TiroideTiroide

Gli ormoni tiroidei regolano l’espressioneGli ormoni tiroidei regolano l espressione genica, la crescita, lo sviluppo e l’ t i d ll ll l d i t til’omeostasi delle cellule e dei tessuti inducendo e stimolando la sintesi proteica, attraverso gli specifici recettori nucleari, e stimolando il metabolismo ossidativo dellastimolando il metabolismo ossidativo della membrana mitocondriale.

• Gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell’omeostasiimportante nel mantenimento dell’omeostasi energetica e nel dispendio energetico.

• Gli ormoni tiroidei derivano dalla tirosina e• Gli ormoni tiroidei derivano dalla tirosina e sono sintetizzati nella tiroide in risposta al TSH d tt li ll i fi i Q tiTSH prodotto a livello ipofisario. Questi a sua volta è regolato dal TRH

ioide

Cartilagine tiroidea

lobo

istmo

Follicolo tiroideoFollicolo tiroideoL f i i i l d ll ti id è l i t i• La funzione principale della tiroide è la sintesi e l’immagazzinamento degli ormoni tiroidei.L’ ità f i l d ll ti id è t t• L’unità funzionale della tiroide è rappresentata dal follicolo costituito da uno strato di cellule epiteliali che delimitano una cavità piena diepiteliali che delimitano una cavità piena di colloide dove è contenuta la tireoglobulina.

• La porzione apicale delle cellule follicolari si• La porzione apicale delle cellule follicolari si affaccia sul lume follicolare contenente colloide, mentre quella basolaterale prende rapporti conmentre quella basolaterale prende rapporti con lo spazio interstiziale e quindi col torrente circolatorio.

POLO APICALE

POLO BASALEPOLO BASALE

COLLOIDE

Follicolo TiroideoFollicolo Tiroideo

• La polarità delle cellule tiroidee è fondamentale per le funzioni cellulari.

• La sintesi degli ormoni tiroidei richiede laLa sintesi degli ormoni tiroidei richiede la iodinazione dei residui tirosinici della tireoglobulina Questo processo richiede latireoglobulina. Questo processo richiede la presenza di iodio che viene dal sangue circolante.

• Le cellule parafollicolari circondano i follicoli eLe cellule parafollicolari circondano i follicoli e secernano calcitonina e altri fattori che modulano in senso paracrino le attività dellemodulano in senso paracrino le attività delle cellule follicolari

L’attivazione del recettore del TSH stimola tutte le tappe della sintesi degli ormoni tiroideipp gcompresi l’uptake dello iodio e la sua organificazione la sintesi e la secrezioneorganificazione, la sintesi e la secrezione delle iodotironine, la promozione della crescita della tiroidecrescita della tiroide.

• Gli effetti biologici degli ormoni tiroidei g gprevedono la trascrizione di geni codificanti:

• Il NIS: proteina coinvolta nel trasporto e nellaIl NIS: proteina coinvolta nel trasporto e nella concentrazione dello iodio nelle cellule epiteliali tiroideetiroidee

• La tireoglobulina, glicoproteina necessaria per la iodinazione e la sintesi degli ormoni tiroidei e periodinazione e la sintesi degli ormoni tiroidei e per il loro depositoLa perossidasi tiroidea enzima coinvolto nel• La perossidasi tiroidea, enzima coinvolto nel processo di ossidazione dello iodio e nella sua incorporazione nei residui tirosinici dellaincorporazione nei residui tirosinici della tireoglobulina

Ormogenesi tiroideaOrmogenesi tiroidea

Azione regolatoria degli ormoni sulla secrezione di TSH

• La secrezione di TSH è inibitaprincipalmente dalla T3 (prodotta dalla p p (pconversione della T4 in T3) a livello ipofisario e ipotalamicoipofisario e ipotalamico.

• Altri mediatori neuroendocrini in grado di Sinibire la secrezione di TSH sono la

dopamina, la somatostatina e i pglucocorticoidi ad alte dosi.

Sintesi degli ormoni tiroideiSintesi degli ormoni tiroidei

La tireoglobulina può essere considerata una sorta di impalcatura sulla quale p qavviene la sintesi degli ormoni tiroidei. In corrispondenza della superficie apicalecorrispondenza della superficie apicale delle cellule epiteliali follicolari della tiroide residui tirosinici della tireoglobulina sonoresidui tirosinici della tireoglobulina sono iodinati e residui iodotirosinici si accoppiano a dare T4 e T3

• Lo iodio richiesto per la sintesi degli ormoni gtiroidei è facilmente assorbibile dagli alimenti introdotti con la dieta, soprattutto il sale, maintrodotti con la dieta, soprattutto il sale, ma anche dagli alimenti marini e dalle piante cresciute in terreni particolarmente ricchi dicresciute in terreni particolarmente ricchi di iodio

• Lo iodio viene concentrato nelle cellule• Lo iodio viene concentrato nelle cellule epiteliali della tiroide grazie ad un

i ttimeccanismo attivo

• L’accoppiamento dei residui tirosinici iodati viene catalizzato dall’enzimaviene catalizzato dall enzima tireoperossidasi

• Il metabolismo dello iodio può essereIl metabolismo dello iodio può essere regolato in modo TSH indipendente: effetto Wolff-Chaikoff down regulatin dellaeffetto Wolff-Chaikoff down regulatin della proteina di trasporto dello iodio quando vi

l t tità di i disono elevate quantità di iodio

Proteineisiero

Fenilalaninatirosina

Fenilalanina

Iodio (I-)

I I

I

monojodotirosina Dijodotirosina (Dit)

I I I I

3,5,31,51Tetrajodothyroxine(= L-Thyroxine = T4)

3,5,31 Trijodothyroxine= T3

II I

Regolazione della secrezione degli ormoni tiroidei

• La secrezione degli ormoni tiroidei prevede l’endocitosi delle vescicole pcontenenti tireoglobulina dalla superficie apicale delle cellule follicolari Le vescicoleapicale delle cellule follicolari. Le vescicole si fondono con i fagolisosomi con conseguente digestione proteolitica econseguente digestione proteolitica e taglio della tireoglobulina. Viene secreto una quantità di T4 40 volte > rispetto a T3

Fattori chiave della regolazione e della funzione tiroidea

TSH l i tt i i ti• TSH legame con i recettori accoppiati a pro-teine G, stimola tutti gli steps per la sintesi degli ormoni tiroidei l’uptake dello iodiodegli ormoni tiroidei, l uptake dello iodio, promozione della crescita della tiroide

• Tiroide può immagazzinare riserve di ormone per 2/3 mesiper 2/3 mesi

Ormoni tiroidei conversione prev in preferia• Ormoni tiroidei conversione prev in preferia, sintesi sotto l’asse ipotalamo-ipofisi, si legano a recettori nucleari e modulanolegano a recettori nucleari e modulano la trascrizione genica

Trasporto degli ormoni tiroidei e loro distribuzione tissutale

• Gli ormoni sono legati prevalentemente a proteine plasmatiche: 70% a TBG, p p ,albumina lega 15% di T 4 e 25% di T3; e la transtiretina lega 10% di T4la transtiretina lega 10% di T4

• Solo la frazione libera è quella biodisponibile

• T4 ha una maggiore emivita perché èT4 ha una maggiore emivita perché è legata più strettamente alle proteine

• La riduzione dei livelli di ormone tiroideoLa riduzione dei livelli di ormone tiroideo libero conseguente all’aumento delle proteine di trasporto determina unaproteine di trasporto determina una aumentata secrezione di TSH che a sua volta induce la sintesi e la secrezione di ormoni tiroidei

• I salicilati possono alterare il legame delle proteine di trasporto con gli ormoni tiroideip p g

• Le epatopatie si associano alla riduzione della sintesi delle proteine di trasporto, che p pviene invece aumentata dagli estrogeni ad alte dosi (gravidanza)alte dosi (gravidanza)

Metabolismo degli ormoni tiroideiMetabolismo degli ormoni tiroidei

L’80% i d ll T4 d tt d ll ti id• L’80% circa della T4 prodotta dalla tiroide viene desiodata a livello del rene e del fegato

• Un 30% circa viene desiodoata in a dare la reverse T3 con ridotta o assente attività biologicab o og ca

• La desiodasi di tipo 1(converte T4 in T3) viene inibita dal propiltiouracile e da mezziviene inibita dal propiltiouracile e da mezzi di contrasto iodati

Effetti biologici degli ormoni tiroideiEffetti biologici degli ormoni tiroidei

1) aumento del consumo di ossigeno2) ossidazione degli acidi grassi2) ossidazione degli acidi grassi3) sintesi e degradazione proteica 4) glicogenolisi e gluconeogenesi5) sintesi di colesterolo e regolazione dei5) sintesi di colesterolo e regolazione dei recettori per le lipoproteine a bassa densità

Effetti degli ormoni organo specificiEffetti degli ormoni organo specifici• Osso: attivano gli osteoblasti e gli osteoclasti Osso a a o g os eob as e g os eoc as

mediando la crescita e la differenziazioneSistema cardio ascolare cronotropo e• Sistema cardiovascolare: cronotropo e inotropo positivo

• Tessuto adiposo: stimolano gli e. lipogenici, disaccoppiano la fosforilazione ossidativadisaccoppiano la fosforilazione ossidativa.

• Fegato: stimolano gli e. lipogenici e lipolitici• Ipofisi: stimolano GH inibiscono TSH.• Cervello: stimolano la crescita e lo sviluppo• Cervello: stimolano la crescita e lo sviluppo

assonale.

Indagini nelle malattie tiroideeIndagini nelle malattie tiroidee

A i d bi tti• Anamnesi ed esame obiettivo • Dosaggio ormonale TSH e ormoni tiroideigg• Autoanticorpi (antimicrosomiali Hashimoto;

anti recettore TSH Graves)anti recettore TSH Graves)• Tireoglobulina e calcitonina

f• Ecografia tiroidea + biopsia• Scintigrafiag• Test di stimolo

Malattie da eccesso o difettoMalattie da eccesso o difetto

• Un’alterata funzione tiroidea può essere dovuta a:

• 1) modificazioni dei livelli circolanti di ormoneormone

• 2) alterato metabolismo periferico degli ormoni

• 3) resistenza tessutale all’azione degli• 3) resistenza tessutale all azione degli ormoni

Classificazione malattie tiroideeClassificazione malattie tiroidee

• Malattie con eumetabolismo:• A1) gozzo diffusoA1) gozzo diffuso• A2) gozzo uninodulare• B) tiroiditi: acuta ,subacuta, cronica

autoimmune, post partum, di Riedel auto u e, post pa tu , d ede• C) tumori : benigni, maligni (papillare,

follicolare anaplastico midollare)follicolare, anaplastico, midollare)• D) incidentaloma )

• Malattie con ipometabolismop• Con ipofunzione tiroidea:• Primario: tiroidite cronica autoimmune,

iatrogena, da carenza di iodio. Neonatale gcongenita

• Secondario (ipotalamico) o terziario• Secondario (ipotalamico) o terziario (ipofisario)

• Senza ipofunzione tiroidea:Senza ipofunzione tiroidea:• sindromi da resistenza periferica tessutale

Malattie con ipermetabolismoMalattie con ipermetabolismo

• Con ipertiroidismo: gozzo tossico diffuso, uninodulare tossico, nodulo autonomo,

S i ti idi t fl i ti d• Senza ipertiroidismo: post flogistica, da amiodarone

Ipotiroidismo• Primario: se la ridotta attività si manifesta

in utero: la conseguenza è un grave ritardo g gmentale (cretinismo).Quando avviene nell’adulto l’ipotiroidismo• Quando avviene nell adulto l ipotiroidismo primario è legato o a distruzione della ghiandola su base autoimmune, o intervento chirurgico o trattamento gradiante. Le dimensioni della ghiandola possono essere grandi come negli infiltratipossono essere grandi come negli infiltrati da tiroidite di Hashimoto o carenza di iodio

Clinica dell’ipotiroidismoClinica dell ipotiroidismo

• Secchezza dei capelli e alopecia• Ptosi palpebrale edema periorbitalePtosi palpebrale, edema periorbitale,

succulenza del volto, macroglossia, gozzol tt t l i• galattorrea, versamento pleurico,

pericardico, ascite, • Obesità. riduzione dei peli, bradicardia,

edema delle caviglieedema delle caviglie

• Ipotiroidismo secondario: ridotta Èsecrezione di TSH. È conseguenza di

alterazioni ipotalamiche o ipofisarie e si p ppuò associare a altri deficit ipofisari

• A volte sono presenti segni di ipotiroidismo in assenza di alterazioniipotiroidismo in assenza di alterazioni ormonali per resistenza all’azione degli

i ti id iormoni tiroidei

IpertiroidismoIpertiroidismo

D t t i diff l tti• Dovuto a gozzo tossico diffuso o malattia di Basedow

• Gozzo nodulare tossico• Adenoma tossicoAdenoma tossico• Ipertiroidismo farmaco indotto• Tiroiditi• Carcinoma follicolare• Adenomi ipofisari secernenti TSH

Malattia di GravesMalattia di Graves

• Patologia autoimmune causata da abnorme stimolazione della tiroide da parte di immunoglobuline G stimolanti il recettore del TSHrecettore del TSH

• Clinicamente il 40-50% si presenta con f ’ fesoftalmo conseguente all’infiltrazione

linfocitaria e fibroblastica dei tessuti estraoculari con accumulo di ac ialuronico

Crisi tireotossicaCrisi tireotossica

• La crisi tireotossica è caratterizzata da tachicardia, iperpiressia, insufficienza , p p ,cardiaca, disidratazione, agitazione, psicosi e coma E’ la condizione estremapsicosi e coma. E la condizione estrema dell’ipertiroidismo che mette in pericolo la vita del paziente Il coma è l’evoluzionevita del paziente. Il coma è l evoluzione inevitabile della crisi tireotossica non trattata

Euthyroid sick syndromey y• È una condizione clinica caratterizzata, in

pz affetti da malattie croniche non tiroideepz affetti da malattie croniche non tiroidee, da segni biochimici ma non clinici di alterata f i ti idfunzione tiroidea.Presentano livelli normali o ridotti di T4, ,ridotto legame alle proteine di trasporto, ridotta T3 aumentati rT3 normale TSH eridotta T3, aumentati rT3, normale TSH e normale scintigrafia. ÈÈ causato dalla aumentata attività della desiodasi di tipo IIIp