Modelli per la cinetica del 18F FDG in studi PET

Università degli studi di Genova

Scuola di Specializzazione in Fisica Medica

Lara Ferri10/07/2014

Obiettivo:studio quantitativo PET con 18 F-FDG

Radioisotopo 18 F, radiofarmaco 18F-FDG

Studio PET, studio quantitativo

Metabolismo umano,glicolisi

Modello tricompartimentale 3K

Modello tricompartimentale 4K

Modello compartimentale TH

Analisi spettrale

Caratteristiche radioisotopo

Emettitore di positroni

Tempo di dimezzamento appropriato alla durata dell’esame

Presente nei sistemi viventi in forma isotopica non radioattiva o con proprietà simili ad elementi stabili presenti nella materia viviente

Caratteristiche radioisotopo

Emettitore di positroni

Tempo di dimezzamento appropriato alla durata dell’esame

Presente nei sistemi viventi in forma isotopica non radioattiva o con proprietà simili ad elementi stabili presenti nella materia viviente

β 97%, EC 3%

energia positrone

(0.693 MeV)

110 minuti

Raggio di van der Waals circa dell’idrogeno: può sostituire H o OH creando legami covalenti forti con i composti del carbonio

18F

Glicolisi

questa è soltanto la prima fase

Fosforilazione glucosio

Isomerizzazione glucosio

Fosforilazione del fruttosio 6 fosfato

ll fruttosio 1,-bifosfato viene scisso in carboidrati a 3 atomi di carbonio; la gliceraldeide 3-fosfato o fosfogliceraldeide, proseguenella via glicolitica, mentre il diidrossiacetone fosfato è prima convertito a gliceraldeide 3-fosfato quindi per mezzo dell’enzima gliceraldeide in 1,3 bifosfoglicerato

l’alto contenuto energetico dell'1,3-BGP viene utilizzato per formare ATP. E passa prima al 3, fosfoglicerato quindi al 2 fosfoglicerato che viene disidratato a fosfoenolpiruvato a cui segue la sintesi del piruvato e dell’ ATP per mezzo del piruvato chinasi.

Glucosio e 18F deossiglucosio

18F-FDG è trasportato nella barriera ematoencefalica dove viene fosforilato dall’

esochinasi II subendo la medesima trasformazione del glucosio endogeno, si ha produzione di FDG-6-Pche non viene metabolizzato ma si accumula nella

cellula

Studio quantitativo

• Determinare il consumo locale di glucosio

studio semi quantitativo PET con18 F-FDG

SUV = standardized uptake value

Glioma parieto occipitale sinistra

SUV : concentrazione di attività del radiofarmaco, normalizzata alla dose somministrata al paziente e ad un parametro come il peso (Body-Weighted SUV- SUVBW) o la superficie corporea (Body-Surface Area – SUVBSA) del paziente.

Perché è importante lo studio quantitativo

A: soggetto sano

B: paziente con demenza di Alzhaimer

C: demenza fronto-temporale

Determinazione del consumo locale di glucosio, valutare le modificazioni fisiopatologiche che presiedono il trasporto, l’incorporazione e il metabolismo

Studio quantitativo

• Determinare il consumo locale di glucosio

Studio quantitativo

• Determinare il consumo locale di glucosio

Fractional uptake 18F-FDG•modello

Studio quantitativo

• Determinare il consumo locale di glucosio

Fattore di normalizzazione metabolismo 18F FDG/glucosio• campionamento sangue arterioso carotideo-venoso giugulare• ROI su ventricolo sinistro (concentrazione in sangue arterioso)

Phelps et al. LC=0,42; Sokoloff et al. LC=0,46. Tipicamente si assume implicitamente che la LC sia costante in tutto il

tessuto MA nello stesso tumore si possono riscontrare molte variazioni anatomo-funzionali (fibrosi, necrosi, ischemia…)!

Modello tricompartimentale 3K

Cplasma andamento nel tempo della concentrazione di FDG nel plasma Cfree andamento nel tempo della concentrazione del FDG non fosforilato nel tessuto in esameC bound andamento 18F FDG-6-P

k1 frazione della di FDG marcato che nell’unità di tempo dal compartimento plasmatico si trasferisce nel compartimento intratissutale .k2 quota che dal compartimento del FDG “free” ritorna al plasma k3 frazione della concentrazione di “free” intratissutaleche nell’unità di tempo viene fosforilata dalle esochinasitrasferendosi al tessuto compartimento del FDG “bound”.

L. Sokoloff, M. Reivich, C. Kennedy, M. H. D. Rosiers, C. S. Patlak, K.D. Pettigrew, O. Sakurada, and M. Shinohara, “The [14C]deoxyglucose method forthe measurement of local cerebral glucose utilization:Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetizedalbino rat,” J.

Neurochem., vol. 28, pp. 897–916, 1977.

Proposto da Sokoloff nel 1977

Modello tricompartimentale 3K

Proposto da Sokoloff nel 1977

L. Sokoloff, M. Reivich, C. Kennedy, M. H. D. Rosiers, C. S. Patlak, K.D. Pettigrew, O. Sakurada, and M. Shinohara, “The [14C]deoxyglucose method forthe measurement of local cerebral glucose utilization:Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetizedalbino rat,” J.

Neurochem., vol. 28, pp. 897–916, 1977.

Parametri determinati sperimentalmente con il metodo autoradiografico sui ratti albini

Cs(t) concentrazione di 18 F-FDG nel sangue Fbt volume vascolare presente nelle ROI tessutali. Cplasma(t) nota ,ottenuta con campionamento su paziente

Cs(t)=Cplasma(t)(1-0,3H) con H è l’ematocrito del soggetto

Modello tricompartimentale 3K

L. Sokoloff, M. Reivich, C. Kennedy, M. H. D. Rosiers, C. S. Patlak, K.D. Pettigrew, O. Sakurada, and M. Shinohara, “The [14C]deoxyglucose method forthe measurement of local cerebral glucose utilization:Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetizedalbino rat,” J.

Neurochem., vol. 28, pp. 897–916, 1977.

Gl glicemia LC lumped constantCi concentrazione del 18F-FDG dalla ROI selezionata sul tessuto al tempo T T tempo tardivo: tempo trascorso tra l’iniezione di FDG e l’analisi dei ratti

Proposto da Sokoloff nel 1977

Modello tricompartimentale 4K

Proposto da Phelps nel 1979

Cplasma andamento nel tempo della concentrazione di FDG nel plasma Cfree andamento nel tempo della concentrazione del FDG non fosforilato nel tessuto in esameC bound andamento 18F FDG-6-P

k1 frazione della di FDG marcato che nell’unità di tempo dal compartimento plasmatico si trasferisce nel compartimento intratissutale .k2 quota che dal compartimento del FDG “free” ritorna al plasma k3 frazione della concentrazione di “free” intratissutale che nell’unità di tempo viene fosforilata dalle esochinasi

k4 quota di FDG “free” che rientra nel secondo compartimento se il FDG fosforilato subisce una defosforilazione ad opera delle fosfatasi.

M. E. Phelps, S. C. Huang, E. J. Hoffman, C. J. Selin, L. Sokoloff, and D.E. Kuhl, “Tomographic measurement of local cerebral glucosemetabolicrate in humans with (F-18)fluoro-2-deoxy-D-glucode: Validation of method,” Ann. Neurol., vol. 6, pp. 371–388, 1979

Modello compartimentale tessuti omogenei (TH)

• estensione del ‘3K’ in cui numerose sub regioni omogenee vengono descritte con il modello ‘3K’ e pesate per ottenere il modello complessivo.

K. Schmidt, G. Mies, and L. Sokoloff, “Model of kinetic behavior of deoxyglucose in heterogeneous tissues in brain: A reinterpretation of the significance of parameters fitted to homogeneous tissue models,” J. Cereb. Blood Flow Metab., vol. 11, pp. 10–24, 1991.

medie pesate delle concentrazioni

tissutali

Proposto da Schmidt nel 1991

Analisi Spettrale Cunningham et al 1993

Senza vincoli da informazioni a priori o da assunzioni riguardanti l’omogeneità dei tessuti in esame

curva arterialecurve di attività riferite a ROI o singoli pixel.

Fornisce lo spettro dei componenti cinetici del modelloLa curva di attività viene modellata come una somma

delle convoluzioni della concentrazione di FDG nel plasma

A posteriori minimizzazione…

V. Cunningham and T. Jones, “Spectral analysis of dynamic PET studies,” J. Cereb. Blood Flow Metab., vol. 13, pp. 15–23, 1993.

Analisi Spettrale Cunningham et al 1993

Senza vincoli da informazioni a priori o da assunzioni riguardanti l’omogeneità dei tessuti in esame

curva arteriale

curve di attività riferite a ROI o singoli pixel.

Fornisce lo spettro dei componenti cinetici del modello

La curva di attività viene modellata come una somma delle convoluzionidella concentrazione di FDG nel plasma

Nel caso del modello tricompartimentale 3K il modello diventa:

Con

Metodo grafico di PatlakIl fornisce la stima di un unico macroparametro Ki, combinazione dei micro parametri del modello; applicabile solo se:

il modello in analisi deve essere caratterizzato da un solo compartimento irreversibile;

si suppone l’esistenza di un istante t* tale che per t>t*, tutti i compartimenti reversibili (Crev)siano in equilibrio con la concentrazione plasmatica

il tracciante lascia i compartimenti reversibili attraverso il plasma o attraverso il compartimento irreversibile;

la cinetica del tracciante è descritta da equazioni differenziali lineari, del primo ordine a coefficienti costanti;

se l’organismo metabolizza il tracciante, i suoi prodotti metabolici devono essere misurabili;

la concentrazione iniziale di tracciante nel tessuto deve essere nulla.

Ki :velocità frazionaria di metabolizzazione irreversibile del tracciante

velocità frazionaria di legame irreversibile del tracciante con i siti recettoriali

Imput function

m

Tanti modelli; alla fine…

Ki:

4K > 3K > AS THMa

Diverso andamento materia bianca/grigia

Ki:

AS > 4K3KTH

Evaluation of compartimental and spectral analysis models of [18F]FDG kinetics for heartand brain studies with PET. Bertoldo A, Vicini P, Sambuceti G, Lammertsma A A, Parodi O, Cobelli C. 1998, Vols. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 45(12).