METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI · l'inattivazione dei farmaci da parte della...

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� Le reazioni chimiche con le quali si attua il metabolismo dei farmaci sono:

OSSIDAZIONERIDUZIONE FASE I (Citocromo P450)IDROLISI

CONIUGAZIONE FASE II

METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

Metabolismo

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Induzione del metabolismoUn farmaco può aumentare l'attività degli enzimi epatici

coinvolti nel metabolismo di un altro farmaco (fenomeno dell'induzione enzimatica).

• l fenobarbital aumenta il metabolismo del warfarin, riducendo la sua azione anticoagulante. Il dosaggio del warfarin deve essere aumentato per compensare il fenomeno, ma se il fenobarbital viene sospeso la dose di warfarin deve essere ridotta per evitare una tossicità potenzialmente pericolosa.

Induzione del metabolismo

• Il fenobarbital accelera anche il metabolismo di altri farmaci (p. es., gli ormoni steroidei).

• I barbiturici e farmaci come la carbamazepina, lafenitoina, la rifabutina e la rifampicina causano induzione enzimatica.

• Il fumo in grandi quantità può ridurre l'efficacia di farmaci come la clorpromazina, il diazepam, e lateofillina, perché gli idrocarburi policiclici presenti nel fumo di sigaretta aumentano la velocità del loro metabolismo epatico attraverso il meccanismo dell'induzione enzimatica.

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Inibizione del metabolismo

Metabolismo

Fase III

Fase IIFase II

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Escrezione biliare e circolo enteroepatico

• Le cellule epatiche trasferiscono varie sostanze, inclusi i farmaci, dal plasma alla bile per mezzo di sistemi di trasporto.

• Coniugati idrofili dei farmaci (glucuronati) concentrati nella bile sono immessi nell’intestino.

• Tra le attività svolte dalla popolazione batterica a livello gastroenterico:metabolizzazione di diversi farmaci (biotrasformazione extraepatica).

• Reazione di idrolisi e di riduzione (deconiugazione) (Fase III)• Il farmaco può essere riassorbito ed il circolo può ripetersi: circolo

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Escrezione biliare e circolo enteroepatico

Esempi importanti dal punto di vista clinico:MORFINA : i glucuronidi della morfina sia escreti nell’urina sia eliminati

con la bile (vengono idrolizzati e la maggior parte della morfina può essere riassorbita)

La morfina orale non possiede una spiccata azione analgesica quando somministrata in dosi singole a causa della sua scarsa biodisponibilità. L'efficacia della somministrazione cronica a dosi ripetute sembra risultare dalla presenza del circolo enteroepatico, che permette unaricircolazione della morfina e dei suoi metaboliti.

Le dosi analgesiche efficaci variano considerevolmente da paziente a paziente (variazione individuale nel metabolismo del farmaco).

Per questi motivi è necessario somministrare la morfina a dosi personalizzate e monitorare il suo effetto analgesico di giorno in giorno.

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Metabolismo di primo passaggio


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� Betabloccanti: Propranololo

� Calcio-antagonisti: Diltiazem, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Verapamil

� Farmaci psichiatrici: Desipramine, Doxepin, Imipramine,

� Sedativi/Ipnotici: Midazolam, Triazolam

� Oppiacei/Antagonisti: Morfina, Naltrexon, Pentazocin

Farmaci con importante effetto “first pass effect”

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• Individui appartenenti ad una stessa popolazione omogenea rispondono ai farmaci in maniera diversa ed altamente imprevedibile.

• Diversità sia quantitativa che qualitativa

IDIOSINCRASIA: Il termine viene dal greco idiosynkrasia, composto

da idios (proprio, particolare) e sykhrasis(costituzione, temperamento).

IERI: Anormale reazione dell’organismo a determinate sostanze

OGGI: abnorme risposta individuale al Farmaco geneticamente determinata

Farmacogenetica: branca della farmacologia che studia le modificazioni della risposta al farmaco su base genetica

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• Variazioni genetiche della risposta ai farmaci. • Fra i soggetti normali, i parametri cinetici spesso

variano notevolmente: l’attività degli enzimi che metabolizzano i farmaci; le velocità di eliminazione dei farmaci variano da quattro a più di quaranta volte

• Numerosi studi condotti su gemelli e gruppi familiari hanno dimostrato che i fattori genetici sono i principali responsabili di queste ampie variazioni osservabili tra un individuo e l'altro.

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•NUMEROSI sono i geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci (geni per l’attivazione e per la coniugazione ed escrezione).

•Individuare, prima della somministrazione di un farmaco, quali soggetti avranno una reazione favorevole e quali invece sono a rischio di effetti collaterali più o meno gravi.

Geni coinvolti nell’attivazione (prima torta) e nella coniugazione ed escrezione dei farmaci (seconda torta)

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La capacità intrinseca di eliminare un farmaco può essere differente fra un paziente e l'altro.

• Un paziente con un metabolismo rapido può richiedere dosi più elevate e più frequenti per raggiungere le concentrazioni terapeutiche;

• Un paziente con un metabolismo lento può avere bisogno di dosi più basse e meno frequenti per evitare la tossicità, specialmente nel caso di farmaci con un ristretto margine di sicurezza.

• Variabilità farmacocinetica

• Acetilazione: in circa il 50% della popolazione degli USA,l'inattivazione dei farmaci da parte della N-acetiltransferasi epatica avviene lentamente. Tali individui (acetilatori lenti) richiedono un tempo più lungo per metabolizzare i farmaci eliminati per acetilazione e sono quindi più suscettibili agli effetti indesiderati di questi farmaci (p. es., neuriti periferiche da isoniazide, antitubercolare).

• Nel resto della popolazione, l'acetilazione avviene rapidamente. Rispetto agli acetilatori lenti, tali individui richiedono dosi più elevate o più frequenti dei farmaci che vengono acetilati (es., l'isoniazide) per ottenere la risposta terapeutica desiderata.

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Variabilità farmacocinetica

• Ossidazione: in circa il 5-10% della popolazione bianca nordamericana ed europea, la biotrasformazione ossidativa delladebrisochina è ridotta; se queste persone assumono debrisochina per l'ipertensione, vanno soggette a un aumento del rischio di tossicità

. • Circa il 50% dei giapponesi, dei cinesi e degli individui di altre

popolazioni asiatiche ha un deficit di aldeide deidrogenasi 2, un enzima coinvolto nel metabolismo dell'etanolo. In queste persone, l'ingestione di alcol provoca un aumento notevole dell'acetaldeide ematica e la comparsa di effetti indesiderati (p. es., arrossamento del volto, aumento della frequenza cardiaca).

• Variabilità farmacocinetica

• Deficit di glucoso-6-fosfato deidrogenasi (G6PD): la G6PD è fondamentale per le reazioni di riduzione che avvengono all'interno dei globuli rossi, destinate al mantenimento dell'integrità del citoscheletro. I pazienti con deficit di G6PD, che si osserva nel 10% circa dei maschi di razza nera, presentano un aumento del rischio di sviluppare anemia emolitica quando vengono trattati con farmaci ossidanti, come gli antimalarici (p. es., la clorochina), l'aspirina.

• Deficit di glutatione sintetasi: nei pazienti con deficit di glutatione sintetasi eritrocitaria (un difetto simile al deficit di G6PD, ma più raro), i farmaci ossidanti causano anemia emolitica. Maggior tossicità alparacetamolo.

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Variabilità farmacodinamica • Riduzione dell'attività del warfarin: in determinati

soggetti, l'attività anticoagulante dopo la somministrazione di dosi terapeutiche abituali di warfarin è marcatamente ridotta; per ottenere l'effetto desiderato può essere necessaria una dose fino a 20 volte superiore rispetto al consueto. La biotrasformazione del warfarin in tali soggetti

Allele CCR5delta32 che determina la resistenza all’AIDS

Variante protettiva forse insorta circa 700 anni fa dopo la peste tra 1346-1353 causando la morte di circa il 30-35 % della popolazione europea. Il gene che codifica con un antigene superficiale dei linfociti T e macrofagi, sarebbe stato selezionato perché conferiva resistenza alla peste ed ora determinerebbe una diversa risposta all’AIDS.

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Variazione genetica tra gli abitanti delle varie regioni (Human Genome Diversity Project).

Farmaci Biotecnologici

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Tecnica del DNA ricombinante��

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Il gene dell’insulina

Cos’è un“farmaco biotecnologico”?

Farmaco progettato mediante la tecnologiadel DNA ricombinante.

Farmaco di sintesi per cui sono usate

pratiche biotech nella fase di progettazione

o di valutazione

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Farmaci biotecnologici

• Il primo farmaco ottenuto ingegnerizzando un sistema vivente (batterico) è stato l'insulina, approvato dalla FDA nel 1982.

• Anche l'ormone della crescita umano fu rapidamente ingegnerizzato.

• Nel 1986 la FDA approvò il primo vaccino umano, contro l'epatite B.

La produzione industriale di farmaci utilizzando i sistemi viventi come bioreattori si è da allora largamente diffusa, diventando attualmente la via preferita di sintesi di numerosi farmaci.

Interferone beta: peso molecolare 19.000

Aspirina:

Peso molecolare 180

Chimici Biotecnologici

I medicinali biotecnologici sono più grandi e complessi di quelli chimici

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1) Scelta della sequenza genica

2) Scelta del vettore

3) Scelta dell’organismo di produzione


4) Scelta delle condizioni di fermentazione

5) Scelta del processo di purificazione (separazione

del prodotto efficiente): ottenere grosse quantità

usando meno risorse possibili).

Prodotto finale è il risultato di NUMEROSE SCELTE


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• Mentre i farmaci tradizionali sono sotto controllo del ricercatori, i biofarmaci sono prodotti sintetizzati dalle cellule e sono il risultato di complesse attività cellulari.

• Microeterogeneità di proteine terapeutiche: a volte desiderate a volte indesiderate.

• Il prodotto finale può contenere diverse isoforme del prodotto che può inficiare o meno l’attività biologica.

• Es.: Eritropietina generata da diversi laboratori: diverse isoforme.


I generazione:Semplici copie dirette di ormoni o proteine umane preparate tramite

transfezione del gene umano in un appropriato sistema di espressione (una linea cellulare che produce la proteina in un ambiente appropriato).

Dopo la transfezione la proteina ricombinante prodotta viene raccolta e purificata e utilizzata come farmaco

Es. Insulina (1982)

Per trasfezione si intende il processo di introduzione di materiale biologico esogeno in cellule eucariotiche e nella gran parte dei casi di mammifero.


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II generazione:Sono proteine umane modificate

Le modifiche migliorano alcuni aspetti dell’attività di una determinata proteina.

Es.: insulina modificata con attività più veloce e durata d’azione più lunga.


Applicazione delle

Biotecnologie in

Farmacologia e Medicina

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Tecnica del DNA ricombinante in Medicina

� Ormoni polipetidici

� Prodotti del sangue (coagulanti e trombolitici)

� Farmaci antinfettivi e antitumorali

� Immunomodulatori e vaccini

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INSULINA

L’insulina è prodotta dalle cellule βdelle isole pancreatiche sotto forma di un precursore di 110 aminoacidi detto preproinsulina

La conversione della proinsulina in insulina avviene nel complesso diGolgi ad opera di endopeptidasi.

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Effetto e durata d’azione di tipi diversi di insuline

Prodotti Terapeutici (Farmaci) e di Prevenzione (Vaccini)

� La maggior parte di farmaci proteici era disponibile in quantità limitate

� Prodotti ottenuti per estrazione dal sangue o tessuti e organi dell’uomo o di animali con rischio di trasmissione di malattie infettive

� Es. insulina ottenuta da animali: possibilità di causare attivazione della risposta immunitaria.

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Prodotti Terapeutici (Farmaci) e di Prevenzione (Vaccini)

Attualmente oltre 300 proteine diverse, con potenziale o già validata attività terapeutica per l’uomo vengono

prodotte da microrganismi (o da cellule animali) nei quali è stato clonato lo specifico gene codificante.

Altre categorie di farmaci prodotti mediante la tecnologia del DNA ricombinante

Ormoni Polipeptidici

Proteine del sangue

Immunomodulatori e Antitumorali

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Ormoni Polipeptidici

Eritropoietina: regola la produzione di globuli rossi da parte del midollo osseo.

Peptidi o piccole proteine che svolgono funzioni essenziali nel controllo del metabolismo nei mammiferi:

Ormone della crescita

Proteine o fattori coinvolti nei processi della coagulazione del sangue (fattori VII, VIII, IX) sia nei processi che degradano i coaguli (TPA)

Si sono eliminati i rischi associati alla potenziale contaminazione da parte di agenti virali (HIV, HBV, HCV)

Proteine del sangue


Interferone β: usato nel trattamento della sclerosi multipla, agisce sui linfociti T inibendone la migrazione e riduce la produzione di citochine.

I più noti sono gli interferoni che a seconda del tipo possono esplicare attività antivirale (α e β), immunomodulatrice (γ) o antitumorale (α).

Interferone α: usato nel trattamento di cancro al rene, melanoma, alcune forme di linfoma e leucemie.

Interferone γ : usato per ridurre l’incidenza di infezioni in pazienti con ridotte difese immunitarie. Imukin®

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Dove è concentrata la ricerca biotech nel mondo

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Vaccini

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Vaccini di nuova generazione

La tecnica per ottenere questi nuovi vaccini si basa sull’identificazione della proteina o delle proteine di un agente infettivo che siano in grado di indurre una risposta immunitaria protettiva simile a quella stimolata dall’agente infettivo completo.

Tramite tecniche di ingegneria genetica, si possono selezionare i geni corrispondenti, clonarli e farli esprimere in vettori diversi, oppure eliminarli mediante una delezione selettiva. Una variante di questo sistema sarebbe, una volta identificata la proteina di interesse immunologico, ottenere la o le proteine per sintesi proteica.

Vaccini di nuova generazione

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Mediante la tecnica del DNA ricombinante sono stati prodotti diversi vaccini la maggior parte dei quali è stata allestita clonando in una cellula procariota o eucariota il gene del microrganismo che codifica per la principale proteina immunogena, cioè quella proteina che nell’ospite porta alla produzione di anticorpi in grande quantità.

Vaccini Ricombinanti

Vaccini a sub-unità

Vaccini virali: una proteina delcapside o della membrana esterna (envelope)

Vaccini batterici: proteine di adesione (antigeni delle fimbrie) o specifiche tossine modificate (anatossine)

• Virus a DNA con envelope

• Il virione contiene due antigeni associati al guscio proteico interno (core): Hbc e Hbe e un antigene di superficie (sull’envelope) HBsAg (HepatitisB surface Antigen)

HBsAg rappresenta quindi la molecola di scelta per allestire il

vaccino.

Vaccino contro l’Epatite B:

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Vaccino contro l’Epatite B:

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Vaccino contro la Meningite Batterica

• Il maggior responsabile di questa patologia è il batterioHaemophilus Influenzae di tipo b (Hib).

• Prima della diffusione del vaccino la Meningite Batterica colpiva negli Stati Uniti 1 bambino su 200

• 1/4 dei bambini che sopravvivevano all’infezione presentavano lesioni cerebrali o perdita dell’udito

L’incidenza di infezione si è ridotta del 90% ed in alcuni paesi è addirittura scomparsa

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Produzione di tossine batteriche modificate, da parte dello stesso ceppo patogeno, dopo

mutazione genetica

• Mediante la tecnica del DNA ricombinante è stato ottenuto un ceppo di Bordetella Pertussis capace di produrre una tossina della pertosse del tutto identica,antigenicamente, a quella del ceppo patogeno, ma assolutamente priva di tossicità.

• La tossina mutata, prodotta in laboratorio su larga scala, viene purificata e impiegata come vaccino

Vaccino Antipertosse

Vaccini vivi ricombinanti

Batteri o virus modificati geneticamente in modo da poter essere impiegati come vaccini

vivi ricombinanti

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• In questi microrganismi sono stati modificati o deleti i geni che ne condizionano la virulenza

• Il microrganismo potrà moltiplicarsi nel soggetto vaccinato, stimolando attivamente la risposta immunitaria specifica senza però causare la malattia

• Virus Erpetico allo studio quale vaccino dopodelezione del gene TK che causa la virulenza

• Batterio Vibrio Cholerae allo studio quale vaccino dopo averlo privato della capacità di produrrel’enterotossina attiva, ma ancora in grado di indurre immunità

Ceppi di microrganismi patogeni omologhi


• Nuovi vaccini: si sono incorporati i geni di alcuni virus (Epatite B, H. Simplex, Influenza Virus) nel genoma del Vaccinia Virus

• Nel coniglio, esperimenti preliminari di vaccinazione hanno dimostrato che si ottiene protezione valida verso questi virus

• La scelta di questo virus “vettore” sta nella sua resistenza: un vaccino così allestito non deve essere refrigerato e può venire liofilizzato.

Microrganismi eterologhi naturalmente non patogeni o resi tali

• Alcuni virus e batteri del genere Salmonella edEscherichia

• Dopo ingegnerizzazione fungono da vettori di geni esogeni, esprimono cioè le proteine immunogenedell’agente patogeno verso cui si vuole proteggere l’individuo

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Vaccini a DNA

Questa proteina deve essere espressa sulla superficie cellulare o liberata nel tessuto, per far si che il sistema immunitario la possa riconoscere nella

sua forma nativa, come avviene durante un’infezione naturale conl’agente completo, ottenendo così un’ottima risposta immunitaria

Si utilizza direttamente una frazione purificata di DNA che contiene il gene della proteina capace di indurre una risposta immunitaria protettiva.

La frazione di DNA viene inserita in un plasmide che funge da vettore.

Le cellule animali captano questi plasmidi e li incorporano nel nucleo cellulare, permettendo l’espressione del gene estraneo e la produzione della proteina corrispondente.

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