MUTAZIONI SPONTANEE MUTAZIONI INDOTTE ... 15-16...De Leo -Fasano -Ginelli–Biologia e Genetica, II...
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De Leo - Fasano - Ginelli – Biologia e Genetica, II Ed. – Capitolo 11 MUTAZIONI SPONTANEE MUTAZIONI SPONTANEE MUTAZIONI INDOTTE MUTAZIONI INDOTTE Frequenza di mutazione: numero di volte in cui una mutazione si verifica in una popolazione Tasso di mutazione: probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo. Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10 -4 – 10 -5 / gene / generazione
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De Leo - Fasano - Ginelli – Biologia e Genetica, II Ed. – Capitolo 11
MUTAZIONI SPONTANEEMUTAZIONI SPONTANEE MUTAZIONI INDOTTEMUTAZIONI INDOTTE
Frequenza di mutazione: numero di volte in cui una mutazione si verifica in una
popolazione
Tasso di mutazione: probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo.Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10-4 – 10-5 / gene / generazione
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Cause delle mutazioni spontanee
1. errori nella replicazione
2. tautomeria: modificazioni spontanee ed occasionali delle basi del DNA
3. errori del crossing over durante la meiosi
4. radiazioni
5. destabilizzazione indotta dagli elementi trasponibili
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Errori nella replicazione
Genoma umano 3,2 x 109 basi
DNA polimerasi III (5’ 3’) compie errori con frequenza di 1/105 basi.Sistema di correzione di bozze (3’ 5’) riduce gli errori 1/107
Ad ogni ciclo replicativo 320 mutazioni
ogni secondo si replicano 109 cellule
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La tautomeria è una particolare condizione per la quale una molecola si presenta sotto due diverse forme pur avendo lo stesso numero di atomi. Le basi possono passare dallo stato chetonico normale a quello enolico raro; dalla forma iminica normale a quella aminica rara
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MeccanismiMeccanismi spontaneispontanei didiinsorgenzainsorgenza didi mutazionimutazioni
conseguenticonseguenti a a daneggiamentidaneggiamentidel DNAdel DNA
DepurinazioneDepurinazione: viene persa unaguanina o una adenina. Si rompe illegame glicosidico. Se la mutazionenon viene riparata, durante la replicazione nell’elica di nuovasintesi potrà essere incorporatoqualunque nucleotide
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MeccanismiMeccanismi spontaneispontanei didiinsorgenzainsorgenza didi mutazionimutazioni
conseguenticonseguenti a a daneggiamentidaneggiamentidel DNAdel DNA
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La presenza di 5-metil-citosina nel genoma identifica i puntipunti caldicaldi didimutazionemutazione, , cioè i punti in cui il tasso di mutazione è superiore alla norma.
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5-bromo-uracile (5BU): è una
analogo di base. Chimicamente simile
alla timina.
Nello stato normale si comporta come la
timina, mentre nello stato raro come la
citosina.
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Nella molecola di DNA la sua presenza può portare alla sostituzione dellacoppia TA in CG.
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Agenti alchilanti: introducono mutazioni in seguito a metilazione. Una guanina metilata si comporta come una adenina.Una timina metilata si comporta come una citosina
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Agenti intercalanti: molecole capaci di inserirsi tra le basi.Chimicamente simili alle purine
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In seguito all’inserimento di
un agente intercalante in
una molecola di DNA, al
momento della duplicazione
può produrre inserzioni o
delezioni, sulla base del fatto
che questo si inserisca sul
filamento stampo o sul
filamento di nuova sintesi
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Lo spettro elettromagnetico
380nm
blu
verd
egiallo
ross
o
750nm
LUCE VISIBILE
Onde radioMicroondeUVRaggi XRaggigamma
Raggicosmici
Infrarossi
10-5nm 10-3nm 1nm 103 nm 106 nm 109nm 103mlunghezza d’onda
radiazione ionizzanteLivello energetico
piu’ alto piu’ basso
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Radiazioni ionizzanti e conseguenze
�Le radiazioni ionizzanti possono provocare rotture cromosomiche e quindi sia riarrangiamenticromosomici che mutazioni puntiformi.
� Le radiazioni ionizzanti penetrano nei tessuti in notevole profondità. Nel loro percorso collidono con gli atomi che incontrano e determinano il rilascio di elettroni e la formazione di ioni carichi positivamente. Questi collidono con altre molecole e quindi si liberano ulteriori elettroni e così via. Si forma quindi un cono di ioni lungo il percorso di ogni raggio ad alta energia attraverso i tessuti viventi.
by GP&NA
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Carico da radiazione naturale nell’uomo
sorgente di radiazione dose in mSv(millisievert )/annoradiazioni naturali 0,82radiazione cosmica 0,28radioisotopi nel corpo 0,28altre radiazioni 0,26radiazioni dovute alla civilizzazione 0,35esami radioscopici 0,20radiofarmaci 0,02-,04irradiazione da raggi X dovuti a 0,04-,05televisione, radiazione da edifici 0,04-,05inquadramento da test armi nucleari 0,04-,05centrali nucleari 0,01aereo 0,004-,008TOTALE ca. 1,17
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10 ~ 40 mSvradioterapia
10 ~ 20 mSvscintigrafia
10 ~ 20 mSvPET, tomografia ad emissione di positroni
3 ~ 4 mSvtomografia computerizzata
1 mSvradiografia convenzionale
dose equivalentecausa o pratica medica
soppravvivenza improbabile6 Sv
morte nel 50% dei casi4 Sv
nausea, perdita dei capelli, emorragie2 ~ 5 Sv
alterazioni temporanee dell'emoglobina1 Sv
effetti biologicidose equivalente
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I tetrameri di HbS sono instabili nella forma deossigenata e quando la saturazione scende
al di sotto dell’85% polimerizzano formando strutture paracristalline bastoncellari, I
tattoidi. Queste strutture sono insolubili, precipitano all’interno del globulo rosso e ne
causano una distorsione morfologica. I globuli rossi falciformi hanno un tempo di
sopravvivenza ridotto e ciò causa l’anemia. Inoltre, a causa della rigidità della loro
struttura non sono in grado di attraversare appropriatamente I vasi sanguigni
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11_14.jpgFibrosi cistica
emofilia poliposi adenomatosa familiare
Xeroderma Pigmentoso Anemia Falciforme
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Esiste una correlazione tra numero di ripetizioni, gravità della malattia ed etàd’insorgenza.
Anticipazione: nel passaggio da una generazione all’altra si abbassa l’età d’insorgenzae/o si aumenta la gravità della malattia. I genitori con la malattia in forma lieve hannofigli che iniziano precocemente a mostrare I segni clinici della malattia, con sintomi piùgravi.
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X fragile(309550)
Frequenza: 1/4000 maschi.
Ereditarietà: Legata al cromosoma X. Malattia causata da mutazione dinamica.
Genetica: Nel 1991 è stato identificato il gene responsabile. La mutazione è caratterizzata dall’amplificazione di un tratto di DNA costituito da una specifica sequenza ripetuta (CGG). Nei soggetti normali è presente un numero di ripetizioni variabili da 6 a 55. Esistono due differenti tipi di mutazione: la premutazione (56-200) e la mutazione completa (>200). La probabilità di espansione aumenta con le dimensioni della premutazione e quindi con il passare delle generazioni (Paradosso di Sherman).
Diagnosi: La diagnosi molecolare (Southern blot) permette di individuare anche gli individui con la premutazione.
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Malattia di Huntington(143100)
Frequenza: 5-10/100.000 nati vivi
Ereditarietà: autosomica dominante. Malattia causata da mutazione
dinamica
Genetica: Il gene responsabile della malattia ed il suo prodotto proteico sono stati identificati. Il gene definito Intersting Transcript (IT-15), èlocalizzato sul braccio corto del cromosoma 4 (4p16.3). La malattia èassociata all’amplificazione patologica di una specifica sequenza ripetuta (CAG) nell’allele mutato. Nella popolazione normale la tripletta è ripetuta 10-30 volte. Nei pazienti affetti il numero di ripetizioni varia da 36 a più di 100. Un numero intermedio di espansioni 30-35 volte, è considerato una premutazione.
Diagnosi: Il test genetico si basa sulla determinazione del numero di espansione della tripletta.
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De Leo - Fasano - Ginelli – Biologia e Genetica, II Ed. – Capitolo 11Patologie legate a delezioni:
SindromeSindrome del cri du chatdel cri du chat (delezionedel braccio corto del cromosoma 5)
SindromeSindrome didi PraderPrader –– WilliWilli (delezionedel braccio del cromosoma 15
Delezione 13q14
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ISOCROMOSOMAISOCROMOSOMA
Errato sdoppiamento dicromatidico del cromosomadurante la mitosi o la meiosi.
Nella specie umana l’unico esempio diisocromosoma compatibile con la vita è quello checoinvolge I bracci lunghi del cromosoma X.
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CROMOSOMA AD ANELLOCROMOSOMA AD ANELLO
Se le rotture avvengono su entrambi I bracci di un cromosoma e sono seguitidalla perdita dei segmenti estremi e dalricongiungimento delle due estremitàspezzate, si formerà un cromosoma ad anello.
La presenza di cromosomi ad anelloporta a degli errori durantedistribuzione e divisione dei cromosomi.
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Nel cromosoma si formano due fratture: ed il frammento tagliato viene reinserito dopoaver effettuato una rotazione di 180 gradi. L’inversione può comprendere o meno ilcentromero. Poichè non comporta la perdita o l’acquisizione di materiale genetico, in molti casi non mostra alcuna alterazione fenotipica.
Tuttavia, durante la divisione meiotica (appaiamento dei cromosomi omologhi) causaalterazioni importanti.
L'inversione pericentrica della regione eterocromatica del cromosoma 9 è la più comune anomalia di struttura del cariotipo umano: oltre 1% delle persone sono eterozigoti per questo riarrangiamento che non ha nessun effetto fenotipico
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Se avviene un crossing-over entro un anello di inversione si avrà: ¼ dei gametinormali, metà portatori dimutazione/delezione, ¼ sarà normale ma con inversione.
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3 3 possibilitpossibilitàà didi assortimentoassortimento::
1. N1 e N2 migrano ad un polo e
T1 e T2 all’altro (vitali).
2. N1 e T2 migrano ad un polo e
N2 e T1 all’altro. Gameti con
duplicazioni e delezioni (non
vitali)
3. N1 e T1 migrano ad un polo e
N2 e T2 all’altro polo. Gameti
con duplicazioni e delezioni
(non vitali).
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La traslocazione sposta il proto-oncogene c-MYC dal crom8 al crom14, a valle del promotoredelle immunoglobuline. La conseguenza è un iperespressione di c-MYC checausa la trasformazionetumorale.
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TranslocazioneTranslocazionerobertsonianarobertsonianaTrasferimento di unaestremità di un cromosomasul centromero di un cromosoma acrocentrico
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La sindrome di Down familiare è causatada una translocazione robertsoniana cheinteressa I cromosomi 14 (o 15) e 21.In questo caso gli individui affetti, puravendo 46 cromosomi, avranno unaparziale trisomia del 21.
Il portatore della translocazione è un falsomonosomico, non ha alcunasintomatologia Down ed èfenotipicamente normale
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EUPLOIDIAEUPLOIDIA: stato in cui la cellula presenta un normale corredo cromosomico.
PoliploidiaPoliploidia causata da:
•Endomitosi (la separazione deicromatidi avviene dentro al nucleo che non si dissolve)•Endoreduplicazione (non siforma il fuso mitotico ed I cromosomi duplicati non siseparano)
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PoliploidiaPoliploidia causata da:
•Endomitosi (la separazionedei cromatidi avviene dentroal nucleo che non si dissolve)•Endoreduplicazione (non siforma il fuso mitotico ed I cromosomi duplicati non siseparano)
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ANEUPLOIDIAANEUPLOIDIA: Il numero cromosomico varia rispettoalla condizione normale, riguardandocoppie o singoli cromosomi.
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Una cellula aneuploide si origina in genere durante la I o la II divisione meiotica (ma anche durante la mitosi) per un errore di ripartizione dei cromosomi omologhi o deicromatidi fratelli (fenomeni di non – disgiunzione).
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The primary oocytes are formed prenatally and they remainsuspended in prophase of meiosis I for decades until the onset of puberty.
An oocyte completes meiosis I as its follicle matures, resulting in a secondary oocyte and the first polar body.
After ovulation, each oocyte continues to metaphase ofmeiosis II.
Meiosis II is completed only if fertilization occurs, resulting in a fertilized mature ovum and the second polar body.
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SINDROME DI EDWARDS
1/6500
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SINDROME DI PATAU
1/10000
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1/1000
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3/10000
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De Leo - Fasano - Ginelli – Biologia e Genetica, II Ed. – Capitolo 11MOSAICISMOMOSAICISMO: causato da errori di non – disgiunzione che si verificano durante le
prime divisioni mitotiche post-zigotiche. L’organismo presenterà così linee cellulari
diverse per assetto cromosomico.
I soggetti con mosaicismi presentano quadri clinici più lievi rispetto a quelli osservabili in
individui con la singola situazione di aneuploidia. Il mosaicismo può interessare sia I
cromosomi autosomici, che quelli sessuali.
Nei casi di mosaicismo si potrebbe osservare persino polipolidia in alcune linee cellulari.
La poliploidia in tutte le cellule dell’organismo è invece non compatibile con la vita.
