FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

DOSE

ASSORBIMENTO ESTERNO(vie di introduzione)

FARMACO LIBERO PLASMAPLASMA

F. LEGATO ALLE PROTEINE

METABOLITI

TESSUTI DI DEPOSITOTESSUTI DI DEPOSITO

F. LEGATO F. LIBERO

SEDE DISEDE DI F. LIBEROAZIONEAZIONE

(RECETTORI) F. LEGATO

BIOTRASFORMAZIONI

ESCREZIONE

Fasi della Fasi della FarmacocineticaFarmacocinetica

ASSORBIMENTOASSORBIMENTO

DISTRIBUZIONE DISTRIBUZIONE

METABOLISMOMETABOLISMO

ELIMINAZIONEELIMINAZIONE

PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI

Cmax: concentrazione massima

Tmax: tempo per raggiungere la Cmax

F%: biodisponibilità

AUC: area sotto la curva

Vd: volume di distribuzione

Cl: clearance

T½: tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si riduca della metà

= Cmax

AUCAUC

Cmin

T1/2

Steady State

Cmin

Cmax

tempo

Concentrazione Plasmatica (g/ml)

Relazione esemplificativa tra concentrazione plasmatica e tempo, dopo una singola dose orale di un farmaco ipotetico.

L'area al di sotto della curva concentrazione plasmatica-tempo è indicata dall'ombreggiatura.

AUC

BIODISPONIBILITA’BIODISPONIBILITA’

La biodisponibilità varia da soggetto a soggetto ed anche nello stesso soggetto in relazione a diverse situazioni

Concentrazioni seriche di propranololo in 6 volontari sani dopo somministrazione orale di 80 mg a digiuno o non a digiuno (Clinical Pharmacokinetics, 3: 337-351, 1978.)

la frazione di farmaco somministrato che raggiunge la frazione di farmaco somministrato che raggiunge immodificato il circolo sistemicoimmodificato il circolo sistemico

AUC per la via in esameAUC per la via endovenosa

F = AUC per via orale (50 cm2)AUC per via endovenosa (100 cm2)

F = 0.5

9

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE (Vd)

Rappresenta il volume in cui si distribuisce un farmaco assumendo che raggiunga nei compartimenti

extraplasmatici la stessa concentrazione che ha nel plasma.

Vd = Quantità di farmaco somministrato

Concentrazione plasmatica

In taluni casi il Vd è superiore ai reali volumi corporei se l’accumulo tissutale determina una riduzione della

concentrazione plasmatica

• H2O corporea totaleH2O corporea totale 0.6 l/Kg (uomo di 70 kg: 42 lt) pari al

60% peso corporeo (piccole molecole idrosolubili, antipirina,

alcool etilico)

• Nel neonato: 80%; Nel vecchio: 55%

• H2O extracellulare:H2O extracellulare: 0.2 l/Kg (12-14 lt) pari al 29% acqua

totale (penicillina G, mannitolo)

• H2O plasmatica: 0.04 l/Kg (ca. 3 lt) pari al 7% acqua totale

(sangue 0.08 l/Kg = 5.5 lt) (es. furosemide = 7.7 lt)

• H2O intracellulare:H2O intracellulare: 27 lt (64% acqua totale)

DistribuzioneDistribuzionedei f. nei liquidi interstiziali e cellulari

•Tessuto deposito:Tessuto deposito: f. liposolubili con distribuzione

prevalente nel tessuto adiposo (20-50% peso corporeo)

(antidepressivi tric., digossina)

Vd (l) = D (mg)

C0 (mg/l) = 100 33

= 3 l

Vd = Quantità di farmaco somministrato

Concentrazione plasmatica

Ma per C0 = 1 mg/l allora Vd = 100 L !!!!!

Come è possibile se volume H2O totale pari a circa 45 L?

VOLUME APPARENTE di DISTRIBUZIONE

•Tessuto deposito:Tessuto deposito: Vd > 120-140 lt: f. liposolubili con

distribuzione prevalente nel tessuto adiposo (20-50% peso

corporeo) (antidepressivi tric., digossina)

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONEVOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Vd = Dose/ Conc. PlasmaVd = Dose/ Conc. Plasma

Più la concentrazione plasmaticaconcentrazione plasmatica di un farmaco è elevataelevata rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del VdVd sarà piccolopiccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione.

Al contrario una bassa concentrazionebassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell’organismo e sarà dotato di un altoalto volume di distribuzionevolume di distribuzione.

= Cmax

AUCAUC

Cmin

T1/2

Steady State

Cmin

Cmax

tempo

Concentrazione Plasmatica (g/ml)

La farmacocinetica studia l’andamento della concentrazione plasmatica di un farmaco (C) nei liquidi corporei e nei tessuti in

funzione del tempo (t).

Cinetica di primo ordine: nell’unità di tempo viene eliminata (ma anche assorbita) una frazione costante della quantità di f. presente nell’organismo; la quantità assoluta di f. è proporzionale alla concentrazione plasmatica.

I parametri farmacocinetici (Kel, T1/2, Cl) sono indipendenti dalla dose somministrata: cinetica dose-indipendente.

Cinetica di ordine 0: nell’unità di tempo viene eliminata (ma anche assorbita) una quantità costante del f. presente nell’organismo: i parametri farmacocinetici dipendono dalla dose somministrata: cinetica dose-dipendente.

Modelli compartimentali: organismo in compartimenti con un certo volume e comunicanti tra loro.

Cinetica plasmatica di un composto dopo iniezione endovenosa e impianto dell’equazione della curva

Concentrazione Plasmatica (g/ml)

Con

centrazion

e plasm

atica (ln)

0 1 2 3 4 5

Pendenza: -Ke

C0 = D/Vd

AA

BB

C1

C0.5

Tempo (ore)

t1/2

1. L'equazione indica che la concentrazione plasmatica del farmaco decade con un andamento monoesponenziale (BB) secondo la costante ke.

2. Se rappresentiamo graficamente in scala semilogaritmica le concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo si ottiene una retta (AA) che decade con una pendenza uguale a ke.

Cinetica di I° ordine

Ct = C0·e-ket

lnCt = lnC0 - ket

= Cmax

AUAUCC

Cmin

T1/2

L'emivita si può calcolare matematicamente L'emivita si può calcolare matematicamente da da CCtt = C = C00∙∙ee-ket-ket

L’emivita è un parametro che dipende dalla L’emivita è un parametro che dipende dalla Clearance e dal VdClearance e dal Vd

T1/2 = 0.693 x T1/2 = 0.693 x VdVd ClCl

EmivitaEmivitaTempo (t1/2) necessario perché la concentrazione plasmatica del

farmaco si dimezzi

N° di N° di t½t½

Frazione di farmaco Frazione di farmaco rimanenterimanente

00

11

22

33

44

55

66

77

88

99

1010

100%100%

50%50%

25%25%

12.5%12.5%

6.25%6.25%

3.125%3.125%

1.56%1.56%

0.78%0.78%

0.39%0.39%

0.195%0.195%

0.0975%0.0975%

Sono neccessarieSono neccessarie 10 emivite 10 emivite per per eliminare ileliminare il 99,9% 99,9%

Steady State

Cmin

Cmax

tempo

Tempo (multipli dell’emivita)

0 1 2 3 4 5

Con

cen

traz

ione

pla

smat

ica

50 40 30 20 0

Il tempo necessario per raggiungere la Il tempo necessario per raggiungere la Css Css desiderata desiderata ((Concentrazione bersaglioConcentrazione bersaglio) è indipendente dalla dose ma dipende ) è indipendente dalla dose ma dipende esclusivamente da t1/2: sono necessarie circa 4-5 emivite per esclusivamente da t1/2: sono necessarie circa 4-5 emivite per raggiungere il 94-97% di Css. raggiungere il 94-97% di Css. La conseguenza pratica di questo è che una Css terapeuticamente La conseguenza pratica di questo è che una Css terapeuticamente valida è raggiunta rapidamente con farmaci a emivita breve, e più valida è raggiunta rapidamente con farmaci a emivita breve, e più lentamente con farmaci ad emivita lunga. Con quest'ultimo tipo di lentamente con farmaci ad emivita lunga. Con quest'ultimo tipo di farmaci può essere necessario somministrare una dose d'attacco.farmaci può essere necessario somministrare una dose d'attacco.

50%50%

100100

150150

75%75%

175175

87.5%87.5%

187.5187.5

94%94%

194194

97%97%

La Clearance renale varia in funzione del meccanismo di eliminazione coinvolto:

farmaco filtrato e non riassorbito e secreto: Cl = 130 ml/min (inulina)

farmaco filtrato e riassorbito, non secreto: Cl = < 130 ml/min Il glucosio viene completamente riassorbito (per glicemia 120 mg/ml) Cl = 0

farmaco completamente filtrato e secreto, non riassorbito: Cl = 650 ml/min (paraamminoippurico, penicillina)

CLEARANCE SISTEMICA TOTALE: volume di plasma che viene completamente depurato dal farmaco volume di plasma che viene completamente depurato dal farmaco

nell'unità di tempo da tutti i meccanismi di eliminazione.nell'unità di tempo da tutti i meccanismi di eliminazione.

Viene espressa come volume nell’unità di tempo (l/h/Kg):essa non dipende dalla dose somministrata.

CLtot= velocità di eliminazione concentrazione

Quantità escreta nell’unità di tempo = Cl x C

CLEARANCE RENALE Quantità (volume) di plasma che viene depurato dal farmaco nell’unità di tempo:

Cl = Quantità escreta nell’unità di tempo = U x V t

Quantità escreta nell’unità di tempo = Cl x C

U x V C x t

Velocità di eliminazione = Cltot x Cp

CLtot = Vd x 0,693/ t1/2