Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come va utilizzata...

Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come

va utilizzataFirenze, 11 aprile 2008

Maddalena Lettino Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia

ICU – Dept. of Cardiology

Inibito dall’eparina

Inibito dagli antagonisti della vitamina K

Fatt. pro-coagulantiXaAnticoagulante endogeno AT

Legenda

I farmaci anticoagulanti agiscono a livelli differenti nella cascata coagulativa:

Meccanismo d’azione dei VKA e delle eparine

1.Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med. 1999;340:1555–15642.Hirsh J, et al. Chest. 1995;108(Suppl):258–275S3.Samama CM et al. Thromb Haemost. July 2001. ISTH Abstract OC23434.Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1469–1480 5.Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1449–1468

TF: fattore tissutale

FL: fosfolipidi

TFPI: inibitore della via del fattore tissutale

PS: proteina S

PC: proteina C

PCa: proteina C attivata

TM: trombomodulina

AT: antitrombina

Via intrinseca Via estrinseca

Coagulo

TM

TF

Ca2+

Xa

TFPI

PCaPC

PS

X

II

IX

XI

XII XIIa

FibrinaFibrinogeno

XaVa

FLCa2+

IIa

VII

AT

XIa VIIa

VIIIa

Ca2+

FL

IXa

Principali fonti bibliografiche

‘The Seventh ACCP Conference on AntithromboticAnd Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines’Chest, Volume 126, n.3 Supplement, 2004

FEDERAZIONE CENTRI PER LA DIAGNOSI DELLA TROMBOSI E SORVEGLIANZA DELLE TERAPIEANTITROMBOTICHE – Guida alla Terapia con Anticoagulanti Orali – Ed. 2007

http://www.fcsa.it/

http://www.chestjournal.org/current.shtml

Inibitori della vitamina K

Warfarin (Coumadin®), cps 5 mg

Rapidamente assorbito dal tratto GI ha una elevata biodisponibilita’, con una emivita di 36-42 ore. Possiede un elevato legame con le proteine plasmatiche (97-99%) e viene metabolizzato nel fegato, escrezione biliare (feci) e urinaria

Acenocumarolo (Sintrom®), cps 4 e 1 mg

Analogo al precedente per assorbimento e biodisponibilita’, ha un’emivita di circa 12 ore: maggiore fluttuazione nei livelli del F VII Thijsen, 1988

Inibitori della vitamina K

Limiti della terapia

•Stretta finestra terapeutica

•Considerevole variabilita’ interindividuale di efficacia

•Interazione con farmaci e alimenti

•Necessita’ di monitoraggio dell’effetto e difficolta’ di standardizzazione del test

•Potenziale mancanza di aderenza e compliance da parte del paziente

TAO: Monitoraggio di laboratorio

• Il monitoraggio di laboratorio della TAO si fa utilizzando periodicamente la determinazione del Tempo di Protrombina (PT)

• ll PT è il tempo di coagulazione in sec. della miscela di un plasma citratato povero di piastrine, tromboplastina e ioni calcio ed è sensibile ai difetti dei F II, VII, IX e X.

F.C.S.A., 2007


Variabili analitiche:- Temperatura (37°C)- TROMBOPLASTINE: SENSIBILITA’- TROMBOPLASTINE & COAGULOMETRI- Espressione del risultato: sec, %, INR

F.C.S.A., 2007


Nascita del sistema INR (OMS, 1983)(WHO Expert Committee on Biological Standization – 1999)Standard Internazionale di riferimentoCalibrazione del reagente tromboplastinico contro lo standard Internazionale: PT su 20 normali e 60 TAO stabilizzati

T St.(sec.)

T reag da calibrare(sec.)

Slope = ISI

F.C.S.A., 2007


Nascita del sistema INR (OMS, 1983)(WHO Expert Committee on Biological Standization – 1999)Slope = ISI (International Sensitivity Index): è la relazione che lega la sensibilità dello Standard Internazionale ed il reagente tromboplastinico che stiamo calibrando ed esprime la sensibilità del reagente tromboplastinico stesso paragonato allo St. Internazionale di riferimento

ISI = sensibilità

F.C.S.A., 2007


Nascita del sistema INR (OMS, 1983)(WHO Expert Committee on Biological Standization – 1999)Il sistema INR consente di minimizzare le differenze interlaboratorio & intralaboratorioE’ raccomandata la esecuzione del PT su di un plasma pool giornalmente e la partecipazione ai controlli di qualità regionale, dell’FCSA e di altri organismi preposti alla standardizzazione dei metodi di laboratorio

F.C.S.A., 2007

INR: Range consigliati per patologia

Patologia Range di INR

Valvole protesiche:-St Jude bileaflet Ao

-A disco o bileaflet Mitralica

-Protesi a palla

-Bioprotesi

2 - 3 (2.5)

2 - 3 (2.5)

2.5 - 3.5 (3.0) + ASA 75 - 100 mg

2 - 3 (2.5) per i primi tre mesi

TVP e profilassi EP 2 - 3 (2.5)

FA 2 - 3 (2.5)

8h ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy,Chest 2008;133: 160-198

Gli anticoagulanti

L’eparina non frazionata (UFH)

Le eparine a basso peso molecolare (LMWH)

Distribuzione dei pesi molecolari di UFH e LMWH

Farmacologia clinicaENF

– elevato legame a una serie di proteine plasmatiche (HRGP, vitronectina, fibronectina, vWF, PF4) con riduzione dell’attività anticoagulante

– velocità di eliminazione concentrazione-dipendente con ampia variabilità da un soggetto all’altro (emivita circa 2 ore)

– imprevedibilità della att. anticoagulante

8th ACCP Guidelines. Chest 2008;133: 141-159

Monitoraggio di laboratorioENF

• A causa dell’imprevedibilità dell’attività anticoagulante della ENF è necessario monitorizzare l’aPTT (dopo 6 e 12 ore dall’inizio del trattamento e successivamente ogni 12 ore per tutta la durata della terapia)

• l’aPTT ratio (aPTT pz/aPTT n) va mantenuto tra 1.5 e 2.5

• Sempre monitorizzare la conta piastrinica (HIT!)

8th ACCP Guidelines. Chest 2008;133: 141-159

Variabilità dell’aPTT in relazione ai diversi reagenti utilizzati

Hirsh J. Chest 2004; 126:188S

Variabilità dell’aPTT in relazione ai diversi reagenti utilizzati

ACT?

L’ACT E LE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE

Henry TD et al, Am Heart J 2001; 142: 590-3

Montalescot et al, Circulation 2004; 110: 392

Correlazione fra la posologia di enoxaparina e l’attivita’ antiXa

Montalescot et al, Circulation 2004; 110: 392

Livelli di attivita anti Xa nei pz con ACS trattatti con ENOXAPARINA

Antiplatelets

CLOPIDOGREL: inibitore selettivo del recettore per l’ADP

Determinants of ex vivo platelet aggregation

Agonist Anticoagulant

Platelet function test

The bleeding time

Test di Laboratorio Usati per Valutare la Funzione Piastrinica

Test Metodo Vantaggi Svantaggi

Aggregazione Ottica

PFA 100, Verify Now

Facilmente disponibile

Semplice e rapido, dinamico, correlato ad eventi

Non specifico, operatore-dipendente, statico

Dispendioso, incerta specificita’ e sensibilita’

Espressione di recettori di membrana

Citometria a flusso per la P-selectina

La positivita’ e’ indicativa di attivazione piastrinica

Speculativo, Incerta specificita’ e sensibilita’, incerta riproducibilita’

Rilascio di prodotti piastrinici

P-selectina solubileTXA2 urinario

Entrambi semplici, correlati ad eventi, possono essere determinati a distanza di tempo

Entrambi di incerta specificita’ e sensibilita’

• Citrate or PPACK anticoagulated whole blood

• Platelet-rich plasma• Agonist:

– ADP, TRAP, collagen, arachidonic acid

The “Gold Standard”: Light Transmission Aggregometry

ADP

Accumetrics VerifyNow

VerifyNow™ Aspirin

VerifyNow™ IIb/IIIa

VerifyNow™ P2Y12

Lig

ht

me

asu

rem

ent

Patient’s whole blood is added to assay device

VerifyNow™ agonist activates platelets

Activated platelets bind to fibrinogen-coated microparticles and other activated platelets resulting in aggregation

Agonist

Time after Administration (hours)0 4 24 48

100

60

20

0

Muller I et al. Heart. 2001;85:92-3

Ticlopidine 2x 500mg, then 250mg BIDClopidogrel 300mg, then 75mg QD

Clopidogrel 600mg, then 75mg BID

% o

f 2

0µ

M A

DP

-in

du

ce

d a

gg

reg

ati

on

Clopidogrel Loading Dose

Hochholzer W et al. Circulation. 2005;111:2560-4.

Inter-individual Variability: Clopidogrel 600 mgInter-individual Variability: Clopidogrel 600 mg

y=35.28 + 29.09 * ey=35.28 + 29.09 * e-1.072-1.072* x* xrr22=0.101=0.101

Max

imal

Ag

gre

gat

ion

Max

imal

Ag

gre

ga t

ion

5 5 µµ

mo

l/L A

DP

(%

)m

ol/L

AD

P (

%)

00 22 44 66 88 101000

2020

4040

6060

8080

100100

Time from loading dose to catheterization (hour)Time from loading dose to catheterization (hour)

NSTE-ACS ESC Guidelines: 2007

Prasugrel: una nuova tienopiridina

Prasugrel e’ un inibitore del recettore tienopiridinico di terza generazione; richiede un solo passaggio ossidativo attraverso il citocromo P450 e ha un’efficacia superiore agli altri composti della stessa famiglia

Healthy VolunteerCrossover Study

-20-20

00

2020

4040

6060

8080

100100

IPA

at

24 h

ou

rs (

%)

IPA

at

24 h

ou

rs (

%)

Response to Response to Prasugrel 60 mgPrasugrel 60 mg

Response to Response to Clopidogrel 300 mgClopidogrel 300 mg

Clopidogrel ResponderClopidogrel Responder

Clopidogrel Non-responderClopidogrel Non-responder

Inte

rpat

ien

tIn

terp

atie

nt

Var

iab

ility

Var

iab

ility

Interp

atient

Interp

atient

Variab

ilityV

ariability

From Brandt JT AHJ 153: 66e9,2007

N=66

Prasugrel 10 mg Prasugrel 10 mg

Difference Between Treatments: 14.9 [95% CI 10.6 – 19.3], P<0.0001

IPA

(%

; 20

M A

DP

)

Days

PRIMARY EP Chronic Phase: IPA 20 uM ADP

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

HR 0.80P=0.0003

HR 0.77P=0.0001

Days

Pri

ma

ry E

nd

po

int

(%)

12.1(781)

9.9 (643)

TRITON: Primary EndpointCV Death,MI,Stroke

NNT= 46

ITT= 13,608ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%)LTFU = 14 (0.1%)

In conclusione:•Ricorrere a sistemi di monitoraggio dei farmaci antitrombotici denuncia abitualmente una variabilita’ inter e intra-individuale della loro attivita’ e una limitata predittivita’ di efficacia sulla base della dose somministrata

•I sistemi di monitoraggio di cui disponiamo sono spesso non standardizzati e tutt’altro che validati nel contesto in cui li utilizziamo

•Spt per i farmaci antipiastrinici l’applicazione dei vari sistemi di misurazione dell’attivita’ antiaggregante ha una valenza del tutto speculativa

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