Anita WischmeijerUO Genetica Medica,Università di Bologna

Policlinico S.Orsola-MalpighiSSD Genetica Clinica, ASMN, Reggio Emilia

Anita WischmeijerUO Genetica Medica,Università di Bologna

Policlinico S.Orsola-MalpighiSSD Genetica Clinica, ASMN, Reggio Emilia

Consulenza genetica Consulenza genetica e e

Genetica in oncologiaGenetica in oncologia

Consulenza genetica Consulenza genetica e e

Genetica in oncologiaGenetica in oncologia

L’impatto delle malattie genetiche

• Il 2% dei neonati presenta anomalie cromosomiche o difetti di un singolo gene

• 50% delle sordità, cecità, e ritardi mentali infantili sono dovuti a fattori genetici

• 30% dei ricoveri ospedalieri in età pediatrica e 50% dei decessi pediatrici sono dovuti a malattie genetiche o malformazioni congenite

• 10% dei tumori più comuni presentano una forte componente genetica

• 5% degli adulti manifesteranno una malattia nella quale i fattori genetici sono importanti

1/20001/2000

Le malattie monogeniche

Malattie monogeniche

• Sono dovute a mutazioni in un singolo “gene malattia”

• Si trasmettono secondo le leggi di Mendel (c.d. malattie mendeliane):– Malattie autosomiche dominanti– Malattie autosomiche recessive– Malattie legate all’X

Trasmissione Autosomica Dominante

A a a a

A a a a

a a

50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio

A = Allele alterato a = Allele normale

A a

Trasmissione Autosomica Recessiva

A a A a

A a a a

A a

Per ogni figlio 25% di essere omozigote

A = Allele alterato a = Allele normale

A A

xy xx

xx xy

xx

xy

Carattere legato al cromosoma X

xy

xy xy

In passatoIn passato la genetica era confinata ad un limitato numero di condizioni rare

In passatoIn passato la genetica era confinata ad un limitato numero di condizioni rare

AttualmenteAttualmente i progressi delle conoscenze

biomediche hanno dimostrato che molte

comuni patologie riconoscono una base

genetica e molte branche specialistiche richiedono

un aumento delle competenze in campo

genetico

AttualmenteAttualmente i progressi delle conoscenze

biomediche hanno dimostrato che molte

comuni patologie riconoscono una base

genetica e molte branche specialistiche richiedono

un aumento delle competenze in campo

genetico

Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente

Le malattie complesse

100% AMBIENTE 100% GENETICA

Paraparesi spastica

Fibrosi cistica

Distrofia Muscolare di

Duchenne

Raffreddore

TBC

Traumi

Malattie Cardiovascolari

Obesità Autismo

Asma Diabete Cancro

Costituisce la parte applicativa di tutte le conoscenze ed attività genetiche a vantaggio della salute della singola persona e dell’intera popolazione

Genetica Clinica

-Complessa procedura di diagnosi (conferma o formulazione), prognosi e comunicazione alla persona con (o a rischio di) malattia genetica ed alla sua famiglia

Consulenza Genetica

-Processo di comunicazione che affronta i problemi umani associati all’insorgenza, o al rischio di insorgenza, di un disordine genetico nella famiglia.

American Society of Human Genetics, 1975

CONSULENZA GENETICA

DIAGNOSI PATOLOGIE GENETICHE

DIAGNOSI PATOLOGIE GENETICHE

CALCOLO DEL RISCHIO EVENTUALE PER ALTRE GRAVIDANZE

CALCOLO DEL RISCHIO EVENTUALE PER ALTRE GRAVIDANZE

INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI CITOGENETICI O MOLECOLARI

DA EFFETTUARE

La consulenza genetica aiuta a:1. Comprendere gli aspetti medici, comprese la diagnosi

e la probabile evoluzione del disordine, così come le sue possibilità di controllo

2. Comprendere il modo in cui l’eredità contribuisce al disordine e il rischio di ricorrenza nei familiari

3. Comprendere le opzioni per affrontare il rischio di ricorrenza

4. Scegliere i comportamenti che sembrano più appropriati in considerazione del rischio e degli obiettivi della famiglia, agire quindi in armonia con tali decisioni

5. Raggiungere il migliore adattamento possibile al disordine nel familiare affetto, al rischio di ricorrenza nel non affetto, oppure entrambe le cose.

Consulenza genetica

Processo di comunicazione

bidirezionale

aspettativestoria familiare

Obiettivo: mettere il paziente in condizione di compiere scelte informate e consapevoli

dubbisentiment

irichiest

eopzioni preventive

rischio

individuale

“educazion

e”

probabilità di eredo-

familiarità

Non-direttivo

Non-direttivo

Informazioni genetiche

Maggioranza delle informazioni mediche

Individuo

Famiglia

Rischio genetico

Maggioranza delle condizioni mediche

Indicazioni standard

Incertezza sulla corretta gestione

Aggiornamento diagnostico e terapeuticoApproccio non direttivo ma informativo con neutralità del consulente nell’esposizione e nella scelta delle possibili opzioni

Punti essenziali della Consulenza Genetica

•Raccolta delle informazioni•Costruzione dell’albero genealogico•Esame obiettivo del probando e dei suoi familiari•Richiesta ulteriori informazioni ed accertamenti specifici•Valutazione del rischio•Relazione scritta

•Medici con varie specializzazioni

•Personale “paramedico”

•Psicologi

Principali motivi di accesso ai servizi di genetica

• Condizione genetica nota o sospettata nella famiglia (es. fibrosi cistica, malattia di Huntington, distrofia muscolare)

• Bambino con difficoltà di apprendimento e/o caratteristiche dismorfiche

• Diagnosi di anomalie fetali o morte in utero o nel periodo neonatale, oppure storia di aborti ripetuti

• Aggregazione familiare di cancro

Il Cancro è una

malattia genetica

Il Cancro è una

malattia genetica

Il sillogismo aristotelico nell’era del DNA

Socrate è un uomo.

Gli uomini sono mortali.

Socrate è mortale.

Socrate è mortale.

Il maiale è mortale.

Socrate è un maiale.

Il cancro è una malattia genetica.

Le malattie ereditarie sono malattie genetiche.

Il cancro è una malattia ereditaria.

Il Cancro è sempre geneticoIl Cancro è sempre genetico

TalvoltaTalvolta il cancro è ereditarioTalvoltaTalvolta il cancro è ereditario

Cancro Sporadico

Cancro Sporadico

Cellula germinale

Cellula germinale

Cancro EreditarioCancro

EreditarioCellula

GerminaleCellula

GerminaleTutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione

Tutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione

Aumento del rischio di cancro

Aumento del rischio di cancro

Cause del Cancro

1%30%

33%

1%

1%

4%

5%

2%

10% 7%

4%2%

Radiation

Tobacco

Diet

UVA/B

Chemicals products

Industry

Unknown

Pollution

Virus

Heredity

Sexual factors

AlcoolPeto, 1981Peto, 1981

Studi epidemiologici in Europa e negli Stati

Uniti

Studi epidemiologici in Europa e negli Stati

Uniti

5-10% dei casi di cancro presentano spiccata

aggregazione familiare suggestiva di

predisposizione ereditaria alla malattia

5-10% dei casi di cancro presentano spiccata

aggregazione familiare suggestiva di

predisposizione ereditaria alla malattia

Portatori asintomatici

Portatori asintomatici

In assenza di ulteriori

mutazioni nella cellula

=NO CANCRO

In assenza di ulteriori

mutazioni nella cellula

=NO CANCRO

Ciò che viene Ciò che viene ereditato non è la ereditato non è la malattia, bensì lamalattia, bensì la

PREDISPOSIZIONEPREDISPOSIZIONE

Ciò che viene Ciò che viene ereditato non è la ereditato non è la malattia, bensì lamalattia, bensì la

PREDISPOSIZIONEPREDISPOSIZIONE

Geni di suscettibilità al Cancro

1. Oncogeni

2. Geni oncosoppressori

3. Geni di risposta al danno al DNA

1. Oncogeni

2. Geni oncosoppressori

3. Geni di risposta al danno al DNA

• Accelerano la moltiplicazione cellulare

• Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli

• Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario

• Accelerano la moltiplicazione cellulare

• Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli

• Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario

1. Oncogeni

RETRET MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare

MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare

METMET Cacinoma Papillare del Rene FamiliareCacinoma Papillare del Rene Familiare

Oncogeni implicati in Tumori Ereditari

• Controllano la proliferazione cellulare

• Il Cancro è causato da una mutazione inattivante in entrambi gli alleli

• Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie

• Controllano la proliferazione cellulare

• Il Cancro è causato da una mutazione inattivante in entrambi gli alleli

• Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie

2. Geni Oncosoppressori

Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (I)

APCAPC FAP (Familial Adenomatous Polyposis)FAP (Familial Adenomatous Polyposis)

VHLVHL Sindrome di Von Hippel-LindauSindrome di Von Hippel-Lindau

WT1WT1 Tumore di Wilms EreditarioTumore di Wilms Ereditario

RB1RB1 Retinoblastoma EreditarioRetinoblastoma Ereditario

NF1NF1 Neurofibromatosi 1Neurofibromatosi 1

NF2NF2 Neurofibromatosi 2Neurofibromatosi 2

P53P53 Sindrome di Li FraumeniSindrome di Li Fraumeni

P16/CDK4P16/CDK4 Melanoma EreditarioMelanoma Ereditario

PTCHPTCH “Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome”“Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome”

MEN1MEN1 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1

BRCA1BRCA1 Carcinoma Ereditario Mammella/OvaioCarcinoma Ereditario Mammella/Ovaio

BRCA2BRCA2 Carcinoma Ereditario Mammella/OvaioCarcinoma Ereditario Mammella/Ovaio

Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (II)

• Riparano i danni al DNA

• Il cancro è causato da mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori)

• La perdita della loro funzione determina l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali

• Riparano i danni al DNA

• Il cancro è causato da mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori)

• La perdita della loro funzione determina l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali

3. Geni di Risposta al danno del DNA

hMSH2hMSH2 Carcinoma Colorettale senza poliposiCarcinoma Colorettale senza poliposi

hMLH1hMLH1 Carcinoma Colorettale senza poliposiCarcinoma Colorettale senza poliposi

hPMS1hPMS1 Carcinoma Colorettale senza poliposiCarcinoma Colorettale senza poliposi

hPMS2hPMS2 Carcinoma Colorettale senza poliposiCarcinoma Colorettale senza poliposi

ATMATM Atassia-TeleangiectasiaAtassia-Teleangiectasia

XPA,C,D,FXPA,C,D,F Xeroderma PigmentosumXeroderma Pigmentosum

BLMBLM Sindrome di Bloom Sindrome di Bloom

Geni di Risposta al danno del DNA implicati in Tumori Ereditari

Modalità di Trasmissione Ereditaria

•Dominante: la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al cancro

•Recessiva: solo gli omozigoti sono predisposti

•Dominante: la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al cancro

•Recessiva: solo gli omozigoti sono predisposti

Trasmissione Autosomica Dominante

Affetto Portatore asintomatico

•Modalità di trasmissione più frequente per i geni oncosoppressori

•Ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione

•Ugualmente trasmesso da maschi e femmine

•Penetranza spesso incompleta

Non-carrier

Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante

Sindrome Geni responsabili

Carcinoma Ereditario del Colon-Retto non associato a Poliposi (HNPCC)

MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2

Carcinoma Mammella/Ovaio BRCA1, BRCA2

Poliposi Adenomatosa del Colon (FAP) APC

Li Fraumeni P53

Retinoblastoma Familiare RB1

…e molti altri…e molti altri

Trasmissione Autosomica Recessiva

Affetto Portatore asintomatico

Non-portatore

Sindromi neoplastiche a Trasmissione Autosomica Recessiva

Sindrome Geni responsabili

Ataxia Telangiectasia ATM

Bloom Syndrome BLM

Xeroderma Pigmentosum XPB, XPD, XPA

Fanconi Anemia FACC, FACA

Caratteristiche dei Tumori Ereditari Casi multipli nella famiglia Più generazioni colpite Associazione di specifici tipi di cancro

Nella stessa famigliaNello stesso individuo

Esordio ad un’età più giovane rispetto ai tumori sporadici

Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche

Penetranza Incompleta

Affected Unaffected carrier

Non-carrier

Fattori che influenzano la Fattori che influenzano la penetranzapenetranza

Geni modificatori

Geni modificatori

CarcinogeniCarcinogeni

Risposta al danno del DNA

Risposta al danno del DNA

Fattori ormonali/riproduttivi

Fattori ormonali/riproduttivi

Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro

Identificazione di individui predisposti

Identificazione di individui predisposti

Identificazione delle forme ereditarie di cancro

Identificazione delle forme ereditarie di cancro

Percorso di Consulenza Genetica Oncologica

Percorso di Consulenza Genetica Oncologica

Individui con predisposizione genetica ai tumori

Individui con predisposizione genetica ai tumori

- Informazione- Prevenzione/Sorveglianza mirate- Informazione- Prevenzione/Sorveglianza mirate

1. “Contrattazione”2. Percezione basale del rischio 3. Compilazione dell’albero genealogico ed

acquisizione della relativa documentazione4. Storia clinica5. Storia di eventuali esposizioni 6. Esame clinico7. Stima empirica/genetica del rischio8. Opzioni, rischi, limiti e benefici dei test genetici9. Opzioni per prevenzione e diagnosi precoce10. Risposta ai quesiti e proposta di follow-up

Tradotto e modificato da Offit, 1998

Componenti della consulenza genetica oncologica