UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PISA

Facoltà di Medicina Veterinaria

Corso di Laurea in Medicina Veterinaria

Tesi di Laurea

NEOPLASIE DEL SISTEMA NERVOSO

CENTRALE NEL CANE GIOVANE

Candidato: Relatori:

Emma Fanfani Prof. Mario Arispici

Dott. Carlo Cantile

Anno Accademico 2005-2006

INDICE

1 NEOPLASIE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE DEL

CANE ………………………………………………………………………5

1.1 Incidenza dei tumori del SNC nel cane…………………………………….8

1.2 Eziologia dei tumori del Sistema Nervoso Centrale…………………….11

1.3 Insorgenza dei tumori del SNC in cani giovani e relativa classificazione

secondo la World Health Organization (WHO………………………………..12

2 CLASSIFICAZIONI DEI TUMORI DEL SNC DEL CANE……. 14

2.1 Tumori primari e Tumori secondari……………………………………… 15

2.2 potenziale metastatico……………………………………………………… 17

2.3 Classificazione dei tumori del SNC in base al tipo istologico secondo la

World Health Organization (WHO)…………………………………………… 18

2.4 Quadri clinici in soggetti neurologici con neoplasia al

SNC………………………………………………………………………………….20

2

2.5 Classificazione dei tumori del Sistema Nervoso Centrale in base alla

localizzazione secodo la World Health Organization (WHO)……………... 28

3 TUMORI INTRACRANICI RISCONTRABILI NEL CANE

GIOVANE………………………………………………………………...32

3.1 Meningiomi…………………………………………………………………....33

3.2 I gliomi e altri tumori intracranici…………………………………………38

3.3 Neoplasie disontogenetiche……………………………………………60

3.4 Tumori di stirpe neuronale o mista neuronale-glial……………………..62

4 NEOPLASIE DEL MIDOLLO SPINALE RISCONTRABILI

NEL CANE GIOVANE…………………………………………………..63

4.1 tumori del midollo spinale e classificazione……………………………...64

4.2 Tumori disontogenetici………………………………………………………71

5 SCOPO DELLA TESI………………………………………………..72

3

CAP. 6 MATERIALI E METODI

6.1 Animali e tessuti……………………………………………………………...73

6.2 Immunoistochimica………………………………………………………….78

CAP. 7 RISULTATI…………………………………………………..81

CAP.8 DISCUSSIONE………………………………………………..98

BIBLIOGRAFIA………………………………………………………..108

4

1. NEOPLASIE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC) NEL

CANE

1.1. Incidenza dei tumori del SNC nel cane

Le neoplasie del SNC costituiscono un problema sempre più frequente nella

clinica dei piccoli animali. L’allungamento della vita media, la maggior

attenzione dei proprietari e l’avvento di metodiche di diagnostica per

immagini sempre più avanzate, hanno permesso notevoli passi avanti nella

diagnosi di queste patologie.

Una considerevole quantità di pubblicazioni in letteratura descrivono

l’insorgenza di tumori spontanei a carico del SNC; questi studi sono stati

riportati da diversi neurologi e neuropatologi come, Dahme e Schiefer (1),

McGrath (2), Innes e Saunders (3), Luginbuhl e colleghi (4), Hayes e

Schiefer (5), Fankhauser e altri (6) e Zaki (7).

Un trattato largamente esaustivo è stato redatto da Fankhauser e Lunginbuhl

(8) dove, molti casi descritti riguardano proprio il cane e il gatto, mentre

dati raccolti riguardanti altre specie domestiche sono piuttosto scarsi (9,

10).

Questi tumori sono meno frequenti nei gatti, dove, le forme principali sono i

meningiomi e i linfomi.

Tra le altre specie domestiche, l’insorgenza di neoplasie a carico del

cervello e del midollo spinale sono eventi abbastanza rari. Vengono anche

riscontrati in animali da laboratorio, soprattutto in ratti e topi.

5

In linea di massima l’età media di presentazione di accrescimenti neoplastici

nel SNC nel cane è di 9 anni pertanto, è opportuno, in un cane che si

presenta alla consulta con un quadro sintomatologico neurologico,

considerare anche la possibile causa neoplastica, includendola così

nell’analisi differenziale soprattutto se l’età dell’animale è maggiore o

uguale a 5 anni.

Le informazioni relative all’incidenza dei tumori del SNC sono disponibili

soltanto per il cane dove si riscontrano con maggiore frequenza. I dati

raccolti nei diversi studi dimostrano che, questi tumori, vengono

diagnosticati per il 60-80% nel cane e per un 10-20% nelle altre specie. In

uno studio nel 1975 la percentuale riscontrata in sede necroscopica era

all’incirca dell’1-3% (11).

Nel cane l’incidenza e la varietà dei tumori del SN è simile a quella

evidenziata nell’uomo (4, 12). A questo proposito possiamo dire che, in

medicina umana le neoplasie del SNC sono abbastanza rare e rappresentano

poco più dell’1% di tutti i tumori. Più precisamente, si osservano, con

maggiore frequenza, accrescimenti neoplastici all’interno del cervello, ma

che hanno origine da cellule metastatiche provenienti da altri distretti, come

per esempio la mammella, il fegato e il polmone.

Una casistica del 1962 riporta l’incidenza delle neoplasie a carico del

sistema nervoso in cani sottoposti all’esame necroscopico, evidenziando

che il 2,83% di 6.175 cani presentava neoplasie intracraniche (13).

6

A distanza di anni, altri Autori, riportano che 14,5 cani su 100.000 sono a

rischio per l’insorgenza di una neoplasia intracranica (14).

Oggi si può affermare che i tumori intracranici rappresentano dall’1 al 3%

di tutti i tumori di cui è affetto il cane (15, 16) e che le neoplasie del SNC si

verificano molto più frequentemente a carico del cervello piuttosto che del

midollo spinale o dei nervi periferici.

Grazie all’avvento di metodi sofisticati di diagnostica per immagine, si può

affermare che i tumori cerebrali stanno assumendo una maggiore

importanza nella medicina del cane e del gatto e l’incidenza riportata, per

quelli primitivi, è di 14,4 su 100.000 cani e di 3,5 su 100.000 gatti (17).

La maggior parte dei tumori cerebrali si presenta come lesione singola,

possono insorgere in qualsiasi razza, ma è riportato un maggior rischio nel:

Boxer, Golden Retriever, Doberman, Scottish Terrier e Bob Tail.

E’ dimostrato che possono svilupparsi a qualsiasi età, ma si è osservato un

aumento della loro incidenza in cani con età superiore ai 5 anni e l’età

media riportata è di 9 anni (18).

Inoltre non sembra sussistere, fino ad oggi, una predisposizione di razza

eccetto per i tumori della glia, dove è stata appurata una predilezione per i

cani brachicefali, soprattutto Boxer.

Dalle osservazioni fatte quindi è emerso che sono le razze brachicefale ad

essere ad elevato rischio di insorgenza verso alcune determinate forme

tumorali, precisamente quelle di origine neuroectodermica e che per tutte le

7

altre razze invece sono i tumori mesenchimali, come i sarcomi e i

meningiomi, quelli più diffusi (19, 20, 21, 22).

Il midollo spinale è solo raramente sede di sviluppo neoplastico; inoltre,

essendo disponibile in letteratura solo una limitata serie di casi, i dati

riguardanti età, predisposizione di razza e di sesso non vengono ancora

ritenuti pienamente attendibili.

E’ dimostrato però, che questi tumori, si possono riscontrare in cani di tutte

le età e, in uno studio relativo a 29 cani, il 27% degli animali colpiti

presentava una età di 3 anni o meno (23).

Non risulta che ci sia una predisposizione di razza o di sesso, ma pare

sussistere un maggior rischio nei cani di grossa taglia.

1.2. Eziologia dei Tumori endocranici e dei Tumori del midollo spinale

L’eziologia sia per i tumori endocranici che del midollo spinale non è nota,

vengono infatti ritenute malattie spontanee del SNC.

Alcuni modelli di neoplasie del SNC sono stati però valutati

sperimentalmente ad esempio mediante l’inoculazione di composti di

nitrosourea a ratti gravidi inducendo così la formazione di gliomi nella loro

progenie (24); l’ inoculazione di virus del sarcoma aviario che induce i

gliomi nei cani e una linea cellulare di gliosarcoma canino che deriva da un

virus del sarcoma aviario inoculato nel cane. Queste neoplasie possono

essere trapiantate intracerebralmente (25).

8

E’ anche importante il fatto che siano stati potuti trasferire due tumori

spontanei di due linee cellulari di astrocitoma canino, a topi nudi (26).

Studi intrapresi in medicina umana, sperimentati su animali, dimostrano che

numerosi agenti cancerogeni di natura chimica o fisica possono produrre in

maniera diretta o indiretta effetti patologici acuti e/o cronici a carico del

SNC. La sua complessa struttura e le funzioni vitali che esso svolge

sottolineano la criticità e l’ impatto che tali agenti possono avere sull’

organismo. Inoltre la scarsa capacità rigenerativa dei tessuti nervosi spesso

determina, nelle aree oggetto della lesione, quadri clinici di una certa

gravità. Gli agenti cancerogeni, come il cloruro di vinile monomero, la cui

esposizione causa l’insorgenza di glioblastomi cerebrali, possono essere

chiamati in causa per lo sviluppo di neoplasie primarie del SNC, e di

metastasi cerebrali secondarie a neoplasie insorte in altre sedi

dell’organismo (27).

Per quanto riguarda i tumori cerebrali possiamo asserire che i dati oggi

disponibili sono pochi e di difficile interpretazione per i seguenti motivi:

1. bassa incidenza dei tumori del SNC : l’incidenza negli animali

domestici, nel nostro caso nel cane è molto bassa, come abbiamo già notato

precedentemente, mentre, per quanto riguarda l’uomo, l’incidenza dei

tumori cerebrali maligni è di circa 10-15 su 100.000 ogni anno (27).

2. eziologia multifattoriale della patologia neoplastica. il meccanismo della

carcinogenesi consta di diverse fasi in ciascuna delle quali possono

intervenire molteplici fattori in senso favorente o inibente, in maniera

9

sinergica o antagonista. Da ciò ne deriva la difficoltà di individuare il ruolo

eziopatogenetico dei singoli agenti sospettati di essere responsabili

dell’insorgenza di neoplasie cerebrali.

3. disponibilità di dati prevalentemente sperimentali (sperimentazione su

ratti): la mancanza di dati in letteratura e le scarse conoscenze

sull’argomento, hanno già rappresentato uno stimolo per la realizzazione di

studi sperimentali con lo scopo di ottenere dei risultati evidenti sul

potenziale effetto cancerogeno di alcuni agenti. La disponibilità di dati

significativi relativi all’esposizione di animali, potrebbe consentire di

ampliare le conoscenze sull’esposizione umana formando utili conoscenze

di patologia comparata.

Alcuni composti chimici noti per essere cancerogeni umani, quali il cloruro

di vinile monomero e l’ossido di etilene, ed altri considerati come possibili o

probabili cancerogeni per l’uomo, l’acrilamide e l’acrilonitrile, inducono

l’insorgenza di tumori primitivi a livello del SNC negli animali da

esperimento (28).

La prolungata esposizione all’asbesto è responsabile dello sviluppo di

mesoteliomi a livello pleurico e di metastasi in determinate sedi

dell’organismo e fra questo negli ultimi anni è stato segnalato il riscontro di

metastasia livello cerebrale del mesotelioma pleurico (29). Sono stati

riportati casi di mesotelioma metastatizzanti al cervello anche in soggetti

non esposti all’asbesto (30, 31). L’asbesto potrebbe essere un fattore

eziologico anche di tumori cerebrali primitivi, quali l’astrocitoma (32).

10

Il glioblastoma multiforme, uno degli istotipi più aggressivi, è stato

associato all’esposizione di cloruro di vinile monomero e PCB (33).

Sempre più consistenti sono le evidenze che l’1,3-Propano Sultone,

considerato un possibile cancerogeno umano dalla IARC, provochi tumori

cerebrali. Infatti negli animali da esperimento l’esposizione a tale composto

provoca gliomi. Tale ipotesi è supportata dal fatto che diversi lavoratori

esposti a questo agente abbiano sviluppato negli anni tumori cerebrali, in

particolare glioblastomi. (34). Da alcuni studi emerge inoltre che

l’esposizione ad arsenico e piombo aumenta il rischio di sviluppare gliomi e

meningiomi. (35). Tra gli agenti cancerogeni di natura fisica, le radiazioni

ionizzanti sono certamente causa di tumori del SNC. Il SNC è composto da

tessuti a media radioinducibilità. E’ dimostrato che l’esposizione ad alte

dosi di radiazioni a scopo terapeutico può provocare a distanza di tempo,

specialmente nei bambini, la genesi di neoplasie cerebrali (33, 36).

Ancora discusso rimane il ruolo svolto dalle radiazioni ionizzanti,

nell’insorgenza di tumori cerebrali, utilizzate nelle indagini diagnostiche in

radiologia e sul personale sanitario esposto (37, 38).

Allo stato attuale è possibile soltanto affermare che l’esposizione ad alcuni

agenti chimici e fisici può essere associata ad un aumento dell’incidenza

delle neoplasie cerebrali.

11

1.3 Incidenza dei tumori del SNC in cani giovani e relativa

classificazione (WHO) e (ARP)

Negli animali giovani, al di sotto di 4-5 anni di vita, l’insorgenza delle

neoplasie del SNC non è comune (18, 39). Già dal 1968 era emerso che,

segnalazioni di tumori del SN insorti in animali con età inferiore ad 1 anno

di vita, sono possibili, ma infrequenti (4).

Tuttavia alcune forme tumorali sono tipiche dei cani giovani nei primi 2-3

anni di vita, a tal punto che rientrano nella diagnosi differenziale in corso di

comparsa di quadri sintomatologici neurologici (40, 41, 42).

La classificazione di queste neoplasie non è semplice. Classificandoli tra i

“tumori embrionali”, la World Helth Organization (WHO) e l’American

Registry of Pathology (ARP), li inserisce tra i tumori primitivi

neuroectodermici (PNET). A questa categoria appartengono:

1. medulloblastomi cerebellari: identificati come tumori altamente maligni,

tendono a svilupparsi a carico del verme, con successiva compressione del

sottostante tronco encefalico (43). La localizzazione cerebellare infatti

costituisce un entità anatomo-clinica e caratteristica per questi tipi di

neoplasia.

2. Neuroblastomi: classificati dalla WHO-HCTDA tra i ”tumori

embrionali” è considerato un raro tumore neuroectodermico (15) che origina

da elementi primitivi del neuroepitelio (elementi epiteliali della placca e del

tubo neurale) e si caratterizza per una limitata differenzizione, orientata

verso i neuroblasti post-mitotici. Le sedi di origine sono i gangli simpatici

12

addominali, la midollare del surrene e la mucosa olfattiva (neuroblastoma

olfattorio o estesioneuroblastoma, derivante da precursori del neuroepitelio

nasale). E’ denominato anche simpatoblastoma. Il neuroblastoma può

evolvere talvolta verso il ganglioneuroma con la maturazione delle cellule

neoplastiche (ganglioneuroblastoma) (15).

3. Ependimoblastomi: forma embrionale dell’ependimoma che presenta

una differenziazione ependimale primitiva.

4. “Neoplasia midollare toracolombare dei cani giovani”: segnalata in

passato anche come ependimoma, medulloepitelioma, nefroblastoma o

neoplasia intradurale-extramidollare del cane giovane. La sua origine è

sconosciuta, viene segnalata in cani con età inferiore a 5 anni, con picco

intorno ai 2 anni. Non esiste predilezione di sesso, mentre la razza più

frequentemente coinvolta sembra essere il pastore tedesco a livello dei

segmenti midollari T10-L2.

I tumori così detti “embrionali”, sono neoplasie maligne di aspetto

microscopico molto indifferenziato e biologicamente aggressive.

Inoltre, negli animali giovani, vengono segnalate anche neoformazioni di

difficile classificazione, ma equiparate a tumori per il loro “effetto massa” a

danno del parenchima cerebrale. Esse originano da isole di tessuto

eterotopico (cisti dermoidi ed epidermoidi ) o tessuto normalmente presente

in quella sede (amartomi, spesso di origine vascolare ).

13

2. CLASSIFICAZIONI DEI TUMORI DEL SNC NEL CANE

E’ sulla base dei criteri utilizzati in medicina umana, che è stata realizzata la

classificazione dei tumori del Sistema Nervoso Centrale nel cane (72, 73).

La classificazione è basata sulle seguenti caratteristiche:

• tipo cellulare costitutivo;

• comportamento biologico;

• localizzazione topografica;

• alterazioni secondarie evidenziabili nel tumore e nei tessuti circostanti

(44).

Le conoscenze di oggi, per quanto riguardano i tumori del SNC,

comprendono necessariamente studi di tipo immunoistochimico e grazie alle

tecniche di diagnostica per immagini ( TC e RM) con più facilità è stato

possibile classificare i diversi tumori e rendere la loro diagnosi sempre più

frequente (45, 17, 46).

Uno studio immunoistochimico sui tumori neuroectodermici canini, è stato

pubblicato nel 1985 da Vandevelde e colleghi. Gli Autori concludono

affermando che la maggior parte dei tumori cerebrali canini sono

indifferenziati e quindi difficili da classificare, rispetto ad altri casi di

glioma umano (47).

Fankhauser e colleghi sono stati incapaci di classificare da un 15 ad un 20%

dei gliomi dei piccoli animali che avevano studiato e un numero ancora più

elevato di gliomi incontrati nei grossi animali (6).

14

Per stabilire la classificazione dei tumori a carico del SN procederemo

tenendo in considerazione più punti di vista.

2.1 Tumori Primari e Tumori Secondari

Una prima distinzione fondamentale è quella di separare i tumori primari,

cioè quelli che originano dal tessuto nervoso, da quelli secondari.

I tumori primari del Sistema Nervoso (SN) traggono origine dalle cellule

neuroectodermiche, ectodermiche e/o mesodermiche che sono normalmente

presenti all’interno del cervello, del midollo spinale e dei nervi periferici o

che sono collegate a tali strutture anatomiche (14, 16).

I tumori primari, nella maggior parte dei casi, presentano una crescita lenta

e progressiva, mentre i tumori secondari, o metastatici, tendono ad essere

aggressivi e causano una sintomatologia acuta, come succede per i tumori

ossei che frequentemente presentano una progressione più rapida.

Quelli secondari sono maggiormente frequenti nel cane rispetto alle altre

specie; possono trarre origine dalle strutture circostanti, come ossa e

muscolo o possono arrivare da una diffusione metastatica ematogena di un

tumore primitivo originato in un altro organo (48). Nel cane tutti i tumori

possono potenzialmente metastatizzare all’encefalo; sono stati riportati

carcinomi prostatici o mammari, come anche casi di melanomi, tumori

venerei (49, 50), seminomi (51), emangiosarcomi (52) e germinomi.

15

E’ importante precisare come gli emboli neoplastici possono impiantarsi e

svilupparsi ovunque nel cervello, nelle meningi, nei plessi corioidei e nel

midollo spinale e come qualsiasi tumore periferico può dare metastasi a

livello del SNC (53).

In alcuni casi, si possono verificare infrequenti localizzazioni al SNC di

neoplasie caratteristiche di determinate razze, quali l’ istiocitosi maligna del

Bovaro del Bernese (54), o di tumori che solitamente non coinvolgono il

SNC, quali plasmocitoma (55), tumori a cellule granulari (56), leucemia

linfoblastica (57) e tumori rabdoidi; tumori rabdoidi del cervello sono stati

descritti in tre giovani cani (58, 59).

Infine, alcuni tumori, possono coinvolgere anche i tessuti circostanti,

mediante un processo di diffusione diretta. Quando tumori di strutture

adiacenti si espandono, possono causare fenomeni compressivi o invasivi.

Nel cane sono riportati casi di carcinomi delle cavità e dei seni nasali e casi

di osteosarcoma multilobulare delle ossa craniche; queste sono forme

neoplastiche che possono provocare compressione a livello cerebrale.

Possono comprimere il midollo spinale tumori a localizzazione vertebrale

come il mieloma multiplo, il carcinoma prostatico metastatico, il tumore dei

corpi aortici e infine anche i linfomi (15, 48).

I tumori dell’ipofisi e quelli dei nervi cranici sono considerati tumori

secondari poiché interessano il cervello per estensione locale (60).

16

2.2. Potenziale metastatico delle forme tumorali primarie del SNC

Le neoplasie primitive del nevrasse danno soltanto eccezionalmente

metastasi al di fuori della cavità cranica o del canale vertebrale (15). Questo

perché sia l’encefalo che il midollo spinale mancano anatomicamente di un

sistema linfatico; in realtà, il processo si può verificare attraverso il flusso

del LCR soprattutto se i tumori sono localizzati in contiguità con lo spazio

subaracnoideo o le cavità ventricolari ( papillomi dei plessi corioidei,

ependimomi, pinealoblastomi, neuroblastomi e infine medulloblastomi ).

Un’altra possibile via di diffusione è attraverso il circolo sanguigno, come

nel caso dei vasi dei seni durali, con conseguente sviluppo di metastasi

remote, nella maggior parte dei casi a carico dei polmoni; difatti l’approccio

diagnostico al paziente, sospettato di essere portatore di neoplasia del SNC,

prevede uno studio radiografico del torace prima di qualsiasi altro esame

collaterale, in quanto, il reperimento di metastasi polmonari rende

sconsigliabile qualsiasi altro approfondimento, specialmente se invasivo, per

la prognosi infausta che ne deriva.

Uno studio risalente al 1992 descrive in tre cani la diffusione metastatica di

un meningioma intracranico ai polmoni (16, 22).

2.3. Classificazione dei Tumori del SNC in base al tipo istologico

Secondo la World Health Organization (WHO) (Koestner A., Bilzer T.,

Fatzer R., Schulman F.Y., Summers B.A., Van Winkle T.J. 1999

“Histological Classification of Tumors Nervous System of domestic

17

Animals, Second series (V) i tumori del Sistema Nervoso possono essere

classificati in base al loro tipo istologico in:

Tumori del tessuto neuroepiteliale:

-tumori astrocitari:

basso (Fibrillare, Protoplasmatico, Gemistocitico) , medio (anaplastico), alto

grado (Glioblastoma);

-tumori oligodendrogliali: (oligodendroglioma, oligodendroglioma maligno

anaplastico);

-altri gliomi: Glioma misto (Oligoastrocitoma), Gliosarcoma, Gliomatosis

cerebri, Spongioblastoma;

-tumori dei plessi corioidei: Plessopapilloma, Plessocarcinoma;

-tumori ependimali: Ependimoma, Ependimoma (maligno) anaplastico;

-tumori neuronali e misti neuronali-gliali: Gangliocitoma, Ganglioglioma,

Neuroblastoma olfattorio o estesioneuroblastoma;

-tumori embrionali:

Tumori Primitivi Neuroectodermici (PNET): medulloblastoma, PNETs di

origine non cerebellare;

-neuroblastoma, ependimoblastoma, nefroblastoma del midollo spinale;

-tumori del parenchima pineale: pineocitoma, pineoblastoma;

Tumori delle meningi

-Tumori delle cellule menigoteliali: meningioma (Meningoteliomatoso,

Fibroso, Transizionale, Psammomatoso, Angiomatoso, Papillare, Cellule

granulari, Mixoide, Anaplastico (maligno) );

18

-Tumori mesenchimali, nonmeningoteliali: Fibrosarcoma, Sarcomatosis

meningeale diffusa;

Linfomi e tumori ematopoietici

-Linfoma (linfosarcoma), Neoplasia leucocitica Non-B, non T (reticulosis

neoplastica), Microgliomatosis, Istiocitosis maligna;

Tumori della Regione Sellare

-Adenoma pituitario, Carcinoma pituitario, Craniofaringioma;

Altre neoplasie primarie e cisti

-Amartoma vascolare, Cisti epidermoidi, Cisti dermoidi, altre cisti;

Tumori metastatici

Estensione locale tumori regionali

-Carcinoma nasale, Osteosarcoma multilobulare, Cordoma;

Tumori del Sistema nervoso Periferico

-Ganglioneuroma, neuroblastoma periferico, Paraganglioglioma, tumore

delle guaine dei nervi periferici (Schwannoma e Schwannoma maligno;

Neurofibroma e Neurofibrosarcoma).

Sebbene molte neoplasie che si verificano negli animali presentino

caratteristiche analoghe alle forme corrispondenti riscontrabili nell’uomo, il

15-20% dei tumori neuroectodermici (soprattutto i gliomi) rimane non

classificato. La caratterizzazione immunoistochimica dei tumori cerebrali

neuroectodermici evidenzia che una quota fino al 26% dei tumori si presenta

indifferenziata nel cane come negli altri animali.

19

Una patologia neoplastica pertanto può originare da qualunque componente

del SNC, per questo esistono molti tipi di tumore che tendono quasi

sempre ad essere identificati con il nome delle cellule coinvolte (Gliomi:

astrocitomi, oligodendrogliomi, ependimomi; Meningiomi).

Indipendentemente dal tipo, i tumori alterano le funzioni del SN attraverso

la distruzione del tessuto, mediante compressione di strutture circostanti,

inducendo disturbi di circolo o edema cerebrale e disturbi nella circolazione

del liquido cefalorachidiano (61).

2.4 Quadri clinici in soggetti neurologici con neoplasia al SNC

Come sempre in neurologia, la sintomatologia dipende dalla localizzazione

e non dalla natura della patologia (62, 63). Piccole masse che comprimono il

tronco encefalico causano ben presto gravi sintomi; al contrario, le neoplasie

che coinvolgono il cervello anteriore devono spesso raggiungere notevoli

dimensioni prima di manifestare la loro presenza in maniera

sufficientemente chiara da indurre il proprietario dell’animale a richiedere

una visita specialistica (61).

Di norma una neoplasia determina una sintomatologia cronica progressiva,

mentre l’esordio clinico può apparire acuto o subacuto, quando lo sviluppo

del tumore determina improvvise variazioni della pressione intracranica, o

coinvolge centri di vitale importanza. Pertanto i quadri clinici possono

risultare molto variabili (64). I tumori anche di notevoli dimensioni, che

coinvolgono i lobi frontali sono spesso asintomatici fino alla comparsa di

20

sintomatologia convulsiva. Le neoplasie sono probabilmente responsabili

della maggior parte dei quadri convulsivi focali (65) . A volte, la presenza di

una neoplasia può causare per lunghi periodi solo cambiamento di

comportamento, in soggetti con esame neurologico normale (66). Cecità a

rapidissima insorgenza può essere l’unico segno di neoplasia intracranica,

che coinvolge il chiasma ottico (67). Anche segni extraneurologici, quali

bradicardia, possono essere riconducibili a determinate forme tumorali

intracraniche come i meningiomi (68).

In molti casi, il quadro clinico può essere complicato dalle variazioni della

pressione intracranica causata dalla massa stessa che, a seconda della

posizione e del volume, può provocare la formazione di notevole edema

peritumorale, ostruzione alla circolazione del liquido cefalorachidiano, ernie

di porzioni di parenchima cerebrale con secondaria compressione di

strutture contigue (61).

Queste variabili, associate con la diversa velocità di crescita della massa,

possono influenzare fortemente anche il decorso dei segni clinici.

Spesso l’esordio è subdolo e i segni sono lentamente progressivi, ma le

neoplasie possono rimanere a lungo silenti e manifestarsi improvvisamente

con fenomeni epilettici o altri sintomi acuti e con decorso rapido.

Questa evenienza è più probabile quando la crescita di una massa extra-

assiale è lenta e il parenchima cerebrale può adattarsi alla compressione,

oppure quando l’alterazione funzionale della zona colpita non provoca segni

clinici rilevabili all’esame neurologico.

21

I tumori intracranici possono quindi manifestarsi in molteplici forme,

frequenti sono le alterazioni del comportamento e dell’indole quali:

• Status mentale anormale;

• Disorientamento;

• Perdita dei comportamenti abituali.

Come già detto precedentemente, la loro insorgenza può essere subdola.

Talvolta, inoltre i segni possono essere confusi, soprattutto nei cani anziani,

con alterazioni legate all’età. La comparsa di segni neurologici più specifici

dipende soprattutto dalla sede di insorgenza del tumore all’interno

dell’encefalo e dalle sue dimensioni e velocità di crescita; inizialmente tali

sintomi possono essere transitori, ma divengono più gravi e permanenti con

l’aumento del volume della massa.

Le crisi convulsive sono frequenti e rappresentano spesso uno dei primi

segni di neoplasie della corteccia cerebrale.

Deficit di più nervi cranici possono essere indicativi di tumori del tronco

encefalico mentre, in caso di tumori del cervelletto, si possono rilevare

dismetria, tremori intenzionali e atassia.

L’indebolimento della vista o la cecità possono invece associarsi ai tumori

dell’ipotalamo, della regione sellare o ai meningiomi del nervo ottico.

I tumori endocranici possono anche esitare in aumento della pressione

intracranica, sia per effetto della massa che per l’edema cerebrale, con

possibile erniazione dell’encefalo attraverso il forame magno (69).

22

I segni clinici correlati a tali effetti secondari comprendono alterazioni dello

stato della coscienza, letargia o irritabilità, deambulazione compulsiva,

maneggio, testa incuneata contro i muri e disturbi della locomozione:

l’erniazione dell’encefalo esita in insufficienza respiratoria e morte (70, 71).

Nel caso delle neoplasie midollari i sintomi sono sovrapponibili a quelli

dovuti a degenerazione midollare conseguente a compressioni o a

mielopatia degenerativa (61).

Ai differenti tipi di neoplasie che possono colpire la colonna vertebrale sono

associati comportamenti diversi ma, tutti i tumori a questo livello esitano

comunque nella compressione del midollo spinale. Ciò può essere graduale,

in caso di lesione extradurale a crescita lenta, ma può dar luogo anche ad un

evento acuto, come conseguenza di ischemia o emorragie oppure nel caso in

cui l’osteolisi vertebrale associata al tumore finisca per causare una frattura

patologica o osteolisi.

La gravità degli effetti locali causati da un tumore primario è generalmente

maggiore rispetto al rischio di metastasi che invece tende a manifestarsi in

tempi più lunghi. I segni clinici di un tumore spinale sono variabili e

dipendono dalla localizzazione della lesione e della sua velocità di crescita.

Possono instaurarsi gradualmente e progredire in gravità in un tempo

variabile; talvolta, però possono manifestarsi in modo acuto per le ragioni

precedentemente elencate:

23

• il dolore rappresenta una caratteristica comune dei tumori extradurali e

intradurali-extramidollari a causa del coinvolgimento dei nervi spinali, delle

radici nervose e/o dell’osso;

• i deficit neurologici dipendono dalla localizzazione della lesione.

Generalmente, si assiste a perdita progressiva della funzionalità neurologica

caudalmente alla lesione, con esito in atassia, paresi o paralisi. Tale

progressione può essere rapida in caso di tumori endomidollari.

La compressione monolaterale del midollo può causare deficit sull’arto

omolaterale. Pertanto si può affermare che i tumori che si presentano come

masse occupanti spazio avranno conseguenze più marcate in quelle

localizzazioni in cui lo spazio epidurale totale è limitato.

L’evoluzione tumorale provoca una sequenza di danni che si possono

raggruppare in alterazioni focali e alterazioni regionali.

Alterazioni focali:

1. alterazioni della massa tumorale: solitamente l’aumento della

dimensione del tumore suole essere lenta e progressiva, al contrario la

formazione di una cisti e la presenza di emorragie nel tumore può

provocare aumenti bruschi con aumento repentino delle dimensioni della

massa neoplastica.

2. alterazioni del parenchima adiacente possono essere dovuti a processi

compressivi con spostamento del parenchima stesso o possono essere dovuti

a processi di infiltrazione con distruzione del tessuto coinvolto.

Alterazioni regionali:

24

1. edema crerebrale per alterazione della vascolarizzazione;

2. alterazioni della circolazione del liquido cefalo rachidiano: idrocefalo;

3. ernie cerebrali e cerebellari.

Per quanto riguarda l’evoluzione del tumore possiamo affermare che le

recidive sono molto rare nei tumori benigni e se si manifestano sono dovute

ad una asportazione chirurgica incompleta, mentre i tumori maligni hanno

una maggiore tendenza a recidivare. Gli scopi principali del trattamento

delle neoplasie cerebrali sono quelli di controllare gli effetti secondari come

l’aumento della pressione intracranica e l’edema, di eradicare la neoplasia e

di ridurre le dimensioni.

Accanto agli sforzi di mantenere l’omeostasi cerebrale, la terapia di

supporto nei cani e nei gatti affetti da neoplasia intracranica, consiste nella

somministrazione di glucocorticoidi. Inoltre, se è necessario dobbiamo

istaurare una terapia per le crisi epilettiche e a tale proposito i farmaci

indicati sono il fenobarbitale o il bromuro di potassio.

La somministrazione di glucocorticoidi solitamente viene intrapresa

immediatamente dopo che la diagnosi viene raggiunta. In tutte le neoplasie

intracraniche che colpiscono il sistema nervoso, la terapia a base di

glucocorticoidi è ritenuta minimamente efficace, anche se spesso si rileva

oltre che necessaria, utile. Lo scopo è quello di tenere sotto controllo gli

effetti secondari, come l’idrocefalo acquisito e l’edema peritumorale, e di

ridurre la pressione intracranica.

25

I glucocorticoidi somministrati a dosaggi antinfiammatori sono in grado di

ridurre la produzione di liquido cefalorachidiano, di ridurre l’edema e

l’apporto sanguigno nei confronti della neoplasia nelle 24 ore. Alcuni

pazienti presentano un miglioramento dei sintomi clinici non appena la

terapia steroidea viene intrapresa e questo può dare delle indicazioni

riguardo l’invasività della neoplasia e l’eventuale risposta alla chirurgia .

I glucocorticoidi vengono sempre somministrati almeno una settimana

prima dell’intervento chirurgico con lo scopo di ridurre l’edema cerebrale e

quindi di migliorare l’esposizione del tessuto cerebrale. Se viene effettuata

un adeguata decompressione chirurgica, il dosaggio può essere ridotto

gradualmente ed interrotto 1-2 settimane dopo l’intervento. Alcuni pazienti

invece necessitano di una terapia di mantenimento, a causa della presenza di

un elevato volume neoplastico residuo, del coinvolgimento del tronco

encefalico o perché hanno sviluppato una certa resistenza al farmaco,

avendolo assunto per un lunghi perodi. I pazienti che hanno interrotto

l’assunzione del farmaco nel periodo post-operatorio, potrebbero averne

ulteriormente bisogno nel caso in cui venga effettuata la radioterapia, sia

durante che dopo tale trattamento. Infatti, è possibile che in corso di

radioterapia le condizioni cliniche peggiorino transitoriamente per lo

sviluppo dell’edema, per cui potrebbe essere necessario somministrare i

glucocorticoidi.

Non esiste nessuna terapia in grado di ridurre la massa neoplastica talmente

velocemente come quella chirurgica. Le tecniche di diagnostica per

26

immagine avanzata, i farmaci somministrati per ridurre l’edema, la

neuroanestesia e la chirurgia effettuata con il microscopio hanno permesso

di effettuare un’asportazione completa della massa e a decomprimere il più

possibile il tessuto nervoso. La tipologia di intervento varia in base alla

localizzazione della neoplasia e alle condizioni del paziente. I soggetti che

presentano una lesione altamente infiltrante e appaiono già compromessi

non sono considerati i candidati ideali.

La possibilità di effettuare un’asportazione completa dipende dalla tipologia

e dalla localizzazione della neoplasia. Gli studi riguardanti la terapia

chirurgica come unico trattamento delle neoplasie cerebrali primarie

riguardano soprattutto i meningiomi superficiali rostrotentoriali e riportano

una sopravvivenza media di 4-7 mesi.

L’obiettivo della terapia chirurgica è anche quello di ottenere materiale

sufficiente da poter sottoporre ad esame istopatologico.

Idealmente, le neoplasie non possono essere trattate con la radioterapia, o

con la chemioterapia, senza aver aver raggiunto una diagnosi istologica. Nei

pazienti che presentano neoplasie inaccessibili, si procede invece alla

biopsia eco-guidata. I soggetti che vengono sottoposti all’intervento

chirurgico per l’asportazione di neoplasie sopratentoriali, devono

preventivamente essere trattati una settimana prima con farmaci

antiepilettici e steroidei. Spesso i farmaci antiepilettici vengono

somministrati per tutta la vita del paziente.

27

2.5. Classificazione (WHO) dei tumori del SNC in base alla loro

localizzazione

Per quanto riguarda la localizzazione topografica della massa neoplastica, la

WHO classifica i tumori del SN in tumori intracranici o tumori cerebrali

(sopratentoriali o retrotentoriali; intra-assiali o extra-assiali) e tumori

midollari (extradurali, intradurali-extramidollari, intramidollari).

A sua volta i tumori cerebrali e i tumori midollari si classificano in:

tumori intracranici

tumori primari:

1. tumori del neuroepitelio

2. tumori delle meningi

3. tumori del tessuto linfoide;

4. tumori delle guaine nervose;

5. tumori dell’ipofisi e del condotto craniofaringeo.

tumori secondari:

1. tumori metastatici;

2. tumori primitivi delle strutture adiacenti.

Tumori midollo spinale:

Neoplasie extradurali, localizzati fuori dalla dura madre:

1. Neoplasie primarie delle vertebre;

28

2. Neoplasie vertebrali metastatiche;

3. Neoplasie primarie dei gangli spinal;

4. Neoplasie metastatiche del midollo spinale.

Neoplasie intradurali intradurali-extramidollari,

1. Meningiomi;

2. Tumore delle guaine dei nervi periferici;

3. Tumore del tratto toraco lombare;

Neoplasie intramidollari, localizzati dentro il parenchima del midollo

spinale:

1. ependimoma;

2. astrocitoma;

3. oligodendroglioma;

4. altre neoplasie (emangioblastoma);

5. metastasi.

Tumori dei nervi

Primari:

I tumori delle guaine dei nervi periferici si denominano con i termini che

seguono: Schwannoma, neurilemmoma , neurofibroma; la maggior parte dei

tumori primitivi delle guaine nervose nel cane sono neoplasie mal

differenziate e infatti la maggior parte degli autori preferisce usare il termine

“neoplasie delle guaine nervose” per evidenziare l’origine cellulare dubbia.

Secondari:

29

tumori che si sono originati in cellule non neurali possono invadere o

comprimere i nervi periferici.

La classificazione istologica dei tumori del tessuto nervoso degli animali

domestici si basa su quella realizzata dalla WHO (6) ideata nel 1974 e in

lavori posteriori come quelli condotti da Braund (12) e Cordy .

Nonostante tutto per una classificazione più accurata e precisa si ricorre alla

classificazione di Russel e Rubinstein utilizzata in neurologia umana (72).

La distinzione tra “benigno” e “maligno”, per i tumori del cervello, rispetto

a quelli di altre sedi, è meno importante. Infatti molte neoplasie

endocraniche sono a crescita relativamente lenta, ma possono essere causa

di una sintomatologia clinica acuta o rapidamente progressiva quando i

meccanismi compensatori sono sopraffatti.

Un tumore endocranico può presentare caratteristiche citologiche suggestive

di comportamento benigno e non essere dotato di potenziale metastatico ma,

nonostante questo, può ancora risultare pericoloso per la vita dell’animale

dal punto di vista biologico.

Alcuni tumori, per esempio il meningioma del cane, sono classificati come

benigni, ma possono essere localmente invasivi nei confronti del tessuto

cerebrale normale. Nel gatto invece il meningioma è ben definito, con netta

demarcazione tra tessuto cerebrale normale e neoplastico.

Va pertanto tenuto presente che se pur semplicisticamente si tende a

distinguere i tumori in benigni e maligni, in realtà vi sono diverse neoplasie

biologicamente benigne che possono evolvere verso la malignità o che, a

30

causa della loro localizzazione, non possono essere rimosse totalmente con

la chirurgia.

E’ possibile utilizzare l’osso tentorio come punto di repere per localizzare le

differenti aree cerebrali all’interno della volta cranica, allora parleremo di

tumori infratentoriali o della fossa posteriore per quelli a carico del tronco

cerebrale e del cervelletto, mentre quelli che si verificano a carico degli

emisferi cerebrali vengono spesso definiti tumori supratentoriali o della

fossa anteriore.

Un’altra cosa da precisare è che i tumori possono essere interni ed esterni

all’encefalo e allora parleremo rispettivamente di tumori intra-assiali e

extra-assiali (WHO); in generale un tumore intra-assiale è “maligno” e un

tumore extra-assiale è “benigno”, di conseguenza la prognosi degli intra-

assiali è (con differente possibilità evolutiva) prognosticamente sfavorevole

quanto invece è favorevole la prognosi degli extra-assiali (73).

Intra-assiali:

• Astrocitomi;

• Oligodendrogliomi;

• Ependimomi;

• Pinealomi;

• Linfomi;

• Emangioblastomi;

• Papillomi dei plessi corioidei;

• Medulloblastomi;

31

• Germinomi;

Extra-assiali

• Meningiomi;

• Neurinomi;

• Adenomi ipofisari;

• Cisti epidermoidi;

3. TUMORI INTRACRANICI RISCONTRABILI NEL CANE

GIOVANE

I risultati di uno studio retrospettivo del 1992, effettuato su cani giovani di

età inferiore ai 6 mesi, hanno evidenziato che i tre siti più comuni di

insorgenza di neoplasia in ordine decrescente sono risultati: il Sistema

ematopoietico, il cervello e infine la cute (40). Segnalazioni di tumori del

SN insorti in animali con età inferiore a 4-5 anni di vita, sono possibili ma

infrequenti (4, 18, 39).

3.1 I Meningiomi

Tra le neoplasie intracraniche del cane i tumori più frequenti sono i

meningiomi (44, 74). Sono tumori primari mesodermici che originano dalle

cellule aracnoidee delle meningi. Prediligono le razze dolicocefale e si

insediano ai lati della grande falce (meningioma parasagittale), sulla

32

convessità degli emisferi cerebrali, nell’area tentoriocerebellare e alla base

del cranio (75).

Nell’uomo le sedi dove si riscontrano maggiormente sono: la regione

parasagittale, la fossa cranica posteriore, l’angolo ponto cerebellare e la base

del cranio. Circa il 50% si presenta nella localizzazione parasagittale.

Talvolta, anche se molto meno frequentemente, nel cane, occorre nel

midollo spinale (meningioma spinale) ma è stato anche descritto nell’orbita

(meningioma retrobulbare) dove origina dalla guaina del nervo ottico ed

eccezionalmente come caratteristica esclusiva del cane, si può riscontrare un

meningioma cutaneo primario (meningioma extraneurassiale) (15, 76).

Un’altra possibile localizzazione è quella paraipofisaria: in questo caso essi

possono simulare, sia sintomatologicamente sia durante esami TC, la

presenza di un macroadenoma ipofisario (77).

Presentano un’ incidenza nei cani adulti compresa tra il 30 e il 39% (18, 40,

53, 62, 84), ma sono presenti anche in soggetti giovani con età inferiore ai 6

mesi (40). Il midollo spinale può essere la sede di meningioma sia perché

coinvolto in seconda tappa da una prima localizzazione intracranica, sia per

sede di insorgenza primaria. Secondo quanto riportato da Yeomans

S.M.(78) un meningioma spinale è stato riscontrato in un cane di cinque

mesi, maschio, di razza Rhodesian Ridgeback. Si trattava di un meningioma

diffuso, infatti si estendeva dal tratto cervicale fino al tratto lombosacrale:

istologicamente è stato classificato come meningoteliale con

mineralizzazione focale. In un altro lavoro è stato riportata, come per il caso

33

precedente, la descrizione di un meningioma disseminato, in un cane

Golden retrivier di 6 anni (79). L’esame neurologico faceva già presupporre

l’interessamento da parte del tumore di una vasta zona della colonna

vertebrale in quanto non vi erano segni clinici specifici di una precisa

localizzazione topografica della massa neoformata. L’esame mielografico

seguito da quello autoptico ha dimostrato che il tumore si estendeva dalla

zona cervicale fino alla zona lombosacrale. Hopkins A.L., et al. (80) hanno

riferito l’insorgenza di un meningioma spinale in un cucciolo di 11

settimane di razza Rottweiler. All’esame radiografico e mielografico,

presentava una aumento di diametro del canale vertebrale ed un

rimodellamento di alcune vertebre lombari per la presenza della massa

tumorale. Inoltre, è stato condotto uno studio su 13 cani con meningioma

spinale (81), di cui 9 maschi, dove è stato evidenziato che la sede di

localizzazione principale era a livello cervicale, precisamente in 10 casi; nei

restanti la localizzazione era a livello lombare.

Talvolta la presenza di determinati quadri sintomatologici, quali cecità e

degenerazione della retina, possono essere considerati un “campanello

d’allarme” della possibile presenza di forme di meningiomi del nervo ottico,

come riportato, ad esempio, in uno studio condotto da Frith C.H. (82).

Sono stati descritti anche meningiomi cerebellari che, se localizzati in

prossimità dei peduncoli, possono essere responsabili di sindromi vestibolari

paradosse (83).

34

I meningiomi nel cane sono rappresentati da masse singole e solitamente si

sviluppano dall’aracnoide. Sono quindi tumori extrassiali che provocano

compressione, raramente si infiltrano nella profondità del neuroparenchima,

che di conseguenza viene dislocato.

Nell’uomo la loro comparsa è legata soprattutto al sesso femminile e

precisamente in donne di mezza età, mentre solo l’1,5% di tutti i

meningiomi si presentano nell’infanzia.

Sono ritenuti ormono dipendenti per la presenza di recettori per gli ormoni

steroidei sessuali e per l’associazione con la gravidanza, la fase luteale e il

carcinoma mammario. Un’analogia in questo senso è stata accertata da

McGrath che ha osservato che su 100 cani con meningiomi, 69 erano

femmine e 34 maschi (85).

Altri neuropatologi veterinari hanno constatato nei meningiomi del cane e

del gatto la presenza di recettori per gli estrogeni e per il progesterone, con

una correlazione invertita tra l’espressione di recettori per il progesterone e

l’indice di proliferazione dei tumori (86, 127, 128).

Risulta confermato che i meningiomi sono pertanto molto più frequenti nei

soggetti di sesso femminile.

Questi tumori nel cane presentano solitamente un carattere benigno, con

tendenza ad una crescita lenta al di sotto della dura madre, e penetrano nella

sostanza nervosa senza infiltrarla ma comprimendola e atrofizzandola

(crescita espansiva) (87,88).

35

Il normale flusso del liquido cefalo rachidiano può venire alterato in

maniera tale da causare aumento diffuso della pressione intracranica. Si può

quindi verificare un anormale funzionalità di strutture nervose distanti alla

sede della neoplasia. In questi casi, la sintomatologia può essere varia e dare

l’impressione che sia in atto un processo multifocale o diffuso (false

localizing sign) (89).

Da un punto di vista istologico, queste neoplasie sono generalmente

meningoteliali o transizionali, più raramente psammomatose, fibroblastiche,

angiomatose o papillari (16).

In molti casi si presentano fissi, con una superficie levigata, incapsulati e

solitamente ben distinti dal tessuto normale. La massa neoplastica è in

superficie liscia o lobulata di consistenza soda, biancastra e dotata di una

sottile capsula.

In certi casi il tumore si accresce in prossimità della teca cranica e questa va

incontro ad un processo di iperostosi reattiva, visibile anche con l’esame

radiografico.

Sulla superficie di sezione l’aspetto è per lo più fibroso, nelle forme

psammomatose stride al taglio per la presenza di granuli calcifici. Talvolta

si notano rammollimenti necrotici ed emorragie.

Le caratteristiche microscopiche sono varie, talvolta anche nello stesso

tumore. Nei meningiomi l’immunoistochimica rivela spesso l’espressione di

vimentina e di proteina S-100. In ultrastruttura è tipica la presenza di

36

prolungamenti cellulari interdigitali, di desmosomi e di emidesmosomi (90,

91).

In uno studio, in cui è stata utilizzata la TC, sono risultati chiaramente

distinguibili dai tumori del parenchima cerebrale poiché in linea di massima

apparivano come masse delimitate caratterizzate da un’ ampia base e che

assumevano in maniera omogenea, il mezzo di contrasto (53).

3.2. I Gliomi e altri tumori intracranici

Al secondo posto per la frequenza si registrano i gliomi, tumori maligni

intracranici che si differenziano (39) in:

1. astrocitomi;

2. oligodendrogliomi;

3. ependimomi;

4. glioblastoma multiforme;

I gliomi sono neoformazioni che originano dalle cellule gliali appartenenti

al tessuto nervoso, componente cellulare più numerosa dell’encefalo.

Queste cellule hanno un enorme potenziale di crescita anormale e sono la

principale fonte di degenerazione tumorale.

Infatti, circa la metà dei tumori primitivi dell’encefalo, sono neoplasie gliali

e nell’uomo più di tre quarti di tutti i gliomi sono astrocitomi. Essi

rappresentano il 50% di tutte le neoplasie intracraniche mentre nei bambini

la percentuale si aggira attorno ad un 70% (92). Per i restanti tumori

intracranici di origine gliale è possibile affermare che negli adulti il 5%

37

sono oligodendrogliomi mentre la percentuale nei bambini è meno dell’1%;

il 5% sono ependimomi mentre nei bambini la percentuale aumenta ad un

15%; il 10% sono astrocitomi mentre nei bambini la percentuale è di un

45%; infine il restante 30% sono astrocitomi anaplastici/ glioblastomi

mentre nei bambini la percentuale si riduce ad un 7%. Infatti i tumori

primitivi cerebrali dell’infanzia sono spesso astrocitomi cerebellari,

medulloblastomi, ependimomi, gliomi del tronco cerebrale e del nervo

ottico, germinomi o tumori congeniti (fra cui craniofaringioma, cordoma,

germinoma, teratoma, cisti dermoide, angioma, emangioblastoma) (92).

Nei bambini, dopo le neoplasie ematopoietiche, i tumori del SNC, sono la

seconda più comune forma di malignità; i dati riportano del resto che il 20%

dei tumori che colpiscono l’età pediatrica originano nel SNC (93).

L’incidenza di questi tumori sembra essere aumentata negli ultimi anni e

questo sembrerebbe dipeso in parte per il miglioramento delle tecniche

diagnostiche che oggi permettono di individuare un maggior numero di casi

in fase sempre più precoce. Il picco massimo di incidenza è nella prima

decade di vita (93).

Nel cane sono le razze brachicefale (Boston terrier, Boxer, Bulldog) ad

essere particolarmente soggette all’ insorgenza dei gliomi (94).

La classificazione istologica, come già precedentemente detto, non è sempre

facile, essendo numerosi i casi di forme molto indifferenziate (95, 47).

La moderna classificazione dei gliomi deriva da quella istogenetica di

Bailey e Cushing del 1926 (96), basata sulla rassomiglianza degli elementi

38

tumorali con quelli della citogenesi, ma con l’introduzione del concetto di

anaplasia e con i numerosi contributi della genetica molecolare (97).

I tumori gliali infatti costituiscono un raggruppamento polimorfo dal punto

di vista istologico e si distinguono in astrocitomi, oligodendrogliomi,

spongioblastomi (tutte forme più spesso differenziate) e in glioblastomi

(astrocitomi anaplastici) e medulloblastomi (forme indifferenziate,

classificate dalla WHO tra i tumori embrionali) (PNET) (15).

I medulloblastomi si riferiscono a neoplasie in cui le cellule non hanno

assunto una chiara differenziazione verso elementi della serie gliale. Taluni

ritengono che nel medulloblastoma si possono rinvenire elementi in

evoluzione verso la serie neuronale e lo classificano nel gruppo dei tumori

di stirpe neuronale tra i neuroblastomi considerati: “tumori embrionali” con

limitata differenziazione neuronale. Altri includono nell’unica categoria

degli astrocitomi anche gli spongioblastomi e i glioblastomi e considerano

come gliomi solo gli astrocitomi (differenziati e indifferenziati) e gli

oligodendrogliomi.

I diversi criteri classificativi riflettono la difficoltà di operare una

classificazione rigida, e ciò dipende dal fatto che i tumori gliali esibiscono

spesso aspetti istologici misti o li modificano nel corso del loro sviluppo.

I numerosi gliomi misti (oligodendroglioma-astrocitoma, oligoastrocitoma)

dimostrerebbero che la cellula progenitrice è dotata di un doppio potenziale

di differenziazione.

39

A parte la malignità relativa alla sede di localizzazione, malignità comune a

tutti i gliomi, i veri gliomi maligni sono i medulloblastomi e i glioblastomi.

La caratteristica di queste forme tumorali è quella di diffondersi lungo i

fasci nervosi inducendo distruzione locale del tessuto nervoso, quindi sono

per definizione infiltranti.

La diffusione delle cellule tumorali nel parenchima cerebrale si realizza sia

a livello macroscopico e quindi visibilmente apprzzabile, sia a livello

microscopico. La diffusione microscopica non è evidenziabile con un esame

di diagnostica per immagini avanzata; essi sono infatti costituiti da “fila” di

cellule che si distaccano dal nucleo del tumore e diffondono nelle regioni

vicine, o controlateralmente lungo il corpo calloso raggiungendo sedi

lontane anche di molti centimetri rispetto alla sede originaria. Vi è

naturalmente anche la via liquorale di diffusione e non ultima, la via

attraverso gli spazi perivascolari.

Ma tornando alla infiltrazione lungo le fibre mieliniche, si può affermare

che normalmente il tessuto nervoso è impermeabile a qualsivoglia cellula.

Come è possibile dunque, che il tessuto nervoso normale si lasci infiltrare

dalle cellule dei gliomi?

A questa domanda la biologia molecolare risponde dicendo che vi sono dei

fattori solubili che inducono, nelle cellule dell’astrocitoma, sia la

moltiplicazione sia la migrazione, questi sono i cosiddetti growth factor

(99). Altre sostanze come le integrine e la tenascina (una proteina della

40

matrice che stimola la migrazione), sono state identificate su tutto il fronte

di contatto fra tumore e tessuto normale.

La capacità migratoria delle cellule di astrocitoma dipenderà quindi dalla:

• qualità della ECM (extra-cellular-matrix) neoformata dalle cellule

tumorali più esterne. Tale matrice potrà presentare più o meno ligandi al

recettore per l’integrina;

• Riduzione della adesione cellula-cellula.

Va poi sottolineato un altro fenomeno e che cioè, esiste una proporzione

inversa fra la capacità proliferativa delle cellule e la loro attitudine ad

invadere e ad infiltrare (73).

Le cellule che si sono staccate per migrare dal tumore sono quelle con

indice mitotico molto basso. E’ come dire che le cellule tumorali o si

riproducono o si muovono, quindi quando si muovono non si riproducono.

La conseguenza è che proprio le cellule infiltranti il tessuto cerebrale

normale sono a basso indice mitotico e quindi sono assai meno vulnerabili

da parte delle terapie antiblastiche (che come è noto sono efficaci contro le

cellule che hanno indice di mitosi alto).

L’astrocitoma elabora un enzima proteolitico per il quale il tessuto nervoso

o se si vuol dire, lo spazio interstiziale, diventa permeabile alle cellule

invasive, inoltre le cellule tumorali si muovono meccanicamente forse

grazie a dei recettori presenti nella matrice a cui le dette cellule aderiscono

e, come lungo una fune, si spostano.

41

Un altro punto da approfondire è quello dell’angiogenesi e dell’aumentata

permeabilità degli endoteli vasali nei tumori cerebrali. Più un tumore è ad

alto grado di malignità, maggiore è la sua attitudine a neoformare vasi e

precisamente microvasi. Attraverso determinate sostanze farmacologiche, si

può ottenere una riduzione dell’angiogenesi che corrisponderebbe ad un

rallentamento della crescita tumorale e non solo, potremmo avere una

riduzione dell’edema inibendo la patologica permeabilità dei vasi

neoformati (73).

Nei gliomi l’apoptosi aumenta di frequenza con la malignità e rappresenta la

causa più importante di perdita cellulare. Infatti non tutte le cellule sono atte

dopo la duplicazione alla successiva replicazione; una gran parte di esse e

quindi del tumore, va incontro a morte programmata (detta appunto

apoptosi). La progressione e la regressione del tumore possono dipendere

dal bilanciamento fra l’apoptosi e la proliferazione cellulare.

L’apoptosi può essere indotta da danni al DNA per cui si può bloccare il

ciclo cellulare e sfruttando lo stesso meccanismo possono agire

l’irradiazione e la chemioterapia. E’ però importante tenere conto che alcune

cellule possono sfuggire alla morte cellulare, sopravvivendo così con un

DNA interrotto e da questo può derivare un accumulo di mutazioni con

significato sinistro per la possibilità di sviluppo di tumori.

E’ sorprendente come le conoscenze di patologia e biologia dei gliomi si

siano enormemente accresciute a partire dalla classificazione istogenetica di

Bailey e Cushing del 1926 (96), mentre contrariamente a quanto è successo

42

per altri tumori solidi, nessuna forma di terapia è stata trovata capace di

modificare sostanzialmente la prognosi. Infatti la radioterapia ha prodotto

vantaggi indiscussi, momentanei, ma non è stata in grado di modificare la

prognosi a lunga distanza, mentre molto scarsi sono stati i vantaggi portati

dalla chemioterapia. Eppure, conosciamo oggi una infinità di meccanismi

molecolari che regolano la proliferazione e la trasformazione dei gliomi, ma

evidentemente la massa critica dei dati, utili per produrre possibilità

terapeutiche, non è stata raggiunta.

Come per altri tumori, si ritiene che i tumori cerebrali nascano monoclonali

e, per instabilità genetica, vadano incontro ad una eterogeneità genotipica,

accompagnata da un aumento del grado di mutazionalità e della capacità

proliferativa. All’eterogeneità genotipica segue quella fenotipica.

Nascono nuovi cloni che hanno migliore capacità di adattamento

all’ambiente ed un maggiore potenziale proliferativo e competono con i

predecessori in una sorta di selezione per competizione.

Contemporaneamente questi perdono le capacità differenziative. Questo

processo di trasformazione si chiama anaplasia, che classicamente viene

definita come la perdita di caratteri differenziativi di un determinato stadio

della citogenesi per regredire a stadi precedenti.

Fenotipicamente si manifesta con una serie di segni istologici che di solito

consentono di rilevare il carattere “maligno” nei tessuti (72). L’anaplasia

può essere realizzata anche con altri meccanismi, per esempio con la

43

crescita accelerata di elementi in differenziazione o con l’arresto maturativo

(100).

Dal punto di vista processuale non fa nessuna differenza che in un tumore

gli elementi anaplastici, di solito piccoli, con nucleo scuro, scarso

citoplasma e dotati di grande capacità proliferativa rappresentino i nuovi

cloni selezionati, elementi primitivi ed immaturi oppure che si identifichino

nelle cellule staminali. Questi concetti sono stati a lungo discussi quando è

sorta la nuova entità tumorale dei PNET (101).

I tumori intracranici riscontrabili nel cane giovane sono, in ordine di

frequenza: i medulloblastomi (PNET), che sono tipicamente localizzabili a

livello cerebellare (102, 126) e al secondo posto gli astrocitomi, secondo

tumore in ordine di frequenza nel soggetto pediatrico (92), come anche nel

cane giovane.

Per quanto riguarda gli astrocitomi, sebbene vengano riscontrati di solito nei

cani di età compresa tra i 5 e gli 11 anni, la loro insorgenza viene segnalata

anche in cani di età inferiore ai 6 mesi. In uno studio, risalente al 2003, si

descrivono tre casi di astrocitoma in cani giovani (103, 40).

In uno studio effettuato su 215 cani affetti da tumori neurogliali, è risultato

che 118 forme tumorali (55%) erano astrocitomi, di cui 80 localizzati

nell’encefalo, 20 nel tronco cerebrale e 17 nel cervelletto (84).

44

Questi tumori sono caratterizzati da cellule di dimensioni relativamente

ampie, ricche di protoplasma, o da cellule di dimensioni più piccole

provviste di numerosi processi.

Pertanto sulla base della geometria dei loro processi si distinguono in forme

protoplasmatiche, quando sono presenti corti e rari prolungamenti e in

forme fibrose, quando hanno lunghi e sottili prolungamenti citoplasmatici.

Alcuni astrociti sono chiamati gemistocitici perché presentano un aspetto

rigonfio con scarsi e corti prolungamenti.

Nella maggior parte degli astrocitomi le cellule presentano la tendenza a

disporsi attorno ai vasi sanguigni.

Gli astrocitomi sono stati rilevati anche a livello del disco (104) e nervo

ottico (105), ma ciò non dovrebbe meravigliare, vista l’origine embriologica

di queste strutture dell’occhio. Questi di solito non penetrano nel sistema

ventricolare e non danno metastasi (15).

L’astrocitoma può rappresentare la forma morfologicamente più

differenziata dei gliomi con orientamento evolutivo verso le cellule della

serie gliale astrocitaria, ma certe sue varianti hanno caratteri citologici

scarsamente differenziati, anaplastici .

Questa forma tumorale si riesce ad individuare macroscopicamente con

difficoltà, in quanto spesso i suoi margini non sono netti, specialmente se vi

è edema perifocale e la massa neoplastica ha un colore omogeneo alquanto

simile al tessuto nervoso normale, a meno che, come nelle forme meno

differenziate, non vi siano intervenuti processi necrotici od emorragici.

45

La consistenza, più compatta di quella del tessuto nervoso, e la deviazione

strutturale indotta nell’encefalo dal suo sviluppo, lo rendono sovente palese

più di quanto comporti il suo aspetto in sezione (15).

Gli astrocitomi si distinguono in:

1. astrocitomi a basso grado, ben differenziati che sono gli astrocitomi

tipici e di cui si può evidenziare la derivazione dagli astrociti

protoplasmatici o dagli astrociti fibrillari. Di conseguenza si distinguono in

astrocitomi protoplasmatici e astrocitomi fibrillari, in relazione alle

attitudini fibrillogenetiche delle cellule neoplastiche.

Oltre a questi due tipi fondamentali, si distinguono altre due varietà:

l’astrocitoma pilocitico contraddistinto dalla forma allungata, bipolare

delle cellule, mentre le fibrille gliali si riuniscono a fasci orientati

parallelamente all’asse principale delle stesse cellule (106). Questa forma

tumorale è tipica del soggetto pediatrico, è stata infatti descritta anche in una

bambina di 22 mesi (107). La seconda varietà è l’astrocitoma

gemistocitico, nella quale gli astrociti mostrano un citoplasma alquanto

ampio, omogeneo, decisamente acidofilo, con nucleo eccentrico,

prolungamenti citoplasmatici rigonfi e corti contenenti numerosi filamenti

intermedi che esprimono la GFAP (proteina acida gliale fibrillare).

Queste varianti possono in certi casi costituire aree diverse nello stesso

tumore, ma in generale il polimorfismo è limitato. Molti sono positivi alla

GFAP (proteina acida fibrillare gliale) (47). Il più frequente di tutti gli

astrocitomi è l’astrocitoma fibrillare.

46

In questa neoplasia gli astrociti proliferati, piccoli e ridotti quasi al solo

nucleo, sono distribuiti in forma rada tra una fitta rete di fibrille che da essi

si dipartono.

Negli astrociti neoplastici si può dimostrare con l’immunoistochimica la

coespressione di proteina acida gliale (GFAP) e di vimentina. La GFAP, il

cui equivalente al microscopio elettronico sono i gliofilamenti, viene

espressa più intensamente dagli astrocitomi più differenziati.

Secondo studi condotti in campo umano gli astrocitomi a basso grado sono

tipiche neoplasie dei bambini e dei giovani adulti (93). Inoltre è emerso che

benché molti pazienti possano sopravvivere per molti anni, il 50% dei casi

presenta un evoluzione del tumore verso un maggior grado di malignità e

questo costituisce la causa più comune di morte dei pazienti con astrocitoma

di basso grado.

2. L’astrocitoma a grado intermedio presenta caratteristiche morfologiche

di anaplasia (maggiore cellularità, pleomorfismo, atipie nucleari, attività

mitotica spiccata).

Anaplasia significa infatti perdita della differenziazione cellulare e pertanto

gli astrocitomi anaplastici sono costituiti principalmente da cellule

immature. Alcuni astrocitomi di minor grado possono subire una

trasformazione maligna in astrocitomi anaplastici.

Talvolta può risultare difficile la distinzione dall’astrocitoma a grado

intermedio e il glioblastoma, ma di quest’ultimo sono presenti la

proliferazione vasale glomeruloide e la necrosi (15).

47

3. L’astrocitoma ad alto grado (glioblastoma multiforme), come lo

spongioblastoma, è considerato da alcuni Autori una variante polimorfa, la

più maligna, dell’astrocitoma. Ha una crescita rapida, invasiva e distruttiva.

In medicina veterinaria più frequentemente è stato riscontrato soprattutto nel

cane (15), mentre nelle altre specie animali raramente è stato descritto.

Nell’uomo di solito si osserva in soggetti con età maggiore ai 50 anni.

E’ una neoplasia molto eterogenea, di aspetto decisamente anaplastico, nella

quale tuttavia persistono aree di astrocitoma differenziato a significare

l’origine dall’astrocitoma a basso grado.

Macroscopicamente appare variegato essendo soggetto ad emorragie ed a

frequenti necrosi focali.

Una caratteristica istologica tipica è la formazione di pseudopalizzate di

elementi cellulari neoplastici fusati attorno alle aree di necrosi. Ma le cellule

componenti esibiscono aspetti variabilissimi, non soltanto apparendo fusate,

ma anche poligonali, rotondeggianti e giganti polinucleate.

I glioblastomi multiformi crescono rapidamente e metastatizzano

ampiamente entro altre regioni del SNC. La variante a cellule giganti è rara

negli animali. Nel cane è stato descritto un caso di Glioblastoma a cellule

giganti tumore nella corteccia frontale in un Doberman Pincher maschio di 5

anni, osservato alla necroscopia (108).

Nell’ambito della medicina umana, dove gli studi sono di gran lunga più

estesi e mirati, è stato affermato che i tumori primitivi cerebrali dell’infanzia

sono spesso i tumori astrocitari cerebellari (109), come anche i

48

medulloblastomi, gli ependimomi, i gliomi del tronco cerebrale e del nervo

ottico, germinomi o tumori congeniti ( fra cui il craniofaringioma, cordoma,

germinoma, teratoma, cisti dermoide, angioma, emangioblastoma)

considerati anch’essi tumori primitivi cerebrali dell’infanzia. Il

medulloblastoma rappresenta circa il 20% di tutti i tumori cerebrali

pediatrici, mentre il craniofaringioma ne rappresenta circa il 3-9%.

I medulloblastomi: sono “neoplasie embrionali” maligne ad elevata

cellularità e secondo la World Health Organization e l’American Registry of

Pathology, vengono classificati come Tumori Primitivi Neuroectodermici

(PNET) (15,73). Sono tumori altamente maligni e tendono a sviluppare a

carico del verme (medulloblastomi cerebellari) con successiva compressione

del sottostante tronco encefalico. E’ ritenuto il più comune tumore maligno

dell’età pediatrica del sistema nervoso centrale.

Molto raramente, altri tumori primitivi neuroectodermici, istologicamente

indistinguibili dal medulloblastoma cerebellare, vengono segnalati al di

fuori del cervelletto.

Nell’uomo sono conosciuti come PNET sopratentoriali (PNETs),

caratterizzati per il fatto che originano preferibilmente a livello degli

emisferi cerebrali e rappresentano il 2-3% di tutti i tumori cerebrali del

bambino mentre tra gli adulti questi tumori sono ancora più rari (110). Più

precisamente la classificazione della World Helth Organization, relativa ai

tumori embrionali (2000) nell’uomo, conta molte varianti di

medulloblastoma riportate qui di seguito.

49

World Health Organization Classification (2000) dei tumori embrionali

del SNC

• Medulloepitelioma

• Ependimoblastoma

• Medulloblastoma

Varianti:

Medulloblastoma Desmoplastico

Medulloblastoma a grandi cellule

Medullomioblastoma

Medulloblastoma melanocitico

• Tumore neuroectodermico primitivo sopratentoriale

Varianti:

Neuroblastoma

Ganglioneuroblastoma

• Tumore atipico rabdoide/teratoide.

Le varianti desmoplastiche rappresentano nell’uomo circa il 15% dei

medulloblastomi e in prevalenza colpiscono gli adulti. Circa l’80% dei

medulloblastomi non sono classificati come varianti ma rappresentano la

forma classica del medulloblastoma cerebellare.

50

Nel cane, per quanto riguarda il medulloblastoma, si può affermare che è

frequente nei giovani animali mentre è assai raro nei cani con età avanzata,

sebbene anche nell’uomo siano stati riportati casi di medulloblastoma anche

nei soggetti adulti.

Appare costituito da una massa molle, sporgente, grigio-rossastra, senza

emorragie e necrosi, abbastanza circoscritta, ma tendente a comprimere o ad

invadere il quarto ventricolo ed ad infiltrare le strutture circostanti e le

meningi, inoltre ha tendenza a dare metastasi per disseminazione attraverso

la via liquorale (15).

Il quadro istologico è improntato ad una struttura riccamente cellulare e con

attributi primordiali. Il termine medulloblastoma non è stato coniato in

riferimento ad un particolare tipo di cellula, ma per indicarne la derivazione

da elementi primordiali, capaci di partecipare alla genesi sia delle cellule

gliali sia di quelle neuronali.

Infatti alcuni lo considerano composto da cellule primitive delle cellule

dello strato granulare del cervelletto (neuroblastoma o medulloblastoma

cerebellare). Tuttavia una propensione alla differenziazione in senso gliale è

documentata dall’occasionale rinvenimento di spongioblasti.

Sotto il profilo immunoistochimico, parte dei medulloblastomi, sono

positivi per uno o più marcatori neuronali o gliali come NSE (Neuronal

specific enolase), NFP (Neurofilament protein), proteina S-100,

sinaptofisina e GFAP (gliar fibrillar acidic protein) (111, 112).

51

Le cellule componenti sono strettamente giustapposte, hanno citoplasma

scarso e pallido, nucleo ricco di cromatina ed ovale o a forma di carota,

comuni sono le disposizioni a palizzata delle cellule e occasionalmente si

rinvengono figure a pseudorosetta, simili a quelle del neuroblastoma e da

alcuni ritenute il contrassegno della differenziazione neuronale. Frequenti

fenomeni mitotici e cariorettici denunciano l’attitudine maligna della

neoplasia.

Esso è conosciuto come il tumore cerebrale più frequente nell’infanzia in

quanto rappresenta tra il 15 ed il 20% di tutte le neoplasie infantili del SNC,

mentre negli adulti è raro rappresentando solo l’1% di tutti i tumori cerebrali

(113). Nell’uomo l’età di esordio è prevalentemente compresa tre i 3 e i 6

anni; il 25% dei soggetti ha una età compresa tra i 15 e i 44 anni (113, 114).

Per definizione il medulloblastoma origina dalla fossa cranica posteriore,

solitamente dal verme cerebellare nel tetto del quarto ventricolo. Ha una

spiccata tendenza a disseminare nel liquor cerebrospinale e tale evenienza

nel soggetto pediatrico si verifica per un 35% dei casi, mentre la diffusione

metastatica è molto ridotta negli adulti (115, 116, 117).

La diffusione metastatica al di fuori del SNC è un evento raro e le metastasi

ossee sono la manifestazione più frequente sia negli adulti che nei bambini

rappresentando più dell’80% delle metastasi al di fuori del sistema nervoso

centrale (118). E’ stato anche osservato che le metastasi al polmone sono

molto più frequenti nell’adulto rispetto ai bambini, mentre le metastasi al

fegato si verificano frequentemente nei bambini (119, 120, 121).

52

Il sintomo clinico predominante del medulloblastoma del IV ventricolo e del

verme è l’incremento della pressione endocranica, specialmente quando il

tumore ostruisce il flusso del LCR, con conseguente idrocefalo. Il sintomo

più comune con cui si manifesta il medulloblastoma è la comparsa di

vomito di grave entità, disturbi della vista e difficoltà di equilibrio (122,

123). Tutti questi sintomi dipendono dalla localizzazione cerebellare del

tumore. Per esempio il vomito persistente è dovuto all’elevata pressione

che si sviluppa all’interno del cervello poiché il tumore ostacola la normale

circolazione liquorale.

In medicina umana molti studi sono mirati all’identificazione dei fattori di

rischio; ma le cause del medulloblastoma sono del tutto sconosciute. Dagli

studi fatti, emerge che nei maschi è maggiormente comune rispetto alle

femmine e più spesso si presenta nei bianchi rispetto ai neri (124, 125).

La citologia del LCR e quella del midollo spinale possono essere in grado di

rilevare una possibile diffusione metastatica.

L’ependimoma è una rara neoplasia del cane e risulta anch’essa riscontrabile

nei cani giovani. Costituisce l’1% dei tumori intracranici nell’uomo, dove

rappresenta circa il 6% di tutti i gliomi e si manifesta nei bambini con una

frequenza che ammonta al 19%. Segue, in ordine di comparsa, gli

astrocitomi e i medulloblastomi ed è considerata una tipica neoplasia della

prima decade di vita, con un secondo picco se pur più piccolo intorno ai 30

anni di età (15, 135).

53

Per quanto riguarda il cane sono forme tumorali di raro riscontro che si

osservano più frequentemente nelle razze brachicefale (4) mentre, se pur

sempre riscontrabili, sono più rare nelle altre razze canine (136). In uno

studio effettuato su 215 neoplasie neurogliali tali tumori costituivano solo il

2% del totale e tre di quattro ependimomi sono stati osservati nell’ambito

del terzo ventricolo (84). Per una buona percentuale si presentano nella

fossa cranica posteriore, solitamente ben circoscritti ed originano dal

pavimento del quarto ventricolo; in questo caso possono proliferare fino a

circondare il tronco cerebrale.

Anche nell’uomo è stato osservato che circa il 90% degli ependimomi si

presenta nella fossa cranica posteriore ed originano dal pavimento del

quarto ventricolo, inoltre circa il 10% di questi tumori, con grado di

maggior malignità, diffondono lungo gli spazi liquorali.

Gli ependimomi si presentano come masse lobulate da grigio a rossastro,

caratterizzate dalla tendenza ad invadere il sistema ventricolare, provocando

idrocefalo. Alcuni ependimomi si presentano emorragici.

Istologicamente si nota un tessuto riccamente cellulare, con uno stroma

gliale assai vascolarizzato, le cellule sono caratterizzate da isomorfismo, con

citoplasma chiaro o invisibile e nuclei arrotondati ricchi di cromatina (129).

Inoltre, in uno studio effettuato, è risultato che un solo ependimoma su 9 è

positivo per la proteina acida gliale fibrillare (GFAP) (47), ma sono riportati

altri casi di positività a questo marker (136).

54

La tendenza delle cellule ependimali a delimitare cavità si manifesta

occasionalmente con la formazione di rosette in cui le cellule circondano a

corona un piccolo lume vuoto. In molti casi si osservano anche

pseudorosette perivasali: le cellule si dispongono attorno ai piccoli vasi,

lasciandovi un manicotto privo di nuclei.

Nei casi maligni, (ependimoma anaplastico), le cellule acquisiscono

l’aspetto simil-epiteliale polimorfo e mostrano numerose mitosi.

La formazione embrionale chiamata ependimoblastoma (PNET) presenta

una differenziazione ependimale primitiva e viene considerato tra i tumori

embrionali nella classificazione della WHO e dalla ARP, risultando una tra

le neoplasie tipiche del cane giovane (137, 138, 40, 15).

Questa forma tumorale viene descritta nel cane come anche nel gatto (139,

140). Sviluppandosi a carico del sottilissimo strato dell’epitelio ependimale

cellulare che riveste il sistema ventricolare si può manifestare sia a livello

intracranico che a livello midollare (141).

Il Plessopapilloma tumore neuroepiteliale, risulta essere una delle forme

tumorali cerebrali riscontrabili nel soggetto pediatrico, infatti sono riportati

casi di plessopapilloma in bambini di 3 anni (142).

Per quanto riguarda la medicina veterinaria il plesso papilloma è molto più

frequente dell’ependimoma (143) e viene considerato come una forma

neoplastica comune nel cane con età uguale o inferiore a 5 anni.

Istologicamente solo lievi e non sempre chiare differenze permettono di

differenziarla dagli ependimomi (39 ): presenta strutture papillari ramificate

55

di cellule epiteliali cuboidali o colonnari con ricca componente connettivale

e vascolare. Da un punto di vista diagnostico, sono riconoscibili per la

localizzazione a livello ventricolare (specialmente III e IV ventricolo) e

perché captano bene il mezzo di contrasto. I segni clinici associati a tale

localizzazione da parte della massa tumorale sono riconducibili a forme di

tetraparesi spastica, vomito e sindrome vestibolare centrale.

Il plesso corioideo può anche essere interessato da carcinomi, variante

maligna (carcinoma dei plessi, o plessocarcinoma), che si diffonde alle

meningi mediante la via liquorale con reimpianto negli spazi subaracnoidei.

Istologicamente è caratterizzato da anaplasia, frequenti mitosi, atipie

nucleari ed elevato indice mitotico (15). E’ segnalato molto raramente nel

cane, anche se uno studio condotto recentemente ha descritto l’insorgenza di

questa forma tumorale in 4 cani (3 maschi e 1 femmina), con un’età

compresa tra i 2,5 e i 10 anni e che quindi ha riguardato anche soggetti di

giovane età; da questo studio è anche emerso che la sede di localizzazione

per due casi era a livello del quarto ventricolo, mentre negli altri due erano

coinvolti in un caso il ventricolo laterale e nell’altro il terzo ventricolo

(133).

Un’altra forma tumorale osservata, seppur raramente nel cane, è la forma

neoplastica originata dagli oligodendrociti. Gli oligodendrogliomi tra tutti i

tumori intracranici sono considerati gliomi non comuni. Originano dalle

cellule gliali chiamate oligodendrociti che sono una normale costituente

56

cellulare dell’encefalo, ma rispetto agli astrociti sono numericamente

inferiori.

Nell’uomo sono considerati tumori dell’adulto e tendono a manifestarsi con

l’insogenza di quadri convulsivi (93). Inoltre è riportato in letteratura che la

sede di localizzazione nell’uomo solitamente è a livello degli emisferi

cerebrali e secondo la IARC i lobi frontali assommano il 65% degli

oligodendrogliomi.

Negli animali si sviluppa per lo più nel cane, mentre, se pur più raramente, è

stato osservato nel bovino e nel gatto (15). Per quanto riguarda la nostra

ricerca abbiamo trovato un caso in letteratura di oligodendroglioma che

aveva riguardato un giovane cane di 5 anni di razza Bulldog Francese, che

fra i vari sintomi aveva manifestato bradicardia. Infatti segni

extraneurologici, quali bradicardia, possono essere riconducibili a

determinate forme tumorali intracraniche (68). La massa neoplastica in

questo caso si presentava singola di 1,5x2,0x1,5cm di aspetto gelatinoso, di

color grigio e chiaramente delineata. Il fatto che il soggetto in causa fosse

proprio un Buldog Francese conferma ulterormente quanto riportato fino

adesso in letteratura sugli oligodendrogliomi a proposito del fatto che le

razze maggiormente coinvolte sono proprio le brachicefale (144, 130),

colpendo soprattutto i Boxer, Boston terrier, Bulldog. In un altro lavoro

sono stati riportati 14 casi di oligodendroglioma in soggetti di età compresa

tra i 2.5 e i 10 anni, tra questi 8 erano di razza Boxer, dallo studio non è

emersa nessuna predilezione di sesso (132), inoltre due dei casi sono

57

risultati essere oligodendrogliomi anaplastici. L’oligodendroglioma

anaplastico istologicamente è contraddistinto da cellule neoplastche in

mitosi, pleomorfismo nucleare, proliferazione glomeruloide, talvolta necrosi

e formazioni di pseudopalizzate (132).

Le sedi predilette nel cane sono i lobi frontali, piriforme, olfattorio,

temporale. Altre possibili localizzazioni sono i lobi parietale ed occipitale

nonché il setto interventricolare (15). Il tumore ha tendenza ad invadere i

ventricoli e le meningi, ma assai raramente diffonde per via liquorale.

Macroscopicamente appare come una massa sferica, abbastanza delimitata

rispetto al tessuto circostante, di consistenza molle spesso gelatinosa ed

accompagnata da emorragie.

La diagnosi istologica (47) è facilitata dall’aspetto peculiare delle cellule

neoplastiche che avendo tendenza a rigonfiarsi, appaiono rotondeggianti e

con prolungamenti retratti o scomparsi. Il loro nucleo si trova nel mezzo di

un ampio vacuolo vuoto per autolisi e della cellula sembra colorarsi soltanto

la membrana esterna. Ciò conferisce al tessuto neoplastico l’aspetto

microscopico ad alveare o “ad uovo fritto”.

Seppur rara, altri Autori descrivono nei cani giovani un’ ulteriore forma

tumorale gliale, la gliomatosis cerebri . Questa è una neoplasia primaria del

cervello di origine incerta caratterizzata da una infiltrazione diffusa di

cellule neoplastiche che può coinvolgere settori multipli dell’encefalo.

Secondo la classificazione della WHO risulta tra i tumori di origine

neuroepiteliale (145, 146). La morfologia delle cellule del tumore è spesso

58

molto varia tale da poter far supporre la presenza o di astrociti,

oligodendrociti o cellule di Schwann, pertanto viene considerata una forma

tumorale mista (146). A conferma di ciò il fatto che vi sono casi in cui la

gliomatosis cerebri, all’indagine immunoistochimica, esprime la GFAP e

altre in cui risulta negativa (147, 148). Inoltre queste cellule hanno una

variabile attività mitotica. La natura diffusa della gliomatosis cerebri causa

aumento di volume del cervello, cervelletto e troncoencefalico e solitamente

le cellule neoplastiche sembrano prediligere la sostanza bianca

presentandovi in numero elevato; in medicina umana, si è osservato che

maggiormente si riscontrano nella sostanza bianca dei lobi frontali degli

emisferi cerebrali.

L’età di comparsa è varia e sono riportati casi di gliomatosis cerebri in cani

di ogni età anche in soggetti giovani (148, 149) Porter et al in una recente

pubblicazione (148) hanno descritto l’insorgenza di questa forma tumorale

in 6 cani di cui due di tre anni e precisamente si trattava in un caso di una

femmina sterilizzata di razza Boxer, mentre nell’altro caso si trattava di un

cane maschio Bull Mastiff; per i restanti casi i soggetti presentavano un’età

non più giovane e precisamente di 8-9 anni. Fino ad oggi non è stata

dimostrata l’esistenza di una predilezione di sesso o di razza.

Nell’uomo questa neoplasia solitamente si presenta nella quarta, terza

decade di vita (147), ma in realtà si può manifestare a tutte le età.

Le manifestazioni cliniche sono poco specifiche ed includono quadri di

depressione, con letargia e nell’uomo sono stati osservati stati di demenza

59

più o meno marcati, si può inoltre osservare deficit dei nervi cranici e

circling, tutto ciò è a conferma della natura diffusa delle neoplasia (150).

3.3 Neoplasie Disontogenetiche

Negli animali giovani vengono talvolta segnalate neoformazioni di difficile

classificazione, ma equiparate a tumori soprattutto per il loro effetto massa a

danno del parenchima cerebrale.

Queste neoformazioni originano da isole di tessuto eterotopico o da tessuto

normalmente presente in quella sede. Nel primo caso si parla di cisti

dermoidi e cisti epidermoidi; mentre nel secondo caso si parla di amartomi,

spesso di origine vascolare, corrispondono allo sviluppo abnorme di tessuti

normalmente presenti.

Sono patologie non neoplastiche del SN che per patogenesi e soprattutto per

presentazione clinica, possono mimarne la presenza. Ma per alcuni Autori

vengono identificate come neoplasie disontogenetiche (15).

Le cisti epidermoidi e dermoidi derivano dall’inclusione di componenti

epiteliali di tessuto embrionale al momento della chiusura del tubo neurale .

Le forme descritte hanno evidenziato una predilezione per i cani giovani ad

esempio Kornegay et al hanno descritto il ritrovamento di cisti epidermoidi

in 3 cani con un’età compresa tra i 3 mesi i 2 anni (151). Le cisti

presentavano un diametro di 2,5 cm, la successiva compressione a livello

del midollo allungato e del cervelletto aveva causato disfunzioni

neurologiche in due dei cani. Tipicamente coinvolgono l’angolo

60

cerebellopontino o il quarto ventricolo, o entrambi (4, 151, 15). Le cisti

epidermoidi sono rivestite da epitelio squamoso stratificato e contengono

materiale cheratinico, cellule epiteliali desquamate e, in alcuni casi, cellule

infiammatorie, mentre le cisti dermoidi contengono strutture degli annessi

come follicoli piliferi, ghiandole sebacee e ghiandole sudoripare.

Le cisti possono presentare dimensioni superiori ai 2,5 cm di diametro e a

causa della loro localizzazione, i cani possono presentare segni clinici di

sindrome pontomidollare tra cui disfunzioni del trigemino, del facciale, del

cervelletto e/o disfunzioni vestibolari.

La loro diagnosi è possibile tramite RM, che evidenzia lesioni iperintense in

T1 e T2, che non captano il mezzo di contrasto e sono circondate da un

modesto edema.

Rarissimi nel cane, gli amartomi sono caratterizzati da crescita eccessiva e

disordinata di cellule normalmente presenti in un determinato sito. La

crescita limitata nel tempo impedisce di classificarli come veri e propri

tumori. Con il termine di amartomi vascolari si designa un gruppo nutrito di

malformazioni vascolari (angiomi cavernosi, ectasie vasali, aneurismi, etc.),

raramente segnalate nel cane, molto simili ad angiomi, rinvenibili anche in

soggetti non più giovani (152, 153).

Nonostante siano alterazioni congenite, la sintomatologia esordisce spesso

in età adulta o senile, con emorragie improvvise o sintomi tipici di massa

occupante spazio.

61

Qualche segnalazione in più nel cane, riguarda la meningoangiomatosi

(154): patologia proliferativa dei vasi leptomeningei, che invade il

parenchima cerebrale.

3.4 Tumori di stirpe neuronale o mista neuronale-gliale

Sia i processi neoplastici dei neuroni centrali sia quelli dei neuroni situati al

di fuori del sistema nervoso centrale sono di solito entrambi denominati con

la radice “ganglio” (gangliocitomi, ganglioneuromi), sebbene le cellule

gangliari siano convenzionalmente solo quelle situate al di fuori del SNC. Il

ganglioneuroma, come la forma immatura, embrionale, dello stesso gruppo,

il neuroblastoma, non deriva dalla sdifferenziazione di cellule nervose

mature, ma dalle cellule precorritrici dei neuroni, i neuroblasti. Questi

tumori sono perciò da considerare veri tumori embrionali. A meno che non

si accetti l’ipotesi, da taluno avanzata, che le cellule nervose già

differenziate possono moltiplicarsi per amitosi (15).

I gangliocitomi (ganglioneuromi) e i gangliogliomi sono neoplasie che

contengono neuroni maturi. Il termine gangliocitoma è riservato a tumori

che sono prevalentemente neuronali con una componente trascurabile di

cellule gliali e il termine ganglioglioma a quei tumori in cui sono

significativamente rappresentate anche le cellule gliali (15).

Nel cane la localizzazione più frequente è quella cerebrale, più rara la

localizzazione nella midollare del surrene e nei gangli autonomi. La

neoplasia si presenta come una massa ben circoscritta, di pochi centimetri di

62

diametro, quando è localizzata nell’encefalo, invece può raggiungere

dimensioni ben più grandi, fino a 20 cm, quando è localizzata nell’addome,

che solitamente si presenta di consistenza e aspetto fibroso, irregolarmene

lobulata.

Istologicamente la neoplasia è composta da cellule neuronali (riconoscibile

per la presenza di sostanza tigroide e delle neurofibrille) e da una

componente stromale, di solito abbondante, rappresentata da una variabile

quota di elementi gliali, cellule di Schwann e collageno; sono presenti anche

fibre nervose, mieliniche e amieliniche. Quando la componente gliale è

abbondante si configura un ganglioglioma, neoplasia etremamamente rara.

Uchida K., et al, riportano l’insorgenza di un ganglioglioma a livello del

talamo in un cucciolo di 4 mesi, all’esame necroscopico era visibile una

massa bianca approssimativamente di 1,5 cm di diametro. I neuroni si

trovano solitamente (15) isolati o raggruppati, rivelano nuclei spesso

eccentrici, hanno forma e dimensioni varie, talvolta appaiono giganteschi e

multinucleati. In molti casi si rinvengono anche zone occupate da elementi

ritenuti neuroblastici, cioè immaturi, ma non disposti a rosetta come nei

neuroblastomi. In questi casi si parla di ganglioneuromi solo parzialmente

differenziati o ganglioneuroblastomi. Kuwamura M., et al riportano

l’insorgenza di un ganglioneuroblastoma in un cane di 8 mesi di razza

Golden Retriever, la presenza di una grande massa a livello del lobo frontale

del talamo ha in questo caso fatto optare per la eutanasia dell’animale.

63

(Kuwamura M., et al “Cerebral Ganglioneuroblastoma in a Golden

Retriever dog” 2004. Vet Pathol 41: 282-284).

Nel cane giovane viene riportata, come già citato precedentemente, anche la

rarissima forma tumorale del neuroblastoma classificato secondo la WHO

tra i “tumori embrionali” (15).

4. NEOPLASIE DEL MIDOLLO SPINALE RISCONTRABILI NEL

CANE GIOVANE

4.1 Classificazione dei tumori del midollo spinale

Le neoplasie del midollo spinale possono essere classificate in base alla

relazione con il midollo spinale e le meningi in: extradurali, intradurali-

extramidollari, intramidollari, oppure in relazione al tessuto di origine in

primarie e metastatiche (155).

Dal punto di vista diagnostico neuropatologico la corretta identificazione

oncotipica della neoplasia, come per le neoplasie intracraniche, oltre che su

base istomorfologica, viene effettuata con marker immunoistochimici volti a

caratterizzare fenotipicamente le cellule neoplastiche.

A questo livello, si possono riscontrare gli stessi tumori dell’encefalo, ma

l’incidenza e il comportamento possono variare notevolmente.

La maggior parte di queste neoplasie nel cane sono extradurali e

coinvolgono il midollo spinale cervico-toracico (156). Per la diagnosi

tumorale a livello del midollo spinale, l’esame radiografico diretto della

colonna vertebrale può permettere l’identificazione di una lesione

64

extradurale. Generalmente è però necessaria una mielografia per localizzare

in modo esatto la lesione definendo anche la sede (extradurale-intradurale) e

la estensione.

Le neoplasie extradurali segnalate nel 50% dei casi si sviluppano all’esterno

della dura madre e causano compressione del midollo spinale. Sono le

forme che vengono riscontrate con maggiore frequenza nel cane,

riguardano, se più raramente, i soggetti giovani e coinvolgono anche il gatto

(61).

La maggior parte di essi è costituita da tumori maligni ossei primari e da

tumori metastatizzati alle ossa e ai tessuti molli (157, 158).

Pertanto si possono osservare nel cane (159, 160, 161, 162, 163):

1. Neoplasie primarie delle vertebre con conseguente compressione del

midollo spinale: osteocondroma, oteosarcoma, condrosarcoma,

fibrosarcoma, emangiosarcoma, emangioendotelioma, mieloma multiplo.

Vengono descritti anche in cani giovani, quale ad esempio l’osteocondroma

(164, 165) riportato in una giovane cagna di 7 mesi di razza Pastore

Tedesco, con progressiva paresi del treno posteriore, aveva manifestato alla

radiografia e alla mielografia un tumore a livello delle vertebre T13-L1. Da

quanto descritto l’osteolisi vertebrale a livello della vertebra T13 era

sfociata in frattura della vertebra stessa e ciò aveva fatto optare per

l’eutanasia dell’animale.

2. Neoplasie vertebrali metastatiche: carcinoma mammario, carcinoma

prostatico, tumori anaplastici, carcinoma delle cellule di transizione,

65

osteosarcoma, carcinoma della tiroide, carcinoma delle ghiandole perianali,

chemodectoma, ganglioneuroma, fibrosarcoma, carcinoma bronchiale,

carcinoma tonsillare, emangiosarcoma, carcinoma delle cellule del Sertoli,

linfosarcoma, rabdomiosarcoma, adenocarcinoma pancreatico, melanoma

maligno, carcinoma a cellule squamose, neoplasia del corpo della aorta

(166, 167, 168, 169), sono riscontrabili in soggetti di età avanzata.

3. Neoplasie primarie dei gangli spinali (ganglioneuroma,

ganglioblastoma);

4. Neoplasie metastatiche del midollo spinale (linfosarcoma, melanoma

uveale).

Le neoplasie intradurali-extramidollari segnalate nel 35% dei casi, si

sviluppano a livello dello spazio subaracnoideo e determinano un effetto

compressivo sul midollo spinale, causando una sintomatologia cronica e

progressiva, che spesso è sovrapponibile a quella di una ernia discale;

tuttavia non sono infrequenti casi acuti.

Tra i tumori intradurali-extramidollari quelli più frequentemente

diagnosticati nel cane sono (155, 157):

• meningiomi, nel cane i meningiomi che coinvolgono il midollo spinale

sono numericamente inferiori rispetto a quelli ad insorgenza intracranica (il

27% il tratto cervicale, il 47% nel toracico e il 27% nel lombare) (84),

mentre nel gatto solo il 4% di tutti i meningiomi si verifica nel midollo

spinale (13).

66

• “il tumore delle guaine dei nervi periferici”comprendente tutte le

neoplasie che originano dalle cellule di Schwann, dette anche neurinoma,

neurilemmoma, schwannoma, schwannoma maligno, neurofibroma,

neurofibrosarcoma (neoplasie della radice: neurofibroma, neurilemmoma,

Schwannoma);

• “tumori del tratto toraco-lombare”, come il nefroblastoma, forma

tumorale che si riscontra prevalentemente in soggetti giovani, di razza

medio-grande.

I meningiomi spinali, come avevamo già precedentemente precisato, sono

molto meno frequenti rispetto a quelli ad insorgenza intracranica.

Nell’uomo è stato appurato che per un 90% dei casi sono intracranici (93).

Alcuni Autori riportano l’insorgenza di questi tumori anche in cani giovani

(81, 78, 170). Secondo quest’ultimi i meningiomi nel cane che hanno una

localizzazione spinale, sviluppano con maggiore frequenza nel tratto

toracico, seguito dalla regione cervicale e lombare (156).

Le forme tumorali intradurali extramidollari primitive, sono descritte da

molti tra cui anche da Summers et al in uno studio risalente al 1988 (171).

In questo studio ha potuto osservare ben 12 cani, tutti di giovane età, affetti

da un tumore intradurale extramidollare. La forma tumorale intradurale

extramidollare è considerata una neoplasia tipica e esclusiva del cane

giovane, ha come sede di elezione i segmenti del midollo spinale compresi

tra T10-L2 e si manifesta in animali di 1-2 anni di età (171, 39), in

particolare si osserva nelle razze medio grandi come il Pastore Tedesco e il

67

Golden Retrievers (157, 23, 171). Il nome generico con cui si identifica

questa forma tumorale deriva dalla localizzazione intradurale-

extramidollare, mentre esiste una classificazione più variabile, per i diversi

quadri evidenziabili volta per volta, quali il nefroblastoma o

neuroepitelioma, considerato dalla WHO come una neoplasia embrionale

intradurale-extramidollare a istogenesi indeterminata (172, 173).

L’immunoistochimica non rivela antigeni neuronali o gliali; alcuni lo

ritengono un nefroblastoma ectopico (15).

Istologicamente si evidenzia una popolazione cellulare duplice, una

composta di cellule fusiformi disposte in lunghi fasci intrecciati e l’altra

formata da cellule epiteliali, talora ciliate che poggiano su una membrana

basale e costituiscono tubuli e strutture simili a rosette, o talvolta simili a

glomeruli renali primordiali.

Non è stata dimostrata nessuna correlazione di sesso, mentre per quanto

riguarda l’età si può affermare che è maggiore l’ incidenza nei soggetti che

hanno una età che va da 5 ai 36 mesi (171, 156).

Nel 1999 Vaughan et al. (174), hanno descritto un caso di nefroblastoma

spinale in un cane di un anno che all’esame neurologico presentava una

sindrome toracolombare, dovuta alla presenza di una massa intradurale

extramidollare, localizzata a livello della vertebra T13. Dall’esame del

liquido cefalorachidiano è stata rilevata la presenza di cellule neoplastiche.

Analogamente, è stato riportato un caso di nefroblastoma in un cane

femmina di 8 mesi (175), che presentava all’esame mielografico una massa

68

neoplastica a livello della prima vertebra lombare (L1). In un recente studio

(176) è stato descritto il caso di un cane di 3 anni che presentava un

nefroblastoma a livello delle prime vertebre lombari (L1-L2). Da questo

studio inoltre è emerso che dopo la prima asportazione chirurgica, a distanza

di 12 mesi la neoplasia è stata nuovamente riscontrata con conseguente

eutanasia dell’animale.La neoplasia tende ad accrescersi dorso-lateralmente

al midollo spinale e può incarcerare le radici nervose.

Infine tra le forme neoplastiche a localizzazione intradurale extramidollare è

stato descritto un insolito caso di lipoma, riscontrato in un cane meticcio di

sesso femminile di 4 anni, portato a visita perché presentava algia lombare

cronica e persistente, incontinenza urinaria saltuaria, incontinenza fecale e

diminuizione del tono dello sfintere anale (177). Poiché il soggetto

presentava agenesia della coda, presenza di 8 vertebre lombari e una

increspatura nella regione lombosacrale, è stato ipotizzato che tale lipoma

costituisse una malformazione.

Le neoplasie intramidollari sono meno frequenti rispetto alle altre due

categorie sopra menzionate, presentano una incidenza del 15-24% (155,

23).Vi fanno parte tutti i tumori gliali primari (astrocitoma,

oligodendroglioma, sarcoma indifferenziato, ependimoma) (178, 179, 180,

181, 182), l’emangioblastoma (134), le neoplasie metastatiche (183, 184),

considerate evenienza molto rara.

In uno studio condotto da Neer et al. (179) è stato diagnosticato un

astrocitoma midollare in un cane di 3 anni che presentava un quadro

69

neurologico caratterizzato principalmente da tetraparesi. Questo tipo di

tumore viene riscontrato raramente e le sue manifestazioni cliniche, non di

rado, possono essere confuse con altre malattie del sistema nervoso. Tra le

forme tumorali intramidollari possiamo ricordare gli ependimomi,

riscontrati non solo in cani adulti ma anche in soggetti giovani (185, 186).

Michimae et al. hanno descritto l’insorgenza di un ependimoma anaplastico

a livello del tratto cervicale C4-C5 in un cagna di 6 mesi, di razza Maltese

(187). Dall’esame neurologico sono stati evidenziati deficit propriocettivi e

mancanza di risposta al dolore. All’esame post-mortem è stata rilevata una

massa neoplastica localizzata a livello del tratto cervicale. All’esame

istologico la massa appariva costituita da cellule ependimali neoplastiche,

che all’esame immunoistochimico sono risultate negative al marker per

GFAP, mentre sono risultate positive alla vimentina e citokeratina.

Solitamente le neoplasie intramidollari primarie si presentano come masse

occupanti spazio e pertanto espletano un’azione compressivo-distruttiva sul

tessuto nervoso limitrofo.

I tumori intramidollari sono molto rari e molto spesso la loro immagine

mielografica può essere confusa con quella di altre cause di rigonfiamento

del midollo spinale come in caso di edema ed emorragie.

Di solito essi non causano dolore e se coinvolgono l’intumescenza cervicale,

tendono a provocare una sintomatologia molto più grave a livello di

estremità anteriori rispetto alle posteriori.

70

L’esame del LCR può essere utile nelle forme intradurali, mentre risulta

negativo in caso di masse epidurali.

A conclusione di quanto detto fino adesso su tale argomento, è possibile

aggiungere che, l’età media di sviluppano di tumori spinali è tra i 5 e i 6

anni di vita. Tuttavia l’indicazione dell’età non è un elemento che da solo

può precludere una diagnosi di tumore spinale infatti, 8 animali su 29

(30%), in uno studio effettuato sui tumori spinali, avevano 3 anni di età o

meno (23), inoltre tale studio evidenzia che circa il 90% dei tumori spinali è

stato osservato in cani di taglia grande.

Per quanto riguarda il decorso clinico non è stato ancora chiaramente

definito in riferimento al tipo di tumore e alla sua localizzazione .

In uno studio effettuato su queste forme tumorali è stata osservata la

velocità di progressione che si è rilevata più rapida nei tumori intramidollari

(1-7 settimane), seguiti dai tumori extradurali (3-4 settimane) e dai tumori

intradurali extramidollari (5-7 settimane) (23).

4.2 Tumori Disontogenetici del midollo spinale

I tumori disontogenetici che coinvolgono il midollo spinale sono

estremamente rari. E’ stato descritto un caso di cisti epidermoide

intramidollare riscontrata in un Rottweiler femmina di 2 anni di età, portata

a visita perché presentava i segni di una sindrome toracolombare (188). E’

stata evidenziata una cisti intramidollare di colorito grigio-perlaceo, di circa

2 cm di lunghezza ed 1 cm di diametro che si estendeva nei segmenti

71

midollari tra T13 e L1. La cavità vuota all’interno, era rivestita da un

epitelio squamoso stratificato semplice o, meno diffusamente, da e pitelio

cheratinizzato di desquamazione contenente granuli cheratoialini. Il midollo

spinale si presentava gravemente compromesso.

Queste cisti possono trarre origine dallo sviluppo di cellule dell’epitelio

primordiale intrappolate durante la chiusura del tubo neurale.

5. SCOPO DEL LAVORO

Le conoscenze che abbiamo a disposizione in letteratura per quanto riguarda

le neoplasie del SNC riscontrabili nel cane giovane non sono molte in

quanto l’incidenza di queste forme tumorali è bassa.

Lo scopo del nostro lavoro è stato quello di evidenziare le varietà di forme

tumorali che si possono riscontrare nel cane giovane e esaminare alcuni dei

casi pervenuti al Dipartimento di Patologia Animale, Profilassi e Igiene

degli alimenti dell’Università di Pisa che potessero rientrare nel nostro

studio, evidenziando i mezzi diagnostici utilizzati per poter risalire alla loro

identificazione.

Attraverso lo studio istologico e mediante la tecnica di indagine

immunoistochimica, abbiamo potuto identificare i diversi tipi di tumore

tipizzandoli e abbiamo potuto evidenziare l’esistenza di eventuali

correlazioni tra le caratteristiche istopatologiche e il tipo di comportamento

della massa neoplastica nei confronti del tessuto sano.

72

6. MATERIALI E METODI

6.1 Animali e tessuti

I casi sono stati selezionati dall’archivio di neuropatologia del D.P.A. sulla

base della localizzazione primaria della neoplasia a carico della SNC e

dell’età dei soggetti inferiore ai 4 anni, considerata la soglia al di sotto della

quale la frequenza della patologia neurooncologica nel cane è ritenuta

molto bassa (39).

I dati relativi al segnalamento di ogni singolo soggetto e i valori anamnestici

relativi a ciascun animale ci sono stati forniti da i Veterinari liberi

professionisti che hanno seguito il caso dal punto di vista clinico.

Il primo caso esaminato corrispondeva al numero d’ archivio 6641, si

trattava di un cane maschio di 6 mesi, di razza Pastore Tedesco, che

presentava un quadro sintomatologico riconducibile ad una sindrome

cerebellare progressiva complicata con una grave depressione del sensorio.

Il secondo caso corrispondeva al numero d’archivio 7140, si trattava un

Boxer femmina di 3 anni, che presentava un quadro sintomatologico

neurologico anormale contraddistinto principalmente da crisi convulsive con

fasi post ictali stuporose, mentre nelle fasi interictali non mostrava deficit

neurologici. Altri dati relativi a questo caso riguardavano l’esame condotto

sul liquido cefalorachidiano, che risultava contenere cellule neoplastiche e il

fatto che la cagna era deceduta in seguito ad erniazione del cervello.

73

Il terzo caso, che corrispondeva al numero d’archivio 9192, era un Pastore

Tedesco maschio di 2 anni. Il cane all’esame neurologico presentava un

quadro sintomatologico tipico di una sindrome toracolombare e pertanto

faceva supporre l’esistenza di una massa comprimente a livello del tratto

lombare. La conferma di ciò è avvenuta all’autopsia dove è stata evidenziata

una massa intradurale in corrispondenza della vertebra T11.

Il quarto caso selezionato corrispondeva al numero d’archivio 9413, si

trattava di una cagna sterilizzata di 2 anni, meticcia Husky. Dai dati

pervenuti riguardanti il quadro sintomatologico eravamo a conoscenza del

fatto che il cane aveva manifestato un insieme di sintomi che indicavano la

presenza di stati di ipermetria, deficit propriocettivi sui quattro arti, deficit

della reazione al gesto di minaccia per entrambi gli occhi (NC II, VII) e

diminuzione del riflesso della deglutizione (NC IX, X via afferente e via

efferente) evidenziato anche dal fatto che l’animale mangiava non

deglutendo completamente il cibo.

Il quinto caso, corrispondente al numero d’archivio 9566, si trattava di una

cagna di razza Dogue de Bordeaux dell’età di un anno. Il quadro

anamnestico di riferimento indicava la presenza di una tetraparesi non

deambulatoria, depressione del sensorio, propriocezione assente negli

anteriori e diminuita al posteriore destro, riduzione della reazione al gesto di

minaccia all’occhio sinistro e paralisi della lingua. In più, rispetto a tutti gli

altri casi, avevamo avuto una ulteriore indicazione, derivante da una

74

metodica di indagine di diagnostica per immagine (RMN), che aveva

evidenziato e confermato la presenza di una massa nel tronco encefalico.

Il sesto caso, corrispondente al numero d’archivio 9912, era un Boxer

maschio di un anno e mezzo. Il quadro anamnestico iniziale del soggetto

indicava la presenza di alterazioni nella deambulazione e dondolamento

della testa. Successivamente, dai dati a noi pervenuti il cane aveva

manifestato un peggioramento progressivo con stati di atassia, ipermetria,

tremori intenzionali, larga base di appoggio, deficit propriocettivi su i

quattro arti e deficit della reazione alla minaccia bilaterale.

Il settimo caso selezionato dall’archivio corrispondeva al numero 10026, si

trattava di un cane Pastore Tedesco maschio, di tre anni. Il quadro

anamnestico di riferimento evidenziava fenomeni convulsivi

progressivamente ingravescenti non rispondente ai trattamenti

farmacologici.

Nella pagina seguente (TAB. 1) vengono riportati i casi, che fanno parte del

nostro materiale di studio, indicando per ciascun animale la razza, il sesso,

l’età e i segni del quadro sintomatologico di riferimento più caratteristici e

significativi.

75

TAB. 1: Segnalamento e storia clinica relativa ai 7 cani

Caso N° Archiv. razze Sesso età Segni clinici

I 6641 Pastore Tedesco M 6 mesi

Sindrome cerebellare progressiva, seguita da grave depressione del

sensorio.

II 7140 Boxer F 3 anni crisi convulsive, fasi post-ictali stuporose

III 9192 Pastore Tedesco M 2 anni Sindrome toracolombare

IV 9413 Meticcio Husky Fs* 2 anni

Ipermetria; deficit della deglutizione; deficit

propriocettivi sui 4 arti, deficit al riflesso della

minaccia bilaterale.

V 9566 Dogue de Bordeaux F 1 anno

Tetraparesi non deambulatoria e depressione del sensorio. Propriocezione

assente negli anteriori diminuita nel posteriore

destro, riflesso della minaccia ridotto a sinistra e paralisi della lingua. Alla RMN evidente massa nel

tronco encefalico.

VI 9912 Boxer M 1,5 anni

Alterazioni della deambulazione e

dondolamento del capo. Peggioramento progressivo: atassia, ipermetria, tremori intenzionali, larga base di

appoggio, deficit propriocettivi su tutti gli arti

e deficit della minaccia bilaterale

VII 10026 Pastore Tedesco M 3 anni

Fenomeni convulsivi progressivamente

ingravescenti

*Femmina sterilizzata

In tutti i casi i soggetti sono stati sottoposti ad esame necroscopico con

prelievo del SNC e fissazione con formalina tamponata al 4%. L’encefalo e

76

il midollo spinale sono stati quindi esaminati seguendo la procedura

standard con l’osservazione delle sezioni trasversali dell’encefalo e dei tratti

cervicali, cervicotoracico e toracolombare del miollo spinale.

Oltre al prelievo delle aree encefaliche o midollari affetti da processi lesivi

macroscopicamente evidenti, sono state prelevate a campione porzioni di

tessuto encefalico rappresentative delle principali strutture neuroanatomiche

(nuclei della base, talamo, ippocampo, mesencefalo, cervelletto, midollo

allungato, corteccia frontale e temporoparietale).

I tessuti sono stati inclusi in paraffina, sezionati a 5 micron e colorati con

ematossilina- eosina. Sezioni delle aree più significative sono state allestite

su vetrini superfrost® allo scopo di eseguire indagini immunoistochimiche.

6.2 Immunoistochimica

L’immunoistochimica nasce dall’unione di tecniche immunologiche e

istochimiche e permette di rilevare ed interpretare la presenza di specifici

antigeni all’interno di un contesto morfologico dato. Gli enzimi

maggiormente impiegati, per le colorazioni immunoistochimiche, sono le

perossidasi (PM=40 kD), estratte dal rafano e presenti normalmente in

tessuti e cellule umane e animali; esse si legano all’anticorpo con legami

covalenti. Per rilevare l’avvenuto legame tissutale tra antigene e anticorpo,

le metodiche da noi impiegate sono state la PAP ( perossidasi-anti-

perossidasi) e il complesso avidina-biotina (ABC, ); in entrambi i casi

abbiamo ottenuto un segnale colorimetrico, con l’aggiunta di un substrato

77

cromogeno: la DAB (diamminobenzidina). Il fatto che le perossidasi siano

enzimi normalmente presenti nei tessuti può determinare una riduzione della

specificità della colorazione (background), per ovviare a questo è necessario

inibire gli enzimi endogeni pretrattando i campioni da colorare con acqua

ossigenata.

I marker utilizzati sono stati “glial fibrillar acid protein” (GFAP, Dako

Z0334), i neurofilamenti fosforilati (2F11, Dako), la enolasi specifica

neuronale (NSE, Dako) e la pancitocheratina. Nella tabella 2 sono riportati il

nome commerciale, la ditta e la diluizione per ciascuno degli anticorpi

impiegati.

La GFAP marca i gliofilamenti che sono proteine tipiche delle cellule

astrocitarie, la cui espressione da parte delle cellule tumorali permetterebbe

di confermare una origine gliale del tumore (glioma) e di identificare la

massa neoplastica come un possibile astrocitoma. Nel nostro caso il

protocollo immunoistochimico (PAP), impiegato per marcare la GFAP,

prevedeva una sequenza di fasi ben precise riassumibili nei punti seguenti:

1. xilolo I per 5 minuti;

2. xilolo II per 5 minuti;

3. alcool 100 per 5 minuti;

4. alcool 95 per 5 minuti;

5. soluzione 8% di acqua ossigenata in metanolo, per 25 minuti;

6. .7 .8 alcool 70/ 50/ 30 gradi per 5 minuti ciascuna;

9. acqua distillata, per completare l’idratazione del tessuto;

78

10. lavaggio con PBS per pulire il tessuto e portarlo alla neutralità PH=7,4;

11. NSS (Siero Normale di Suino, Dako x0901) 4% in PBS per 30 minuti;

12. anticorpo primario policlonale, GFAP (Rabbit anti-cow GFAP;

Dako Z0334) overnight a 4 ‘C;

13. lavaggio in PBS;

14. anticorpo secondario (non biotinilato): Swine Anti-rabbit

immunoglobulins (Dako Z0196) 1:200 con 4% NSS in PBS;

15. PBS

16. PAP; rabbit (dako Z0113);

17. PBS lavaggio;

18. TRIS lavaggio;

19. TRIS+DAB+acqua ossigenata;

20. acqua di fonte lavaggio;

21. acqua distillata;

22. ematossilina

23. acqua distillata

24. acqua di fonte acidulata (con gocce di acido acetico);

25. alcool 70 gradi

26. alcool 100 gradi

27. montaggio

Per quanto riguarda il protocollo (ABC) impiegato con il marker per i

neurofilamenti fosforilati (NPF), le fasi e i tempi della reazione sono simili

al precedente con le differenze che l’anticorpo primario impiegato è un

79

monoclonale prodotto da neurofilamenti di origine umana (human

neurophylament protein 2F11 dako) diluito 1:1000, mentre l’anticorpo

secondario è l’anti-mouse IGg biotinilato prodotto nella capra ( Dako)

diluito 1:200 con 4% NGS (normal goat serum) in PBS. Inoltre

differentemente dal precedente protocollo per indicatore del legame

specifico abbiamo utilizzato l’ABC (avidin-biotin complex), che è un

sistema di rivelazione che sfrutta la capacità della biotina (vitamina H) di

legarsi all’avidina (una glicoproteina dell’albume dell’uovo) a sua volta

legata alle perossidasi. Questo marker utilizzato è specifico per i

neurofilamenti non fosforilati, che si ritrovano prevalentemente negli assoni

dei neuroni, pertanto in caso di positività da parte delle cellule avremo

l’assone colorato mentre il pirenoforo non risulterà coinvolto dalla

colorazione in condizioni di normalità.

Il campione 6641 e il campione 9192 sono stati sottoposti ad una ulteriore

indagine immunoistochimica per il marker delle citocheratine. Le

citocheratine, come filamenti intermedi, fanno parte del citoscheletro delle

cellule epiteliali perciò l’anticorpo anti-citocheratine è utilizzato nella

diagnosi differenziale di neoplasie scarsamente differenziate: la positività

citoplasmatica indica la natura epiteliale delle cellule marcate.

Un altro marker neuronale impiegato su tutti i campioni tissutali è la NSE

(Neuronal specific enolase). Tale marker permette di evidenziare l’origine

neuronale delle cellule neoplastiche ed escludere la possibile origine gliale

della massa neoplastica in esame. Nella sottostante tabella vengono riportati

80

gli anticorpi che abbiamo impiegato nella nostra indagine

immunoistochimica..

Tabella 2 Pannello degli anticorpi impiegati

Antigene Comm.nome ditta Diluizione

GliallFibrillarAcidProtein GFAP Dako 1:200

NeuronalSpecificEnolase Rabbit anti-

NSE

BioGenex

Laboratories

Prediluted

in PBS

1:1000

Citokeratina α-pan

Keratin

Ventana

Medical

System

Prediluted

in PBS

NeuroFilamentPhosphorilated 2F11 Dako 1:1000

In conclusione è possibile affermare che le indagini immunoistochimiche

hanno fornito importanti dati per poter risalire alla corretta identificazione

oncotipica della neoplasia.

7. RISULTATI

Caso n. 1 (fig. 1a).

Macroscopicamente la massa tumorale si presentava localizzata sulla faccia

laterale sinistra dell’encefalo e la sua parte più voluminosa era apprezzabile

tra l’emisfero cerebellare sinistro e il midollo allungato. L’aspetto

81

superficiale era quello di una neoformazione piuttosto irregolare in cui si

potevano apprezzare anche piccole emorragie. Al taglio (fig 1b), la struttura

neoformata si presentava granuleggiante e si estendeva a partire dal lume

del quarto ventricolo ed intercalandosi tra gli emisferi cerebellari e il tronco

encefalico si proiettava esternamente.

Fig. 1a Fig. 1b

Istologicamente (fig. 2a) la componente proliferante ha confermato essere

quella dei plessi coriodei del quarto ventricolo, ora organizzati in

voluminose arborizzazioni occupanti il lume ventricolare. L’epitelio dei

plessi si è mantenuto cuboide/colonnare, ma gli strati di cellule sono

aumentati fino anche a tre o quattro, senza però mostrare marcati aspetti di

anisocitosi. I nuclei si presentavano ovoidali e senza anisocariosi né atipie e

lo stroma fibrovascolare, era moderatamente incrementato. Evidente era la

tendenza che alcuni plessi avevano la tendenza a rompere il rivestimento

ependimale ed infiltrare il sottostante parenchima.

82

Fig. 2a (marcatore GFAP) Fig. 2b (marcatore GFAP)

Marcando con gli anticorpi anti-GFAP (Fig. 2b), NFp e citocheratine, la

massa non ha dato segnale positivo rilevabile (fig.2c). Il tessuto sano, ove

appropriato, ha confermato la specificità degli anticorpi impiegati mettendo

in risalto il tentativo di infiltrazione del tumore che ha scompaginato

strutture come la glia limitante ed il tragitto degli assoni sottoependimali.

Dall’esame macroscopico, istologico e immunoistochimico la massa

neoplastica è risultata essere un Plessopapilloma.

Fig. 2c (NFp)

Caso n. 2.

La massa si estendeva a partire dall’area del nucleo caudato (fig. 3),

diffondendosi tangenzialmente al ventricolo laterale, si espandeva

occludendolo, comprimendo le strutture ippocampali ed il parenchima del

83

lobo temporale, fino a distruggerlo. La neoformazione presentava un

considerevole sviluppo volumetrico ed appariva di colore scuro, di aspetto

traslucido e con un elevato numero di aree emorragiche irregolarmente

sparse entro la massa.

Fig. 3 Microscopicamente le cellule , che costituivano la massa, si presentavano

apparentemente ben circoscritte e non incapsulate, con moderata tendenza

ad invadere il tessuto sano circostante. Apparivano come una cospicua

distesa di cellule, talvolta organizzate in piccole file ai margini del tumore; i

nuclei si presentavano picnotici, tutti molto simili tra loro ed erano separate

da un caratteristico alone citoplasmatico, conferendo alla popolazione delle

cellule neoplastiche un aspetto a “uovo fritto”

Dall’esame macroscopico, istologico e immunoistochimico la massa

neoplastica è risultata essere un oligodendroglioma.

84

Caso n.3.

La massa sembrava risiedere in sede extramidollare e mantenersi entro i

limiti della dura madre. Si presentava come un aggregato compatto di

cellule ben delimitato, costituito da cellule pleomorfe, talvolta cuboidali ben

affiancate, talvolta fusate organizzate in fascetti (Fig. 4a).

Le prime cellule presentavano nucleo rotondo ed erano arrangiate a

descrivere tubuli dal lume ampio, le seconde avevano un nucleo allungato e

limiti citoplasmatici indistinti, a disegnarne lo stroma (Fig.4b). Il lume di

alcuni tubuli appariva contenere detriti cellulari (Fig 4c). Porzioni di radici

dei nervi spinali apparivano incluse entro la massa neoformata (Fig.4a, 4c).

Fig. 4a Fig. 4b

85

Fig. 4c

Dall’esame macroscopico, istologico e immunoistochimico la massa

neoplastica è risultata essere un nefroblastoma spinale.

Fig. 4d (α-pan Keratin) Fig. 4e (α-pan Keratin)

Caso n.4.

All’esame della superficie di taglio degli emisferi cerebrali, l’ispessimento

mucoide della sostanza bianca e grigia si estendeva a contatto dei ventricoli

laterali, dilatati non simmetricamente, nel contesto del lobo temporale. Nelle

aree interessate, la distinzione tra sostanza bianca e grigia non era più

facilmente apprezzabile (fig. 5°).

86

Fig. 5a

La neoplasia risulta contraddistinta da un elevata tendenza ad infiltrare più

che ad organizzarsi in strutture compatte. Le cellule mostrano sovente un

andamento radiale, hanno piccoli nuclei rotondi od ovalari, talvolta indentati

ed un citoplasma confusamente delineato. Il grado di anisocariosi è

moderato ed il numero di mitosi è elevatissimo. Sono apprezzabili numerosi

macrofagi con vacuoli citoplasmatici otticamente vuoti (gitter cells) nel

contesto di aree malaciche (Fig. 5b).

La marcatura con GFAP ha evidenziato l’elevato numero di cellule positive

nelle aree a più alta cellularità, con le caratteristiche di astrociti attivati, ma

le cellule in attiva mitosi sono invece negative. Ciò depone a sfavore di

un’origine astrocitaria del tumore.

I marcatori per NSE e NFp hanno indicato l’estraneità dei neuroni alla

genesi neoplastica e la sofferenza degli assoni, rispettivamente.

87

Dall’immunoistochimica condotta con il marker per la GFAP (Fig. 5b),

NSE (Fig. 5d), NFp (Fig. 5c) abbiamo potuto osservare che le cellule

neoplastiche hanno risposto negativamente.

Fig. 5b

Attraverso l’osservazione macroscopica del tumore, l’esame

istomorfologico e l’indagine immunoistochimica possiamo affermare che la

forma tumorale presa in esame, è risultata essere una Gliomatosis cerebri.

Fig. 5c (NFp) Fig. 5d (NSE)

Caso n.5.

La massa tumorale era visibile sulla faccia ventrale della regione ponto-

bulbare del midollo allungato come una voluminosa neoformazione chiara

88

di aspetto mucoide, che si estendeva dalla porzione caudale del ponte a tutto

il bulbo (Fig. 6a).

Fig. 6°

Sulla metà di sinistra, apparentemente più interessata dalla proliferazione

neoplastica, anche la porzione ventrale dell’emisfero cerebellare

corrispondente era coinvolta. Nelle sezioni coronali, la massa sembrava

coinvolgere il midollo allungato in tutto il suo spessore (Fig. 6b).

89

Fig. 6b

Istologicamente la neoplasia era caratterizzata dalla mancanza dell’effetto

massa e l’alta cellularità, sembrava diffusa ed infiltrante. I nuclei cellulari

erano da rotondi ad ovalari, più spesso eterocromatinici, con un citoplasma

fusato, di cui erano apprezzabili i contorni. Le cellule proliferanti

mostravano modesta anisocitosi ed anisocariosi ed un indice mitotico di 3-4

mitosi per campo (HPF). Lo spazio subaracnoideo era infiltrato da un

elevatissimo numero di cellule, che in alcuni casi avvolgevano anche

l’emergenza dei nervi cranici (Fig.6d).

Con l’uso dell’anticorpo anti-GFAP, la neoplasia ha mostrato un

significativo grado di positività, a carico di un elevato numero di cellule

sparse, irregolarmente distribuite all’interno del tronco encefalico, mentre

nell’area di sviluppo extrassiale della neoplasia (spazio subaracnoideo) il

segnale si è originato da un numero minore di cellule. Il pattern di

colorazione della cellule positive è risultato spesso diffuso e sfumato, non

90

disegnando un profilo dei prolungamenti citoplasmatici ben netto né sempre

ben demarcato (fig 6c).

Fig. 6c

Con i restanti marcatori utilizzati, diretti verso antigeni neuronali, è stato

valutato il rapporto istologico contratto dalle cellule proliferanti con il

tessuto nervoso sano (Fig 6d, 6e). Dall’esame macroscopico, istologico e

immunoistochimico la massa neoplastica è risultata essere una Gliomatosis

cerebri.

Fig. 6d (NFp)

91

Fig. 6e (NSE)

Caso n.6.

La massa neoplastica coinvolgeva la porzione caudale del verme del

cervelletto, estendendosi dal lobulo flocculo-nodulare a tutte le strutture che

costituivano il tetto del quarto ventricolo e per tutta la sua lunghezza,

occludendolo (Fig. 7a).

Fig. 7a

Da un punto di vista microscopico le cellule presentavano una distribuzione

spaziale molto regolare, affollando lo strato sub-piale del cervelletto come

92

un denso strato. La tendenza ad infiltrare risultava imponente e le cellule

penetravano attraverso lo strato molecolare per occupare come nidi e vortici

lo strato granulare in formazione, contornate da cordoni di cellule normali.

Le cellule avevano un nucleo fusato eterocromatinico ed un citoplasma i cui

contorni non erano visibili. Non erano apprezzabili aspetti di anisocitosi ed

anisocariosi, mentre alto risultava l’indice mitotico (Fig. 7b).

Fig. 7b

Marcando con l’anticorpo anti-GFAP, anti-NSE ed anti-NFp, le cellule

neoplastiche erano risultate chiaramente negative, ma positivi erano i

cordoni di tessuto sano che separavano e demarcavano i nidi di cellule

93

neoplastiche, denunciando la normale presenza di cellule gliali e neuronali

interposte (Fig. 7c, 7d).

Fig. 7c (GFAP)

Fig. 7d (NFp)

Dall’esame macroscopico, istologico e immunoistochimico la massa

neoplastica è risultata essere un medulloblastoma.

94

Caso n.7.

In questo caso la neoplasia è stata evidenziata solo nel momento del

campionamento dell’encefalo fissato, la massa era localizzata nel lobo

parietale coinvolgendo in primo luogo la sostanza grigia cerebrale. Appariva

come una formazione gelatinosa e brunastra, più scura del tessuto

circostante, piriforme, ben circoscritta e di modeste dimensioni (5-6 mm) ed

erano apprezzabili piccolissime aree emorragiche all’interno della massa

traslucida (Fig. 8a).

Fig. 8a

Microscopicamente le cellule, che costituivano la massa, si presentavano

apparentemente ben circoscritte e non incapsulate, con moderata tendenza

ad invadere il tessuto sano circostante. Apparivano come una cospicua

distesa di cellule, talvolta organizzate in piccole file ai margini del tumore

alcune di esse presentavano morfologia allungata, bipolare delle cellule

riconducibili per tale aspetto alla forma tumorale dell’astrocitoma pilocitico;

in altre, i nuclei si presentavano picnotici, tutti molto simili tra loro ed erano

95

separate da un caratteristico alone citoplasmatico, che conferiva alla

popolazione delle cellule neoplastiche un aspetto a “uovo fritto”. L’indice

mitotico da noi valutato non è risultato elevato (Fig. 8b).

Fig. 8b (GFAP)

Marcando con l’anticorpo anti-GFAP, per la maggior parte delle cellule

non sono state rilevate positività all’interno della massa, eccetto che per

poche cellule sparse, più facilmente reperibili alla periferia, con aspetto

astrocitico e forte positività da parte dei loro prolungamenti citoplasmatici.

Il reperto di tali cellule poteva essere interpretato come astrociti maturi

intrappolati all’interno della neoformazione. Forte e specifico, risultava il

segnale proveniente da astrociti presenti nel tessuto sano di confine (Fig.

8b). Marcando con anticorpi specifici per strutture neuronali, NSE e NFp, la

massa non ha rilevato elementi di positività. Solo con l’anticorpo anti-NSE,

alcune cellule sparse nella massa avevano risposto con discreta positività,

interpretabili come neuroni (Fig 8c,8d).

96

Fig. 8c (NSE) Fig. 8d (NFp)

Dall’esame macroscopico, istologico e immunoistochimico la massa

neoplastica è risultata essere un oligodendroglioma.

I dati ottenuti da ogni indagine immunoistochimica, eseguita su ogni singolo

campione tissutale, sono stati riportati nella tabella seguente (Tab 3).

Tabella3 Risposte ottenute da ogni singolo caso per ogni reazione immunoistochimica.

Casi GFAP NFp Citocheratine NSE

1 negativo negativo positivo negativo

2 negativo negativo n.v. negativo

3 negativo negativo positivo negativo

4 negativo negativo n.v. negativo

5 positivo negativo n.v. negativo

6 negativo negativo n.v. negativo

7 negativo negativo n.v. negativo

* n.v. : non valutato

97

8. DISCUSSIONE

Lo studio da noi condotto ha fornito ulteriori informazioni per quanto

riguarda le forme tumorali del SNC del cane giovane che indubbiamente

rientrano a far parte di quei tumori su cui ancora poco è stato detto in

letteratura a causa della loro bassa incidenza. Il cane giovane, con età

inferore ai 4 anni, molto raramente è coinvolto da queste forme tumorali,

rispetto al cane anziano, anche se in letteratura sono riportati dei tumori del

SNC considerati propri della giovane età e che vengono raggruppati dalla

WHO tra i “tumori embrionali” (PNET).

Dalla nostra esperienza che si è basata sull’osservazione diretta di queste

forme tumorali è emerso che le neoplasie da noi incontrate in un gruppo di

soggetti con età inferiore ai quattro anni sono il plessopapilloma, il

medulloblastoma, la gliomatosis cerebri, l’oligodendroglioma e il

nefroblastoma e solo due di esse rientrano a far parte dei PNET, “tumori

embrionali”, mentre le altre forme tumorali sono tipiche dell’età anziana,

ma da molti Autori sono state studiate anche nei soggetti giovani.

E’evidente dai nostri casi che i tumori incontrati sono principalmente

tumori primari intracranici, che, come riportato in letteratura (4, 18, 39)

rappresentano le forme tumorali più frequentemente riscontrate nel cane a

livello del SNC, mentre per quanto riguarda le forme tumorali del midollo

spinale abbiamo incontrato un solo caso, che è risultato essere una forma

tumorale intradurale-extramidollare (nefroblastoma). In letteratura sono

riportati numerosi casi di questa forma tumorale che rientra nel grande

98

gruppo dei “tumori toracolombari del cane giovane”, considerati dalla WHO

tra i “tumori embrionali” (PNET) esclusivi del soggetto di giovane età (40,

41, 42, 43). Si riscontrano frequentemente in cani di taglia medio-grande e

come per il nostro caso la razza che è maggiormente coinvolta da questa

forma tumorale risulta essere proprio il Pastore Tedesco. La localizzazione

della massa neoplastica a livello del tratto toracolombare era già stata intuita

all’esame neurologico da dove era emerso un quadro sintomatologico tipico

di una sindrome toracolombare, poi all’esame autoptico è stato possibile

indicare precisamente la sede di localizzazione che è risultata essere

all’altezza della vertebra T11. Infatti come descritto in letteratura il

nefroblastoma ha una sede fissa di presentazione che è precisamente

compresa tra i corpi vertebrali T10-L2 (127, 23, 171).

Da un punto di vista clinico è doveroso evidenziare come tutti i nostri

soggetti con neoplasia al SNC presentassero una sintomatologia neurologica

più o meno significativa, che per alcuni dei casi ha permesso di ipotizzare la

sede, se pur approssimativa, della localizzazione della massa tumorale. A

tale proposito possiamo citare il caso del medulloblastoma cerebellare

(MDB) anch’esso appartenente secondo la WHO ai “tumori embrionali”

(PNET). In letteratura (102, 103) viene riportato che il sintomo clinico

predominante del medulloblastoma del IV ventricolo e del verme è legato

all’incremento della pressione endocranica, specialmente quando il tumore

ostruisce il flusso del LCR, con conseguente idrocefalo. Il quadro

sintomatologico osservato nel cane, rientrato nella nostra casistica, era

99

caratterizzato da alterazioni della deambulazione, dondolamento del capo,

ipermetria, atassia, tremori intenzionali che aveva fatto supporre il

coinvolgimento cerebellare da parte della lesione; coinvolgimento che poi è

stato possibile confermare all’esame autoptico dove macroscopicamente era

apprezzabile una massa ingombrante a livello del verme cerebellare con

coinvolgimento del sottostante quarto ventricolo. La neoformazione

appariva costituita da una massa molle, sporgente, grigio-rossastra, senza

emorragie e necrosi, abbastanza circoscritta, ma tendente a comprimere o ad

invadere il quarto ventricolo, infatti questa forma tumorale ha tendenza a

infiltrare nel parenchima cerebrale circostante e a dare metastasi per

disseminazione attraverso la via liquorale (15). Così come per il

nefroblastoma, anche il medulloblastoma ha una sede fissa di presentazione

(15), che risulta da noi confermata.

Per quanto riguarda la razza e il sesso, dalla nostra esperienza possiamo

constatare che su 7 cani 4 erano maschi e 3 erano femmine di cui una

sterilizzata e che le razze più rappresentative del nostro gruppo di studio

sono la razza Boxer (2 casi) e Pastore Tedesco (3 casi).

Da quanto riportato in letteratura (15, 39), l’incidenza delle forme

neoplastiche intracraniche aumenta per alcune razze, quali Boxer, Golden

Retriever, Doberman, Scottish Terrier e Bob Tail, mentre nel nostro caso,

oltre alle due razze precedentemente citate, abbiamo riscontrato la neoplasia

al SNC anche in un cane meticcio Husky e in un Dogue de Bordeau.

100

Per quanto riguarda i tumori intracranici in letteratura è riportato che per le

forme neoplastiche di origine gliale esiste una predilezione di razza e le

razze coinvolte sono le brachicefale. Dal nostro studio quattro sono risultate

le neoplasie di origine gliale e precisamente sono i due casi di

oligodendroglioma e i due casi di Gliomatosis cerebri. Entrambe le forme

neoplastiche sono considerate in letteratura rarissime e spesso riscontrabili a

livello cerebrale nel cane, infatti sono poche le pubblicazioni che rigurdano

queste forme tumorali e ancora meno quelle che hanno rigurdato

direttamente i soggetti di giovane età. Per quanto riguarda la Gliomatosis

cerebri in letteratura non viene descritta una possibile predisposizione di

razza, differentemente dagli oligodendrogliomi che come gli astrocitomi

sviluppano solitamente in razze brachicefale, dalla nostra esperienza solo

una caso di oligodendroglioma ha rigurdato una razza brachicefala (Boxer)

mentre l’altro caso è stato riscontrato in un Pastore Tedesco. In letteratura

(15) si riporta che le sedi predilette di localizzazione dell’oligodendroglioma

sono i lobi frontali, piriforme, olfattorio, temporale e il peduncolo

cerebellare. Altre possibili localizzazioni sono i lobi parietale ed occipitale

nonché il setto interventricolare. Nel nostro caso la sede di localizzazione è

risultata essere per un caso a livello del lobo parietale e riguardava

sostanzialmente la sostanza grigia, mentre per l’altro caso la massa si

estendeva a partire dal nucleo caudato e correndo tangenzialmente al

ventricolo laterale si espandeva occludendolo e comprimendo le strutture

ippocampali ed il parenchima del lobo temporale fino a distruggerlo.

101

Per entrambi i casi, macroscopicamente era apprezzabile l’ aspetto mucoide

e gelatinoso, con aree emorragiche della massa neoplastica che, da quanto

riferito in letteratura, è spesso osservabile in questa forma tumorale. Infatti

secondo quanto riportato dalle diverse pubblicazioni (15) che hanno

descritto questa forma tumorale, macroscopicamente appare come una

massa sferica, abbastanza delimitata rispetto al tessuto circostante, di

consistenza molle spesso gelatinosa ed accompagnata da emorragie. In uno

dei due casi (settimo caso) dall’esame macroscopico abbiamo potuto

osservare che si trattava di una piccola massa all’incirca piriforme, questo

ha permesso di supporre che ancora avessimo a che fare con un processo

neoplastico da poco sviluppato. Dalla nostra esperienza è pertanto risultato

che già era osservabile nel cane un quadro sintomatologico neurologico e

che si era reso manifesto con la comparsa di quadri convulsivi che

progressivamente sono andati ad aggravarsi. Il secondo caso di

oligodendroglioma, osservato in una cagna di razza Boxer di tre anni, era

anch’esso associato ad un quadro neurologico caratterizzato da convulsioni

con fasi postictali stuporose. Secondo quanto detto in letteratura (93) in

ambito umano gli oligodendrogliomi, che solitamente prediligono la

corteccia cerebrale, comunemente si manifestano con quadri convulsivi e

nel nostro caso sembra esistere una analogia con quanto riportato.

Il cane di minor età rispetto agli altri (caso n°1, plessopapilloma) aveva

manifestato un quadro sintomatologico riconducibile ad una sindrome

cerebellare, seguita da una grave depressione del sensorio. All’esame

102

autoptico la massa tumorale macroscopicamente si presentava piuttosto

irregolare e di aspetto granuleggiante, in cui erano apprezzabili anche

piccole emorragie. Il tumore si estendeva a partire dal lume del quarto

ventricolo determinando risentimento a livello cerebellare. Si trattava della

forma tumorale del Plesso-papilloma, tumore extrassiale, descritto

raramente in letteratura anche nel cane giovane. Nel nostro caso si trattava

di un Plessopapilloma del IV ventricolo, che secondo quanto citato da varie

fonti letterarie corrisponderebbe alla sede più comune di insorgenza al pari

della localizzazione a livello del terzo ventricolo e seguita da quella a livello

dei ventricoli laterali (15, 133). Questa forma tumorale è stata descritta in

letteratura soprattutto in soggetti con età intorno ai 4-5 anni, mentre nel

nostro caso ha riguardato un cucciolo di 6 mesi. Secondo quanto riportato

non esistono per il momento fattori che facciano supporre una

predisposizione di razza o di sesso. Da un punto di vista diagnostico, da

quanto citato da più neuropatologi, sono riconoscibili per la localizzazione a

livello ventricolare (specialmente III e IV ventricolo) e perché captano bene

il mezzo di contrasto.

Per quanto riguarda i due casi di Gliomatosis cerebri, dalla nostra esperienza

è emerso che le manifestazioni cliniche sono poco specifiche. Nel quarto

caso abbiamo potuto osservare un’evidente ipermetria accompagnata da

deficit propriocettivi sui quattro arti, problemi nella deglutizione e riflesso

della minaccia diminuito, mentre nel quinto caso l’animale aveva

manifestato tetraparesi non deambulatoria, propriocezione assente negli

103

anteriori e diminuita nel posteriore destro, paralisi della lingua e depressione

del sensorio, in letteratura (145, 146) sono stati descritti casi che

includevano anche quadri di depressione, con letargia e nell’uomo sono stati

osservati stati di demenza più o meno marcati.

Il tumore nel quarto caso si estendeva nel contesto del lobo temporale a

contatto dei ventricoli che apparivano dilatati non simmetricamente, mentre

nel quinto caso la massa era visibile sulla faccia ventrale della regione

ponto-bulbare del midollo allungato come una voluminosa neoformazione

chiara di aspetto mucoide, estesa dalla porzione caudale del ponte a tutto il

bulbo.

Su 8 cani di età inferiore ai 3 anni rientrati a far parte del nostro studio in

quanto giovani e colpiti da una forma tumorale coinvolgente il SNC,

solamente due di queste neoplasie , medulloblastoma e nefroblastoma, sono

caratteristiche dell’età giovanile. Le restanti forme esaminate risultano

essere non esclusive dell’età giovanile ed hanno, al contrario, una età media

di insorgenza più tardiva.

L’indagine immunoistochimica ha fornito importanti dati per poter risalire

alla corretta identificazione oncotipica delle neoplasie. Per effettuare una

diagnosi completa del tumore le sezioni sono state infatti marcate con

anticorpi di routine come GFAP, NFp, NSE e per le Citocheratine, così da

poter documentare l’origine epiteliale, gliale o neuronale delle cellule che

costituivano il parenchima tumorale. La GFAP, da quanto riportato in

letteratura (15), viene espressa maggiormente dagli astrocitomi più

104

differenziati, mentre le forme anaplastiche potrebbero non esprimerla. Negli

astrociti neoplastici si può dimostrare la coespressione di proteina acida

gliale fibrillare e di vimentina. Ma in realtà la positività a questo marker è

espressa anche da altre forme tumorali. Veraul e altri Autori riportano la sua

espressione in corso di ependimoma (glioma) e in questo studio condotto è

emersa anche la positività alla vimentina (47). Gli oligodendrogliomi

(gliomi) da quanto riportato in letteratura invece non sono positivi alla

GFAP (15) . Questo succede anche per i tumori dei plessi corioidei dove

attraverso studi immunoistochimici condotti da più neuropatologi, hanno

evidenziato che questi tumori esprimono una differenziazione epiteliale, ma

non gliale, sulla base della mancanza di colorazione con la proteina acida

fibrillare gliale (GFAP). A tale proposito per il caso numero uno

(Plessopapilloma), l’indagine immunoistochimica condotta per la GFAP,

NSE e NFp ha dato esito negativo, mentre ha risposto positivamente alle

citocheratine. Gli stessi risultati sono stati ottenuti anche per il caso numero

tre (nefroblastoma), che infatti corrisponde ad una forma tumorale di origine

neuroepiteliale.

I casi di Gliomatosis cerebri invece non hanno dato gli stessi esiti alle

indagini immunoistochimiche, infatti da quanto riportato in letteratura (147)

possono dare o meno la positività alla GFAP a seconda delle cellule

progenitrici che costituiscono la massa neoplastica (148).

Questo viene riportato anche per il medulloblastoma, infatti sotto il profilo

immunoistochimico, parte dei medulloblastomi, sono positivi per uno o più

105

marcatori neuronali o gliali come NSE (Neuronal specific enolase), NFP

(Neurofilament protein), proteina S-100, sinaptofisina e GFAP (gliar

fibrillar acidic protein) (111, 112), nel nostro caso è risultato negativo sia

alla GFAP che ai marker specifici neuronali, (NSE, NFp).

I due casi di oligodendroglioma invece hanno dato esiti uguali manifestando

negatività sia ai marker specifici neuronali (NSE, NFp) sia alla GFAP. Nel

settimo caso (oligodendroglioma) infatti marcando con l’anticorpo anti-

GFAP, la positività all’interno della massa era risultata nulla eccetto che per

poche cellule sparse, tali cellule possono essere interpretate come astrociti

maturi intrappolati all’interno della neoformazione, mentre marcando con

anticorpi specifici per strutture neuronali, NSE e NFp, solo con l’anticorpo

anti-NSE, alcune cellule sparse nella massa avevano risposto con discreta

positività, e potrebbero essere interpretati come neuroni.

Nel caso specifico della nostra esperienza diagnostica, su 7 dei casi presi in

esame, in 6 di questi l’indagine immunoistochimica ha confermato quanto

derivava dallo studio clinico, macroscopico ed istologico. Solo per il settimo

caso (oligodendroglioma, P.Tedesco) la ipotetica diagnosi di astrocitoma

pilocitico non è stata avvalorata, visto la totale assenza di una specifica

risposta delle cellule tumorali alla marcatura per la proteina gliofibrilare

acida ( GFAP).

La metodica immunoistochimica si è rivelata un utile strumento diagnostico

con cui affiancare le routinarie indagini istologiche al fine di giungere ad

una opportuna identificazione delle diverse forme tumorali.

106

Il reperimento di queste neoplasie, considerate non comuni, potrebbe essere

spiegato dal fatto che in realtà sono stati molto pochi gli studi condotti su

questo argomento per quanto riguarda il cane giovane e forse l’incidenza di

queste forme tumorali in età giovanile è più alta di quanto è stato osservato.

Infatti, negli ultimi tempi, grazie alle tecniche di diagnostica per immagini (

TC e RM) sempre più avanzate, con più facilità è stato possibile classificare

i diversi tumori e rendere la loro diagnosi sempre più praticabile (45, 17,

46). L’incidenza di questi tumori sembra essere aumentata negli ultimi anni

e questo sembrerebbe dipeso in parte proprio dal miglioramento delle

tecniche diagnostiche che oggi permettono di individuare un maggior

numero di casi in fase sempre più precoce (93).

107

BIBLIOGRAFIA.

1 Dahme E. Schiefer B., 1960. "Intracranielle Geschwiilste bei Tieren".

Zentralbl Veterinarmed. 7: 341-363

2 McGrath S.T., 1960. “Examination of the dog”. ed.2, Philadelphia, Lea &

Febiger.

3 Innes J.R.M., Saunders L.Z., 1962. “Comparative Neuropathology”.

New York, Ac. Press.

4 Luginbuhl H., Fankhauser R., McGrath J.T., 1968. “Spontaneous

neoplasms of the nervous system in animals”. In Krayenbuhl H., Maspes

P.E., Sweet W.H., Editors : Prog. Neurol. Surg. 2: 85-164.

5 Hayes K.C., Schiefer B., 1969. “Primary tumors in the CNS of

carnivores”. Pathol. Vet. 6: 94-116.

6 Fankhauser R., Luginbuhl H., McGrath J.T., 1974. “Tumours of the

nervous system”. Bull Word Health Organ.50: 53-69.

7 Zaki F.A., 1977. “ Spontaneous central nervous systems tumors in the

dog”. Vet. Clin. North Anim., Small Am. Pract. 7: 153-163.

108

8 Fankhauser R., Luginbuhl H., Dobberstein J.,Palascke G., Stunzi H.,

1968. " Central Nervous system: handbook of the special pathological

anatomy of domestic animals". Vol. 3, Berlin, Verlog Paul Parcy.

9 Fatzer R., Fankhauser R., 1977. “Beitrage zur Neurophotologie der

Wicderkäuer: II Neoplasmen, Schweiz Arch. Tierheilkd. 119: 67-78.

10 Luginbuhl H., 1962. “Geschwülste des Zentralnervensystems bei Tieren”.

Acta Neuropathol. 1 (suppl.): 9-18.

11 Hayes H.M. Jr., Priester W.A., Pendergrass T.W., 1975. “Occurrence of

nervous-tissue tumors in cattle, horse, cats, dogs”. Int. J. Cancer. 15: 39-47.

12 Braund K.G., 1984. “Neoplasia of the Nervous system”. Compend.

Contin. Ed. 6: 717-722.

13 McGrath J.T., 1962. “Intracranial pathology of the dog”. Acta

Neuropathol (suppl.). 1: 3-4.

14 Vandevelde M., 1984. “Brain tumour in domestic animals”An overview,

abstract for conference on brain tumors in man and animals. National

Toxicology Program, national Institute of Environmental Health Sciences.

Research Triangle Park, North Carolina.

109

15 Marcato Paolo Stefano, 2002. "Patologia sistematica veterinaria". Cap.

15-13 neoplasie del sistema nervoso pag. 1326- 1337 Ed. Bologna.

16 Ribas J., Carperter J.L., Mena H., 1991. "Central nervous system

meningioma in the dog: a review of 50 cases". J. Neuropathol Exp Neurol.

50:373.

17 Moore M.P., Bagley R.S., Harrington M.L., Gavin P.R., 1996.

“Intracranial tumours: Veterinary clinics of North America". Small animal

practice. 26: 759-777.

18 Heidner G.L., Kornegay J.N., Page J.N., Dodge R.K, Thrau D.E., 1991.

“Analysis of survival in a retrospective study of 86 dogs with brain

tumours”. Journal of Veterinary Internal Medicine. 5: 219-226.

19 Kraft S.L., Gavin P.R., Dehann C., 1997. " Retrospective review of 50

canine intracranial tumors evaluated by MR imaging". J. Vet Intern Med.

11:218.

20 Ribas J.L., 1991. “Growth and dissemination of central neuroepithelial

and meningeal neoplasms”. Procedings of the 9th Annual Medical Forum,

New Orleans. American College of Veterinary Internal Medicine, p.891.

110

21 Patnaik A.K., Kay W.J., Hurviz A.I., 1986. "Intracranial meningioma: a

comparative pathologic study of 28 dogs". Vet Pathol. 23:369-373.

22 Braund K.G., Ribas J.L., 1986. "Central nervous system meningiomas".

Compend Contin Ed. 8:241-248.

23 Luttgen P.J., et al., 1980. "A retrospective study of twenty-nine spinal

tumours in 29 dogs". J. Small Animall Pract. 21:213-226.

24 Koestner A., Swenberg J.A., Wechsler W., 1971. “Transplacental

production with ethylnitrosource of neoplasms of the nervous system in

Sprogue Dawley rats”, Anim. J. Pathol. 63: 37-56.

25 Britt R.H., Lyons B.E., Eng L.F. et al., 1987. “Magnetic Resonance

brain tumor imaging in canine glioma”. Neurology. 37: 1235-1239.

26 Dahme E., Müller B., Schröder B., et al., 1980. “Morphologische und

zytochemische Befunde on zwei in vitro etablieten spontanem Hirntumoren

des Hundes”. Berl Munch Tierärtze Wochenschr. 93: 21-27.

27 Tomei G., Anzelmo V., Carbone M., 2003. Agenti cancerogeni e sistema

nervoso centrale. 1-5. Review.

111

28 Rice J.M., Wilbourn J.D., 2000. “ Tumors of the nervous systems in

carcinogenic hazard identification”. Toxicologic Pathology. 28:202-214

29 Huncharek M., Bseiso A., Hutchins L., Warner J., 2004. “Presentation

of malignant pleural mesothelioma with symptomatic brain metastasis:

report of a case”. Tumori. 90: 424-427

30 Winfree C.J., Mark W.J., Sisti M.B., 2004. “Solitary cerebellar

metastasis of malignant pleural mesothelioma: case report”. Surg. Neurol.

12(1): 34-38.

31 Kaye J.A., Wang A.M., Joachim C.L., Seltzer S.E., Cibas E., Skarin A.,

Antman K.H., 1986. “Malignant mesothelioma with brain metastases”.

Am. J. Med.80(1): 95-97

32 Kishimoto T., Hashimoto H., Ono T., Okada K., 1992. “Synchronous

double malignancy: adenocarcinoma of lung and malignant astrocytoma

induced by asbestos exposure”. Cancer Invest. 10: 129-133

33 Ohgaki H., Paul K., 2005. “Epidemiology and etiology of gliomas”. Acta

Neuropathol. 1109(1): 93-108 review

112

34 Bolt H.M., Golka K., 2004. “1,3-Propane Sultone, an extremely potent

experimental carcinogen: what should be expected in humans?”.

Toxicology Letters. 15;151: 251-254 review

35 Navas-Acien A., Pollan M., Gustavsson P., Pluto N., 2002. “Occupation,

exposure, to chemicals and risk of gliomas and meningiomas in Sweden”.

American Journal of Industrial Medicine. 42(3): 214-227

36 De Tommasi A., Occhigrosso M., De Tommasi C., Cimmino A.,

Sanguedolce F., Vailati G., 2005. “Radiation-induced intracranial

meningiomas: review of six operated cases”. Neurosurg. Review. 28: 104-

114

37 McKinney P.A., 2004. “Brain tumors: incidence, survival and a etiology”.

Journ. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 75 suppl 2: ii 12-17

38 Phillips L.E., Frankenfeld C.L., Drangsholt M., Koepsell T.D., Van

Belle G., Longstreth W.T. Jr., 2005. “Intracranial meningioma and

ionizing radiation in medical occupation and occupational settings”.

Neurology.

39 Bernardini M., 2004. “Neurologia del cane e del gatto”.

Cap.13:Neoplasie e sindromi paraneoplastiche pag. 221-235, ed. Poletto.

113

40 Keller E.T., Madewell B.R., 1992. “Locations and types of neoplasms in

immature dog: 69 cases (1964-1989)”. J. Anim. Vet. Med. Assoc. 200:

1530-1532.

41 Kube S.A., Bruyette D.S., Hanson S.M., 2003. "Astrocytoma in young

dogs". Am Anim Assoc. 39(3): 288-93.

42 Uchida K., Nakayama H., Endo Y., Kai C., Tatewaki S., Yamguchi R.,

Doi K., Tateyama S., 2003. “Ganglioglioma in the talamus of a puppy”.

J.Vet. Med. Sci. 65: 113-115.

43 Katayama K.I., Kuroki K., Uchida K., Nakayama H., Sakai M.,

Mochizuki M., Nishimura R., Sasaki N., Doi K., 2001. "A case of canine

primitive neuroectoderma tumor (PNET)". J Vet Med Sci. 63:103-105.

44 Kraft S.L., Gavin P.R., 1999. “Intracranial neoplasia”. Clin. Tech., Small

Anim. Pract. 14: 112-123.

45 Kraus K.H., McDonnel J., 1997. "Identification and management of brain

tumors". Semin Vet Med Surg (Small Anim). 11:218.

114

46 Le Couteur R.A., 1999. "Current concepts in the diagnosis and treatment

of brain tumours in dogs and cats". J Small Anim Pract. 40:411.

47 Vandevelde M., Fankhauser R., et al., 1985. “Immunocytochemical

studies in canine neuroectodermal brain tumors”. Acta Neuropathol. 66:

111-116.

48 Vandevelde M., Fatzer R., Guarda F., in Guarda F., Mandelli G., 2002.

"Trattato di anatomia patologica veterinaria". Cap. 20 UTET III ed..

49 Ferreira A.J., Jaggy A., Varejao A.P., 2000."Brain and ocular metastases

from a transmissible venereal tumour in a dog". J. Small Anim Pract,

41:165.

50 Placke M.E., Hill D.L., Yang T., 1987. "Cranial metastasis of canine

trasmissible venereal sarcoma". Zentralbl veterinarmed A, 34:125.

51 Hogen Esch H., Whiteley H.E., Vicini D.S., 1987. "Seminoma with

metastases in the eyes and the brain in a dog". Vet Pathol, 24:287.

52 Waters D.J., Hayden D.W., 1989. "Intracranial lesions in dogs with

hemangiosarcoma". J Vet Intern Med, 3:222.

115

53 Turrel J.M. et al., 1986. “Computed tomographic characteristics of

primary brain tumor in 50 dogs”. J. Anim. Vet. Med. Assoc. 188: 851-856.

54 Chandra A.M., Ginn P.E., 1999. "Primary malignant histiocytosis of the

brain in a dog". J Comp Pathol, 121:77.

55 Sheppard B.J., Chrisman C.L., Newell S.M., 1997. "Primary encephalic

plasma cell tumor in a dog".Vet Pathol. 34:621.

56 Higgins R.J., LeCouteur R.A., Vernau K.M., 2001. "Granular cell tumor

of the canine central nervous system: two cases". Vet Patol. 38:620.

57 Vernau K.M., Higgins R.J., Bollen A.W., 2001. "Primary canine and

feline nervous system tumors: intraoperative diagnosis using the smear

techinique" Vet Pathol. 38:47.

58 Steele K.E., Schulman F.Y., Mena H., Strimpler E.O., 1997. "Rabdoid

tumor in the brain of a dog". Vet Pathol. 34:359-363.

59 White A.E., 1966. “Rhabdomyosarcoma in a puppy”. Modern Vet. Pract.

47:74.

116

60 Le Couteur R.A., Koblik P.D., Higgins R.J., Fick J., Kortz G.D.,

Vernau K.M., Sturges B.K. E Berry W.L., 1998. "Computed

tomography CT - guided stereotactic brain biopsy in 25 dogs and 10 cats

using de pelorus Mark III biopsy sistem". Journal of Veterinary Internal

Medicine. 12:207.

61 Oliver J.E., Lorenz M.D., Kornegay J.N., 1997. "Handbook of veterinary

neurology saunders." Philadelphia, III edizione.

62 Foster E.S., Carrillo J.M., Patnaik A.K., 1988. “Clinical signs of tumors

affecting the rostral cerebrum in 43 dogs”. J. Vet. Clinic Pathol..

63 Nafe L.A., 1990. “The clinical presentation and diagnosis of intracranial

neoplasia”. Semin. Vet. Med. Surg. (Small animal). 5: 223-231.

64 Bagley R.S., Wheeler S.J., Klopp L., et al., 1998. " Clinical features of

trigeminal nerve - sheath tumor in 10 dogs". J Am Anim Hosp Assoc.

34:19.

65 Gavin P.R., fike J.R., Hoopes P.J., 1995. “Central Nervous system

tumors”. Seminars in veterinary medicine and surgery (Small Animal),

10:180-189.

117

66 Fatjo O.J., Martin S., Manteca X., et al., 1999. "Animal behavior case of

the month dominance aggression and pathologic aggression secondary to a

brain tumor". J. Am Vet Med Assoc. 215:1254.

67 Davidson M.G., Nasisse M.P., Breitschwerdt E.B., 1991. "Acute

blindness asociated with intracranial tumors in dogs end cats eight cases

(1984-1989) J. Am Vet Med Assoc. 199:755.

68 Freeman K.P., Monlux A.W., Heal D., et al., 1985. "Bradycardia

associated with meningioma in a dog". J. Am Vet Med Assoc. 187:838.

69 Jeffery N.E., Brearley M.J., 1993. " Brain tumours in the dog : treatment

of 10 cases and review of recent literature". Journal of Small Animal

Practice. 34:367.

70 Brearley M.J., Jeffery N.D., Phillips S.M., e Dennis R., 1999.

"Hipofractionated radiation therapy of brain masses in dogs: a retrospective

analysis of survival of 83 cases (1991-1996)". Journal of Veterinary

Internal Medicine. 13: 408-12.

71 Gavin P.R., Fike J.R. e Hoopes P.J., 1995. "Central nervous system

tumours". Seminars in Veterinary Medicine e Surgery (small animal).

10:180-189.

118

72 Russell D., Rubistein L.J., 1989. "Pathology of tumours of the nervous

system" 5th edn Arnold, London.

73 Kleihus P., Burger P.C., Scheithaver B.W., 1993. "The new WHO

classification of brain tumours". Brain Pathology. 3:255-68.

74 Snyder J.M., Shofer F.S., Van Winkle T.J., Massicotte C., 2006.

"Canine intracranial primary neoplasia: 173 cases (1986-2003)". J. Vet

Med 20:669-675.

.

75 Patnaik A.K., Kay W.J., Hurviz A.I., 1986. "Intracranial meningioma: a

comparative pathologic study of 28 dogs". Vet Pathol. 23:369-373.

76 Zaki F.A., Prata R.G., Hurvitz A.I., 1975. "Primary tumors of the spinal

cord and meninges in six dogs". J. Am Vet Med Assoc. 166:511-517.

77 Miller W.H. 1991. "Parapituitary meningioma in a dog with pituitary

dependent hyperadrenocorticism". J. Am Vet Med Assoc. 198:444.

78 Yeomans S.M., 2000. "Extensive spinal meningioma in a young dog". J.

Comp Pathol. 122:303.

119

79 Hay W.H., Ogilvie G.K., Parker A.J.,et al.,1987."Disseminated

meningeal tumor in a dog".J Am Vet Med Assoc. 191:692-694.

80 Hopkins A.L., Garner M., Ackerman N., Chrisman C.L., Eskin T.,

1995 "Spinal menigeal sarcoma in a Rottweiler puppy". Small Anim Pract.

36 (4):183-186.

81 Fingeroth J.M., Prata R.G., Patnaik A.K., 1987. " Spinal Meningiomas

in dog 13 cases (1972-1987)". J. Am Vet Med Assoc. 191:720-726.

82 Frith C.H., 1975. "Meningioma in a young dog resulting in blindness and

retinal degeneration". Vet Med Small Anim Clin. 70 (3):307-302.

83 Adamo P.F., Clinkscales J.A. 1991. "Cerebellar meningioma with

paradoxycal vestibular signs". Progr vet neurol, 2:137.

84 McGrath J.T., 1984."Morphology and classification of brain tumor in

domestic animals. Proceedings,brain tumor in man and animals reserch".

Veterinary Radiology & Ultrasound. Review.

85 McGrath J.T., 1962. "Meningiomas in animals". J. Neuropathol Exp

Neurol. 21:327-328.

120

86 Speciale J., Koffman B.M., Bashirelahi N., et al., 1990. "Identification of

gonadal steroid receptors in meningiomas from dogs end cats". Am J. Vet

Res. 51:833-835.

87 Braund K.G., Ribas J.L., 1986. "Central nervous system meningiomas".

Compend Contin Ed. 8:241-248.

88 Andrews E.J., 1973. "Clinicopathologic characteristics of meningiomas in

dogs". J. Am vet med assoc 163:151-157.

89 Adams R.D., Ropper A.H., Victor M. 1997. "Principles of neurology".

McGraw-Hill, New York 645, IV edizione.

90 Schwechheimer K., Kartenbeck J., Moll R., et al., 1984. "Vimentin

filament-desmosome cytoskeleton of diverse types of human meningiomas:

a distinctive diagnostic feature". Lab Invest. 51:584-591.

91 Kepes J.J., 1986. "Presidential address: the histophathology of

meningiomas a reflection of origins and expected behavior?". J.

Neuropathol Exp Neurol. 45:95-107.

92 Rickerit C.H., Gullotta F., 1997. "Central nervous system of infancy".

Radiol Clin North Am. 35:1301-1328.

121

93 htt:/www neurochirurgia-udine.it/chirurgica.htm

94 Holland C.T., Chiarles J.A., Smith S.H., et al., 2000.

"Hemixhyperestesia and hiperresponsiveness resembling central pain

syndrome in a dog with a fere brain oligodendroglioma". Aust Vet J.

78:676.

95 Lenz S.D., Janoviz E.B., Lockridge K., 1991. "An anaplastic astrocytoma

(gliobastoma) in the cerebellum of a dog". Vet Pathol. 28:250.

96 Bailey P., Cushing H., 1926. "A classification of the tumors of the glioma

group on histogenetic a basic with a correlation study of prognosis".

Lippincott, Philadelphia.

97 Kernohan J.W., Mabon R.F., Svien H.J., Adson A.W., 1949.

"Simplified classification of gliomas". Proc Staff Meet. Mayo Clin. 24:71-

75.

98 Bagley R.S., Gavin P.R., Moore M.P., 1999. "Clinical signs associated

with brain tumors in dogs". 97 cases (1992-1997). J Am Anim Hosp Assoc.

215 : 818.

99 Plate K.H.,Breier G.,Wich H.A.,Risau W.U.I.,1992."Vascular

endothelial growth factor is a potential tumour angiogenesis factor in

122

human gliomas in vivo".Nature. 359:845-848.

100 Cairncross J.G., 1987. "The biology of astrocitomas: les on learned from

chronic myelogenous leukemia". Hypothesis. J. Neurooncol. 5:99-104.

101 Schiffer D., 1997. "Brain tumors biology, pathology and clinical

correlates". Springer, Berlin-Heildeberg- New York.

102 Steinberg H.S., Galbreath E.J., 1998. "Cerebellar medulloblastoma with

multiple differentiation in a dog". Vet Pathol. 35:543.

103 Kube S.A., Bruyette D.S., Hanson S.M., 2003. "Astrocytoma in young

dogs". Am Anim Hosp Assoc. 39(3):288-93.

104 Caswel J., Curtis C., Gibbs B., 1999. "Astrocytoma arising at the optic

disk in a dog". Can Vet J.. 40:427.

105 Spiess B.M.,Wilcock B.P.,1987. "Glioma of the optic nerve with

intraocular and intracranial involvement in a dog". J Comp Pathol, 97:79.

106 Siso S., Lorenzo V., Ferrer I., Villagrassa M., Pumarola M., 2003. "An

anaplastic astrocytoma (optic . Chiasmatic - hypotalamic glioma) in a dog".

Vet Pathol. 40:567-569.

123

107 Ronal L., Hamilton M., 1997. "Cervicomedullary tumor". Brain

phatology 7:841-842.

108 Uchida K., Kuroki K., Kato K., Yano Y., 1995. "Giant cell glioblastoma

in the frontal cortex of a dog". 32:197-199.

109 Giannini C., Scheithauer B., 1997. "Classification and grading of low-

grade astrocytic tumors in children". Brain pathology 7:785-798.

110 Rorke L., John Q., Roger J., 1997. "Primitive neuroectodermal tumors of

the central nervous system". Brain Pathology 7:765-784.

111 Rorke I.B., 1983. "The cerebellar medulloblastoma and its relationship to

the primitive neuroectodermal tumors". J. Neuropathol Exp Neurol. 42:1-

15.

112 Hermann M.M., Rubinstein L.J., 1984."Divergent glial end neuronal

differentiation in a cerebellar medulloblastoma in an organ culture system:

in vitro occurence of sinaptic ribbons". Acta Neuropathol (bere). 65:10-24.

113 ENCR: European Network of Cancer Registries. Eurocim vision 4.0.

European incidenc V2.2 Lyon 2001.

114 Allen J.C., Epstein F., 1982. "Medulloblastoma and other primary

malignant neuroectodermal tumors of the CNS". J Neurosurg. 57:446-451.

124

15 Frost P.J., Laperriere N.J., Wong C.S., Mildsevic M.F., Simpson W.I.,

Pintilie M., 1995. "Medulloblastoma in adults". Int J. Radiat Oncol Biol

Phys. 32:951-957.

116 Carrier C., Lasset C., Alapette C., Haie-Meder C., Hoffstetter S.,

Demaille M.C., et al., 1994. "Multiv. Analysis of prognostic factors in

adult patients with medulloblastoma retrospective study patients". Cancer.

74: 2352- 2360.

117 Pollack I.F., 1994. "Brain tumors in children". N Engl J Med. 331:1500-

1507.

118 Rochkind S., Blatt J., Sadem ., Glodhammer J., 1991. "Extracranical

metastases of medulloblastoma: literature review". J. Neurol Neurosurg

Psychiatry. 54:80-86.

119 Bloom H.J., Bessell E.M., 1990. "Medulloblastoma in adults: a review of

47 patients ". Int J Radiat Oncol Biol Phys, 18:763-772.

120 Abacioglu U., Uzel O., Sengoz M., Turkan S., Ober A., 2002. "Medullo

blastoma in adults: treatment and prognostic factors". Int J. Radiat Oncol

Biol Phys, 54:855-860.

125

121 Albright A.L., Wisoff J.H., Zeltzer P.M., Boyett J.M., Rorke L.B.,

Stanley P., 1996. " Effects of medulloblastoma resections on out come in

children: a report from the childrens". Cancer Group Neur. 38:265-271.

122 Brandes A.A., Palmisano V., Monfardini S., 1999. "Medulloblastoma in

adults: clinical characteristic treatment". Cancer Treat Rev. 25:3-12.

123 Trojanowski J.Q., Fung K.M., Rorke L.B., 1994. "In vivo and in vitro

models of medulloblastomas and other primitive neuroectodermal brain

tumors of childhood". Mol Chem Neuropathol. 17:121-135.

124 Surawicz T.S., Mc Carthy B.J., Kupelian V. J., Jukich P.J., Bruner

J.M., Davis F.G., 1999. "Descriptive epidemiology of primary brain and

CNS tumors: results from the central brain". Tumor Registry of the

states(1990-1994) Neurol Oncol. 1:14-25.

125 Preston-Martin S., Lewis S., Wikelmann R., Borman B., Auld J.,

Pearce N., 1993. "Discriptive epidemiology of primary cancer of the brain,

cranial nerves, and cranial meninges in New Zeland. Cancer Causes

Control. 4:529-538.

126 Becker L.E., Hinton D., 1983. “Primitive neuroectodermal tumors of the

central nervous system”. Hum Pathol. 14(6): 538-550.

126

127 Mandara M.T., Ricci G., 2002. “Immunohistochemical identification and

image analysis quantification of oestrogen and progesterone receptors in

canine and feline meningioma”. 127 (2-3): 214-218.

128 Adamo P.F., Cantile C., 2003. “Evaluation of progesterone and estrogen

receptor expression in 15 meningiomas of dogs and cats”. Am J Vet Res.

64(10) : 1310-1318

129 McKay J. S., 1999. “Histological characterization of an ependymoma in

the fourt ventricle”. J Compt Pathol. 120 (1): 105-113.

130 Triolo A. J., Howard M. O., Miles K. G., 1994. “Oligodendroglioma in a

15 month old dog”. J Am Vet Med Assoc. 205 (7) 986-988.

131 Gavin P.R., fike J.R., Hoopes P.J., 1995. “Central Nervous system

tumors”. Seminars in veterinary medicine and surgery (Small Animal),

10:180-189.

132 Salvatori C., Arispici M., Cantile C., Mauro A., 2005. “Morphological

features of canine and feline oligodendrogliomas”. Clin Neuropathol. 24:

150.

133 Cantile C., Campani D., Menicagli M., Arispici M., 2002. “Pathological

and Immunoistochemical Studies of Choroid Plexus Carcinoma of the

127

dog”. J Comp. Path. 126: 183-193

134 Cantile C., Baroni M., Tarterelli D., Campani C., Salvadori C.,

Arispici M., 2003. “Intramedullary Hemangioblastoma in a dog”. Vet

Pathos. 40: 91-94.

135 Ronald L., Hamilton M.D. Ian F., 1997. "The molecular biology of

ependymomas". Brain Pathology 7:807-822.

136 Vural S.A., Besalti O., Ilhan F., Ozak A., Haligur M., 2006. "Ventricular

ependymoma in a german shepherd dog". Vet J. 172-185-187.

137 Mork S.J., Rubistein L.J., 1985. "Ependymoblastoma: a reappraisal of a

rare embryonal tumor". Cancer 55:1536-1542.

138 Rubinstein L.J., 1970. "Definition of the ependymoblastoma". Arch

Pathol. 90:35-45.

139 Tremblay C., Girard C., Quesnel A., 1998. “Ventricular ependymoma in

a cat” Can Vet J. 39:719.

140 McKay J.S., Targett M.P., Jeffery N.D., 1999. "Histological

characterization of an ependymoma in the 4th ventricle of a cat". J. Comp

128

Pathol. 120:105.

141 Simpson D.J., Hunt G.B., Tisdall P.L. et al,.1999. "Surgical removal of

an ependymoma from the third ventricle of a cat". Aust Vet J.. 77:645.

142 Sala P., Colarusso E., Mazza C., Talacchi A., Bricolo A., 1999. “Brain

tumors in children under 3 years of age” Pediatr Neurosurg 31:18-26

143 Lipsiz D., Levitski R.E., Chauvet A.E., 1999. "Magnetic resonance

imaging of a choroid plexus carcinoma and meningeal carcinomatosis in a

dog". Vet Radiol Ultrasound 40:246.

144 Park C.H., 2003."Oligodendroglioma in a french bulldog".J. Vet. Sci.

4(2):195-197.

145 Lantos P.L., Bruner J.M., 2000. Gliomatosis cerebri in: WHO of

tumours: "tumours of the nervous system". Ed. Kleihues P., Cavenee W.K.,

pp 99-93 IARC Press, Lyon, France.

146 Nevin S., 1938. "Gliomatosis cerebri brain". Vet Pathol 61:170-191.

147 Koslow S.A., Claaseen D.N., Hirsch W.L., 1992. "Gliomatosis cerebri : a

case report with autopsy correlation". Neuroradiol 34:331-333.

129

148 Porter B., De Lahunta A., Summers B., 2003. " Gliomatosis cerebri in 6

dogs". Vet Pathol 40:97-102.

149 Gruber A., Leschnik M., Kneissl S., Schmidt P., 2006. "Gliomatosis

cerebri in a dog". Vet Med A Physiol Pathol Clin Med 53:435-438.

150 Kim D.G., Yang H. J., Park I.A., Chi J.G., Cho B.K., 1998. "Gliomatosi

cerebri: clinical features, treatment, prognosis". Acta Neurochir 140-755-

762.

151 Kornegay J.N., Gorgacz E.J., 1982. "Intracranial epidermoid cysts in

three dogs". Vet Phatol. 19(6):646-650.

152 Smith A., Van Winkle S., 2001."Cerebral vascular hamartomas in five

dogs". Vet Pathol 38: 108-112.

153 Cook R.W., 1977. "Hypothalamic hamartoma in a dog". Vet Pathol

14:138-145.

154 Bishop T.M. 2004. “Meningioangiomatosis in young dogs : a case series

and literature review” J Vet med 18 (4): 522-528.

130

155 Prata R.G.,1977. "Diagnosis of spinal cord tumor in a dog". Vet-Clin.

North. Am. 7:165-185.

156 Levy M.S., Kapatkin A.S., Patnaik A.K., et al., 1997. "Spinal tumor in

37 dogs: clinical outcome and long-derm survival (1987-1994)". J. Am

Anim Hosp Assoc. 33:307.

157 Wright J.A., 1989. "The pathological features associated with spinal

tumours in 29 dogs". J. Compt Pathol. 95:549-557.

158 Braund K.G., et al., 1979. "Neurologic complications of multiple

myelomas associated with crioglobulinemia in a dog". J. Am Vet Med

Assoc. 174:1321-1325.

159 Moore G.E.,Mathey W.S.,Eggers J.S.et al 2000. "Osteosarcoma in

adjacent lumbar vertebrae in a dog". J. Am Vet Med Assoc. 217:1038.

160 Thomas W.B., Daniel G.B., McGavin T.E., 1997. "Parosteal

osteosarcoma of the cervical vertebra in a dog". Vet Radiol Ultrasound,

38:120.

161 Chauvet A.E., Hogge G.S., Sandin J.A., et al., 1999. "Vertebrectomy,

bone allograf fusion, and antitumor vaccination for the treatment of

vertebral fibrosarcoma in a dog". Vet Surg. 28:480.

131

162 Suess R.R., Martin R.A., Shell L.G., et al,.1990. "Vertebral

limphosarcoma in a cat". J. Am Vet Med Assoc. 197:101.

163 Van Ham L., Van Bree H., Maenhout T., 1990."Metastatic

pilomatrixoma presenting as paraplegia in a dog". J. Small Anim Pract.

32:27.

164 Ness M.G., 1993. "Osteochondroma causing progressive posterior paresis

in a lakeland terrier puppy". Vet Rec. 132:(24): 608-609.

165 Santen D.R., Payne J.T., Pace L.W., et al., 1999. "Thoracolumbar

vertebral osteocondroma in a young dog". J. Am Vet Med Assoc. 10:(2):

54.

166 Callanan J.J., Mc Neil P.E., Anderson T.J. Et al., 1991. "Metastatic

aortic body tumour causing neck pain in a dog". J.Small Anim Pract. 32:

525.

167 Carlisle C.H., Kelly W.R., Samuel J., et al., 1978. "Spinal cord

compression caused by a metastatic lesion from an aortic body tumour".

Aust Vet J. 54: 311.

132

168 Alexander J.W., Appel G.O., De Lahunta A., et al., 1976. " A malignant

neoplasm resembling a circumanal gland adenocarcinoma in a dog".

Cornell Vet, 66: 97.

169 Lee-Parritz D.E., Lamb C.R., 1988. "Prostatic adenocarcinoma with

osseous metastases in a dog". J. Am Vet Med Assoc. 192: 1569.

170 Van Winkle T.J., Steinberg H.S., De Carlo. 1994. "Mixoid meningiomas

of the rostral cervical spinal cord and caudal fossa in four dogs". Vet

Pathol. 31: 468.

171 Summers B.A., 1988. "A novel intradural extramedullary spinal cord

tumor in young dogs". Acta neuropathol. 75: 402-410.

172 Moissonnier P. e Abbott D.P., 1993. "Canine neuroepithelioma: case

report and literature review". Journal of the American Animal Hospital

Assoc. 29:397-401.

173 Clark D.M., Picut C.A., 1986. "Neuroepitelioma in a middle age dog". J.

Am Vet Med Assoc. 189:1330.

174 Vaughan- Scott T., Goldin J. Nesbit j.W. 1999. "Spinal nephroblastoma

in an Irish wolfhound". J. S. Afr Vet Assoc. 70:25.28.

133

175 Macri N.P., Van Alstine W., Coolman R.A. 1997. "Canine spinal

nephroblastoma". J. Am Hosp Assoc. 33 (4) : 302-304.

176 Sale C.S., Skerritt G.C., Smith K.C., 2004. "Spinal nephroblastoma in

crossbreed dog". J. Small Anim Pract 45:267-271.

177 Umphlet R.C., Vicini D.S., Godshalk C.P., 1989. "Intradural

extramedullary lipoma in a dog". Compend Contin Educ Pract Vet.

11:1192-1196.

178 Haynes J.S., Leininger J.R., 1982. " A glioma in the spinal cord of a cat".

Vet Pathol. 19:713.

179 Neer T.M., Kreeger J.M., 1987. "Cervical spinal cord astrocytoma in a

dog". J. Am Vet Med Assoc. 191:84.

180 Wilson R.B., Beckman S.L., 1995. "Mucinous oligodendroglioma of the

spinal cord in a dog". J. Am Anim Hosp Assoc. 31:26.

181 Jeffery N.D., Phillips S.M., 1995. "Surgical treatment of intramedullary

spinal cord neoplasia in two dogs". J. Small Anim Pract. 36:553.

134

182 Dallman M.J., Saunders G.K., 1986. "Primary spinal cord

lymphosarcoma in a dog". J. Am Vet Med Assoc. 189:1348.

183 Macpherson G.C., Chadwick B.J., Robbins P.D., 1993. "Intramedullary

spinal cord metastasis of a primary lung tumour in a dog". J. Small Anim

Pract. 34:242.

184 Waters D.J., Hayden D.W., 1990. "Intramedullary spinal cord metastasis

in the dog". J. Vet Intern Med. 4:207.

185 Teusher E., Cherrstrom E.C., 1974. “Ependymoma of the spinal cord in

young dog” J Vet Med Sci 116: 461-466.

186 De Vries - Chalmers Hoynk Van Papendrecht H.R., Vos J.H., Van Nes

J.J., 1988. "Spinal cord ependymoma in two young dogs". Vet Q.. 10:205.

187 Michimae Y., Morita T., Sawada M., Shimada A., 2004. "Anaplastic

ependymoma in the cervical spinal cord of a maltese dog". J. Vet Med Sci.

66 (4):1155-1158.

188 Tomlinson J., 1988. "Intraspinal epidermoid cyst in a dog". J. Am Vet

Med Assoc. 193:1435-1436.

135

RINGRAZIAMENTI

Desidero ringraziare in particolar modo il professore Mario Aruspici

e il dott. Carlo Cantile per i consigli e la disponibilità durante lo

svolgimento di questa ricerca.

Un ringraziamento speciale è rivolto a tutta la mia famiglia, in

particolar modo ai miei genitori, Olga e tutti gli altri che mi hanno

permesso di raggiungere questo traguardo supportandomi e

sostenendomi in questi anni universitari.

Un pensiero particolare và ai miei nonni, agli zii e zie e cugini tutti.

Volevo ringraziare tutti i miei amici pisani e non, che nel corso degli

anni sono entrati a far parte della mia vita:

a Fabio Forzale, Rita, Simona, Federica, Emanuele Ricci, Fabio

“Modena”, Sara, Letizia e Giulia, Corinne, Emiliano, Riccardo,

Alessio, Ilaria e tutti quelli che in questi anni hanno condiviso con me

questa bella avventura.

136