patologiche sono diversamente valutatenella neuropatia e nel diabete. Per Dyck [71] l’insieme dellelesioni nervose periferiche del diabete, simmetriche o asimme-triche, sarebbe di natura ischemica, in rapporto con la microan-giopatia. Questa ipotesi non può spiegare la lesionepredominante e sistematica delle piccole fibre e delle fibreamieliniche che non si riscontra nelle neuropatie ischemi-che [59]. È conosciuta anche la presenza di calcificazioniperineurali non specifiche.

Nelle neuropatie diabetiche multifocali abbiamo messo inevidenza lesioni assonali asimmetriche in tutti i casi. Unavasculite necrotizzante dei vasi perineali ed endoneurali erapresente in un quarto dei nostri casi. Soffusioni emorragicheendoneurali e depositi di emosiderina testimoniavano unsanguinamento endoneurale nella quasi totalità dei casi. Uninfiltrato infiammatorio perivascolare era anch’esso presente inquasi tutti i casi [43]. Abbiamo concluso che questa forma dineuropatia diabetica fosse dovuta alla lesione delle arterioleprecapillari nei diabetici anziani, con una reazione infiammato-ria secondaria.

■ Aspetti fisiopatologiciSi invocano generalmente due tipi di meccanismi:

• l’ischemia, che sembra essere il principale fattore nelleneuropatie focali e multifocali;

• le patologie metaboliche, che sarebbero preponderanti nelleforme distali simmetriche di neuropatia diabetica.

Ischemia del nervoUn processo ischemico sembra avere un ruolo nelle neuropa-

tie mono- o multifocali. Lesioni che evocano un processoischemico sono state messe in evidenza da Raff e al. (1968) inalcuni pazienti con cruralgia [75]. Inoltre, Asbury et al. (1970)hanno osservato, all’esame post-mortem di una paziente di88 anni con paralisi del nervo oculomotore comune, unfocolaio di demielinizzazione nel tronco del nervo, senza lesioniassonali importanti, e una grave ialinosi dei vasi endoneu-rali [76]. L’ipotesi di una lesione ischemica è dunque moltoverosimile in questo tipo di neuropatia, benché i focolai didemielinizzazione non siano comuni nelle lesioni ischemichedei nervi. Alcune lesioni ischemiche sono quindi state dimos-trate in alcune forme focali e multifocali. Il ruolo dell’ischemia

I – 17-109-A-10 ¶ Neuropatie diabetiche

6 Neurologia

resta discutibile nelle polineuropatie simmetriche distali. Infine,le lesioni ischemiche non possono spiegare la predominanzadell’interessamento sulle fibre amieliniche che si osserva, diregola, nel diabete.

Alterazioni metabolicheLe eventuali alterazioni metaboliche del nervo diabetico sono

state essenzialmente studiate su modelli sperimentali. Diversilavori sono stati dedicati allo studio delle alterazioni della viadel sorbitolo nel nervo diabetico e della sua relazione con unadeplezione di mioinositolo. La via del sorbitolo comprende latrasformazione del glucosio in sorbitolo da parte dell’aldosoreduttasi con l’ossidazione di nicotinamide adenina dinucleotidefosfato idrogenato (NADPH). Il sorbitolo viene quindi convertitoin fruttosio dalla sorbitolo deidrogenasi con una riduzione diNAD. Normalmente, nel nervo umano sono presenti solo traccedi sorbitolo. Nel diabete esiste un aumento del tasso endoneu-rale di sorbitolo e una riduzione di quello del mioinositolo,anche se non tutti sono concordi su quest’ultimo punto. Infatti,l’utilizzo di inibitori dell’aldoso reduttasi si è rivelato moltodeludente, senza risultati significativi sulle manifestazionicliniche della neuropatia. Recentemente, uno studio condottosu una coorte di adolescenti diabetici ha mostrato un’associa-zione tra alterazioni periferiche e polimorfismo del geneAKR1B1 [77]. Il ruolo dell’attivazione del recettore da parte deiprodotti di glicosilazione nella percezione del dolore è statodiscusso nel topo diabetico.

Un rallentamento del trasporto assoplasmatico lento (compo-nente a) che trasporta, alla velocità di 1 mm/die, i neurofila-menti dal pericarion, dove essi sono sintetizzati, verso laperiferia, è stato messo in evidenza dopo alcune settimane didiabete indotto con la streptozotocina. Ciò sarebbe in accordocon la riduzione del diametro assonale distale constatata inquesti stessi animali e con la velocità stimata del processo didying-back degli assoni nelle polineuropatie assonali distali deldiabete.

L’effetto deleterio dell’iperglicemia è stato confermato dalladescrizione di neuropatie associate a un’intolleranza al glucosio.In questi casi, la neuropatia è meno grave che nei diabeticidi recente scoperta e l’interessamento delle piccole fibre sitrova a essere, anche qui, la più precoce delle alterazioniriscontrabili [78].

Il possibile ruolo dell’alterazione dei mitocondri localizzatinei neuroni sensitivi dei gangli del rachide posteriore è statosospettato in diversi studi. Questi mitocondri sono più vulnera-bili a causa della produzione di specie reattive dell’ossigeno chepossono danneggiare i lori acidi nucleici e la loro membrana.L’alterazione delle proteine di fissione e di fusione che control-lano la forma e il numero di mitocondri potrebbe perturbare lefunzioni di queste cellule e provocarne la degenerazione(rassegna in [20]).

I prodotti di glicosilazione derivanti dall’iperglicemia agis-cono su recettori specifici che inducono i monociti e le celluleendoteliali ad aumentare la produzione di citochine e dimolecole di adesione. I prodotti di glicosilazione agiscono sullemetalloproteinasi della matrice cellulare che può danneggiare lefibre nervose [79]. Alcuni dati sono a favore del ruolo dello stressossidativo nelle neuropatie animali sperimentali. Ciò ha portatoalla studio di sostanze antiossidanti come l’acido a-lipoidico, unpotente antiossidante che neutralizza i radicali idrossilico,superossido e perossido e che rigenera il glutatione. In questistudi l’acido a-lipoidico ha migliorato la conduzione nervosa,con alcuni effetti positivi sulle manifestazioni funzionali [80].

È attualmente stabilito che tra obesità e diabete di tipo2 esistono relazioni complesse e che entrambe le entità siassociano a fenomeni infiammatori caratterizzati dalla produ-zione anomala di citochine e dall’attivazione di una rete dimediatori dell’infiammazione [81, 82]. L’aumento di questifenomeni infiammatori nei diabetici di tipo 2 può spiegare levasculopatie infiammatorie responsabili dell’alterazione dellepareti vascolari e di fenomeni di ischemia nervosa nelleneuropatie focali.

Alterazioni dell’angiogenesi sono state suggerite alla luce dellafrequenza della microangiopatia e della sua responsabilità

eventuale nelle diverse complicanze degenerative dei diabetici ditipo 1 e 2. In quest’ottica, alcuni inibitori del Vascular Endothe-lial Growth Factor (VEGF) sono stati testati nella prevenzionedelle complicanze. In realtà, i dati non sono molto omogeneinella misura in cui uno studio nota una riduzione dell’espres-sione di VEGF nella cute del piede del diabete parallela allagravità della neuropatia [34]. La prevenzione della neuropatiacon gli inibitori del VEGF è in corso di valutazione.

■ Diagnosi differenzialeDi fronte a una polineuropatia simmetrica lunghezza-

dipendente bisogna esaminare, prima di tutto, ogni formaatipica per identificare un’altra causa [83]. Le malattie motoriedevono far prendere in considerazione la possibilità di unapoliradicoloneurite cronica sovrapposta, eventualità noneccezionale e curabile [20]. Le forme focali e multifocali devonoessere esplorate come se il paziente non fosse diabetico,ricorrendo, se necessario, alla biopsia neuromuscolare. Lepatologie oculomotorie richiedono una RM cerebrale. Eccezio-nalmente è possibile visualizzare un piccolo ictus localizzato neltronco cerebrale o un’altra causa di oftalmoplegia. Non bisognapiù sottovalutare una mucormicosi, da cui si apprende lanecessità di una gestione urgente.

■ Terapia

Terapia sintomaticaI dolori neuropatici sono, come abbiamo già visto, frequenti

nel diabetico. Il trattamento delle neuropatie diabetiche dipendedal tipo di neuropatia in causa.

Terapia del dolore

Le cruralgie e altri dolori tronculari finiscono per sfumare,talvolta per azione della terapia insulinica, di cui alcuni autoriritengono, senza studi controllati, che essa abbia una certaefficacia in queste forme. Sulla base delle lesioni infiammatoriemesse in evidenza nelle neuropatie focali e multifocali iperalgi-che ribelli, noi utilizziamo il prednisone alla dose di 0,75 mg/kgper qualche settimana, seguito da uno svezzamento moltoprogressivo.

Nelle polineuropatie distali simmetriche possono esseresomministrati la carbamazepina o la difenilidantoina, ma spessosenza grande successo. Gli antidepressivi triciclici danno irisultati migliori, ma possono scompensare i disturbi cardiocir-colatori, in particolare l’ipotensione ortostatica. Il gabapentinpuò essere d’aiuto in alcuni casi. Più recentemente introdottenelle neuropatie diabetiche dolorose, la pregabalina e laduloxetina danno buoni risultati, con effetti secondari di solitoaccettabili.

Trattamento dell’ipotensione ortostatica

Fra i disturbi vegetativi l’ipotensione ortostatica richiedeovviamente un trattamento quando si accompagna a manifes-tazioni funzionali, ma anche quando l’ipotensione in ortosta-tismo mette in pericolo la perfusione cerebrale all’origineeventuale di ictus ischemici o, addirittura, di uno stato lacunareprecoce.

Si può provare in primo luogo la diidroergotamina ad altedosi, raggiungendo, al bisogno, i 42 mg/die, il che può rivelarsisufficiente per un certo periodo. La midodrina, alfasimpatico-mimetico, merita di essere utilizzata prima di ricorrere alfludrocortisone. Il rischio di ipertensione arteriosa da decubitoè minore con questo prodotto che, al bisogno, si può associareal fludrocortisone nei casi di ipotensione ortostatica resistente.

In caso di insuccesso si può ricorrere al 9-alfa-uracile-idro-cortisone, generalmente efficace, ma talvolta in grado diprovocare un’ipertensione arteriosa da decubito o, addirittura,un edema polmonare acuto.

Neuropatie diabetiche ¶ I – 17-109-A-10

7Neurologia

Terapia eziologica

Trattamento del diabete

Nella misura in cui le complicanze del diabete sono in granparte conseguenza di un’iperglicemia persistente, è logicotentare di ottenere il miglior controllo glicemico possibile. Lostudio recente che mostra una riduzione considerevole dellafrequenza delle principali complicanze degenerative del diabete,tra cui la neuropatia è, a questo riguardo, pienamente dimos-trativo, anche se questi trattamenti rigidi sono a volte difficil-mente tollerati [11]. I trapianti pancreatici e renali dannorisultati difficili da interpretare sulla funzione nervosa, poiché leneuropatie diabetiche e uremiche in questi pazienti sonogeneralmente embricate. La componente motoria di originerenale da esordio recente ha buone probabilità di miglioraredopo il trapianto renale.

Gli inibitori dell’aldoso reduttasi, che hanno lo scopo diabbassare il tasso di sorbitolo nel nervo, non hanno dato provadella loro efficacia in clinica. Il trattamento di una neuropatiadiabetica installata è generalmente deludente, probabilmenteperché anche quanto può essere considerato un eccellentecontrollo del diabete non produce condizioni metaboliche similia quelle fisiologiche per permettere una rigenerazione assonaleefficace.

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G. Said, Professeur des Universités, médecin consultant (dr-gs@hotmail.fr).Fédération de neurologie, Centre hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Said G. Neuropatie diabetiche. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologia, 17-109-A-10,2010.

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