MORBO DI ALZHEIMER

MORBO DI ALZHEIMER

La diminuzione del numero di neurotrasmettitori per l'acetilcolina è lacausa principale dei sintomi di questa malattia, che comporta perdita dimemoria, progressiva incapacità di imparare nuovi concetti, diminuzionedelle capacità percettive, incertezze nei ragionamenti che richiedonogiudizio logico.La patologia peggiora nel tempo con l'aumento delle difficoltà nelriconoscere luoghi e persone anche care, perdita di memoria (amnesia)che crea situazioni di pericolo (perdersi per strada, lasciare il gas acceso,ecc.), disturbi del linguaggio (afasia) e disturbi comportamentali(agitazione, aggressività, apatia).In una fase più avanzata compaiono difficoltà nel camminare, rigiditàdegli arti, incontinenza, spesso mutismo.

8%5%

5%

7%

10%65%

Alzheimer (AD) 65%

AD e vascolare: 10%

“Lewy body”(depositi): 7%

AD e Lewy body: 5%

Vascolare 5%

Altro: 8%

CAUSE DI DEMENZACAUSE DI DEMENZA

MORBO DI ALZHEIMERMORBO DI ALZHEIMER

Morbo di Alzheimer è una malattia progressivae degenerativa del sistema nervoso centrale.Rappresenta la più comune forma di demenzaumana.

Il morbo è caratterizzato dalla perdita dimemoria e dalla diminuzione delle abilitàcognitive.

SINTOMISINTOMI

Perdita della memoria AgitazioneAggressività DisorientamentoAnsia ConfusioneDepressione AllucinazioniInsonnia Paranoia

CAUSECAUSE

La causa esatta del morbo da Alzheimer è sconosciuta.

Diversi fattori possono contribuire al morbo:

•Fattori genetici

•Una lesione caratteristica, chiamata placca di AMY

•Proteina beta amiloide e placche senili

•Proteina Tau e aggrovigliamenti neurofibrillari

•Stress ossidativo

•Deficienze neurotrasmettitrici

•Processi infiammatori nel cervello

CasisticaCasistica

0

5

10

15

20

25

30

35Population Affected

Prev

alen

ce o

f AD

(%

)

Age (Years)

PrevisioniPrevisioni

CRITERI DIAGNOSTICI PER VALUTARE LADEMENZIA TIPO ALZHEIMER

A. SVILUPPO DI DEFICIENZE COGNITIVE MULTIPLE1. PERDITA DI MEMORIA2. PERDITA DI ALTRI EFFETTI COGNITIVI

B. QUETE PERDITE CAUSANO DISFUNZIONI IN ATTIVITA’OCCUPAZIONALI E SOCIALI

C. IL DECORSO DELLA MALATTIA E’ GRADUALE

D. I DEFICITS NON SONO DOVUTI AD ALTRE DISFUNZIONIDEL SNC O CONDIZIONI INDOTTE DA LATRE SOSTANZE

G. LE CAUSE NON SONO DOVUTE AD ALTRI DISORDINIDEL SNC

• Stimati 4 milioni di casi in US (2000)• (2000 - su 46 milioni di individui over 60)

• Stimati 500.000 nuovi casi per anno• Incremento con l’età (prevalenza)

– 1% di 60 - 65 (10.7m) = 107.000– 2% di 65 - 70 ( 9.4m) = 188.000– 4% di 70 - 75 ( 8.7m) = 350.000– 8% di 75 - 80 ( 7.4m) = 595.000– 16% di 80 - 85 ( 5.0m) = 800.000

INCIDENZA

FORMAZIONE DI PLACCHE DIFORMAZIONE DI PLACCHE DI --AMILOIDEAMILOIDE

ASPETTI BIOCHIMICI DEL MORBO DI ALZHEIMERASPETTI BIOCHIMICI DEL MORBO DI ALZHEIMER

Proteina PrecursoreProteina Precursore

40 aminoacidi40 aminoacidi

RUOLO DEL COLESTEROLO NELL’ALZHEIMERRUOLO DEL COLESTEROLO NELL’ALZHEIMER

L’ipercolesterolemia aumentail deposito di Amiloide

TRATTAMENTITRATTAMENTI

Attualmente sono disponibili solo farmaci per iltrattamento sintomatico della patologia.

Questi farmaci agiscono principalmenteincrementando il livello di acetilcolina nel

cervello.

L’acetilcolina è infatti, risultato essere deficientenei pazienti affetti dal Morbo di Alzheimer.

A tal scopo sono anche usati agenti antipsicotici,ansiolitici ed antidepressivi per il trattamento dei

diversi sintomi comportamentali.

Miglioramento dei SintomiMiglioramento dei Sintomi

• Inibitori delle Colinesterasi– Aricept, Exelon, Reminyl

• Memantine (in fase di approvazioneFDA)

• Farmaci Psicotropici• Supporto Strutture Sanitarie• Supporto Familiare

Rallentamento della ProgressioneRallentamento della Progressione

• Agenti Antiossidanti (vitamina E)• Antiinfiammatori (Vioxx)• Ormoni (estrogeni)• Agenti Neuroprotettivi (NGF)• Riduzione rischio vascolare

– statine, riduzione di omocisteina

Rallentamento perdita di MemoriaRallentamento perdita di Memoria

• Inibitori delle Colinesterasi– Aricept, Exelon, Reminyl

• Antiossidanti (Vitamina E)• Antiinfiammatori (Vioxx)

PrevenzionePrevenzione

• Antiossidanti (Ginkgo biloba)• Antiinfiammatori (ADAPT)• - antagonisti dell‘amiloide

– Inibitori delle secretasi– Composti anti-aggrecanti– Vaccini

• Farmaci anti-Neurofibrillanti• Screening Genetico

TRATTAMENTO DEL MORBOTRATTAMENTO DEL MORBO DIDI ALZHEIMERALZHEIMERTRATTAMENTO DEL MORBOTRATTAMENTO DEL MORBO DIDI ALZHEIMERALZHEIMER

Attualmente il trattamento del morbo di Alzheimer è solo sintomatico;si utilizzano farmaci che inibiscono l'acetilcolinesterasi (AChE), enzimache degrada l'acetilcolina nello spazio sinaptico, con l'effetto diaumentare i livelli cerebrali del neurotrasmettitore acetilcolina, e farmacicapaci di inibire l’aggregazione della ß-amiloide.

Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChE-I) (Tacrina, Donepezil,Rivastigmina, Galantamina) aumentano i livelli centrali di acetilcolina(ACh) che compensa i deficit cognitivi e determina un temporaneomiglioramento della qualità della vita del malato.

Non sono tuttavia in grado di arrestare il progredire della malattia e laloro efficacia si riduce con il progredire della stessa.

QUALI ARMI DISPONIAMO ?QUALI ARMI DISPONIAMO ?QUALI ARMI DISPONIAMO ?QUALI ARMI DISPONIAMO ?

I farmaci attualmente approvati dalla FDA per iltrattamento dei sintomi cognitivi sono:

•• TacrinaTacrina

•• DonepezilDonepezil

•• RivastigminaRivastigmina

•• GalantaminaGalantamina

Inibitori dell’Acetil-colinesterasi

TacrinaTacrina

La Tacrina non è più utilizzata perché epatotossica, mentre il Donepezil,

inibitore non competitivo dell'acetilcolinesterasi, sembrerebbe più efficace

perché, con una emivita di circa 70 ore, permette una sola somministrazione

al giorno (mentre la Galantamina ha una emivita di 7 ore).

Ovviamente però il Donepezil sarà più soggetto a manifestare effetti

collaterali dovuti ad un aumento del tono colinergico (quali insonnia, aritmie,

bradicardia, nausea, diarrea).

Di contro, la Galantamina e la Rivastigmina possono causare gli stessi

effetti, ma in misura molto minore.

–6

0

6

12

180 6 12 14 26 38 50 62 74 86 98

Indi

ce d

i mig

liora

men

to

Declino in pazienti non trattati

Settimane di Trattamento

Beneficio con trattamentodi Ach inibitori

Efficacia di Farmaci ColinergiciEfficacia di Farmaci Colinergici

Il donepezil agisce nella fase iniziale della malattia, nelmomento in cui è ancora considerata leggera omoderata. A questo stadio i sintomi cognitivi sonoancora lievi e la quotidianità del paziente non è ancoracompromessa.La somministrazione del farmaco e del placebo èdurata 24 settimane, dopo le prime sei il dosaggio èstato raddoppiato. Le condizioni dei 96 pazienti trattaticon il farmaco e dei 57 trattati con placebo sono statevalutate con gli indici normalmente impiegati perquesto tipo di disturbo neurologico. In primo luogo èstato misurato l'ADA-cog, ovvero l'Alzheimer DiseaseAssessment Scale-cognitive, mentre come esitisecondari del trattamento sono stati presi inconsiderazione altre scale di valutazione.

Sono disponibili numerosi trattamentiSono disponibili numerosi trattamentifarmacologici per i sintomifarmacologici per i sintomi

comportamentali:comportamentali:

AntipsicoticiAntipsicotici

•• AloperidoloAloperidolo

•• OlanzapinaOlanzapina

•• QuetiapinaQuetiapina

•• RisperidoneRisperidone

AnsioliticiAnsiolitici

•• AlprazolamAlprazolam

•• BuspironeBuspirone

•• DiazepamDiazepam

•• LorazepamLorazepam

ANTIDEPRESSIVIANTIDEPRESSIVI

••AmitriptilinaAmitriptilina

••DesipraminaDesipramina

••FluvoxaminaFluvoxamina

••NefazodoneNefazodone

••ParoxetinaParoxetina

••TrazodoneTrazodone

N

N

N

CH3

N

O

CH3

N N

CH3

NH3C

HCH3

O

O

OOH

CH3

CH3

HOH

H H

PrednisoneSelegilina

OndansetronBesipirdine

AdrenergicoAdrenergicoColinergicoColinergico

55--HT3 antagonistaHT3 antagonista

NNH

O

Cl

NH2N

NH

N

N

O

O

CH3

O

H3C

N

SN

OH

NO

F

OHNH

O

OH3C CICLOSERINA

LAZABEMIDE PROPENTOFILLINA

SALEBUZOLO

Inibitore reversibile MAOInibitore reversibile MAO--BB Inibitore PD ed inibisce uptakeInibitore PD ed inibisce uptakeAdenosinaAdenosina

Antagonista GlutammatoAntagonista Glutammato

VALIDITA’ DELLEVALIDITA’ DELLETERAPIE ATTUALITERAPIE ATTUALI

Questi trattamenti sono permessi solo permoderare le cause della malattia.

Sfortunatamente, i trattamenti non possonoessere utili per gli stadi avanzati. Alcuni

medicamenti possono causare sintomi addizionalidella demenza.

I vantaggi, i rischi, gli effetti collaterali e i costivariano per ogni paziente e farmaco.

INIBITORI DELLEINIBITORI DELLE --SECRETASISECRETASI

INIBITORI DELLEINIBITORI DELLE --SECRETASISECRETASI

INIBITORI DELL’AGGRECAZIONE DELLAINIBITORI DELL’AGGRECAZIONE DELLA --AMILOIDEAMILOIDE

FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI INFARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI INFASE DI SPERIMENTAZIONEFASE DI SPERIMENTAZIONE

FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI INFARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI INFASE DI SPERIMENTAZIONEFASE DI SPERIMENTAZIONE

Sul processo neurodegenerativo può intervenire anche l' eccitotossicità, ossia

un'eccessiva liberazione di acidi Glutammico ed Aspartico, entrambi

neurotrasmettitori eccitatori, che inducono un aumento del calcio libero

intracellulare, il quale è citotossico. Si è quindi ipotizzato di usare farmaci

antagonisti del glutammato e dell'aspartato, ma anche questi ultimi presentano

notevoli effetti collaterali. Al momento sono presenti in commercio farmaci

definiti Nootropi ("stimolanti del pensiero"), come il Piracetam e l'Aniracetam:

questi farmaci aumentano il rilascio di Acido Glutammico; anche se questo

parrebbe in netta contrapposizione a quanto detto sopra, si deve tenere

presente che comunque tale neurotrasmettitore è direttamente implicato nei

processi di memorizzazione e di apprendimento.

Aumentandone la quantità, si migliora quindi la qualità della vita dei pazienti.

ANTAGONISTIANTAGONISTI DELDEL RECETTORERECETTORE DELDEL NN--METILMETIL--DD--ASPARTATOASPARTATO..

Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori di tipo eccitatorio e pertanto l’attivazione dei suoi

recettori provoca un miglioramento dei processi cognitivi associati alla memoria.

E’ stato dimostrato che gli effetti benefici della Memantina nel morbo di Alzheimer sono positivi anche in

pazienti con elevato stato della malattia. Un effetto sinergizzante è stato osservato se si somministra

questo farmaco in presenza del Donezepil.

La Memantina invece è un antagonista non competitivo del recettore per il N-Metil-D-Aspartato (NMDA),

un canale per il calcio con un sito recettoriale per il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato che si

trova espresso nelle regioni della corteccia cerebrale deputate all'apprendimento e alla memoria.

Normalmente il canale è chiuso dal magnesio, ma in situazioni di stress ossidativo o in caso di morte di

neuroni corticali (che sembra correlata ad una aumento della sensibilità di questi recettori oppure

all'aumento di glutammato) si determina l'apertura del canale, seguita da un influsso di calcio nelle

cellule nervose che comporta il primo passo per l'eccitotossicità.

•• MeccanismoMeccanismo d’azioned’azione:: inibisceinibisce ilil glutammatoglutammato,,neuromediatoreneuromediatore eccitatorioeccitatorio ((AntagonistaAntagonista deideirecettorirecettori NMDA )NMDA )

•• ApprovatoApprovato inin EuropaEuropa per moderate e severeper moderate e severepatologiepatologie didi AlzheimerAlzheimer

•• EfficaceEfficace inin combinazionecombinazione concon AriceptAricept((DonepezilDonepezil).).

•• ApprovazioneApprovazione inin corsocorso dalladalla FDAFDA•• AttualmenteAttualmente inin fasefase didi valutazionevalutazione ancheanche perper

casicasi lievelieve didi AlzheimerAlzheimer

MemantinaMemantina

ANTAGONISTIANTAGONISTI DELDEL RECETTORERECETTORE 55--HTHT66

E’ stato provato che il recettore 5HT6 potrebbe modulare alcuni effetti cognitivima anche i livelli di alcuni neuromediatori coma appunto l’Acetilcolina.Antagonisti del recettore 5HT6 sarebbero in grado di aumentare i livelli diacetilcolina e di altri mediatori coinvolti nella patologia del morbo di Alzheimer.Così l’antagonista SBSB--271046271046 (vedi figura) ha dimostrato di aumentare i livellidei mediatori eccitatori, quale il glutammato, di due–tre volte a livello dellacorteccia frontale e della dorsale dell’ippocampo. Recentemente in letteratura èstato riportato anche un altro composto RORO--0404--67906790 con elevata e selettivaattività antagonista verso i recettori 5HT6.

Attualmente sono in corso ulteriori studi per valicare in modo definitivo gli effettiterapeutici-sintomatici di questi farmaci.

AgonistiAgonisti deldel recettorerecettore NicotinicoNicotinico

Un promettente approccio è rappresentato dagli agonisti del recettore

nicotinico dell’Acetilcolina. Sebbene la Galantamina sia anche un

modulatore allosterico dei recettori nicotinici esso non è comunque un

agonista selettivo. Recentemente sono stati riportati agonisti selettivi del

recettore nicotinico. ABTABT--418418 e GTSGTS--2121 i quali hanno dimostrato di

migliorare le funzioni cognitive dei pazienti affetti dal morbo di

Alzheimer.

Attualmente sono in fase di studio altri agonisti che potrebbero essere

molto utili nella terapia sintomatica.

Vitamins E, AriceptAspirin, Vitamin E

EstrogenB-Carotene, Vit. E, C

Celecoxib, NaproxenGinkgo Biloba

Vitamin E, SeleniumSimvastatin

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Vitamin E, C, B6, B12,Folate, B-Carotene

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ETRATTAMENTO FARMACOLOGICO EPROSPETTIVE FUTUREPROSPETTIVE FUTURE

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ETRATTAMENTO FARMACOLOGICO EPROSPETTIVE FUTUREPROSPETTIVE FUTURE

Sviluppo di “Vaccini”

“Vaccinazione” con A“Vaccinazione” con A PeptidiPeptidicome trattamento nell’Alzheimercome trattamento nell’Alzheimer

Topi di 13 mesiTopi di 13 mesicon elevatocon elevatosviluppo disviluppo didepositi didepositi diamiloideamiloide

Topi immunizati a sei settimaneTopi immunizati a sei settimanecontro Acontro A 11--4242

Sviluppo di anticorpicontro A 1-42

Topi dellaTopi dellastessastessaeta senzaeta senzadepositi didepositi diamiloideamiloide

Schenk et al. Nature 400: 173-177, 1999

Topi Transgenici “Alzheimer”over-esprimenti APP permutazione genica

Con l’incremento dell’etàaumenta il decorso

della malattia

L’UPERZINA AL’UPERZINA A ::Una promessa futura dalla medicinaUna promessa futura dalla medicina

popolare cinesepopolare cinese

Per secoli in Europa ed in Asia, i guaritoriPer secoli in Europa ed in Asia, i guaritoritradizionali hanno usato un raro muschiotradizionali hanno usato un raro muschio

chiamatochiamato Huperzia serrataHuperzia serrata.. Esso si trova nelleEsso si trova nellefredde regioni della Cina ed è usato come rimediofredde regioni della Cina ed è usato come rimedio

alla febbre e alle infiammazioni. L’alla febbre e alle infiammazioni. L’ Uperzina AUperzina A,,scoperta recentemente dagli scienziati, sembrascoperta recentemente dagli scienziati, sembra

possedere il potere di rendere più acuta la mentepossedere il potere di rendere più acuta la mentee potenzialmente cura il Morbo di Alzheimer.e potenzialmente cura il Morbo di Alzheimer.

CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHECARATTERISTICHE FARMACOLOGICHEDELL’DELL’UPERZINA AUPERZINA A

L’L’ uperzinauperzina A è un prodotto attualmente testato per ilA è un prodotto attualmente testato per iltrattamento alternativo del Morbo di Alzheimer.trattamento alternativo del Morbo di Alzheimer.

E’ un alcaloide strettamente legatoE’ un alcaloide strettamente legatoall’all’aceticolinesterasiaceticolinesterasi, ed inibisce l’attività enzimatica, ed inibisce l’attività enzimatica

delladella AcColAcCol. Perciò, l’azione dell’. Perciò, l’azione dell’aceticolinaaceticolina èèintensificata. Negli esperimenti sulla cortecciaintensificata. Negli esperimenti sulla corteccia

cerebrale dei ratti, le concentrazioni dicerebrale dei ratti, le concentrazioni di aceticolinaaceticolina, di, didopamine edopamine e norepineprinanorepineprina aumentano dopo laaumentano dopo la

somministrazione dell’somministrazione dell’uperzinauperzina AA..

Questi neurotrasmettitori sono essenziali per leQuesti neurotrasmettitori sono essenziali per lecomunicazioni cellulari e accrescono le funzionicomunicazioni cellulari e accrescono le funzioni

celebrali.celebrali.

Piante CorrelatePiante Correlate

LaLa VinpocetinaVinpocetina è derivata dalla Vincamina, cheè derivata dalla Vincamina, cheè contenuta nelle foglie di quella che èè contenuta nelle foglie di quella che ècomunemente chiamatacomunemente chiamata Vinca minor L.Vinca minor L.

Essa è anche contenuta nei semi di numeroseEssa è anche contenuta nei semi di numerosepiante africane. La vinpocetina può accrescerepiante africane. La vinpocetina può accrescere

la memoria e le funzioni mentali, comela memoria e le funzioni mentali, comel’ Uperazina Al’ Uperazina A

ESTRAZIONEESTRAZIONE

Sebbene l’ uperzina A èSebbene l’ uperzina A èestratta originariamenteestratta originariamentedalle piante, essa vienedalle piante, essa vienealtamente purificata inaltamente purificata in

laboratorio.laboratorio.

E’ una molecola singolaE’ una molecola singolae non è usata in miscelae non è usata in miscela

ad altri prodottiad altri prodotti

SINTESISINTESI

Solo pochi gruppi diSolo pochi gruppi diricerca hanno indagatoricerca hanno indagato

sulle sue sintesi. Solo duesulle sue sintesi. Solo duegruppi hanno completatogruppi hanno completato

una sintesi totale.una sintesi totale.

L’approccio originaleL’approccio originaleusato nel 1989 dausato nel 1989 da

Kozikowski è stato neiKozikowski è stato neinostri giorni corretto.nostri giorni corretto.

L’ UPERZINE A : STRUTTURA CHIMICAL’ UPERZINE A : STRUTTURA CHIMICA

••Contiene l’anello piridinicoContiene l’anello piridinico••Tipico prodotto naturaleTipico prodotto naturale

••E’ un alkaloideE’ un alkaloide

NHH3C

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PREVISIONI DI VENDITA DI FARMACI ANTIALZHEIMERPREVISIONI DI VENDITA DI FARMACI ANTIALZHEIMER

Sebbene attualmente non siano disponibili farmaci curativi maSebbene attualmente non siano disponibili farmaci curativi ma

solo sintomatici l’avvento della Genomica e della Proteomicasolo sintomatici l’avvento della Genomica e della Proteomica

permetterà di capire meglio la natura e l’evoluzione di questapermetterà di capire meglio la natura e l’evoluzione di questa

malattia con la speranza di individuare potenziali farmaci atti amalattia con la speranza di individuare potenziali farmaci atti a

curare il Morbo di Alzheimer.curare il Morbo di Alzheimer.