PLASMA

legato ↔ libero

metaboliti

TESSUTI

legato ↔ libero

DISTRIBUZIONEDISTRIBUZIONE

BIOTRASFORMAZIONEESCREZIONE

DISTRIBUZIONE: processo mediante il quale il farmaco diffonde dal plasma

nei vari compartimenti tissutali, raggiungendo il sito d’azione

►L’intervallo tra l’assorbimento e la distribuzione determina la rapidità di

comparsa dell’effetto

► i farmaci sono trasportati nel plasma da proteine: l’albumina è la più

importante proteina circolante capace di legare molti farmaci acidi; l’1-

glicoproteina acida lega i farmaci basici

► Solo la quota libera del farmaco (NON legata alle proteine plasmatiche) ed

elettricamente neutra si distribuisce ai tessuti:

il legame farmaco-proteine plasmatiche condiziona la frazione di

farmaco biologicamente attivo

la competizione per i siti di legame è clinicamente importante per i

farmaci con basso indice terapeutico (es., warfarin).

► La perfusione ematica dei tessuti condiziona la velocità di distribuzione

LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHELEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE

albumina

LEGAME CON

ALBUMINA (farmaci acidi)

LEGAME CON

1-2, 1-2, (farmaci basici)

Bilirubin, Bile acids, Fatty Acids,Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides,Barbiturates, Phenylbutazone,Penicillins, Tetracyclines, Probenecid

Adenisine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain,

Coumarin

LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHELEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE

farmaco libero ↔ farmaco legato

►Solo la quota di farmaco libero è capace di distribuirsi ai tessuti

►Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo

el’eliminazione del farmaco

►La competizione tra farmaci per il legame alle proteine raramente può

causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti (es. warfarin

e FANS)

Quantità di farmaco nel corpo all’equilibrio di distribuzioneVd = __________________________________ Concentazione plasmatici del farmaco

volume apparente di distribuzione: volume (ipotetico) di liquido necessario per

contenere la quantità totale di farmaco nell’organismo alla stessa concentrazione di

quella nel plasma. E’ calcolato in condizioni di equilibrio, sulla base del rapporto

tra farmaco presente nell’organismo e concentrazione plasmatica.

VOLUME

(L/70 Kg di peso)

COMPARTIMENTO VOLUME

DI DISTR.

(L/70Kg di peso)

FARMACO

3 PLASMA 3, 5-7 Eparina, warfarin

atenololo

12 FLUIDI EXTRACELL 14-28

28-49

Tubocurarina

teofillina

42 ACQUA TOTALE 49-140

140-350

>700

Etanolo, paracetamolo

Nitroglicerina

clorochina

METABOLISMO DEI FARMACIMETABOLISMO DEI FARMACI

Prima di essere eliminati, la maggior parte dei farmaci viene

metabolizzata (inattivazione)

Il fegato è l’organo maggiormente implicato MA non l’unico

I farmaci sono trasformati in molecole più idrosolubili, facilmente

eliminabili

Il metabolismo di un farmaco può servire alla sua attivazione

(enalapril)

Gli enzimi deputati al metabolismo sono presenti in varie isoforme e la

loro espressione può essere regolata

Ridotta espressione di un enzima deputato al metabolismo: tossicità

inaspettata per un farmaco; Aumentata espressione di un enzima:

perdita di efficacia per un farmaco (fenomeno di resistenza) induzione

enzimatica

REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I: ossidazione, REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I: ossidazione, Riduzione, idrolisi e reazioni misteRiduzione, idrolisi e reazioni miste

OSSIDAZIONE:

La maggior parte delle reazioni di ossidazione dei farmaci è catalizzata dal

sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 delle ossidasi a funzione mista

presenti nel reticolo endoplasmatico del fegato (rene, polmone, intestino).

Il citocromo P450 fa parte di ossidasi a funzione mista. Esistono molte isoforme,

costitutive ed inducibili.

Generalmente: processo di idrossilazione del substrato in presenza di O2, NADPH

P-450

redu

ttas

i

RH R-OH

H2OO2

SUBSTRATI DEL CYP-3A4

CYP3A4

Ciclosporina A

Eritromicina

Felodipina

Lidocaina

Midazolam

Nefazodone

Nifedipina

Triazolam

Verapamil

Warfarin

Lovastatina Atorvastatina Cerivastatina Simvastatina

ESEMPI DI DIFETTI GENETICI RESPONSABILI DI VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA AI FARMACI

FATTORE GENETICO FARMACI RISPOSTA ANOMALA

POLIMORFISMO

CYP2D6

-bloccanti

Codeina

Antidepressivi

triciclici

Tossicità per ridotta inatti-vazione epatica

POLIMORFISMO

CYP2C9

warfarin Tossicità per ridotta inatti-vazione epatica

POLIMORFISMO

CYP3A4

Eritromicina

triazolam

Tossicità per ridotta inatti-vazione epatica

RIDUZIONE:

A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2. Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano radicali liberi

IDROLISI:

A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2. Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano radicali liberi

OCOCH3

COCH COCH

OH

COOH

O

GLUCURONATO

FARMACO DERIVATO CONIUGATOFase I Fase II

OssidazioneDealchilazioneIdrossilazioneidrolisi

coniugazione

aspirinaacido

salicilico

REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II: REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II: Reazioni di biosintesiReazioni di biosintesi

Un metabolita che deriva dalla FASE I si lega, di solito covalentemente, con

Una molecola endogena dando luogo ad un prodotto coniugato.

Esempi:

glicuronoconiugazione

Glicosilazione

Metilazione

Sulfatazione

Coniugazione con glutatione

Paracetamolo: metabolizzato da ossidasi a funzione mista dipendenti dal P450 (FASE I)FASE II: coniugazione con glutatione. Se le scorte finiscono si accumulano intermedi tossici (epossidi)

ELIMINAZIONEELIMINAZIONEAvviene attraverso i reni, il fegato, i polmoni per mezzo di urine, bile ed aria espirata. Alcuni farmaci vengono eliminati anche con latte materno e sudore L’escrezione renale dipende dalla filtrazione e secrezione. Filtrazione: quota libera da farmaci di piccole dimensioni e idrofili viene filtrata e passa dai capillari al tubulo prossimale del rene: soprattutto farmaci coniugati con acido glucuronico. Secrezione: farmaci non filtrati vengono secreti direttamente dall’arteriola efferente ai tubuli mediante 2 meccanismi di trasporto, uno per gli acidi (ASA, penicillina) ed uno per le basi (morfina). E’ un trasporto mediato da proteine particolari con bassa specificità di substrato competizione tra farmaci (probenecid- farmaco uricosurico per gotta – riduce l’escrezione di penicilline)

Con

cen

traz

ion

e p

lasm

atic

a

eliminazione

distribuzione

Farmaco Il processo di escrezione può essere contrastato da quello di riassorbimento: fenomeno influenzato dal pH urinario e dalla pKa (acidificazione o alcalinizzazione delle urine è utilizzata per aumentare l’escrezione di un farmaco nelle intossicazioni. Es: barbiturici e ASA)

tempo