UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI MESSINADIPARTIMENTO DI SCIENZE PEDIATRICHE MEDICHE E CHIRURGICHE

U.O. di Genetica ed Immunologia Pediatrica

I cromosomiI cromosomi

EreditEreditààMendelianaMendeliana

Le malattie Le malattie ereditarieereditarie

Il DNAIl DNA

I caratteri ereditari sono veicolati dal DNA (acido deossiribonucleico), che ècontenuto nei cromosomi (nel nucleo delle cellule) e nei mitocondri.

Cromosoma

NucleoNucleo

Mitocondrio

DNA

Il patrimonio genetico è scritto nel DNAIl patrimonio genetico è scritto nel DNA

DNA

Nucleo e mitocondriNucleo e mitocondri

Cromosomi, geni e DNACromosomi, geni e DNA

Cromosoma: struttura intracellulare a forma di bastoncello composta da DNA e contenente i geni, le unità che controllano i diversi caratteri ereditari e che codificano per le proteine che costituiscono le nostre cellule.

Ciascun cromosoma contiene quindi numerosi geni (DNA codificante) inframmezzati a sequenze di DNA non codificante

Il DNA è formato dalla combinazione di 4 molecole, i nucleotidi:

Adenina [A] Guanina [G] Citosina [C] Timina [T]

Le basi del DNA sono complementari

AA

TT

GG

CC

TT

AA

CC

GG

AA

TT

AA

TT

GG

CC

CC

GG

GG

CC

TT

AA

AA

TT

AA == TT ==GG CC

La molecola del DNALa molecola del DNALa molecola del DNA

I filamenti della doppia elica del DNA rappresentano due stampi, ognuno dei quali dà origine ad un filamento complementare, ovvero ad eliche figlieesattamente identiche.

La replicazione del DNALa replicazione del DNALa replicazione del DNA

AA

AA

TT TT

TT

GGGGCC

CCAA GG TT CC AA AA GG CC GG TT AA

TT CC AA GG TT TT CC GG CC AA TTElica stampo

Elica figliaTT

TT

AA AA

AA

CC

CCGGGG

I GeniI Geni

Il gene Il gene èè una struttura formata da una struttura formata da regioni che codificanoregioni che codificano le le proteine, gliproteine, gli esoni,esoni, e da segmenti che e da segmenti che non sono tradottinon sono tradotti, gli , gli introniintroni. All'inizio ed alla fine di queste sequenze si trovano . All'inizio ed alla fine di queste sequenze si trovano regioni contenenti il messaggio di inizio e di fine della porzioregioni contenenti il messaggio di inizio e di fine della porzione ne trascritta.trascritta.

EsoneEsone

IntroneIntrone

PROTEINAPROTEINA

GENEGENE

L’informazione genetica contenuta nel DNA viene copiata sull’RNA (acido ribonucleico) per essere tradotta in proteina. Pertanto il materiale ereditario (DNA

ed i rispettivi geni) si esprime mediante la sintesi di una molecola di RNA che contiene il messaggio genetico.

AA GG TT CC AA AA GG CC GG TT AA

TT CC AA GG TT TT CC GG CC AA TT

Elica stampo

AA

AA

UU

UU

GG

GGCCCC

UU

RNA

La trascrizione del DNALa trascrizione del DNALa trascrizione del DNA

L’informazione genetica trasportata dall’RNA viene tradotta (con il concorso dei ribosomi) in proteine. Ogni proteina è formata da aminoacidi codificati da triplette di

tre nucleotidi (codoni), che rendono possibili 64 combinazioni.

Gli aminoacidi sono solo 20. Infatti, lo stesso aminoacido può essere codificato da codoni diversi (ridondanza o degenerazione del codice), mentre alcuni codoni sono

segnali d’inizio e di fine della sintesi proteica.

A U G C A A G C G U A A

T A C

Met

G T T

Gln

C G C

Ala

STOP

Ribosoma

Segnale d’inizioSegnale di

STOP

RNA

Aminoacidi

La traduzione del DNALa traduzione del DNALa traduzione del DNA

Mutazione: alterazione stabile ed Mutazione: alterazione stabile ed ereditabile del DNAereditabile del DNA

Non sempre é un evento negativo. Può essere spontanea (molto rara) o indotta

(agenti chimici, fisici o virali). Se coinvolge le cellule germinali viene

trasmessa alla progenie (Malattie ereditarie) Se coinvolge cellule somatiche può essere

implicata nella tumorogenesi

MutazioniMutazioni

Genomiche: (aumento o diminuzione del numero dei cromosomi). Sono dovute a non disgiunzioni meiotiche (es. Trisomia 21).

Cromosomiche: Traslocazioni, amplificazioni, macrodelezioni.

Geniche: microdelezioni, sostituzioni, inserzioni di uno o pochissimi nucleotidi(puntiformi). Associate a malattie ereditarie Mendeliane.

Le MutazioniLe MutazioniLe modificazioni della sequenza del DNA sono definiteLe modificazioni della sequenza del DNA sono definitemutazionimutazioni..CComprendono la sostituzione di una coppia di basi omprendono la sostituzione di una coppia di basi (mutazioni(mutazioni puntiformipuntiformi)) ……

AlaAla CysCysAsnAsnAspAspArgArg ……GCAGCA AGAAGA GATGAT AATAAT TGTTGT

AlaAla CysCysAsnAsnAspAspLysLys ……GCAGCA AAAAAA GATGAT AATAAT TGTTGT

Sequenza normaleSequenza normale

SequenzaSequenza mutatamutata

Proteina normaleProteina normale

Proteina Proteina anomalaanomala

Mutazioni puntiformiMutazioni puntiformi

Missense: sostituzione di un aminoacido (es. FV Leiden, codone della catena della globina nell’anemia falciforme).

Nonsense: codone di stop ( talassemia). Delezione: di una tripletta (fibrosi cistica manca la

PHE nella pt che regola il trasporto del Cl-). Frameshift: diverso schema di lettura (ins. o del. di

1 o 2 b.p.) (es. Tay-Sachs con modifica dell’esosaminidasi A).

…… e e ll’’aggiunta aggiunta ((inserzioneinserzione)) o la perdita o la perdita (delezione)(delezione) di una o di una o pipiùù basi. basi.

AlaAla CysCysThrThrAspAspArgArg ……GCAGCA AGAAGA GATGAT ACTACT TGTTGT

AlaAla LeuLeuTyrTyrArgArgLysLys ……GCAGCA AAGAAG AGAAGA TACTAC TTGTTG

Sequenza Sequenza normalenormale

Proteina normaleProteina normale

AlaAla ValValLeuLeuIleIleLysLys ……GCAGCA AAGAAG ATAATA CTTCTT GTTGTT

Sequenza mutata perSequenza mutata per inserzioneinserzione Proteina Proteina non funzionantenon funzionante

AA

Sequenza mutata perSequenza mutata per delezionedelezione ProteinaProteina non funzionantenon funzionante

Gli effetti delle mutazioni sono variabili e dipendono dalla Gli effetti delle mutazioni sono variabili e dipendono dalla natura del prodotto genico modificato. Le mutazioni comuni, natura del prodotto genico modificato. Le mutazioni comuni, presente in pipresente in piùù di una persona su 100 nella popolazione sono di una persona su 100 nella popolazione sono definitedefinite polimorfismipolimorfismi..

AlaAla CysCysAsnAsnAspAspArgArg ……GCAGCA AGAAGA GATGAT AATAAT TGTTGT

AlaAla CysCysAsnAsnAspAspArgArg ……GCGGCG AGAAGA GATGAT AATAAT TGTTGT

Proteina normaleProteina normale

Sequenza normaleSequenza normale

SequenzaSequenza polimorficapolimorfica

Mutazioni silentiMutazioni silenti

Riguardano le regioni non tradotte. Neutre: producono AA biologicamente

equivalenti. Possono riguardare i siti di montaggio

(Splicing) o di regolazione dell’ espressione genica (TATA box, poli A)

Mutazioni per amplificazioneMutazioni per amplificazione

In zone non tradotte (malattie da triplette di tipo 1). Si ripete CAG che allunga i tratti poliglutammici delle pt. Associate a malattie neurodegenerative (atrofia muscolare spino bulbare).

In zone fuori dal tratto non tradotto (malattie da triplette di tipo 2) con amplificazioni molto piùampie.Es. sindrome dell’ X fragile (ritardo mentale) ; distrofia miotonica (distrofia muscolare, miotonia, aritmie).

Meccanismi patogenetici Meccanismi patogenetici delle mutazionidelle mutazioni

Alterazione strutturale di una proteina con formazione di un prodotto anomalo.-Carenza del prodotto normale;-Prodotto alterato che interferisce con quello normale;-prodotto alterato con funzione diversa.

Alterazione quantitativa (riduzione o abolizione di una proteina WT), per mutazioni che riguardano le sequenze di splicing o dei promotori.

Effetti delle mutazioniEffetti delle mutazioni

Eterogeneità genetica allelica: mutazioni diverse con effetti uguali sulla stessa proteina. (es.mutazioni della G6P nel favismo);

Eterogeneità genetica non allelica: mutazioni di prot eine diverse coinvolte nello stesso sistema biologico (es.Emofilia A e B)

Pleiotropia: effetti fenotipici diversi in organi diversi (es. Carenza di insulina sui diversi metabolismi)

I cromosomiI cromosomi

CellulaCellula

NucleoNucleo

DNADNA

CROMOSOMICROMOSOMI

Nelle cellule sono presenti Nelle cellule sono presenti 46 cromosomi46 cromosomi, distribuiti in 23 coppie , distribuiti in 23 coppie omologhe, che formano il omologhe, che formano il corredo normale o diploidecorredo normale o diploide (2n).(2n).

I cromosomi sono strutture filamentose che veicolano ilI cromosomi sono strutture filamentose che veicolano il DNADNA. .

CariotipoCariotipo

YY

VentidueVentidue delle delle 23 coppie23 coppie cromosomiche formano gli cromosomiche formano gli autosomi autosomi o cromosomi nono cromosomi non--sessualisessuali..

LL'altra coppia'altra coppia èè costituita dai costituita dai cromosomi sessualicromosomi sessuali, che sono , che sono uguali nelle femmine (uguali nelle femmine (XXXX) e diversi nei maschi () e diversi nei maschi (XYXY).).

Cromosoma Cromosoma XX

Cromosoma Cromosoma YY

AutosomiAutosomi

Cromosomi sessualiCromosomi sessuali

I cromosomi sI cromosomi sono ereditati in parti uguali dai genitoriono ereditati in parti uguali dai genitori, , mediante i gameti,mediante i gameti, e perciò i cromosomi omologhi di ogni e perciò i cromosomi omologhi di ogni coppia sono trasmessi, rispettivamente, dalla madre e dal coppia sono trasmessi, rispettivamente, dalla madre e dal padre.padre.

46 cromosomi46 cromosomi

23 cromosomi23 cromosomi23 cromosomi23 cromosomi

Il corredo cromosomico Il corredo cromosomico diploidediploide, che si forma al , che si forma al concepimento, viene trasmesso alle cellule somatiche dalla concepimento, viene trasmesso alle cellule somatiche dalla mitosi,mitosi, una divisione cellulare che una divisione cellulare che èè preceduta dalla preceduta dalla duplicazione del DNA e perciò dei cromosomi. La mitosi duplicazione del DNA e perciò dei cromosomi. La mitosi assicura la trasmissione assicura la trasmissione alle cellule figliealle cellule figlie dello stesso dello stesso patrimonio genetico presente nella cellula parentale dalla patrimonio genetico presente nella cellula parentale dalla quale sono originate. quale sono originate.

SSG2G2

MM

G1G1

Nel processo di divisione cellulare attraverso il quale si formaNel processo di divisione cellulare attraverso il quale si formano i no i gametigameti, la, la meiosimeiosi,, i cromosomi omologhii cromosomi omologhi, , materno e paterno,materno e paterno, si si appaiano e si trasmettono appaiano e si trasmettono ((segreganosegregano) alle cellule figlie, ) alle cellule figlie, per dare per dare origine a cellule conorigine a cellule con corredo aploidecorredo aploide (n), che possiedono cio(n), che possiedono cioèè un un numero di cromosomi dimezzato, rispetto a quello diploide. La numero di cromosomi dimezzato, rispetto a quello diploide. La fusione dei gameti aploidi al concepimento, nellofusione dei gameti aploidi al concepimento, nello zigote,zigote,ristabilisce il numero diploide ristabilisce il numero diploide (2n)(2n), che , che èè presente nelle cellule presente nelle cellule somatichesomatiche..

FecondazioneFecondazione 46 46 cromosomicromosomi

46 46 cromosomicromosomi

23 23 cromosomicromosomi

23 23 cromosomicromosomi

46 46 cromosomicromosomi

2323

2323

2323

2323

2323

2323

2323

2323

Cellula uovoCellula uovo

SpermatozoiSpermatozoi

Duplicazione del DNADuplicazione del DNA

I cromosomi sono ereditati in parti uguali dai genitori mediante i gameti,e perciò i cromosomi omologhi di ogni coppia sono trasmessi sia dalla

madre e dal padre.

46 cromosomi46 cromosomi23 cromosomi23 cromosomi23 cromosomi23 cromosomi

Due gameti aploidi formano uno zigote diploideDue gameti aploidi formano uno zigote diploide

locus: è la posizione occupata su un certo cromosoma da un gene o più in generale da una sequenza specifica di DNA

allele: una fra le due o più forme alternative di un determinato gene o locus in generale.

Loci, alleli, omozigosi ed eterozigosiLoci, alleli, omozigosi ed eterozigosiLoci, alleli, omozigosi ed eterozigosi

Es. locus con 2 alleli (giallo/verde)- omozigoti: G/G o V/V - eterozigote: G/V

Es. locus con più alleli (sequenze DNA ripetute in n. variabile)- omozigoti: 2/2, 3/3, 4/4 ecc - eterozigote: 2/3, 3/4, 2/4

Ciascun individuo presenta due alleli per ciascun locus (sui due cromosomi omologhi paterno e paterno), che possono essere uguali o diversi.

- se sono uguali, si parla di OMOZIGOSI a quel locus; - se sono diversi, l’individuo è ETEROZIGOTE per quel locus.

Nel corredo diploide i geni,Nel corredo diploide i geni, che che sono allineati sui cromosomisono allineati sui cromosomiin specifici siti oin specifici siti o lociloci, , sono presenti in duplice dose, uno di sono presenti in duplice dose, uno di origine materna, lorigine materna, l’’altro di origine paterna. Si definisconoaltro di origine paterna. Si definiscono alleli alleli i i geni che occupano lo stesso locus in una coppia di geni che occupano lo stesso locus in una coppia di cromosomi omologhi.cromosomi omologhi. Una persona Una persona èè omozigoteomozigote per un per un carattere, quando gli carattere, quando gli alleli sono identicialleli sono identici (ad es. AA o aa),(ad es. AA o aa),mentre mentre èè eterozigoteeterozigote, , quando gli quando gli alleli sono diversialleli sono diversi (ad es. (ad es. Aa).Aa).

Genotipo Genotipo AAAA

omozigoteomozigote

A A

Genotipo Genotipo AaAa

eterozigoteeterozigote

A a

Classificazione delle malattie Classificazione delle malattie genetichegenetiche

MultifattorialiMultifattorialiCromosomicheCromosomiche

Autosomiche Autosomiche dominantidominanti

Autosomiche Autosomiche recessiverecessive

Legate Legate all'X e all'Yall'X e all'Y

AMBIENTALI

MITOCONDRIALI

Molte malattie umane sono ereditate come caratteri semplici e seguono le leggi di Mendel. Queste malattie sono trasmesse da singoli geni, che si

comportano come unità segreganti

Le malattie geneticheLe malattie geneticheLe malattie genetiche

Autosomiche dominanti

Autosomiche recessive

Legate al cromosoma X

Infine, numerose malattie sono dovute all’interazione di più geni ± fattori ambientali. Sono dette multifattoriali

o complesse e non seguono le leggi di Mendel

Alcune malattie sono dovute ad anomalie CROMOSOMICHE (ad es. di numero o di struttura)

Tutte le malattie hanno una base genetica…Tutte le malattie hanno una base genetica…

monogeniche

mendelianedominanti-recessive-X-linked

multifattoriali con singolo gene maggiore e altri fattori modulatori

multifattoriali con molti geni ciascuno con effetto limitato

poligeniche ambiente

MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE

Autosomiche Autosomiche dominantidominanti

Autosomiche Autosomiche recessiverecessive

Legate all'X Legate all'X e all'Ye all'Y

Pisello da giardino per la facilitàdi crescita e la possibilità di una impollinazione controllata. Esse hanno sia organi riproduttivi maschili che femminili

GENETICA MENDELIANA

SCIENZA NATA CIRCA 150 ANNI FA GRAZIE AD UN STUDIOSO AUSTRIACO DI NOME

MENDEL

••Molti caratteri e molte malattie Molti caratteri e molte malattie umane sono ereditate comeumane sono ereditate come caratteri caratteri semplici semplici e seguono lee seguono le leggi di Mendelleggi di Mendel((dei dei caratteri monogenici caratteri monogenici oomendelianimendeliani))..••II caratteri semplici sono trasmessi caratteri semplici sono trasmessi daidai geni,geni, che si comportano comeche si comportano comeunitunitàà segregantisegreganti (I(I°° legge)legge)••Gli Gli alleli alleli (geni che occupano la (geni che occupano la stessa posizione su una coppia di stessa posizione su una coppia di cromosomi omologhi) si separano cromosomi omologhi) si separano durante la formazione dei gameti durante la formazione dei gameti (meiosi) e(meiosi) e si distribuiscono in maniera si distribuiscono in maniera indipendenteindipendente nelle cellule figlienelle cellule figlie(II(II°° legge)legge)

EREDITEREDITÀÀ MENDELIANAMENDELIANA

Gregor MendelGregor Mendel

II legge di Mendel (dell’indipendenza)II legge di Mendel (dellII legge di Mendel (dell’’indipendenza)indipendenza)

cr. 1

A a

cr. 3

B b

cr. 1

A

cr. 3

B b

cr. 1

cr. 3

A

cr. 3

b

a

cr. 1

se si considerano più loci e quindi più coppie di alleli, nella meiosi ciascun locus segrega in modo

indipendente dagli altri

4 combinazioni possibili

a

cr. 1

cr. 3

B

Gregor MendelGregor Mendel

CARATTERE DOMINANTECARATTERE DOMINANTEil carattere che si manifesta il carattere che si manifesta anche nell'eterozigote. anche nell'eterozigote.

CARATTERE RECESSIVOCARATTERE RECESSIVOil carattere che si manifesta solo il carattere che si manifesta solo nel soggetto omozigotenel soggetto omozigote

CARATTERE LEGATO CARATTERE LEGATO ALLALL’’XXLYONIZZAZIONELYONIZZAZIONE

Si definisceSi definisce dominantedominante il carattere che si manifesta anche il carattere che si manifesta anche nell'eterozigote. nell'eterozigote.

Una persona che manifesta il carattere oUna persona che manifesta il carattere o fenotipo Afenotipo A

una costituzione genetica o una costituzione genetica o genotipo AA o genotipo AA o AaAa

(pi(piùù comune nel caso di malattie)comune nel caso di malattie)

possiede possiede ……....

CARATTERE DOMINANTECARATTERE DOMINANTE

Per convenzione, viene indicato con una lettera maiuscolaPer convenzione, viene indicato con una lettera maiuscola

A, B, C, eccA, B, C, ecc……

Si definisceSi definisce recessivorecessivo il carattere che si manifesta il carattere che si manifesta solo nel soggetto omozigotesolo nel soggetto omozigote ((aaaa))

Una persona che manifesta il carattere oUna persona che manifesta il carattere o fenotipo fenotipo aaaa

haha…….. ..

Una costituzione genetica oUna costituzione genetica ogenotipo genotipo aaaa

CARATTERE RECESSIVOCARATTERE RECESSIVO

Cromosoma XCromosoma X

Il Il cromosoma Xcromosoma X contiene alcune centinaia di genicontiene alcune centinaia di geni

I maschiI maschi hanno un solo cromosoma Xhanno un solo cromosoma X e perciò e perciò esprimono le esprimono le mutazioni recessivemutazioni recessive presenti sul presenti sul cromosoma:cromosoma: maschi emizigotimaschi emizigoti

Una donna Una donna èè omozigoteomozigote se gli se gli alleli alleli sullsull’’X sonoX sono identici. In questo caso il identici. In questo caso il carattere si esprimecarattere si esprime

Cromosoma YCromosoma Y

aa

aa aa

aaAA

Una donna Una donna èè eterozigoteeterozigote (portatrice sana)(portatrice sana)se gli se gli alleli alleli sono diversisono diversi

CARATTERE LEGATO CARATTERE LEGATO ALLALL’’XX

le donne posseggono perciò le donne posseggono perciò due popolazioni cellulari due popolazioni cellulari funzionalmente diverse funzionalmente diverse

Nelle Nelle cellule somatichecellule somatiche delle donne, uno dei delle donne, uno dei due cromosomi X viene inattivatodue cromosomi X viene inattivato

LYONIZZAZIONELYONIZZAZIONE

in media metin media metàà delle cellule mantiene attivo delle cellule mantiene attivo l'X l'X ereditato dal padre e metereditato dal padre e metàà quello ereditato dalla quello ereditato dalla madremadre

questo fenomeno questo fenomeno èè casuale e precocecasuale e precoce

In conseguenza di questo fenomenoIn conseguenza di questo fenomeno ll’’attivitattivitàà dei prodotti dei geni dei prodotti dei geni che mappano sullche mappano sull’’XX èè uguale nei maschi e nelle femmineuguale nei maschi e nelle femmine

MOSAICISMOMOSAICISMOX materno attivoX materno attivo

ppMMmmPP

XX paterno attivopaterno attivo

COSTRUZIONECOSTRUZIONEDELLDELL’’ ALBEROALBEROGENEALOGICOGENEALOGICO

L'analisi dellL'analisi dell‘‘ albero genealogicoalbero genealogico permette in molti casi di permette in molti casi di stabilire ilstabilire il modello di trasmissionemodello di trasmissione di una malattia mendelianadi una malattia mendelianaee di differenziare le forme autosomiche dominanti, di differenziare le forme autosomiche dominanti, autosomiche recessive, recessive legate all'X e dominanti autosomiche recessive, recessive legate all'X e dominanti legate all'X.legate all'X.

EreditEreditààautosomica autosomica dominantedominante

EreditEreditààlegata legata allall’’XX

EreditEreditààautosomica autosomica recessivarecessiva

I:1 I:2

II:1II:2 II:3II:4

III:1 III:2

II:5

III:4

I:1 I:2

II:1 II:3II:4

III:1 III:2

verticale orizzontale zig-zag

.

Autosomiche dominantiAutosomiche dominanti

MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI DOMINANTI

Basta un solo allele mutato per avere la malattia. Aa e aa sono malati, ma aa in genere muore in utero.

Maschio e femmina trasmettono la malattia. Se un solo genitore é malato (generalmente Aa), 50% dei figli é sano , 50% dei figli émalato.

Il Il genitore affetto genitore affetto di solito di solito èè eterozigoteeterozigote

AaAa

aaaa aaaaAaAaAaAa

aaaa

Il matrimonio piIl matrimonio piùùcomune:comune:eterozigote affetto eterozigote affetto ((AaAa))

Le personeLe persone affette affette trasmettono trasmettono la mutazione la mutazione al 50% dei figli al 50% dei figli

MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTIMALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

La malattia si trasmette in media al 50% dei figli La malattia si trasmette in media al 50% dei figli

indipendentemente dal loro sessoindipendentemente dal loro sesso

Omozigote non Omozigote non affetto (aa)affetto (aa)

Le personeLe persone non affettenon affettehanno solohanno solo figli non figli non affettiaffetti

segregazionesegregazione verticaleverticale nella famiglianella famiglia

ALBERO AUTOSOMICO DOMINANTEALBERO AUTOSOMICO DOMINANTE

MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTIDOMINANTI

PENETRANZA: frequenza con cui i soggetti portatori del gene mutato esprimono la malattia (in genere < 100%)

ESPRESSIVTA’ VARIABILE: livello di gravitàcon cui una malattia autosomica dominante si esprime.

Comparsa ± tardiva della sintomatologia. Nell’ albero genealogico: verticalità della

trasmissione (ogni malato ha un genitore malato) Biological fitness: quanto la malattia interferisce

con la capacità riproduttiva.

ESEMPIO DI CARATTERE ESEMPIO DI CARATTERE

AUTOSOMICA DOMINANTEAUTOSOMICA DOMINANTE

padre e figlio affetti da sindrome di Ambras,o ipertricosi universale congenita

NUOVE MUTAZIONINUOVE MUTAZIONIUna malattia autosomica dominante può anche originare da Una malattia autosomica dominante può anche originare da nuova mutazionenuova mutazione

Questa Questa èè la regola delle patologie che riduconola regola delle patologie che riduconoll’’idoneitidoneitàà biologica o biologica o FITNESSFITNESS

Esempio:Esempio:osteogenesi imperfettaosteogenesi imperfetta,,una malattia costituzionale una malattia costituzionale delle ossadelle ossa

Fitness: capacità di contribuire con i propri gameti alle generazioni future (n° dei figli che raggiungono l’età riproduttiva)Il n° relativamente elevato di nuove mutazioni, rispetto al n° delle mutazioni segreganti è legato allo svantaggio dell’idoneità biologica

EFFETTO DELLEFFETTO DELL’’ETETÀÀ PATERNA PATERNA

Se lSe l’’idoneitidoneitàà biologica biologica èè ridottaridotta, ma , ma èè diversa da zero,diversa da zero, una una percentuale dei pazienti nasce da un genitore ammalato, mapercentuale dei pazienti nasce da un genitore ammalato, mala la maggior parte origina per nuova mutazionemaggior parte origina per nuova mutazione

,,

La frequenza delle nuove mutazioni aumenta La frequenza delle nuove mutazioni aumenta proporzionalmente con lproporzionalmente con l’’etetàà del padredel padre

1/25 000 nati viviuna forma di nanismouna forma di nanismo circa il circa il 10% dei casi viene trasmesso 10% dei casi viene trasmesso dal genitore affetto dal genitore affetto

FGFR3

ACONDROPLASIAACONDROPLASIA

ESPRESSIVITESPRESSIVITÀÀ

Una caratteristica delle malattie autosomiche dominanti Una caratteristica delle malattie autosomiche dominanti èè quello presentare una espressivitquello presentare una espressivitàà variabile tra le variabile tra le persone affette anche nella stessa famiglia.persone affette anche nella stessa famiglia.

DISTROFIA MIOTONICADISTROFIA MIOTONICA MICROCEFALIA AD MICROCEFALIA AD

ETETÀÀ DI ESORDIO VARIABILEDI ESORDIO VARIABILE

Anticipazione Anticipazione della della Distrofia Distrofia MiotonicaMiotonica

45 anni45 anni

18 anni18 anni

4 anni4 anni

alcune malattie autosomiche dominanti presentano il alcune malattie autosomiche dominanti presentano il fenomeno dellafenomeno della anticipazioneanticipazione, , che consiste in un che consiste in un esordio esordio pipiùù precoceprecoce ed ed un aggravamentoun aggravamento dei sintomi con il dei sintomi con il passare delle generazionipassare delle generazioni

una sequenza di 3 basi maggiore è il numero di ripetizioni di questa sequenza, tanto piùprecoce è l'esordio e più grave il quadro clinico della malattia.

DMPK

1/10 000 nati

Si manifesta nellSi manifesta nell’’albero genealogico con un albero genealogico con un "salto di generazione""salto di generazione"

Esempio: polidattilia (presenza di un dito in piEsempio: polidattilia (presenza di un dito in piùù))

PENETRANZAPENETRANZA

altri genialtri geni ambienteambiente

modulano, fino ad impedire lmodulano, fino ad impedire l’’espressione espressione di un gene mutatodi un gene mutato

DIFETTO DI PENETRANZADIFETTO DI PENETRANZA

SogSogggetto con mutazione etto con mutazione affettoaffetto

SogSogggetto con mutazioneetto con mutazionenon affettonon affetto

La percentuale delle persone che esprimono il fenotipo di solitoLa percentuale delle persone che esprimono il fenotipo di solitoassociato a una mutazione, sul numero complessivo delle persone associato a una mutazione, sul numero complessivo delle persone che che

portano la mutazioneportano la mutazione

El Nino de VallecasMuseo del Prado, Madrid Velázquez

è la più comune causa di nanismo nell'uomo con una prevalenza 1/25 000 nati vivi

Caratterizzata da un mancato sviluppo armonico della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti con quindigravi disturbi della crescita

Già alla nascita i bambini hanno la testa grande e gli arti corti e tozzi, rispetto al resto del corpo.

Altre caratteristiche:• fronte prominente • radice del naso infossata. • mano e dita corte e tozze

("mano a tridente") •parte bassa della colonna vertebrale èesageratemente curvata in avanti

(lordosi lombare)

ACONDROPLASIAACONDROPLASIA

Il gene coinvolto si trova sul cromosoma 4 e contiene l'informazione per produrre una proteina chiamata "recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3", FGFR3.

Questo recettore, in condizioni normali, quando interagisce con la sua "molecola segnale" cioè l’FGF, esplica

un controllo di tipo negativo sulle cellule della

cartilagine di accrescimento

Mutazioni nel gene dell'FGFR3 lo rendono costitutivamente attivato

(sono infatti mutazioni definite come “guadagno di funzione”)

l’FGFR3 mutato è in grado di segnalare continuamente alla cellula un segnale

negativo,col risultato di inibire l’allungamento dell’osso

L‘acondroplasia si trasmette con modalitàautosomica dominante, questo significa che è sufficiente una copia del gene FGFR3 mutato per dar luogo alla malattia. Non esistono portatori sani per Non esistono portatori sani per ll’’acondroplasia. acondroplasia.

Una coppia in cui entrambi i genitori sono affetti da ACP ha 1 probabilità su 4 di concepire un figlio\a affetto da una grave forma

di acondroplasia letale alla nascita (chiamata acondroplasia omozigote), 1 probabilità su 4 di avere figli normali e 1 su 2 di

avere un figlio affetto come loro.

Non esiste ad oggi nessuna terapia in grado di

guarire dall'ACP

Attualmente una delle possibilità per migliorare la qualità della vita dei pazienti è l'intervento

ortopedico, per correggere la curvatura della schiena e per aumentare l'altezza

L'operazione mira ad allungare chirurgicamente le ossa del femore e della tibia, consentendo di "guadagnare" circa 20 centimetri in altezza. Questa operazione comporta un lungo

periodo di immobilità ed un grosso carico fisico e psichico per il paziente e perciò la sua opportunità va valutata attentamente

insieme al medico

Sindrome di MarfanSindrome di Marfan

AUTOSOMICA DOMINANTEFREQUENZA INTORNO A 1/5000 INDIVIDUIFOLLOW UP MULTIDISCIPLINARE

CARDIOLOGOGENETISTAOFTALMOLOGOPEDIATRA RADIOLOGO

SINDROME DI MARFANSINDROME DI MARFAN

Frequenza: 1/5.000 nati vivi

La Sindrome di Marfan (MFS) èuna malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo, cioè il tessuto che costituisce l’“impalcatura” del corpo, importante per la struttura e la funzione di quasi tutti i tessuti dell’organismo

DIFETTO DELLA SINTESI DELLA FIBRILLINA 1, una glicoproteina che costituisce una componente importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo CODIFICATA DA UN GRANDE GENE FBN1 LOCALIZZATO IN 15q21. ETEROGENEITÀ GENETICA SECONDO GENE MFS2 LOCALIZZATO IN 3P25 (L'8-15%)

EziologiaEziologia

VARIABILITÀ INTRA-FAMILIARE DELL'ESPRESSIONE DI UNA STESSA MUTAZIONE RESTA INSPIEGATA

FBN1,

Mutazioni nel gene della fibrillina-1 sono responsabili anche di altre malattie comela lussazione isolata familiare del cristallino l’aneurisma aortico-toracico familiare

500 diverse mutazioni del FBN1

SISTEMA MUSCOSCHELETRICO

dolicostenomielia,

aracnodattilia,

ipermobilità articolare,

scoliosi,

protrusione dell'acetabolo,

deformazioni del torace in petto carenato o scavato,

dolicocefalia in asse anteroposteriore,

micrognazia

ipoplasia malare

SISTEMA OCULARE

distacco del cristallinopotenzialmente responsabile di un'anomalia oculare grave e/o una miopia assile

SISTEMA CARDIACO

nsufficienza mitralica

dilatazione dell'aorta ascendente

EziologiaEziologia

Sistema scheletrico

DEFORMITÀ DELLA GABBIA TORACICA come il

petto carenato e il petto escavato

PROBLEMI ALLA SPINA DORSALE come scoliosi e

lordosi di gravità variabile.

Le persone affette da MFS hanno un

ASPETTO LONGILINEO, CON ARTI E

MANI LUNGHE E SOTTILI.

Le articolazioni sono “lasse”, con frequenti

lussazioni.

Strie atroficheSpesso è presente piede piatto.

I pazienti con MFS tendono ad essere ALTI ed hanno spesso un ASPETTO “DINOCCOLATO”; dita lunghe e affusolate ed articolazioni lasse, eccessivamente mobili. LA GRAVITÀ DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE della MFS varia da caso a caso: alcuni pazienti presentano sintomi lievi, mentre altri possono avere disturbi piùimportanti che devono essere presi in considerazione per il monitoraggio e l’eventuale trattamento

Iperestensibiltà legamentosaaracnodattilia

Segno SteinbergSegno Walker

Sistema Oculare

Un altro difetto frequente è la miopia con la LUSSAZIONE DEL CRISTALLINO

In alcuni casi si può verificare anche il rischio di distacco della retina

Sistema Cardiaco

*

*

Prolasso mitrale• Asintomatico, • Battito Cardiaco Irregolare • "Fiato Corto"

Dilatazione Aortica•Aneurisma•Rottura

NeurofibromatosiNeurofibromatosi

Sono state descritte almeno sette forme di NFtipo I (malattia di Von Recklinghausen, NF1) tipo II (forma centrale o acustica, NF2)

molto più rara

NF1

codifica per una proteina che è stata chiamata neurofibrina,

che esercita un ruolo importante nel controllo della proliferazione

e della differenziazione delle cellule del sistema nervoso,

impedendo l'insorgere di tumori nel tessuto nervoso.

1/3000 Nati vivi

*macchie caffè latte*lentiggini*neurofibromi cutanei*noduli iridei di Lish*alterazioni scheletriche*di neurinomi plessiformi* gliomi del nervo ottico*tumori dl SNC

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Peso Kg 40 (P.75°), altezza cm 132 (P.10°)CC cm 58,6 (P.>>97°)Telecanto Occhi prominentiPtosi Radice nasale piatta

Macchie Caffè-latte (> 6 Diffuse Al Tronco E Agli Arti)

Macchie Caffè-latte (> 6 Diffuse al Tronco e agli Arti)Lentiggini Ascellari

Deviazione scoliotica della colonna con iperlordosi dorso-lombare.

Sindattilia II e III dito dei piedi

tipo II (forma centrale o acustica, NF2)molto più rara

1/3000 Nati vivi

Il prodotto di questo gene è una proteina chiamata merlina (o anche schwannomina), che sembra avere un ruolo importante nell'impedire l'insorgere di tumori del tessuto nervoso

NF2

*schwannomi vestibolari* sordità e/o perdita dell'equilibrio*tumori cerebrali e spinali*macchie caffè latteoccasionail*Neurofibromi rari c*ataratta giovanile