MUTAZIONIMUTAZIONI

GENICHE GENICHE

«Nulla ha senso «Nulla ha senso

in biologia se non in biologia se non

alla luce alla luce alla luce alla luce

dell'evoluzione»dell'evoluzione»

TT DobzhanskyDobzhansky

DEFINIZIONEDEFINIZIONE DIDI MUTAZIONEMUTAZIONE

LE MUTAZIONI SONO DEFINIBILI COME LE MUTAZIONI SONO DEFINIBILI COME EVENTI CASUALIEVENTI CASUALI

E STABILI CHE PRODUCONO UN CAMBIAMENTO EREDITABILEE STABILI CHE PRODUCONO UN CAMBIAMENTO EREDITABILE

NEL PATRIMONIO GENETICONEL PATRIMONIO GENETICO..

LE MUTAZIONI POSSONO INTERESSARE SINGOLE COPPIELE MUTAZIONI POSSONO INTERESSARE SINGOLE COPPIE

DIDI NUCLEOTIDI (NUCLEOTIDI (MUTAZIONI GENICHE O PUNTIFORMIMUTAZIONI GENICHE O PUNTIFORMI))

OPPURE POSSONO ESSERE DEFINITE COMEOPPURE POSSONO ESSERE DEFINITE COME

MUTAZIONI CROMOSOMICHE MUTAZIONI CROMOSOMICHE (SE E’ INTERESSATA(SE E’ INTERESSATA

LA STRUTTURA DEI CROMOSOMI) LA STRUTTURA DEI CROMOSOMI) O GENOMICHE O GENOMICHE (SE E’ (SE E’ INTERES=INTERES=

SATO IL NUMERO DEI CROMOSOMI).SATO IL NUMERO DEI CROMOSOMI).

UNA MUTAZIONE PUO’ ESSERE TRASMESSA ALLE CELLULE FIGLIEUNA MUTAZIONE PUO’ ESSERE TRASMESSA ALLE CELLULE FIGLIE

GENERANDO CLONI GENERANDO CLONI DIDI CELLULE MUTATE. SE LA MUTAZIONECELLULE MUTATE. SE LA MUTAZIONE

INTERESSERA’ UNA CELLULA SOMATICA, SI PARLERA’ INTERESSERA’ UNA CELLULA SOMATICA, SI PARLERA’ DIDI

MUTAZIONE SOMATICAMUTAZIONE SOMATICA E RISULTERANNO MUTATE SOLO LEE RISULTERANNO MUTATE SOLO LE

CELLULE DERIVANTI DA TALE CELLULA.CELLULE DERIVANTI DA TALE CELLULA.

SE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLASE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLASE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLASE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLA

LINEA GERMINALE, SI PARLERA’ LINEA GERMINALE, SI PARLERA’ DIDI MUTAZIONE GERMINALE MUTAZIONE GERMINALE EE

SARA’ TRASMISSIBILE ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA,SARA’ TRASMISSIBILE ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA, CONCON

LA EVIDENTE CONSEGUENZA CHE TUTTE LE CELLULE DEL NUOVOLA EVIDENTE CONSEGUENZA CHE TUTTE LE CELLULE DEL NUOVO

ORGANISMO PRESENTERANNO LA MUTAZIONE, EREDITABILEORGANISMO PRESENTERANNO LA MUTAZIONE, EREDITABILE

DALLE SUCCESSIVE GENERAZIONI.DALLE SUCCESSIVE GENERAZIONI.

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATASEMPLIFICATA DELLEDELLE MUTAZIONIMUTAZIONI

MUTAZIONIMUTAZIONI PUNTIFORMIPUNTIFORMI (PER(PER SOSTITUZIONESOSTITUZIONE DIDI BASE)BASE)

TRANSIZIONITRANSIZIONI

MUTAZIONI PUNTIFORMIMUTAZIONI PUNTIFORMIDIDI SOSTITUZIONE CHESOSTITUZIONE CHEAVVENGONO PER AVVENGONO PER SOSTI=SOSTI=TUZIONE TUZIONE DIDI UNA BASEUNA BASETUZIONE TUZIONE DIDI UNA BASEUNA BASE

PURINICA CON UNA PURINICAPURINICA CON UNA PURINICAO O DIDI UNA PIRIMIDINICA CONUNA PIRIMIDINICA CON

UNA PIRIMIDINICAUNA PIRIMIDINICA::

AT CON GCAT CON GCTA CON CGTA CON CGGC CON ATGC CON ATCG CON TACG CON TA

TRANSVERSIONITRANSVERSIONI

MUTAZIONI PUNTIFORMIMUTAZIONI PUNTIFORMIDIDI SOSTITUZIONE CHESOSTITUZIONE CHEAVVENGONO PER AVVENGONO PER SOSTI=SOSTI=TUZIONE TUZIONE DIDI UNA BASEUNA BASE

MUTAZIONIMUTAZIONI PUNTIFORMIPUNTIFORMI (PER(PER SOSTITUZIONESOSTITUZIONE DIDI BASE)BASE)

TUZIONE TUZIONE DIDI UNA BASEUNA BASEPURINICA CON UNA PIRIMIDINAPURINICA CON UNA PIRIMIDINAO O DIDI UNA PIRIMIDINICA CONUNA PIRIMIDINICA CON

UNA PURINAUNA PURINA::

AT CON TA o CGAT CON TA o CGTA CON AT o GCTA CON AT o GCGC CON CG o TAGC CON CG o TACG CON GC o ATCG CON GC o AT

TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE ULTERIORMENTETALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE ULTERIORMENTE

CATALOGATE IN BASE AL LORO EFFETTO “FENOTIPICO”:CATALOGATE IN BASE AL LORO EFFETTO “FENOTIPICO”:

I)I) MISSENSOMISSENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA= LA MUTAZIONE DETERMINA

UN CAMBIAMENTO DEL CODONE CHE CODIFICHERA’ PER UNUN CAMBIAMENTO DEL CODONE CHE CODIFICHERA’ PER UN

aaaa. DIVERSO DA QUELLO CODIFICATO ORIGINARIAMENTE. . DIVERSO DA QUELLO CODIFICATO ORIGINARIAMENTE. NOTANOTA::

TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE NEUTRENEUTRE (SE IL NUOVO (SE IL NUOVO aaaa..

HA CARATTERISTICHE CHIMICOHA CARATTERISTICHE CHIMICO--FISICHE SIMILI AL WILDFISICHE SIMILI AL WILD--TYPE)TYPE)HA CARATTERISTICHE CHIMICOHA CARATTERISTICHE CHIMICO--FISICHE SIMILI AL WILDFISICHE SIMILI AL WILD--TYPE)TYPE)

O O DI SENSO DI SENSO SE IL NUOVO SE IL NUOVO aaaa. SCONVOLGE COMPLETAM. LA . SCONVOLGE COMPLETAM. LA

STRUTTURA E LA FUNZIONE DELLA PROTEINASTRUTTURA E LA FUNZIONE DELLA PROTEINA

WTWT MUTANTEMUTANTE

II)II) NON SENSO NON SENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA IL = LA MUTAZIONE DETERMINA IL

CAMBIAMENTO CAMBIAMENTO DIDI CODONE WT IN UN SEGANLE CODONE WT IN UN SEGANLE

DIDI STOP (UAA; UAG O UGA)STOP (UAA; UAG O UGA)

III)III) SAME SENSE (O SILENTE) SAME SENSE (O SILENTE) = A CAUSA DELLA DEGENERAZIONE= A CAUSA DELLA DEGENERAZIONE

DEL CODICE, PUO’ VERIFICARSI CHE LA MUTAZIONE DETERMINIDEL CODICE, PUO’ VERIFICARSI CHE LA MUTAZIONE DETERMINI

LA COMPARSA LA COMPARSA DIDI UN CODONE CHE CODIFICA PER LO STESSOUN CODONE CHE CODIFICA PER LO STESSO

aaaa. DEL WT. DEL WT

MUTAZIONIMUTAZIONI PUNTIFORMIPUNTIFORMI (FRAMESHIFT)(FRAMESHIFT)

SONO PROVOCATE DA INSERZIONI O DELEZIONI SONO PROVOCATE DA INSERZIONI O DELEZIONI DIDI UN UN

NUCLEOTIDE!NUCLEOTIDE!

PIU’ PRECOCEMENTE AVVERRA’ TALE MUTAZIONE A LIVELLO DELLAPIU’ PRECOCEMENTE AVVERRA’ TALE MUTAZIONE A LIVELLO DELLA

PORZIONE CODIFICANTE DEL GENE (ESONI CODIFICANTI),PORZIONE CODIFICANTE DEL GENE (ESONI CODIFICANTI),

PIU’ GRAVI SARANNO (POTENZIALMENTE) GLI EFFETTI PIU’ GRAVI SARANNO (POTENZIALMENTE) GLI EFFETTI DIDI TALETALE

MUTAZIONE SUL PRODOTTO PROTEICO E, IN DEFINITIVA,MUTAZIONE SUL PRODOTTO PROTEICO E, IN DEFINITIVA,

SUL FENOTIPO CELLULARE!SUL FENOTIPO CELLULARE!

LE MUTAZIONI POSSONO AVVENIRE ANCHE IN REGIONI NON LE MUTAZIONI POSSONO AVVENIRE ANCHE IN REGIONI NON

CODIFICANTI DEL GENOMA CODIFICANTI DEL GENOMA (Es.: REGIONE (Es.: REGIONE PROMOTOREPROMOTORE; ; 5’ E 3’UTR5’ E 3’UTR

O, ANCORA, A LIVELLO DEI O, ANCORA, A LIVELLO DEI SEGNALI SEGNALI DIDI RICONOSCIMENTO DELLORICONOSCIMENTO DELLO

SPLICING O DELLA POLIADENILAZIONESPLICING O DELLA POLIADENILAZIONE). ).

NEI PRIMI DUE CASI E NEL CASO DEI SEGNALINEI PRIMI DUE CASI E NEL CASO DEI SEGNALI

DIDI POLIADENILAZIONE, GLI POLIADENILAZIONE, GLI EFFETTI DELLE MUTAZIONIEFFETTI DELLE MUTAZIONI

RIGUARDANO SOPRATTUTTO LA REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONERIGUARDANO SOPRATTUTTO LA REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE

GENICAGENICA A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRIZIONALE.A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRIZIONALE.

NEL CASO NEL CASO DIDI MUTAZIONI A LIVELLO DEI SEGNALI MUTAZIONI A LIVELLO DEI SEGNALI DIDI

SPLICING, QUESTE POSSONO INTERESSARE LA SPLICING, QUESTE POSSONO INTERESSARE LA STRUTTURA ESTRUTTURA E

LA FUNZIONE FINALI DEL PRODOTTO PROTEICOLA FUNZIONE FINALI DEL PRODOTTO PROTEICO!!

ESEMPI ESEMPI DIDI MUTAZIONI A CARICO DEI MUTAZIONI A CARICO DEI SITI DONATORI (SD)SITI DONATORI (SD)

O ACCETTORI (SA) O ACCETTORI (SA) DIDI SPLICING SPLICING CHE POSSONO DETERMINARECHE POSSONO DETERMINARE

EXON SKIPPING EXON SKIPPING O O INTRON RETENTIONINTRON RETENTION..

ESEMPI ESEMPI DIDI MUTAZIONI ATTIVANTI SITI CRIPTICI MUTAZIONI ATTIVANTI SITI CRIPTICI DIDI SPLICINGSPLICING

CON CONSEGUENTE CON CONSEGUENTE INTRON RETENTION O PERDITAINTRON RETENTION O PERDITA

DIDI PORZIONI PORZIONI DIDI ESONIESONI

ALTRI TIPI ALTRI TIPI DIDI MUTAZIONE: ESPANSIONE DA MUTAZIONE: ESPANSIONE DA TRIPLETTETRIPLETTE

ALCUNE REGIONI DEL NOSTRI GENOMA SONO CARATTERIZZATE ALCUNE REGIONI DEL NOSTRI GENOMA SONO CARATTERIZZATE

DALLA RIPETIZIONE DALLA RIPETIZIONE DIDI SEQUENZE MOLTO CORTE (1SEQUENZE MOLTO CORTE (1--6 nt.) 6 nt.)

[[MINISATELLITIMINISATELLITI], ], DIDI MEDIA LUNGHEZZA [MEDIA LUNGHEZZA [MINISATELLITIMINISATELLITI] O] O

DIDI ESTENSIONE TALE DA COMPRENDERE INTERI GENI [ESTENSIONE TALE DA COMPRENDERE INTERI GENI [DUPLICONIDUPLICONI].].

IN PARTICOLARE ALCUNE REGIONI DEL GENOMA CONTENGONOIN PARTICOLARE ALCUNE REGIONI DEL GENOMA CONTENGONO

(IN PORZIONI CODIFICANTI) DELLE (IN PORZIONI CODIFICANTI) DELLE TRIPLETTE NUCLEOTIDICHETRIPLETTE NUCLEOTIDICHE

RIPETUTE IN TANDEMRIPETUTE IN TANDEM IL CUI NUMERO IL CUI NUMERO DIDI RIPETIZIONI PUO’RIPETIZIONI PUO’

VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO (REGIONI POLIMORFICHE)VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO (REGIONI POLIMORFICHE)

IN ALCUNE MALATTIE UMANE SI ASSISTE AD UNA IN ALCUNE MALATTIE UMANE SI ASSISTE AD UNA RIDUZIONERIDUZIONE

O AD UNA ESPANSIONE O AD UNA ESPANSIONE DIDI TALI TALI TRIPLETTETRIPLETTE IN REGIONI CODIFIC.IN REGIONI CODIFIC.

CIO’ PUO’ DETERMINARE O LA PERDITA DELL’ESPRESSIONECIO’ PUO’ DETERMINARE O LA PERDITA DELL’ESPRESSIONE

GENICA O LA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ DEI PRODOTTIGENICA O LA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ DEI PRODOTTI

DIDI TALI GENI. TALI GENI. L’ESPANSIONE DA TRIPLETTE RIGUARDAL’ESPANSIONE DA TRIPLETTE RIGUARDA

PER LO PIU’ LE TRIPLETTE CAG O CGGPER LO PIU’ LE TRIPLETTE CAG O CGG!!

SLIPPAGE MISPAIRINGSLIPPAGE MISPAIRING

CROSSING OVER INEGUALECROSSING OVER INEGUALE

ESISTONO STADI “INTEMEDI” ESISTONO STADI “INTEMEDI” DIDI PREPRE--MUTAZIONEMUTAZIONE, IN CUI IL , IN CUI IL

LIVELLO LIVELLO DIDI AMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE NON E’ ANCORAAMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE NON E’ ANCORA

TALE DA DETERMINARE LA MANIFESTAZIONE DELLA PATOLOGIA.TALE DA DETERMINARE LA MANIFESTAZIONE DELLA PATOLOGIA.

IN TAL CASO SI E’ IN TAL CASO SI E’ PREDISPOSTI ALLA MUTAZIONE PIENA ED E’PREDISPOSTI ALLA MUTAZIONE PIENA ED E’

MOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTIMOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTIMOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTIMOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTI

ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVAALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA!!

SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE TRA IL NUMERO SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE TRA IL NUMERO DIDI

RIPETIZIONI PRESENTI E GRAVITA’ E/O ETA’ RIPETIZIONI PRESENTI E GRAVITA’ E/O ETA’ DIDI INSORGENZAINSORGENZA

DELLA MALATTIA (DELLA MALATTIA (ANTICIPAZIONEANTICIPAZIONE)!)!

X fragileX fragile((309550309550))

FrequenzaFrequenza:: 11//40004000 maschimaschi..EreditarietàEreditarietà:: LegataLegata alal cromosomacromosoma XX.. MalattiaMalattia causatacausata dadamutazionemutazione dinamicadinamica..

GeneticaGenetica:: NelNel 19911991 èè statostato identificatoidentificato ilil genegene responsabileresponsabile.. LaLamutazionemutazione èè caratterizzatacaratterizzata dall’amplificazionedall’amplificazione didi unun trattotratto didimutazionemutazione èè caratterizzatacaratterizzata dall’amplificazionedall’amplificazione didi unun trattotratto didiDNADNA costituitocostituito dada unauna specificaspecifica sequenzasequenza ripetutaripetuta (CGG)(CGG).. NeiNeisoggettisoggetti normalinormali èè presentepresente unun numeronumero didi ripetizioniripetizioni variabilivariabili dada66 aa 5555.. EsistonoEsistono duedue differentidifferenti tipitipi didi mutazionemutazione:: lalapremutazionepremutazione ((5656--200200)) ee lala mutazionemutazione completacompleta (>(>200200)).. LaLaprobabilitàprobabilità didi espansioneespansione aumentaaumenta concon lele dimensionidimensioni delladellapremutazionepremutazione ee quindiquindi concon ilil passarepassare delledelle generazionigenerazioni(Paradosso(Paradosso didi ShermanSherman))..

DiagnosiDiagnosi:: LaLa diagnosidiagnosi molecolaremolecolare ((SouthernSouthern blotblot)) permettepermette didiindividuareindividuare ancheanche gligli individuiindividui concon lala premutazionepremutazione..

Malattia di Malattia di HuntingtonHuntington((143100143100))

FrequenzaFrequenza: : 55--10/100.000 nati vivi10/100.000 nati vivi

EreditarietàEreditarietà:: autosomicaautosomica dominante. Malattia causata da dominante. Malattia causata da mutazione dinamicamutazione dinamica

GeneticaGenetica:: IlIl genegene responsabileresponsabile delladella malattiamalattia eded ilil suosuo prodottoprodottoGeneticaGenetica:: IlIl genegene responsabileresponsabile delladella malattiamalattia eded ilil suosuo prodottoprodottoproteicoproteico sonosono statistati identificatiidentificati.. IlIl genegene definitodefinito InterstingInterstingTranscriptTranscript (IT(IT--1515),), èè localizzatolocalizzato sulsul bracciobraccio cortocorto deldel cromosomacromosoma44 ((44pp1616..33)).. LaLa malattiamalattia èè associataassociata all’amplificazioneall’amplificazione patologicapatologica didiunauna specificaspecifica sequenzasequenza ripetutaripetuta (CAG)(CAG) nell’allelenell’allele mutatomutato.. NellaNellapopolazionepopolazione normalenormale lala triplettatripletta èè ripetutaripetuta 1010--3030 voltevolte.. NeiNeipazientipazienti affettiaffetti ilil numeronumero didi ripetizioniripetizioni variavaria dada 3636 aa piùpiù didi 100100..UnUn numeronumero intermediointermedio didi espansioniespansioni 3030--3535 volte,volte, èè consideratoconsideratounauna premutazionepremutazione..

DiagnosiDiagnosi:: IlIl testtest geneticogenetico sisi basabasa sullasulla determinazionedeterminazione deldel numeronumero didiespansioneespansione delladella triplettatripletta..

LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE SPONTANEESPONTANEE OPPURE OPPURE INDOTTE INDOTTE

DA AGENTI CHIMICI O FISICI. TALI AGENTI SONO DETTIDA AGENTI CHIMICI O FISICI. TALI AGENTI SONO DETTI

MUTAGENIMUTAGENI..

NELLA NELLA MAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEEMAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEENELLA NELLA MAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEEMAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEE

INSORGONO DURANTE LA DUPLICAZIONE DEL DNAINSORGONO DURANTE LA DUPLICAZIONE DEL DNA, PER EVENTI, PER EVENTI

CASUALI (MAL FUNZIONAMENTO DEI SISTEMI CASUALI (MAL FUNZIONAMENTO DEI SISTEMI DIDI RIPARAZIONERIPARAZIONE

O SCORRETTA ATTIVITA’ O SCORRETTA ATTIVITA’ DIDI PROOF READING DELLE DNA POL)!PROOF READING DELLE DNA POL)!

Frequenza di mutazione: Frequenza di mutazione: numero di volte in cui una mutazione si verifica in una numero di volte in cui una mutazione si verifica in una

popolazionepopolazione didi cellule o cellule o individuiindividui

Tasso di mutazione: Tasso di mutazione: probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo. probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo.

Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10--44 –– 1010--55 / /

gene / gene / generazionegenerazionegene / gene / generazionegenerazione

RICORDARICORDA: :

PER LA DNA POL III PER LA DNA POL III

PROCESSIVITA’PROCESSIVITA’ : 50: 50--100 nt./sec. in 100 nt./sec. in EucariotiEucarioti;;500500--1000 nt./sec. in Procarioti.1000 nt./sec. in Procarioti.

TASSO TASSO DIDI ERRORE ERRORE : < 1nt./10: < 1nt./1099 nt. aggiuntint. aggiunti

MUTAZIONI SPONTANEEMUTAZIONI SPONTANEE

SE DURANTE LA SINTESI DEL NUOVO DNA SI INSERISCONOSE DURANTE LA SINTESI DEL NUOVO DNA SI INSERISCONONUCLEOTIDI NUCLEOTIDI CHE CONTENGONO BASI AZOTATE CHE CONTENGONO BASI AZOTATE IN FORMAIN FORMA

TAUTOMERICATAUTOMERICA, L’ERRORE E’ GARANTITO!, L’ERRORE E’ GARANTITO!

i)i) BASIBASI TAUTOMERICHETAUTOMERICHE

ESEMPIO ESEMPIO DIDI GUANINA (G) TAUTOMERICA CHE FORMA UN GUANINA (G) TAUTOMERICA CHE FORMA UN LEGAMELEGAMENON CANONICO NON CANONICO CON LA TIMINA (T).CON LA TIMINA (T).

iiii)) PROTRUSIONEPROTRUSIONE DELL’ELICADELL’ELICA

iiiiii)) DEPURINAZIONEDEPURINAZIONE EE DEAMINAZIONEDEAMINAZIONE

DEPURINAZIONEDEPURINAZIONE = PERDITA= PERDITASPONTANEA SPONTANEA DIDI UNA PURINAUNA PURINA(A o G) DAL NUCLEOTIDE.(A o G) DAL NUCLEOTIDE.NELL’ELICA NELL’ELICA DIDI NUOVANUOVASINTESI POTRA’ ESSERESINTESI POTRA’ ESSERE

INCORPORATO QUALUNQUEINCORPORATO QUALUNQUEnt., MANCANDO LO STAMPOnt., MANCANDO LO STAMPO

DEAMINAZIONEDEAMINAZIONE = PARTICOLARMENTE= PARTICOLARMENTEGRAVE E’ LA DEAMINAZIONEGRAVE E’ LA DEAMINAZIONE

DELLA 5DELLA 5--MeMe--C IN T (PUNTI DEL GENOMAC IN T (PUNTI DEL GENOMACON 5CON 5--MeMe--C SONO HOT SPOTS C SONO HOT SPOTS

MUTAZIONALI)MUTAZIONALI)

A)A)A)A)

B)B)

MUTAZIONI INDOTTEMUTAZIONI INDOTTE

i)i) MUTAGENI CHIMICIMUTAGENI CHIMICI::

-- ANALOGHI ANALOGHI DIDI BASE BASE (Es.: 5 (Es.: 5 BrBr--URACILEURACILE););-- ANALOGHI ANALOGHI DIDI BASE BASE (Es.: 5 (Es.: 5 BrBr--URACILEURACILE););

-- AGENTI ALCHILANTI AGENTI ALCHILANTI (Es.: METILMETANSULFONATO);(Es.: METILMETANSULFONATO);

-- AGENTI INTERCALANTI AGENTI INTERCALANTI (Es.: PROFLAVINA; ETIDIO BROMURO)(Es.: PROFLAVINA; ETIDIO BROMURO)

IL IL 55--BrBr--UU E’ UN E’ UN ANALOGO ANALOGO DIDI BASE BASE DELLA TIMINADELLA TIMINA; DERIVA INFATTI; DERIVA INFATTI

DA QUEST’ULTIMA PER DA QUEST’ULTIMA PER SOSTITUZIONE DEL GRUPPO CHSOSTITUZIONE DEL GRUPPO CH33CON IL BROMO (Br). ALLO STATOCON IL BROMO (Br). ALLO STATORARO SI COMPORTA COME UNARARO SI COMPORTA COME UNACITOSINA. CIO’ DETERMINERA’CITOSINA. CIO’ DETERMINERA’UNA UNA MUTAZIONE DALLA COPPIAMUTAZIONE DALLA COPPIA

55--BrBr--U/A IN C/GU/A IN C/G!!55--BrBr--U/A IN C/GU/A IN C/G!!

NOTANOTA: NON TUTTI GLI ANALOGHI : NON TUTTI GLI ANALOGHI DIDI BASI SONO MUTAGENI.BASI SONO MUTAGENI.

Es.: LA Es.: LA AZIDOTIMIDINAAZIDOTIMIDINA (AZT) E’ UN ANALOGO DELLA TIMIDINA(AZT) E’ UN ANALOGO DELLA TIMIDINA

CHE VIENE USATO PER LA CURA DELL’AIDSCHE VIENE USATO PER LA CURA DELL’AIDS. QUESTO ANALOGO. QUESTO ANALOGO

AL AL 3’3’C DEL DESOSSIRIBOSIO HA UN GRUPPO AZIDE (NC DEL DESOSSIRIBOSIO HA UN GRUPPO AZIDE (N33) IN LUOGO) IN LUOGO

DEL CANONICO 3’DEL CANONICO 3’--OHOH. QUANDO QUESTO ANALOGO . QUANDO QUESTO ANALOGO DIDI BASE VIENEBASE VIENE

INCORPORATO NEL INCORPORATO NEL cDNAcDNA (PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE(PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONEINCORPORATO NEL INCORPORATO NEL cDNAcDNA (PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE(PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE

DELL’RNA DEL VIRUS IN DELL’RNA DEL VIRUS IN cDNAcDNA, APPUNTO), QUESTO NON POTRA’, APPUNTO), QUESTO NON POTRA’

PROSEGUIRE IL SUO ALLUNGAMENTO IN DIREZIONE 5’PROSEGUIRE IL SUO ALLUNGAMENTO IN DIREZIONE 5’--3’. SEMBRA3’. SEMBRA

CHE QUESTO ANALOGO SIA PREFERENZIALMENTE LEGATO DALLACHE QUESTO ANALOGO SIA PREFERENZIALMENTE LEGATO DALLA

TRASCRITTASI INVERSA DEL VIRUS, SICCHE’ NON INTERFERISCE CONTRASCRITTASI INVERSA DEL VIRUS, SICCHE’ NON INTERFERISCE CON

LA POLIMERASI DELL’OSPITE!LA POLIMERASI DELL’OSPITE!

EFFETTI DEGLI AGENTI ALCHILANTI:EFFETTI DEGLI AGENTI ALCHILANTI:LA G METILATA SI COMPORTA COME LA A;LA G METILATA SI COMPORTA COME LA A;LA T METILATA SI COMPORTA COME LA C!LA T METILATA SI COMPORTA COME LA C!

GLI AGENTI INTERCALANTI HANNO UNA GLI AGENTI INTERCALANTI HANNO UNA STRUTTURASTRUTTURACHIMICA SIMILE ALLA COPPIA CHIMICA SIMILE ALLA COPPIA DIDI BASI PURINA/PIRIMIDINABASI PURINA/PIRIMIDINA,,

COSìCOSì POSSONO ESSERE INSERITI ALL’INTERNOPOSSONO ESSERE INSERITI ALL’INTERNO DI UNADI UNAMOLECOLA MOLECOLA DIDI DNADNA, POTENDO , POTENDO DETERMINARE UNA MUTAZIONEDETERMINARE UNA MUTAZIONE

FRAMESHIFTFRAMESHIFT!!

ANCHE IL ANCHE IL BROMURO BROMURO DIDI ETIDIO ETIDIO E’ E’

UN POTENTE AGENTE MUTAGENO UN POTENTE AGENTE MUTAGENO

INTERCALANTE!INTERCALANTE!

MUTAZIONE FRAMESHIFT MUTAZIONE FRAMESHIFT PER PER INSERZIONEINSERZIONE

MUTAZIONE FRAMESHIFT MUTAZIONE FRAMESHIFT PER PER DELEZIONEDELEZIONE

MUTAZIONI INDOTTEMUTAZIONI INDOTTE

ii)ii) MUTAGENI FISICIMUTAGENI FISICI::

-- LUCE ULTRAVIOLETTA (UV) LUCE ULTRAVIOLETTA (UV) [RADIAZIONI NON IONIZANTI];[RADIAZIONI NON IONIZANTI];

-- RAGGI X RAGGI X [RADIAZIONI IONIZANTI].[RADIAZIONI IONIZANTI].

UN ESEMPIO UN ESEMPIO DIDI MUTAZIONE INDOTTA DA RAGGI UV:MUTAZIONE INDOTTA DA RAGGI UV:I DIMERI I DIMERI DIDI TIMINA.TIMINA.

IN PRESENZA IN PRESENZA DIDI TALI DIMERI LA REPLICAZIONE DEL DNA TALI DIMERI LA REPLICAZIONE DEL DNA SI BLOCCA!SI BLOCCA!

MECCANISMI MECCANISMI DIDI RIPARAZIONERIPARAZIONEDEL DNADEL DNA

QUANDO LE CELLULE DIVENTANO SENESCENTI (PRIMA QUANDO LE CELLULE DIVENTANO SENESCENTI (PRIMA DIDI ANDAREANDARE

INCONTRO A MORTE PER APOPTOSI O, PEGGIO, INCONTRO A MORTE PER APOPTOSI O, PEGGIO, DIDI INIZIARE UNINIZIARE UN

PROCESSO PROCESSO DIDI CARCINOGENESI), LA CARCINOGENESI), LA CAPACITA’ CAPACITA’ DIDI RIPARORIPARO

DEL DNA DEL DNA DIVIENE FONDAMENTALE PER MANTENERE IL PIU’DIVIENE FONDAMENTALE PER MANTENERE IL PIU’

POSSIBILE INTEGRO IL LORO GENOMA.POSSIBILE INTEGRO IL LORO GENOMA.

OGGI MOLTI GENI RITENUTI CAPACI OGGI MOLTI GENI RITENUTI CAPACI DIDI INFLUENZARE LAINFLUENZARE LA

DURATA DELLA VITA, SI SONO DIMOSTRATI ESSERE PARTEDURATA DELLA VITA, SI SONO DIMOSTRATI ESSERE PARTE

INTEGRANTE DEI MECCANISMI INTEGRANTE DEI MECCANISMI DIDI RIPARAZIONE DEL DNA!RIPARAZIONE DEL DNA!

ESISTONO PRINCIPALMENTE ESISTONO PRINCIPALMENTE 3 MECCANISMI3 MECCANISMIDIDI RIPARAZIONE DEL DNARIPARAZIONE DEL DNA::

1)1) MECCANISMI DIRETTI MECCANISMI DIRETTI (CHE NON RICHIEDONO(CHE NON RICHIEDONOUNO STAMPO DI DNA PER POTER AGIRE);UNO STAMPO DI DNA PER POTER AGIRE);

2)2) MECCANISMI MECCANISMI DIDI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTORIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO;;

3)3) MECCANSIMI MECCANSIMI DIDI RIPARO DEL DOPPIO FILAMENTORIPARO DEL DOPPIO FILAMENTO..

MECCANISMIMECCANISMI DIRETTIDIRETTI

-- SISTEMA DELLA SISTEMA DELLA METIL GUANINA METIL TRANSFERASI (MGMT)METIL GUANINA METIL TRANSFERASI (MGMT)

CHE RIMUOVE SPEFICAMENTE I GRUPPI METILE DALLA GUANINA CHE RIMUOVE SPEFICAMENTE I GRUPPI METILE DALLA GUANINA

(CHE, SE METILATA, SI COMPORTA COME UN’ADENINA);(CHE, SE METILATA, SI COMPORTA COME UN’ADENINA);

--SISTEMA DELLA SISTEMA DELLA FOTOLIASIFOTOLIASI, CHE NEI BATTERI ROMPE IL LEGAME, CHE NEI BATTERI ROMPE IL LEGAME

TRA I DIMERI TRA I DIMERI DIDI TIMIDINA.TIMIDINA.

MECCANISMI MECCANISMI DIDI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTORIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO

QUANDO SOLO UNO DEI DUE FILAMENTI QUANDO SOLO UNO DEI DUE FILAMENTI DIDI UN CROMOSOMAUN CROMOSOMA

(MONOCROMATIDICO) PRESENTA UN DIFETTO, L’ALTRO FILAM.(MONOCROMATIDICO) PRESENTA UN DIFETTO, L’ALTRO FILAM.

PUO’ ESSERE USATO COME STAMPO PER GUIDARE LA CORREZIONEPUO’ ESSERE USATO COME STAMPO PER GUIDARE LA CORREZIONE

DEL FILAMENTO DANNEGGIATO. I PRINCIPALI MECCANISMIDEL FILAMENTO DANNEGGIATO. I PRINCIPALI MECCANISMI

DIDI RIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMIRIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMIDIDI RIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMIRIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMI

DIDI RIPARO PER ESCISSIONE, CHE RIMUOVONO IL nt. RIPARO PER ESCISSIONE, CHE RIMUOVONO IL nt.

DANNEGGIATO SOSTITUENDOLO CON UN ALTRO COMPLEMENTAREDANNEGGIATO SOSTITUENDOLO CON UN ALTRO COMPLEMENTARE

AL NUCLEOTIDE PRESENTE NEL DNA NON DANNEGGIATO.AL NUCLEOTIDE PRESENTE NEL DNA NON DANNEGGIATO.

MECCANISMO MECCANISMO DIDI RIPARAZIONERIPARAZIONEPER ESCISSIONE PER ESCISSIONE DIDI BASEBASE

MECCANISMO MECCANISMO DIDI RIPARAZIONERIPARAZIONEPER ESCISSIONE PER ESCISSIONE DIDI NUCLEOTIDINUCLEOTIDI

DIFETTI A CARICO DIFETTI A CARICO DIDI GENIGENICONVOLTI NEI MECCANISMICONVOLTI NEI MECCANISMI

DIDI RIPARAZIONE PER RIPARAZIONE PER ESCISSIONE ESCISSIONE DIDI nt. SONOnt. SONORESPONSABILI RESPONSABILI DIDI DIVERSEDIVERSEPATOLOGIE GENETICHEPATOLOGIE GENETICHECOME LO COME LO XerodermaXerodermaCOME LO COME LO XerodermaXeroderma

PigmentosumPigmentosum, , CARATTERIZ=CARATTERIZ=ZATO DA NUMEROSE LESIONIZATO DA NUMEROSE LESIONIPIGMENTOSE CUTANEE E DALLAPIGMENTOSE CUTANEE E DALLAINSORGENZA INSORGENZA DIDI CARCINOMICARCINOMIBASOCELLULARI MULTIPLI.BASOCELLULARI MULTIPLI.

NEI BATTERI E’ STATO RILEVATONEI BATTERI E’ STATO RILEVATO

UN UN MECCANISMO MECCANISMO DIDI MISMATCHMISMATCH

REPAIRREPAIR, CHE CORREGGE ERRORI , CHE CORREGGE ERRORI DIDI

REPLICAZIONE O RICOMBINAZIONEREPLICAZIONE O RICOMBINAZIONE

CHE HANNO DETERMINATO LA CHE HANNO DETERMINATO LA

FROMAZIONE FROMAZIONE DIDI NUCLEOTIDINUCLEOTIDI

NON CORRETTAMENTE APPAIATI.NON CORRETTAMENTE APPAIATI.

MutSMutS RICONOSCE I nt. NON RICONOSCE I nt. NON COR=COR=

RETTAMENTE APPAITI, RETTAMENTE APPAITI, MutLMutLRETTAMENTE APPAITI, RETTAMENTE APPAITI, MutLMutL

STABILIZZA IL COMPLESSO E STABILIZZA IL COMPLESSO E MutHMutH

NEI PROCARIOTI RILEVA IL NEI PROCARIOTI RILEVA IL

FILAMENTO PARENTALE (METILATO),FILAMENTO PARENTALE (METILATO),

TAGLIANDO IL FILAMENTO TAGLIANDO IL FILAMENTO DIDI

DNA NON METILATO (DNA NON METILATO (DIDI NEOSINTESI).NEOSINTESI).

IL TRATTO IL TRATTO DIDI DNA NEOSINTETIZZATO DNA NEOSINTETIZZATO

CHE CONTIENE L’APPAIAMENTO ERRATOCHE CONTIENE L’APPAIAMENTO ERRATO

VIENE EXCISO!VIENE EXCISO!

MECCANISMI MECCANISMI DIDI RIPARO NEL DOPPIO FILAMENTORIPARO NEL DOPPIO FILAMENTO

NELLE CELLULE IN DIVISIONE PUO’ VERIFICARSI LA ROTTURA NELLE CELLULE IN DIVISIONE PUO’ VERIFICARSI LA ROTTURA DIDI

ENTRAMBI I FILAMENTI DELLA DOPPIA ELICA. CIO’ENTRAMBI I FILAMENTI DELLA DOPPIA ELICA. CIO’

COSTUITUIREBBE UN GRAVE DANNO PER IL GENOMA DELLA CELL.COSTUITUIREBBE UN GRAVE DANNO PER IL GENOMA DELLA CELL.

ESISTONO DUE TIPI PRINCIPALI ESISTONO DUE TIPI PRINCIPALI DIDI MECCANISMI MECCANISMI DIDI

RIPARAZIONE:RIPARAZIONE:

1)1) RIPARAZIONE PER RICOMBINAZIONERIPARAZIONE PER RICOMBINAZIONE;;

2)2) NONNON--HOMOLOGOUS ENDHOMOLOGOUS END--JOININGJOINING

MUTAZIONI MUTAZIONI

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

MUTAZIONI CROMOSOMICHEMUTAZIONI CROMOSOMICHE

Di numeroDi numero((AneuploidieAneuploidie –– Monosomie Monosomie –– TrisomieTrisomie))

Di strutturaDi struttura((DelezioniDelezioni, inserzioni, , inserzioni, traslocazionitraslocazioni, ,

inversioni)inversioni)inversioni)inversioni)

AberrazioniAberrazioni didi StrutturaStruttura

POICHèPOICHè UNA VARIAZIONE UNA VARIAZIONE DIDI

STRUTTURA STRUTTURA DIDI UN CROMOSOMA SIAUN CROMOSOMA SIASTRUTTURA STRUTTURA DIDI UN CROMOSOMA SIAUN CROMOSOMA SIA

TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL

MICROSCOPIO: PERTANTOMICROSCOPIO: PERTANTO

QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6 QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6

x 10x 106 6 COPPIE COPPIE DIDI BASIBASI

DuplicazioniDuplicazioni

GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRARILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA

SPECIE 9p+)SPECIE 9p+)

DelezioniDelezioni

GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE

DELEZIONI SONO SOLITAMENTE DELEZIONI SONO SOLITAMENTE DELEZIONI SONO SOLITAMENTE DELEZIONI SONO SOLITAMENTE

+ GRAVI RISPETTO+ GRAVI RISPETTO

ALLE DUPLICAZIONI.ALLE DUPLICAZIONI.

POSSONO ESSERE TERMINALI OD POSSONO ESSERE TERMINALI OD

INTERSTIZIALI.INTERSTIZIALI.

RetinoblastomaRetinoblastoma

DelezioneDelezione 13q1413q14

Sindrome di Sindrome di CriCri--dudu--chatchat

DelezioniDelezioni del braccio corto del braccio corto

del cromosoma 5 (in del cromosoma 5 (in

particolare nei punti 5p15.3 particolare nei punti 5p15.3

e 5p15.2)e 5p15.2)

Delezione Sindrome Fenotipo5p-15.3

5p-15.2 Cri du chatPianto simile al miagolio di un

gatto, diverse anomalie del viso, severo ritardo mentale

11qTumore di Wilms -

Tumore renale a livello embrionaleWilms -

13q14 Retinoblastoma

Tumore dell’occhio. Pazienti con mutazioni di questa regione (in particolare delezione del gene RB1 (o pRb) sono soggetti a

sviluppare tumori anche in altri distretti (v.ciclo cellulare)

15qSindrome di Prader-

Willi/Angelman

Astenia ed accrescimento lento nei neonati

Obesità ed attacchi compulsivi di fame nei bambini e negli adulti

IN GENERALE NELLE REGIONI IN GENERALE NELLE REGIONI

DELETE DEI CROMOSOMIDELETE DEI CROMOSOMI

OTTENUTI DA OTTENUTI DA CELLULECELLULE

TUMORALITUMORALI , MAPPANO , MAPPANO GENI GENI

ONCOSOPPRESSORIONCOSOPPRESSORI!!

InversioniInversioni

ALL’INTERNO ALL’INTERNO DIDI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTUREUNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTUREED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNAED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA

ROTAZIONE ROTAZIONE DIDI 180180°°

¼ Normali¼ Normali

¼¼ con contenuto genico con contenuto genico

normalenormale

ma portatori di ma portatori di

Effetti inversione Effetti inversione pericentricapericentrica (durante il (durante il crossingcrossingoverover in in pachitenepachitene) alla gametogenesi) alla gametogenesi

ma portatori di ma portatori di

InversioneInversione

½ Non vitali ½ Non vitali poiché poiché

portatoriportatori

didi delezionidelezioni/Duplicazioni/Duplicazioni

TraslocazioniTraslocazioni

SPOSTAMENTO SPOSTAMENTO DIDI TRATTI TRATTI DIDI DNA SECONDO ALMENO 3 DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITàPOSSIBILITà::

1)1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;

2)2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;

3)3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCATRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA

TraslocazioniTraslocazioni

Effetti durante Effetti durante

la gametogenesila gametogenesila gametogenesila gametogenesi

TraslocazioneTraslocazione intercromosomicaintercromosomica

reciproca tra i cromosomi 9 e 22reciproca tra i cromosomi 9 e 22

In seguito allo spostamentoIn seguito allo spostamento

del gene del gene ablabl ((chrchr 9) in 9) in pros=pros=

simitàsimità del gene del gene bcrbcr ((chrchr 22)22)

si viene a formare una proteinasi viene a formare una proteina

TraslocazioniTraslocazioni:: ilil casocaso deldel cromosomacromosoma PhiladelphiaPhiladelphia

si viene a formare una proteinasi viene a formare una proteina

TirosinTirosin--chinasichinasi di fusione di fusione cheche

determina la crescita incontrollatadetermina la crescita incontrollata

dei mieloblasti (cellule staminalidei mieloblasti (cellule staminali

dei leucociti del sangue) con dei leucociti del sangue) con conse=conse=

guenteguente insorgenza dellainsorgenza della LeucemiaLeucemia

Mieloide Cronica (Mieloide Cronica (CMLCML))..

GleevecGleevec:: unun approccioapproccio terapeuticoterapeutico allaalla CMLCML

TraslocazioniTraslocazioni:: ilil linfomalinfoma didi BurkittBurkitt

TraslocazioneTraslocazione intercromosomicaintercromosomica

reciproca tra i cromosomi 8 e 14reciproca tra i cromosomi 8 e 14..

Il linfoma di Il linfoma di BurkittBurkitt è un è un

tumore di origine viraletumore di origine virale

che interessa le cellule Bche interessa le cellule Bche interessa le cellule Bche interessa le cellule B

del sistema immunitario. Indel sistema immunitario. In

particolare particolare il protoil proto--oncogeneoncogene

cc--MycMyc si sposta dal si sposta dal chrchr 8 al 14, a 8 al 14, a

valle del promotore valle del promotore

delle immunoglobuline!delle immunoglobuline!

TraslocazioneTraslocazione non reciprocanon reciprocaintercromosomica: intercromosomica:

Il caso della Il caso della traslocazionetraslocazioneRobertsonianaRobertsoniana o fusione centricao fusione centrica

Trasferimento di un’estremità di un cromosoma Trasferimento di un’estremità di un cromosoma sul centromero di un cromosoma sul centromero di un cromosoma acrocenticoacrocentico

11//66

CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI

BRACCI q DEI CHR. 14 E 21BRACCI q DEI CHR. 14 E 21

FALSOFALSO MONOSOMICOMONOSOMICO

11//22

11//66

11//66

NON COMPATIBILENON COMPATIBILECON LA VITACON LA VITA

AberrazioniAberrazioni didi NumeroNumeroIL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA

SPECIE è SPECIE è

RAPPRESENTATO DALRAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI, SET APLOIDE DEI CROMOSOMI,

DESIGNATO CON nDESIGNATO CON n, , PRESENTE NEI GAMETI.PRESENTE NEI GAMETI.DESIGNATO CON nDESIGNATO CON n, , PRESENTE NEI GAMETI.PRESENTE NEI GAMETI.

GLI INDIVIDUI GLI INDIVIDUI DIDI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE

PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO

DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO

DEFINITIDEFINITI ETEROPLOIDIETEROPLOIDI ED ED ETEROPLOIDIAETEROPLOIDIA è LA è LA

VARIAZIONE NUMERICA.VARIAZIONE NUMERICA.

EuploidiaEuploidia:: ilil numnum.. didi ChrChr.. ÈÈvariatovariato rispettorispetto alal normalenormaleperper interiinteri setset cromosomicicromosomici

AneuploidiaAneuploidia:: variazionevariazione deldel numnum..didi ChrChr.. inin riferimentoriferimento allaalla singolasingolacoppiacoppia oo unitàunità cromosomicacromosomica

CAUSE + FREQUENTI DELLA CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIAPOLIPLOIDIA: : ENDOMITOSI ED ENDOMITOSI ED

ENDOREDUPLICAZIONEENDOREDUPLICAZIONE

CAUSE + FREQUENTI DELL’ CAUSE + FREQUENTI DELL’ ANEUPLOIDIAANEUPLOIDIA::

DURANTE LA DURANTE LA II°° O LA O LA IIII°° DIVISIONE MEIOTICA,DIVISIONE MEIOTICA,

PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEIPER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI

CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSOCROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO

NON DISGIUNZIONE ALLA NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI MEIOSI IIII°°

NON DISGIUNZIONE ALLA NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI MEIOSI II°°

AneuploidieAneuploidieAutosomicheAutosomiche

Aneuploidie Aneuploidie SessualiSessuali

NOTANOTA: : TUTTE LE MONOSOMIE AUTOSOMICHE NELLA NOSTRA SPECIE NONTUTTE LE MONOSOMIE AUTOSOMICHE NELLA NOSTRA SPECIE NONSONO COMPATIBILI CON LA VITA!SONO COMPATIBILI CON LA VITA!

IN GENERALE QUESTI ASSETTI IN GENERALE QUESTI ASSETTI

CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO

FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DIDI

UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE

NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA

CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO

MUTATO. MUTATO.

TALI CONDIZIONI TALI CONDIZIONI DIDI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE

DIPENDONO DA ERRORI DIPENDONO DA ERRORI DIDI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A

CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O

DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI

SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.

AneuploidieAneuploidie autosomicheautosomiche

SindromeSindrome didi DownDown

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME PRIMARIAPRIMARIA: 47, : 47, XXXX o XY, +21o XY, +21

IL CARIOTIPO DELLA IL CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME SECONDARIA SECONDARIA (DOVUTA A (DOVUTA A

TRASLOCAZIONE TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA) ROBERTSONIANA) SARàSARà

46, 46, XXXX o XY, +21 o XY, +21

SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::

Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquitàBrachicefalia, viso tondeggiante, obliquitàdella rima palpebrale, epicanto (della rima palpebrale, epicanto (plicaplicacutanea dell’occhio che determinacutanea dell’occhio che determina

la caratteristica facies orientaleggiante),la caratteristica facies orientaleggiante),sella nasale piatta, lingua larga, palatosella nasale piatta, lingua larga, palatostretto, padiglioni auricolari ripiegati, stretto, padiglioni auricolari ripiegati,

ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, frequenti cardiopatie, palmo della manofrequenti cardiopatie, palmo della manopeculiare, modesta difesa immunitaria,peculiare, modesta difesa immunitaria,

di norma statura bassa, ridotto numero di di norma statura bassa, ridotto numero di neuroni corticali, insufficiente neuroni corticali, insufficiente mielinizzazionemielinizzazionedei nervi periferici con conseguenti dei nervi periferici con conseguenti degene=degene=razione neuronale e ritardo mentale + o razione neuronale e ritardo mentale + o ––

grave!grave!

SindromeSindrome didi EdwardsEdwards

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI EDWARDSEDWARDS: 47, : 47, XXXX o XY, +18o XY, +18

SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::

Complesso di malformazioni rilevanti e diffuseComplesso di malformazioni rilevanti e diffusenell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentalenell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentalee motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschie motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschie 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravie 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi

cardiopatie ed encefalopatie.cardiopatie ed encefalopatie.Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità orale + piccole della norma ed altre malformazioniorale + piccole della norma ed altre malformazioni

Somatiche.Somatiche.Somatiche.Somatiche.

SindromeSindrome didi PatauPatau

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI EDWARDSEDWARDS: 47, : 47, XXXX o XY, +13o XY, +13

SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::

Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Prognosi infausta (3Prognosi infausta (3--4 mesi), nonostante lo sviluppo4 mesi), nonostante lo sviluppo

iniziale del neonato sembri “normale”.iniziale del neonato sembri “normale”.Microcefalia, orecchie malformate, Microcefalia, orecchie malformate, labiolabio--palatopalato--schisischisi

(labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e (labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.

AneuploidieAneuploidie sessualisessuali

SONO IN GENERALE SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANOMEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANO

TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA=DRAMMA=

TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE

AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITàINFERTILITà..

QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DIDI ALMENOALMENO

UN CROMOSOMA X UN CROMOSOMA X –– LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILELA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE

CON LA VITA).CON LA VITA).

LA DIFFERENZA NELLA LA DIFFERENZA NELLA GRAVITàGRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRADEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA

ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:

1)1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. YMODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y;;

2)2) EFFETTO EFFETTO DIDI COMPENSAZIONE COMPENSAZIONE DIDI DOSE GENICA DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE),(LYONIZZAZIONE),

TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DIDI UNO DEI DUE CHR. XUNO DEI DUE CHR. X

SindromeSindrome didi KlinefelterKlinefelter

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI KLINEFELTERKLINEFELTER: 47, XXY: 47, XXYOppure 48, XXYY; 48, XXXY;Oppure 48, XXYY; 48, XXXY;

49, XXXXY49, XXXXY

SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::

La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successivaLa facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successivaalla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentanoalla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentanogonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe diTipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di

rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),carenza di ormoni carenza di ormoni maschili.QImaschili.QI spesso ridotto.spesso ridotto.

Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essereAnche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essereL’età avanzata della madre (La L’età avanzata della madre (La maggiorpartemaggiorparte dei dei KlinefelterKlinefelterL’età avanzata della madre (La L’età avanzata della madre (La maggiorpartemaggiorparte dei dei KlinefelterKlinefelter

sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocitasarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita24, 24, XXXX!)!)

SindromeSindrome didi TurnerTurnerSEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA

SINDROMESINDROME::Sono Sono fenotipicamentefenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche femmina, presentano gonadi femminili anche

se ipoplastiche e spesso costituite solo da se ipoplastiche e spesso costituite solo da strisciestriscie di stromadi stromaconnettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo=ipo=

Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa staturaPlastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (duepieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’

di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolaritàdi mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolaritàscheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteritono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratterisessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardosessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardo

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI TURNERTURNER: 45, X0: 45, X0

sessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardosessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardomentale. La mentale. La maggiorpartemaggiorparte dei casi deriverebbe da dei casi deriverebbe da spermatozzospermatozzo

privo di privo di chrchr. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzionemeiotica meiotica II°° o o IIII°°))

CGHCGH ARRAYARRAY

No Caption Found

Copyright ©2002 The Endocrine Society

Wada, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4595-4601