I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3)

ACETILCOLINA, NORADRENALINA, SEROTONINA

Miriam Melis, PhD

Funzioni dei neurotrasmettitori

Acetilcolina Movimento

Funzioni autonome

Apprendimento e memoria

Attivazione fisiologica

Vigilanza

Umore

Sonno

Appetito

Umore

Noradrenalina

Serotonina

Acetilcolina

TEC

NPV

Juglone

inibizione

stimolazione

•Reversibili

•Irreversibili

Farmaciattivi alla sinapsi colinergica

Anatomia dei principali sistemicolinergici nel cervello

Basal

forebrain

complex Pontomesen-

cephalic

complex

Recettori per l’Acetilcolina

Muscarinici

Nicotinici

Recettori colinergici alla sinapsi

Recettori nicotinici

Recettore nicotinico

muscolare

x

x

y y

y

Recettore nicotinico

neuronale

z

z

z z

z

Struttura dei recettori nicotinici

Struttura dei recettori nicotinici

Recettori Nicotinici

Diverse proprietà biofisiche e farmacologiche dei recettori nicotinici

Bassa affinità per ligando

Rapida desensitizzazione

Alta permeabilità al Ca2+

Alta affinità per ligando

Lenta desensitizzazione

Bassa permeabilità al Ca2+

NIC 10 µM NIC 1 µM

Albuquerque, E. X. et al. Physiol. Rev. 2009

Segnale intracellulare a valle

dell’attivazione dei recettori nicotinici

Distribuzione dei recettori nicotinicinel cervello

Gotti et al., 2006

I nuclei colinergici pontomesencefalici del tegmento (PMT) innervano le aree

dopaminergiche

PMT

Recettori nicotinici nel sistema della gratificazione

Changeux, 2010

Il fumo di sigaretta aumenta la liberazione di dopamina nello striato

Brody et al., Am J. Psych, 2004

La risposta edonica alla nicotina è proporzionale alla liberazione di

dopamina

Il fumo di sigarette satura i recettorinicotinici 42

2-[18F]fluoro-3-(2(S)-azetidinylmethoxy) pyridine (2-F-A-85380) positron emission tomography (PET)

images before (top row) and 3.1 hours after (bottom row) cigarette smoking. (Brody et al., 2006)

Effetti dell’esposizione cronica sul cervello

La nicotina modula induce dei fenomeni di plasticità a lungo termine (LTP, LTD)

E una up-regulation dei recettori nicotinici con sensitizzazione agli effetti comportamentali

LTP e transizione da esposizione acuta a cronica alla nicotina

LTP dei neuroni dopaminergici

(Dani et al., 2000)

Modificazione AMPA/NMDA (Saal et al., 2003)

Plasticità sinaptica ed esposizione a nicotina cronicaAumentata eccitabilità cellule DA

Aumentato tono eccitatorio corticale Caillé et al, 2009

Up-regulation da nicotina cronica: ipotesi

Up-regulation dei recettori ad alta affinità (42, 62 e 32).

I recettori contenenti 4* e quelli 7* sono meno influenzati.

Esempio di up-regulation nel cervello

Perry et al., 1999

Meccanismi che sottendono la up-regulationindotta dalla nicotina cronica

Turnover alla superficie cellulare

Traffico dei recettori

Maturazione delle subunità e assemblaggio nel ER

Modificazione nella stochiometria delle subunità

Blocco della degradazione delle subunità nel ER

Modificazioni conformazionali dei recettori

Effetti sul sistema della gratificazione

1. Iperattività neuroni

Dopaminergici

2. Aumentato rilascio

di dopamina

Il ciclo della dipendenza da nicotina

Lo striato: plasticità a lungo termine e sostanze d’abuso

Gerdeman et al., 2003

“Habit forming”: una componente essenziale della dipendenza

La dipendenza da sostanze (drug addiction) attiva dei pattern comportamentali che sono diretti in maniera compulsiva edeccessiva alla ricerca della sostanza.

Tali pattern spesso implicano lo sviluppo di comportamentiripetitivi e quasi automatici che sono definiti come habits.

Lo striato, che gioca un ruolo chiave nelle funzioni motorie, ha un ruolo importante anche nella formazione degli habits ed è uno dei target principali delle sostanze d’abuso.

Gerdeman et al., TINS, 2003

Gene Cluster associati con la dipendenza da nicotina

Relazione tra tabagismo e schizofrenia

Più del 90% dei pazienti schizofrenici fuma

La nicotina migliora le performance cognitive nella schizofrenia: automedicazione?

La terapia sostitutiva con nicotina può essere utile nella schizofrenia.

Prevalenza di dipendenza da nicotina

0

20

40

60

80

Pe

rce

nt

Comorbidità e prevalenza

Gli schizofrenici hanno meno7-nAChRs nell’ippocampo

I livelli di mRNA per 7-nAChRs sono più bassi negli schizofrenici

Perl, O et al., 2003 (FASEB J)

α7

/β-a

ctin

Controls Medicated Non-medicated

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Schizofrenia e recettori nicotinici (1/2)

Freedman et al, Biol Psychiat 38, 22-33, 1995

controlsubjects

schizophrenicpatients

control

Schizofr.

I sintomi negativi sono

inversamente

correlati al numero dei

recettori

AUTOMEDICAZIONE?

Schizofrenia e recettori nicotinici (2/2)

Fisiopatologia della schizofrenia

Genomica dei recettori nicotinici e schizofrenia

Acetilcolina e memoria

Adapted from Sperling et al., PNAS 2002

Segni patognomici che coinvolgono il sistema colinerigco nel morbo di Alzheimer

Deficit nella quantità e attività di ChAT in corteccia

Ridotto numero di neuroni ACh nel nucleo basale di Meynert,

ippocampo, regione temporo-mesiale

Riduzione della ChE

Riduzione recettori nAChRs

Deplezione recettori M2 (fasi iniziali)

Ipotesi colinergica, ruolo degli IChE:

reversibili di II generazione (bassa affinità per ChE in periferia):

es. Donepezil (aricept), galantamina (reminil)*,

rivastigmina (Exelon)

* Alta biodisponibilità, emivita 7 ore, ridotti effetti collaterali

Terapia farmacologica sintomatica

a. Declino cognitivo

b. Disturbi del comportamento

c. Disturbi del sonno

d. Sintomi associati alla demenza

e. Neurodegenerazione

Noradrenalina

La Noradrenalina in periferia

Il terminale noradrenergico

Il terminale noradrenergico

inibizione

stimolazione

α-Metil-tyrosina

carbidopa

disulfiram

guanetidina

Recettori noradrenergici

Farmaci Noradrenergici centrali

Inibizione degli enzimi sintetici◦ -metil-tirosina, -metil-dopa, disulfiram

Blocco dell’uptake vescicolare◦ Reserpina, guanetidina

Blocco del reuptake/inversione del trasportatore◦ Cocaina, amfetamina

◦ Antidepressivi triciclici, NaRI, NSRI

Inibizione delle MAO◦ Selettivi MAOA (clorgilina, moclobemide, toloxatone)

◦ Selettivi MAOB (selegilina)

Farmaci Noradrenergici centraliAgonismo recettoriale◦ α1: Fenilefrina, amfetamina, metossamina

◦ α2: Clonidina, α-metyl-DOPA

◦ β: isoprotenerolo, efedrina

◦ β2: salbutamolo, terbutalina, albuterolo, metaprotenerolo

Antagonismo recettoriale◦ α1: prazosin, fentolamina ,piperossano

◦ α2: yohimbina

◦ β: propanololo, pindololo, timololo

◦ β1: atenololo, bisopropolo, betaxolol

Effetti della stimolazione noradrenergica

Aumento dell’arousal e della vigilanza

Ansia

Attivazione del simpatico

Riduzione del sonno, della fame e della fatica

La noradrenalina nella neuropsicofarmacologia

Disturbo d’ansia generalizzata, fobia sociale, agorafobia: clonidina

Disturbo di panico: imipramina (NSRI)

Depressione: reboxetina (NaRI)

PTSD: prazosin

Alcolismo: prazosin*

Sullivan et al 1999; Page 2006; Simpson et al 2009; Kukolja et al 2011; McCall et al 2015

* Trial clinico in corso

Serotonina

Sintesi della serotonina

Sinapsi serotoninergica

Carbs

Prot

p-cloroamfetamina

Fenfluramina

Clorfeniramina

trazodone

SSRI: Fluoxetina

Misti: clorpromazina

Quipazina

clorfeniramina

Goodman & Gilman’s

La sinapsi serotoninergica

Sinapsi e recettori 5-HT

Autorecettori 5-HT

Recettori 5-HT

Interazione della 5-HT con altri neurotrasmettitori

Fisiopatologia del sistema serotoninergico

a. Tono dell’umore

b. Sonno

c. Temperatura corporea

d. Appetito

e. Comportamento sessuale

a. Disturbo bipolare, OCD

ansia, depressione

d. Bulimia

e. Eiaculazione precoce

f. emicrania

Farmaci Serotoninergici centrali

Blocco della ricaptazione vescicolare◦ Reserpina

Blocco della ricaptazione◦ Ecstasy

◦ Antidepressivi triciclici, SSRI, NSRI

Inibizione degli enzimi catabolizzanti◦ IMAO

Farmaci Serotoninergici centrali

Agonismo recettoriale◦ Triptani (sumatriptan) (5-HT1B,5-HT1D)

◦ Metoclopramide (5-HT4)

◦ LSD (agonista 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT6)

Antagonismo recettoriale

• 5-HT2A antagonisti (schizofrenia?)

• 5-HT3 antagonista (ondasetron)

• 5-HT2 antagonisti (metisergide)

DEPRESSIONE:IPOTESI MONOAMINERGICA

La reserpina può indurre uno stato depressivo (inibizione del trasportatore vescicolare e deplezione del pool di monoamine ).

Farmaci utili nella terapia della depressione (IMAO, imipramina, etc) aumentano i livelli di monoamine e contrastano la depressione indotta da reserpina.

La deplezione di triptofano in pazienti depressi in remissione induce una riacutizzazione della sintomatologia depressiva (Delgado et al. 2000)

DEPRESSIONE:IPOTESI MONOAMINERGICA

FARMACOLOGIA DELLA DEPRESSIONE

Antagonismo di specifici

recettori (NaSSA)

Potenziamento della

trasmissione monoaminergica:

Blocco del catabolismo

(IMAO)

Blocco della ricaptazione

(TCA, SSRI, NSRI,NARI)

FARMACOLOGIA DELLA DEPRESSIONE

Nuove ipotesi sui meccanismi fisiopatologici della depressione

A. Promozione della neurogenesi

B. Attivazione delle vie intracellulari proprie dei fattori neurotrofici

Alterazione della plasticità cerebrale

riduzione della neurogenesi nell'ippocampo, perdita di spine dendritiche, atrofia dei dendriti e pruning

La neurogenesi e la depressione:l’ippocampo

1.Riduzione del 15% del volume ippocampale in pazienti depressi

2.Post-mortem analisi < densità tessuto gliale e neuronale

Lo stress riduce la densità delle spine dendritiche dell’ippocampo

Patofisiologia della depressione: stress, fattori neurotrofici e neurogenesi

Prodepressive

pathway

Antidepressive pathways

Fattori neurotrofici, stress e depressione

Gli antidepressivi e il litio modulano le vie intracellulari attivate dai fattori neurotrofici

(Coyle and Duman, 2003)

Vie molecolari coinvolte nella plasticità sinaptica e modulate dallo stress, dalla depressione e dal trattamento con antidepressivi.

Interazione tra stress, depressione e farmaci

5-HT-T “short” allele 5-HT-T “long” allele