Centro Cuore MorgagniPEDARA - CT

Centro Centro CuoreCuore MorgagniMorgagniPEDARA PEDARA -- CTCT

Dr. N. MessineoDr. N. Messineo

Terapia Terapia antitromboticaantitrombotica nelle SCAnelle SCA

La placca vulnerabile: La placca vulnerabile:

elemento chiave nella fisiopatologia delle SCAelemento chiave nella fisiopatologia delle SCA

•• Placca con stenosi non necessariamente Placca con stenosi non necessariamente severasevera

•• Core lipidico bene rappresentatoCore lipidico bene rappresentato•• Cappuccio Cappuccio fibroticofibrotico sottilesottile

RotturaRottura del del cappucciocappuccio

fibrosofibroso

ErosioneErosionedelldell ’’endotelioendotelio

SindromeSindrome coronaricacoronarica acutaacuta

No ST ElevationNo ST Elevation ST ElevationST Elevation

SindromeSindrome coronaricacoronarica acutaacuta

Angina Angina instabileinstabile IMA non QIMA non Q IMA QIMA Q

NSTEMINSTEMI

InfartoInfarto miocardicomiocardico

DoloreDolore toracicotoracico

TERAPIA ANTIPIASTRINICATERAPIA ANTIPIASTRINICA

•• AspirinaAspirina

•• TienopiridineTienopiridine

•• Inibitori 2B/3AInibitori 2B/3A

TiclopidinaTiclopidinaClopidogrelClopidogrel

TirofibanTirofiban ((AggrastatAggrastat))AbciximabAbciximab ((ReoproReopro))EptifibatideEptifibatide ((IntegrilinIntegrilin) )

Farmaci antiaggreganti: aspirinaFarmaci antiaggreganti: aspirina

•• Aspirina Aspirina -- meccanismomeccanismo–– Acetila in modo irreversibile la cicloossigenasiAcetila in modo irreversibile la cicloossigenasi–– Inibizione permane per ~10 giorni (emivita Inibizione permane per ~10 giorni (emivita piastrinica)piastrinica)

•• Aspirina Aspirina -- limitilimiti–– Non inibisce lNon inibisce l’’aggregazione indotta da agenti che aggregazione indotta da agenti che non utilizzano il metabolismo dellnon utilizzano il metabolismo dell’’AA AA

–– IpersensibilitIpersensibilitàà e e ““resistenzaresistenza””

–– Sanguinamenti gastrointestinaliSanguinamenti gastrointestinali

FarmaciFarmaci antiaggregantiantiaggreganti: : aspirinaaspirina

• Classe I La terapia antiaggregante deve esseresomministrata prontamente. L’aspirina costituisce il farmaco diprima scelta, deve essere somministrata il prima possibilerispetto all’inizio dei sintomi e deve essere assuntaindefinitamente. (Livello di evidenza: A)

• Dose iniziale: 160 mg (livello di evidenza A) - 325 mg (livello di evidenza B), seguita da 75-160 mg al giorno per via parenterale o enterale.

� Ticlopidina e Clopidogrel

– Inibiscono in modo irreversibile e selettivo il P2Y, recettore piastrinico per l’ADP

– Sono profarmaci (latenza d’azione anche dipiù giorni)

FarmaciFarmaci antiaggregantiantiaggreganti: : TienopiridineTienopiridine

Ticlopidina: indicazioni

� Prevenzione secondaria a lungo termine di eventicardiovascolari in alternativa all’ASA in caso diintolleranza a quest’ultima

� Prevenzione di occlusione di by-pass e stent

Ticlopidina: effetti collaterali• Disturbi gastrointestinali� Neutropenia 2,8%� Neutropenia grave 0,8%� Porpora trombotica trombocitopenica rara ma potenzialmente letale

FarmaciFarmaci antiaggregantiantiaggreganti: : TienopiridineTienopiridine

Clopidogrel: Clopidogrel: IndicazaioniIndicazaioni

•• IMA IMA recenterecente, stroke , stroke recenterecente, , arteriopatiaarteriopatia perifericaperiferica–– In In questiquesti Paz. Paz. ilil PLAVIX ha PLAVIX ha mostratomostrato didi ridurreridurre la la frequenzafrequenza didinuovonuovo stroke stroke ischemicoischemico, , nuovonuovo IMA ed IMA ed altrealtre cause cause didi mortemortevascolarevascolare..

•• SindromeSindrome coronaricacoronarica acutaacuta–– NeiNei pazientipazienti con angina con angina instabileinstabile/ed IMA non Q (/ed IMA non Q (siasia quelliquellitrattatitrattati con solo con solo terapiaterapia medicamedica cheche in in quelliquelli sottopostisottoposti a PCI a PCI con o con o senzasenza stentingstenting, e BAC) , e BAC) ilil PLAVIX ha PLAVIX ha mostratomostrato didi ridurreridurre la la frequenzafrequenza didi mortemorte cardiovascolarecardiovascolare, IMA, stroke e , IMA, stroke e didi angina angina refrattariarefrattaria

1. Clopidogrel Prescribing Information, US, January, 2003.

Clopidogrel: indicazioni

� In aggiunta all’ASA nelle SCA non STE � Prevenzione di occlusione di by-pass e stent

Clopidogrel: effetti collaterali

� Disturbi gastrointestinali� Disturbi della crasi ematica� Sanguinamenti

FarmaciFarmaci antiaggregantiantiaggreganti: : TienopiridineTienopiridine

Meccanismo d’azione delle GP 2B-3A

Inibitori Inibitori glicoprotenieglicoprotenie 2/B 3/A2/B 3/Adifferenze tra i vari farmacidifferenze tra i vari farmaci

•• AbciximabAbciximab: anticorpo monoclonale diretto contro il complessoglicoproteico GP IIbIIIaEmivita breve ma forte legame con il recettore(settimane). Aggregazione piastrinica torna alla normalitàdopo 48-72 ore

•• EptifibatideEptifibatide: : Antagonista peptidico della sequenza RGD del fibrinogeno. Azione rapida (5 min) - Emivita 2-3 h –Recupero completo dell’ aggregazione a 4 h

•• FibaniFibani: Composti non peptiditici che inibiscono in modocompetitivo il complesso GP IIbIIIa. Azione rapida (5 min) - Emivita 2-3 h – Recupero completo dell’aggregazione 4 h

Inibitori Inibitori glicoproteineglicoproteine 2/B 3/A2/B 3/Aindicazioni delle linee guidaindicazioni delle linee guida

IMA STEIMA STE• Class IIaE’ ragionevole iniziare il trattamento con abciximabprecocemente prima di PCI primaria (con o senza stenting) in pazienti con STEMI. (Livello di evidenza: B)

• Class IIbLa terapia con tirofiban o eptifibatide può essere considereta prima di PCI nei pazienti con STEMI. (Livello di evidenza: C)

Inibitori Inibitori glicoproteineglicoproteine 2/B 3/A2/B 3/Aindicazioni secondo le linee guidaindicazioni secondo le linee guida

SCA NSTESCA NSTE•• LL’’AbciximabAbciximab, , in aggiunta ad ASA ed eparinain aggiunta ad ASA ed eparina,, èèindicato nei indicato nei PazPaz. in cui . in cui èè stata pianificata una stata pianificata una strategia invasiva nelle prime 24 ore e può strategia invasiva nelle prime 24 ore e può essere somministrato poco prima della PCI. essere somministrato poco prima della PCI. Classe I livello di evidenza AClasse I livello di evidenza A

•• LL’’AbiciximabAbiciximab non non èè indicato nei indicato nei PazPaz. non . non avviati ad una strategia invasiva. avviati ad una strategia invasiva. Classe III Classe III livello di evidenza A. livello di evidenza A.

Inibitori Inibitori glicoproteineglicoproteine 2/B 3/A2/B 3/Aindicazioni secondo le linee guidaindicazioni secondo le linee guida

SCA NSTESCA NSTE• Class IIa� Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA ed Eparina, sono

indicati, nei Paz. ad alto rischio che NON seguono una strategia invasiva (Livello di evidenza: A)

� Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA, Eparina e Clopidogrel, sono indicati, nei Paz. che seguono una strategia invasiva (Level of Evidence: B)

• Classe IIB� Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA, Eparina, sono indicati,

nei Paz. che non sono ad alto rischio e che NON seguono una strategia invasiva (Livello di evidenza: A)

Stratificazione del rischio nelle SCA NSTEStratificazione del rischio nelle SCA NSTE

Linee guida ESCLinee guida ESC

Pazienti giudicati ad alto rischio di progressione a IM o morte – Rischio acuto

Marker clinici

• Età

• Anamnesi positiva per precedente IM, BAC, diabete, scompenso, ipertensione

Marker biochimici

• PCR, fibrinogeno, IL-6, BNP

Marker angiografici

• Estensione della malattia coronarica

• Placca ulcerata

Stratificazione del rischio nelle SCA NSTEStratificazione del rischio nelle SCA NSTE

Linee guida ESCLinee guida ESCPazienti giudicati ad alto rischio di progessione a IM o morte – Rischio acuto

• Alterazioni dinamiche del tratto ST

• Aumento troponina

• Paziente con ischemia ricorrente

• Dolore toracico ricorrente

• Angina post-IMA

• Instabilità emodinamica

• Aritmie maggiori

• Diabete

TIMI Risk Score UA/NSTEMITIMI Risk Score UA/NSTEMI

•• EtEtàà >> 65 a.65 a.•• >> 3 3 FattoriFattori didi rischiorischio CVCV•• StenosiStenosi coronaricacoronarica > 50 % > 50 % •• ModificheModifiche ST ST •• >> 2 2 episodiepisodi didi angina angina << 24 h24 h•• ASA ASA neinei precedentiprecedenti 7 7 giornigiorni•• TroponinaTroponina positivapositiva

Rischio di morte o di IMA a 14 giorni

Punteggio Timi Risk Probabilità di eventi

0-1 3%

2 3%

3 5%

4 7%

5 12%

6-7 19%

Precauzioni nellPrecauzioni nell’’uso degli uso degli antianti 2B/3A2B/3A

•• PiastrinopeniaPiastrinopenia: evento molto grave specie : evento molto grave specie in corso di terapia con in corso di terapia con abciximababciximab. . Necessita di monitoraggio della conta Necessita di monitoraggio della conta piastrinicapiastrinica a 2 a 2 –– 4 4 -- 24 ore. Interrompere 24 ore. Interrompere ll’’infusione se piastrine < 100.000infusione se piastrine < 100.000

•• IRC se grave IRC se grave controndicazionecontrondicazione, se , se moderata ridurre i dosaggimoderata ridurre i dosaggi

• Eparine non frazionate (ENF)

1. Eparina sodica5000 U/ml uso ev

2. Eparina calcica(Calciparina 0,2 ml (5000 U) – 0,5 ml (12.500 U)

• Eparine a basso peso molecolare (EBPM)

1. Enoxaparina (Clexane 1000 – 2000 – 4000 – 6000 – 8000 U)

2. Dalteparina (Fragmin 2.500 → 10.000 UI aXa)

3. Nadroparina (Fraxiparina - Seleparina 0,3 – 0,4 – 0,6 - 0,8 – 1 ml)

4. Reviparina(Clivarina 1750 U - 4200 U – 6300 U)

5. Bemiparina(Ivor 2.500 – 10.000 U)

6. Parnaparina(Fluxum 3200 – 4250 – 6400 U)

Terapia Terapia antitromboticaantitrombotica

nelle sindromi nelle sindromi coronarichecoronariche acuteacute

•Legame con antitrombina III •Accelerazione dell’azione dell’antitrombina III•Inattivazione del fattore IIa (trombina) (Azione anticoagulante) •Inattivazione fattore IXa e fattore Xa (Azione antitrombotica) •Nessuna azione litica sul trombo già formato

Meccanismo di azione delle eparine

Meccanismo di azione dell’ eparina non frazionata

Meccanismo di azione dell’ eparina a basso peso molecolare

Principali differenze tra ENF e EBPMPrincipali differenze tra ENF e EBPM

Caratteristiche ENF Caratteristiche ENF EBPMEBPMPeso molecolare 12.000Peso molecolare 12.000--15.000 4.00015.000 4.000--6.5006.500UnitUnitàà saccaridichesaccaridiche 40/50 13/2240/50 13/22AttivitAttivitàà antiXaantiXa//antiIIaantiIIa 1/1 21/1 2--4/14/1Legame proteine Legame proteine plasmplasm. marcato minimo o nullo. marcato minimo o nulloLegame con lLegame con l’’endotelio marcato minimo oendotelio marcato minimo o nullonulloInterazione funzione Interazione funzione piastrinicapiastrinica ++++ ++++++ ++Monitoraggio Monitoraggio aPTTaPTT necessario non necessanecessario non necessariorioPrevedibilitPrevedibilitàà delldell’’effetto no effetto no sisiAntidoto Antidoto protaminaprotamina ++ + ++ +

•Nuove Eparine: vantaggi

•Manegevolezza

•Maggiore prevedibilità dell’azione terapeutica

•Minore incidenza di piastrinopenia

•Rispetto all’ UFH maggiore efficacia senza maggiore incidenza di sanguinamenti dimostrato nel trattamento delle SCA non STE e del TEV

Principali differenze tra ENF e EBPMPrincipali differenze tra ENF e EBPM

STEMI Linee guida ACC/AHA STEMI Linee guida ACC/AHA

Terapia Terapia eparinicaeparinica in associazione alla terapia in associazione alla terapia riperfusivariperfusiva

Classe I

1. I Pazienti che vengono avviati a rivascolarizzazione percutanea o chirurgica dovrebbero ricevere ENF. (Level of Evidence: C)

2. ENF dovrebbe essere somministrata per via venosa ai Pazienti sottoposti a terapia riperfusiva con alteplase, reteplase, o tenecteplase con le seguenti dosi: bolo di 60 U/kg (massimo 4000 U) seguiti da infusione di 12 U/kg/hr(massimo 1000 U) mentenendo aPTT 1.5 - 2.0 volte il controllo (da 50 a 70 sec). (Level of Evidence: C)

3. ENF dovrebbe essere somministrata a pazienti trattati con fibrinolitici non selettivi (streptokinasi, urokinasi) e che hanno un alto rischio di emboli sistemici (IMA anteriore esteso, fibrillazione atriale, pregressi emboli, trombosi LV). (Level of Evidence: B)

4. La conta piastrinica deve essere monitorata ogni giorno nei pazienti che ricevono UFH. (Level of Evidence: C)

Class IIb

E’ ragionevole somministrare UFH e.v. ai Pazienti che sono stati riperfusi con streptokinase. (Level of Evidence: B)

Class IIb

L’uso di EBPM può essere considerato una accettabile alternativa all’ ENF nei pazienti di età inferiore a 75 anni trattati con fibrinolitici, dopo aver escluso significativa insufficienza renale (creatinina > 2.5 mg/dLnell’uomo o > 2.0 mg/dL nelle donne). Enoxaparina (30 mg IV bolusseguita da 1.0 mg/kg SC ogni 12 ore fino alla dimissione) in combinazione con dose piena di tenecteplase (Levello di Evidenza: B)

Class III

1. EBPM non dovrebbero essere usate come alternativa all’ ENF in pazienti oltre 75 anni trattati con trombolisi. (Levello di Evidenza: B)

2. EBPM non dovrebbero essere usate come alternativa all’ ENF in pazienti < 75 anni trattati con trombolisi che hanno significativa disfunzione renale (Levello di Evidenza: B)

STEMI Linee guida ACC/AHASTEMI Linee guida ACC/AHAEparine a basso peso molecolareEparine a basso peso molecolare

Classe IENF e.v (bolo di 60 U/kg, max. 4000 U IV; infusione di 12 U/kg/h, max. 1000 U/h) o EBPM dovrebbero essere usate nei pazienti dopo IMA che sono ad alto rischio di embolia sistemica (IMA anteriore esteso, AF, precedenti embolie, trombo in VS, shock cardiogeno). (Level of Evidence: C)

Classe IIaE’ ragionevole trattare i Pazienti con STEMI, non avviati a terapia riperfusiva e che non hanno controindicazioni agli anticoagulanti, con UFH or con LMWH per almeno 48 ore. Nei pazienti che hanno condizioni cliniche che necessitano di prolungato allettamento è ragionevole che il trattamento vada continuato fino alla completa mobilizzazione. (Level of Evidence: C)

Classe IIbLa profilassi DVT con LMWH or con UFH s.c. (7500 - 12 500 U x 2) fino alla completa mobilizzazione può essere utile ma l’efficacia di questa strategia non èstata completamente dimostrata in quest’era di uso sistematico di aspirina e di precoce mobilizzazione. (Level of Evidence: C)

STEMI Linee guida ACC/AHASTEMI Linee guida ACC/AHAEparine in assenza di terapia Eparine in assenza di terapia riperfusivariperfusiva

Eparine e SCA senza ST sopraLinee guida ESC

Eparine e SCA senza ST sopraEparine e SCA senza ST sopraLinee guida ESCLinee guida ESC

• Le LMWH rispetto al placebo determinano una riduzione a breve termine e a lungo termine dei sintomi ischemici e dell’endpointcomposito di morte/AMI(livello di evidenza A)

• Le LMWH rispetto l’ UFH determinano un riduzione dell’endpointcomposito di morte/AMI senza un incremento degli effetti collaterali (sanguinamento) (livello di evidenza A)

EnoxaparinEnoxaparin vsvs UnfractionatedUnfractionated Heparin in ACSHeparin in ACSMetaMeta--Analysis: No PreAnalysis: No Pre--TreatmentTreatment

Risk Ratio & 95% CIRisk Ratio & 95% CI

INTERACTINTERACT

ESSENCEESSENCE

TrialTrial

TIMITIMI--11B11B

FavorsFavorsUFHUFH

Favors Favors EnoxaparinEnoxaparin

Death/MI at 30 DaysDeath/MI at 30 Days

00 0.50.5 11 1.51.5 22

A to ZA to Z

SYNERGYSYNERGY

EPARINE in SCA non STE linee guida ESCEPARINE in SCA non STEEPARINE in SCA non STE linee guida ESClinee guida ESC

CC

--

Prevenzione Prevenzione a lungo a lungo termine di termine di morte/IMAmorte/IMA

IIAAAAAALMWHLMWH

II--BBCCUFHUFH

RaccomadaRaccomadazionezione

Mantenimento Mantenimento dei benefici dei benefici inizialiiniziali

Prevenzione Prevenzione a breve a breve

termine di termine di morte/IMAmorte/IMA

Riduzione a Riduzione a breve breve

termine di termine di ischemiaischemia

Effetti indesiderati delle eparineEffetti indesiderati delle eparine

Sanguinamenti minori

Sanguinamenti maggiori

Piastrinopenia

Necrosi cutanee nel sito di iniezione

Reazioni allergiche

Aumento delle transaminasi

Osteoporosi

PiastrinopeniaPiastrinopeniada Eparineda Eparine

COME FARE LA DIAGNOSI?COME FARE LA DIAGNOSI?

• Emocromo + PTT, INR, D-dimero, ATIII, fibrinogeno e striscio di sangue periferico.

• Test antigenici per la ricerca di anticorpi anti complesso eparina-FP4

ConclusioniConclusioni

•• La trombosi La trombosi intracoronaricaintracoronarica èè la causa principale la causa principale delle SCAdelle SCA

•• La combinazione di terapia La combinazione di terapia antiaggreganteantiaggregante ed ed antitromboticaantitrombotica permette di ridurre la mortalitpermette di ridurre la mortalitààed il numero di eventi cardiovascolaried il numero di eventi cardiovascolari

•• I migliori risultati si ottengono quando la terapia I migliori risultati si ottengono quando la terapia medica medica èè associata ad una strategia invasivaassociata ad una strategia invasiva

•• ÈÈ auspicabile che la ricerca fornisca dei farmaci auspicabile che la ricerca fornisca dei farmaci che abbiano un miglior profilo di tollerabilitche abbiano un miglior profilo di tollerabilitàà e di e di sicurezza sicurezza