MODELLI PREDITTIVI IN CHIRURGICA...

MODELLI PREDITTIVI IN CHIRURGICA PROSTATICAMODELLI PREDITTIVI IN

CHIRURGICA PROSTATICA

Alberto Briganti, MD, fEBUDipartimento di UrologiaUniversità Vita – Salute

Ospedale San Raffaele, Milanoe-mail: [email protected]

QUANDO UN PAZIENTE CHIEDE DI CONOSCERE IL PROPRIO OUTCOME CLINICO:

QUALI STRUMENTI A DISPOSIZIONE DEL MEDICO?



• Adattare una media globale a tutti i pazienti

• Assegnare il paziente ad una classe di rischio (ad es: alto, interemedio e basso)

• Applicare un modelloINDIVIDUALE

• Predire sulla base dellapropria esperienza

• Adattare una media globale a tutti i pazienti

• Assegnare il paziente ad una classe di rischio (ad es: alto, interemedio e basso)



EXPERIENCE-BASED MEDICINE

EVIDENCE-BASED MEDICINE





NomogramAUC=80.5%

CliniciansAUC=67.5%

(52-78%)

Walz J et al BJU Int 100:1254-8,2007

50 pazienti selezionati trattati con RT o PR per pCa con dati clinici e di follow-up completi

19 medici (6 urologi, 10 specializzandi, 3 studenti) hanno predetto l’aspettativa di vita dei pazienti stessi

• Adattare una media (o conclusione) a tutti i pazienti

• Dichiarare l’impossibilità dipredire l’outcome di ognisingolo paziente

• Assegnare il paziente ad una classe di rischio (ad es: alto, intermedio e basso)



QUANDO UN PAZIENTE CHIEDE DI CONOSCERE IL PROPRIO FUTURO CLINICO:




Bill-Axelson et al NEJM,352:1977-84,2005

Studio prospettico, randomizzato (n=695)

La PR riduce la progressione clinica, la mortalità causa specifica e globale

Pazienti con neoplasia prostatica “indolente”ACTIVE SURVEIILLANCE?

Prostate Cancers DetectedProstate Cancers Detected

803

435368

1147

571 576

0100200300400500600700800900

100011001200

Total Cancers For-Cause Cancers End-of-Study Cancers

Num

ber o

f Can

cers

FinasteridePlacebo

803

435368

1147

571 576

0100200300400500600700800900

100011001200

Total Cancers For-Cause Cancers End-of-Study Cancers

Num

ber o

f Can

cers

FinasteridePlacebo

3820

3652

Men with End-of-Study Biopsy

1934

1639

Men with For-Cause Biopsy/Procedure

Finasteride

4692Placebo

4368

Total Men Evaluated

24.4%24.4%

18.4%18.4%

relativerelative = 24.8%= 24.8%absolute = 6.0%absolute = 6.0%


26.5%26.5%29.5%29.5%

10.1%10.1%

15.1%15.1%


NECESSITA’ DI INDIVIDUALIZZARE LE NOSTRE CAPACITA’ PREDITTIVE

Kattan M, JCO 20:885-87,2002

SUDDIVISIONE DEI PAZIENTI IN CLASSI DI RISCHIO

VANTAGGIO:MOLTO SEMPLICI DA UTILIZZARE NELLA PRATICA CLINICA MA..

BASATO SULL’ERRONEA ASSUNZIONE CHE TUTTI I PAZIENTI APPARTENENTI AD UN DATO GRUPPO SIANO UGUALI!!

D’AMICO RISK GROUPS

Shariat S et al Clin Cancer Res 14:4402-07,2008

Low risk: cT1-T2a, Gl≤6. PSA<10 ng/ml

Int.risk: T2b, Gl 7, PSA10-20 ng/ml

High risk: cT3, Gl 8-10, PSA >20 ng/ml

pT2

pT3a

BCR-free survival

5 years 8 years 10 years

pT2 90% 85% 82%

pT3a 89% 70% 59%

KAPLAN-MEIER CURVE: TIME TO BCR ACCORDING TO PATHOLOGICAL STAGE (n=1415)

p=0.001

pT2SM-

pT2SM+pT3a SM-

BCR-free survival

5 years 8 years 10 years

pT2 –SM 93% 87% 84%

pT2 +SM 80% 75% 60%

pT3a –SM 89% 70% 59%

KAPLAN-MEIER CURVE: TIME TO BCRACCORDING TO PATHOLOGICAL STAGE AND SM STATUS

p=0.001

p=0.8

KAPLAN-MEIER CURVES PREDICTING OVERALL EF RECOVERY ACCORDING TO RISK CATEGORIES (N=435)

Log rank p<0.001 Low risk

Intermediate risk

High risk

LOW RISKAge ≤65 &IIEF-EF≥26 &CCI ≤1

INTERMEDIATE RISK(all pts not included)

HIGH RISKAge ≥70 or IIEF-EF≤10 orCCI ≥2

58% 55% Intermediate

85% 83%Low

High

EF recovery

% 1-yr % 3-yr

37% 39%

Briganti A et al, AUA 2009

PERCHE’ APPLICARE UN MODELLO INDIVIDUALIZZATO PER PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA PROSTATICA ?

PERCHE’ APPLICARE UN MODELLO INDIVIDUALIZZATO PER PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA PROSTATICA ?

CAMBIAMENTI NEL PROCESSO DECISIONALE DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO

Necessita’ di modelli prognostici individualizzati per paziente

1.1. Multiple Multiple possibilitpossibilitàà terapeuticheterapeutiche

2.2. RuoloRuolo centralecentrale del del pazientepaziente nelnel processoprocesso decisionaledecisionale

3.3. Il Il pazientepaziente scegliesceglie la la soluzionesoluzione pipiùù efficaceefficace e e sicurasicura

4.4. ConsiderazioniConsiderazioni bioetichebioetiche

((pazientepaziente devedeve essereessere informatoinformato))

QUALI CARATTERISTICHE DEVE AVERE UN MODELLO IDELAE PER PREDIRE L’OUTCOME DEL SINGOLO PAZIENTE?

QUALI CARATTERISTICHE DEVE AVERE UN MODELLO IDELAE PER PREDIRE L’OUTCOME DEL SINGOLO PAZIENTE?

1. Basato su un’ampia evidenza

a. Ampia numerosità del campione generalizzabile

2. Semplice da utilizzare

3. Accurato nel predire l’outcome di interesse

4. Accurato nel predire l’outcome in condizioni differenti (validatointernamente o esternamente)

5. Fornisca una probabilità (0-100%) per ogni singolo paziente

6. L’output sia rappresentato da una probabilità (invece di un rischio relativo)

7. Sia basato su un modello a più variabili (multivariato)

NOMOGRAMMA

PREDICTIVE TOOLS


EVALUATING PREDICTIVE TOOLS


1. PREDICITVE ACCURACY (AUC: 50-100%)2. CALIBRATION

3. GENERALIZABILITY4. LEVEL OF COMPLEXITY

5. HEAD-TO HEAD COMPARISON

LIMITATIONS OF PREDICITIVE AND PROGNOSTIC TOOLS


1. Study selection criteria2. Change over time of the predicitve value of

model ingredients3. Adjustment for competing risks

4. Conditional probabilities

COSA SONO I NOMOGRAMMI?COSA SONO I NOMOGRAMMI?

Points0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

AGE 10 30 50 70 90

DRE 0

1

PSA 0 15 35

%fPSA 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

Total Points 0 20 40 60 80 100 120 140 160

P[PCa on biopsy] 0.001 0.003 0.01 0.05 0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 0.9 0.98

Age, DRE, PSA, and % free PSA predicted probabilityof PCa on needle biopsy

Obs

erve

dra

te o

fPC

aon

nee

dle

biop

sy

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

ApparentBias-correctedIdeal

AUC= 0.77

N=1762

Rappresentazione grafica di una formula matematica o algoritmo che incorpora più variabili predittive per predire un dato end-point

utilizzando metodi statistici tradizionali quali modelli di regressione logistica o di Cox

Karakiewicz et al J Urol, 173:1930-4,2005

Sopravvivenzacancro specificain malattiaormono-refrattaria

Prima Prima delladelladiagnosidiagnosi DiagnosiDiagnosi

TerapiaTerapia definitivadefinitiva((ProstatectomiaProstatectomia radicaleradicale))

PSA failurePSA failure

Ca Ca prostaticoprostaticoormonoormono refrattariorefrattario

MorteMorte

Biopsia inizialelimitata

Biopsia ripetuta

Biopsia disatuazione

Biopsia inizialeestes

Biopsia iniziale in caso di PSA <2.5ng/ml

Ripresa del PSA

Sopravvivenzacancro-specifica

Ripresa locale

Ripresa a distanza

PCa indolente

Volume tumorale

TZ vs. PZ PCa

Estensione extra-capsulare

Upgrading

Invasionevescicole seminali

Metastasilinfonodali

Biochemical (PSA) recurrence

Ripresa a distanza

Sopravvivenzacancro specifica

Sopravvivenzacancro specificain terapiaormonale

PREDIRE L’OUTCOME DEL CARCINOMA PROSTATICO

CARCINOMA PROSTATICO: DIAGNOSIPredire la presenza di neoplasia prostatica

in corso di biopsia ripetuta

Chun K-H et al J Urol 177:510-5,2007

60

0

4.5

2

40

20

205

34%

CARCINOMA PROSTATICO: DIAGNOSIPredire la presenza di neoplasia prostatica

in corso di biopsia ripetuta

Chun K-H et al J Urol 177:510-5,2007

MODEL CALIBRATION

CARCINOMA PROSTATICO: STADIAZIONE

PROBABILITA’ DI METASTASI LINFONODALE IN CORSO DI ePLND

AUC:76%

Briganti A et al Eur Urol, 49:1019-26,2006

9

T1c

6

25

3%

T2

8

115

28%

PSA 5 pts+

Stadio 0 pts+

Gleason 75 pts =

Totale 80 pts

Rischio di LNI

15%

IMPORTANZA DELL’ESTENSIONE DELLA PLND NELLA DIAGNOSI DI METASTASI LINFONODALI

Briganti et al. Eur Urol 49:1019-1026,2006

MSKCC NOMOGRAM: BASATO SU PLND LIMITATE

Caratteristiche del paziente:

• PSA totale alla diagnosi : 5.4 ng/mL

• Stadio clinico: T1c

• Gleason score bioptico: 7 (3+4)

Rischio di LNI

3%Secondo l’ MSKCC

nomogram*

* http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm

IMPORTANZA DELL’ESTENSIONE DELLA PLND NELLA DIAGNOSI DI METASTASI LINFONODALI

Gallina A et al, Eur Urol 52: 98–105, 2007

CARCINOMA PROSTATICO: OUTCOME

PROBABILITA’ DI RIPRESA BIOCHIMICA DI MALATTIA : MODELLI PRE E POST-OPERATORI

AUC:79% AUC:80%

Stephenson et al JNCI 98:715-7,2006 Kattan M et al J Clin Oncol 17:1499-1507, 1999

n development = 601 Seattlen validation 1 = 2963 Hamburgn validation 2 = 3178 Cleveland

accuracy: 79-81%accuracy: 78%accuracy: 78-86%

22

085

260

Total: 133

Prostate Cancer Gene 3 (PCA3): Development and InternalValidation of a Novel Biopsy Nomogram

Chun FK et al Eur Urol 2009,56:659-68

Accuratezza predittiva multivariata senza PCA3 = 67.9%Accuratezza predittiva multivariata con PCA 3 = 72.5% (p=0.04)

71% accuracy

88% accuracy

CARCINOMA PROSTATICO: SOPRAVVIVENZA

PROBABILITA’ DI SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE

Walz J et al JCO 25: 3676-81,2007

NOMOGRAM PREDICTING PCSMNOMOGRAM PREDICTING PCSM

Stephenson et al J Clin Oncol 27:4300-4305,2009

CI:82%

AUC:82%

NOMOGRAM PREDICTING PCSMNOMOGRAM PREDICTING PCSM

Stephenson et al J Clin Oncol 27:4300-4305,2009

NOMOGRAMMA: PUNTI DI FORZANOMOGRAMMA: PUNTI DI FORZA

Sviluppati su ampie coorti di pazienti

Analisi multivariate, sistematiche (prive di bias)

Valutazione dell’influenza di ogni singola variabile predittiva e del suo livello di accuratezza

Valutazione combinata dell’accuratezza di tutte le variabili predittive

Valutazione della interazione tra variabili

Strumento validato

Validazione dell’impatto sulla accuratezza predittiva di nuovi markers(aumento della accuratezza predittiva)

ANALISI PREDITTIVA INVIDUALE PER OGNI SINGOLO PAZIENTE!

PERCHE’ QUINDI I NOMOGRAMMI SONO UTILI?

PERCHE’ QUINDI I NOMOGRAMMI SONO UTILI?

1. Per una corretta informazione del paziente (counselling)

2. Ottimizzare la diagnosi

3. Pianificare il trattamento

4. Selezionare popolazioni a rischio (trattamenti adiuvanti)

5. Valutare l’impatto di variabili nel predire un determinato

end-point

NOMOGRAMMA: ALTERNATIVENOMOGRAMMA: ALTERNATIVE

SUDDIVISIONI IN CLASSI DI RISCHIOAccuratezza inferioreCategorizzazione in gruppi

NEURAL NETWORKSAccuratezza inferioreRichiedono infrastuttura telematicaMetodologicamente difficileNon valutabili le abilità predittive di ogni singola variabile

REGRESSION TREE E LOOK UP TABLESAccuratezza inferioreCategorizzazione in gruppi

I NOMOGRAMMI OFFRONO MODELLO DECISIONALE IDEALE

This approach consists of grouping patients with similarcharacteristics to discriminate between those at low-risk versusthose at high-risk for a specific event.

Although risk grouping is a logical approach, grouping patients isbased ont he erroneous assumption that all patients within a givengroup are equal!!

In addition, risk grouping requires the conversion ofcontinuous tocategorical variables, which limits information about the actualvalue.

Risk group is indeed composed of a mixture of patients and isonly useful for gauging the prognosis for that group of patients.

NOMOGRAMMI VS STRATIFICAZIONE IN CLASSI DI RISCHIO

CARCINOMA PROSTATICO: OUTCOME

NOMO VS D’AMICO RISK GROUPING

Hernandez et al Urology, 70: 931–935, 2007

Low risk: cT1-T2a, Gl≤6. PSA<10 ng/ml

Int.risk: T2b, Gl 7, PSA10-20 ng/ml

High risk: cT3, Gl 8-10, PSA >20 ng/ml

CARCINOMA PROSTATICO: OUTCOMENOMO VS D’AMICO RISK GROUPING

Kattan M et al J Natl Cancer Inst. 1998;90:766-71

5-yr HIGH RISK nomoGleason 8 + cT1 + PSA 8: 83%Gleason 8 + cT3+ PSA 14: 30%

5 yr HIGH RISK d’Amico50%

AUC:79%

NOMOGRAMMI VS STRATIFICAZIONE IN CLASSI DI RISCHIO

OUTCOME: 5-year BCR free survival

Chun FK et al BJU Int 99:794-800,2007

Risk factors: PSA >10 ng/mL, Gleason score of ≥7, clinical Stage T2b orgreater, or pretreatment prostate-specific antigen velocity >2.0 ng/mL/y)

IMPROVING PRE-OPERATIVE PREDICTION OF CSS IN HIGH RISK PTS:COMBINATION OF RISK FATORS

Nguyen Pl et al Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 73: 659–664, 2009

The method of counting risk factors/variables shouldalso be avoided because this assumes that each variable exerts

an equal prognostic weight on the outcome, which is unlikelyto represent the true relationship between variables and

prognosis

ANN can be considered a computer intensive classification method.

It is a computational method that uses multifactorial analysis.

NOMOGRAMMI VS ARTIFICIAL NEURAL NETWORKS

The primary disadvantage ofan ANN is its black box quality, that is, without extra effort, it is difficult if not impossible to gain insight into a

problem based on an ANN model.

chun

NOMOGRAMMI VS ARTIFICIAL NEURAL NETWORKS


NOMOGRAMMI VS LOOK-UP TABLES

LOOK UP TABLES: PARTIN MUTUALLY EXCLUSIVE GROUPS

Partin A et al JAMA 277: 1445–1451, 1997Makarov et al Urology 69: 1095–1101, 2007

These tables underestimate the probability of established extracapsular extension (ECE) as a substantial proportion of patients with LNI and SVI will also have ECE.


Gallina A et al, Eur Urol 52: 98–105, 2007


Steuber et al J Urol 175, 939-944, 2006

SIDE SPECIFIC ECE

AUC:84%

WHEN TO PERFORM BONE SCAN IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED PROSTATE CANCER

NOMOGRAMMI VS CART

Briganti A, Eur Urol, in press, 2010

AUC: 88%

CART analysis is a predictive model that uses nonparametric techniques to evaluate data. This approach has the capacity to account for complex relationships, and

presents the results in a clinically useful form

Conrad et al 159,2023-2029. June 1998Briganti A et al Eur Urol, 49:1019-26,2006Briganti A et al BJU Int 101 , 5 5 6 – 5 6 0, 2007

Briganti A et al BJU Int 101 , 5 5 6 – 5 6 0, 2007

DIFFICILE?www.nomogram.org

n=45 urologists(%)

(%)

Capitanio U et al Eur Urol 54:958-59,2008

CONCLUSIONI

I nomogrammi rappresentano strumenti predittivi facili da utilizzare

Sono basati sull’evidenza

Permettono di predire l’outcome del singolo paziente

Permettono di valutare graficamente l’influenza di ogni singola variabile

Molto accurati (più accurati degli altri strumenti disponibili)

Sono gli strumenti predittivi preferiti dai medici oncologi

MODELLI PREDITTIVI IN CHIRURGICA...

Documents

Transcript of MODELLI PREDITTIVI IN CHIRURGICA...