Metabolismo Calcio-Fosforo

AZIONI METABOLICHE DEL CALCIO

� Extracellulari

- Mineralizzazione osso

- Coagulazione

- Eccitabilita’ neuromuscolare

� Intracellulari

- Attivazione neuronale

- Contrazione muscolare

- Secrezione ormoni

- Secondo messaggero per ormoni e fattori di crescita

- Regolazione transcrizionegenica ed attivita’ metaboliche

LIVELLI DI CALCIO SIERICO

mg/dl

Calcio totale 8.5 - 10.4

Calcio ionizzato 4.7

Calcio legato a proteine 4.8

Calcio complessato 0.6(fosfato , citrato , etc)

Acidosi: aumenta la quota di calcio ionizzatoAlcalosi: riduce la quota di calcio ionizzato

Livelli corretti di calcio sierico , in rapporto ai valori di albuminemia

Calcio misurato + [ 0.8 x (4.0 - serum albumin) ]

CalcioCalcio = 9.6 mg/dl= 9.6 mg/dl CalcioCalcio = 7.4 mg/dl= 7.4 mg/dlAlbuminaAlbumina = 2.0 g/dl= 2.0 g/dl AlbuminaAlbumina = 2.0 g/dl= 2.0 g/dl

Ca Ca correttocorretto = 11.2= 11.2 Ca Ca correttocorretto = 9.0= 9.09.6 + [0.8 x (4.0 9.6 + [0.8 x (4.0 -- 2.0)]2.0)] 7.4 + [0.8 x (4.0 7.4 + [0.8 x (4.0 -- 2.0)]2.0)]

Nota: Acidosi, aumenta la quota di calcio ionizzato;Alcalosi, riduce la quota di calcio ionizzato

Alb

H+

Ca++

Alb

Alb

H+

Ca++

Alb

IPO-ALBUMINEMIA (es. cirrosi):

Alb

H+

Ca++

Alb

Alb

ALCALOSI:

Ca totale: ↓↓↓↓Ca++ : ↔↔↔↔

Ca totale: ↔↔↔↔Ca++ : ↓↓↓↓

Calcio totale e Ca ionizzato

Alb

H+

Ca++

Alb

Alb

ACIDOSI:

Ca totale: ↔↔↔↔Ca++ : ↑↑↑↑

LIVELLI DI FOSFATO SIERICO

mg/dl

PO4 2.7 – 4.5

AZIONI METABOLICHE DEL FOSFATO

� Extracellulari

- Mineralizzazione osso

� Intracellulari

- Struttura membrane

- Legami ad alta energia

- Fosforilazione proteine

LIVELLI DI MAGNESIO SIERICO

mg/dlMg++ 1.7 – 2.4

AZIONI METABOLICHE DEL MAGNESIO

� Extracellulari

- Eccitabilita’ muscolare

- Secrezione del PTH

� Intracellulari

- Cofattore enzimi (ATPasi=pompeioniche)

- Stabilizzazione macromolecole (DNA, RNA)

- Metabolismo energetico (ossidazione mitocondriale)

REGOLAZIONE DELL ’OMEOSTASI DEL CALCIO E DEL FOSFATO

Organi Bersaglio

• Osso- formazione/riassorbimento

• Rene- filtrazione/riassorbimento

• Intestino- assorbimento/secrezione

Principali Ormoni

• Paratormone (PTH)

•Vitamina D

• Calcitonina

Paratormone (PTH)

• Polipeptide di 84 aminoacidi

• E’ trasformato nel fegato nella sua forma attiva (frammento N-terminale) ed inattiva (frammento C-terminale)

• La secrezione e’ stimolata dabassi livelli di Ca ++ e soppressada alti livelli di Ca ++

Rene - Aumenta l’escrezione urinaria di cAMP- Aumenta il riassorbimento del calcio a livello del tubulo distale- Riduce il riassorbimento tubulare del PO 4

- Aumenta l’attivita’ della Vitamina D ( ↑↑↑↑ 1- α α α α idrossilasi)

Ossa - Aumenta il riassorbimento di calcio e PO 4dall’osso ai liquidi extracellulari

Intestino - Indirettamente aumenta l’assorbimento di calcioe PO4 agendo sulla sintesi della Vitamina D

Effetti Biologici del Paratormone

VITAMINA D

� ORMONE STEROIDEO

− Esplica le sue funzioni prevalentemene legandosi ad uno specifico recettore intracitoplasmatico (VDR)

� DUE FONTI DIETETICHE PRINCIPALI

− Ergocalciferolo (vitamina D 2)� Deriva dalle piante e dai lieviti

− Colecalciferolo (vitamina D 3)� Deriva dal 7-deidrocolesterolo� Si ritrova nell’olio di pesce e nel tuorlo dell’uov o� puo’ essere sintetizzata a livello cutaneo

Intestino • Aumenta l’assorbimento intestinaledi calcio e PO4

Ossa • Aumenta il riassorbimento osseo

• In vivo, e’ necessaria per la normalemineralizzazione ossea, perche’provvede a fornire adeguati livelli di calcio e fosforo a livello del fronte di mineralizzazione

Rene • Sembra regolare la propria sintesi(feed-back)

Effetti Biologici della 1,25 (OH)2 Vit. D

7-deidrocolesterolo

pre - Vit. D3

Vit. D3

25-OHasi

25-OH-D

1a-OHasi24-OHasi

1,25-(OH)2-D324,25-(OH)2-D3

PTHE2, Progesterone,Testosterone (?)

GH, IGF-1PRL

CT (?)

↑↑↑↑ PO4ETA’ (?)

MENOPAUSA (↓↓↓↓ E2)CORTISONE

EPATOPATIEANTI-COMIZIALI

NEFROSI

Biosintesi e Regolazione della Vit. Dlumisterolo,

tachisterolo

suprasteroli

Ca2+

PTH

uCa2+

↑↑↑↑ 1,25(OH)2-D

rimodellamentoosseo

assorbimento intestinale

Calcitoninariassorbimento

tubulare Ca

escrezionerenale Ca

attivazione vit. D

↓↓↓↓riassorbimento

Meccanismi di regolazione dell'omeostasi minerale

Ipoparatiroidismo Primitivo : Cause

• Ipoparatiroidismo postchirurgico

• Agenesia o disgenesia delleparatiroidi

- Isolata- Sindrome di Di George

• Ipoparatiroidismo idiopatico

- Autoimmune� Isolato� Sindrome polighiandolare

- Disordine genetico (PTH biologicamente inattivo)

• Infiltrazione delle paratiroidi

- Metastasi- Emocromatosi, M. Wilson

• Ipoparatiroidismo funzionale

- Ipomagnesemia severa- Neonati da madri iperPTH

• Pseudoipoparatiroidismo

- IA deficit proteina Gs- IB deficit recettoriale- II deficit distale alla sintesi di

cAMP

Ipoparatiroidismo : Sintomi e Segni

• Neuromusculari• Parestesie• Mialgie• Spasmo carpo-podalico• Laringospasmo• Tetania• Convulsioni• Comparsa dei segni di Chvostek e Trousseau

• Cardiovascolari• Allungamento intervallo QT• Arresto cardiaco• Scompenso cardiaco congestizio

• Altri• Cataratta• Calcificazione dei gangli della base

Segno di Trousseau

Segno di Chvostek

Da deficit della Vit D

• Scarsa esposizione solare (anziani)

• Alterata attivazione epatica (gravi epatopatie)

• Da alterazione del circolo entero-epatico(malassorbimento)

• Da malattie renali

• Rachitismo vit. D dipendente

Da resistenza alla Vit D

• Rachitismo vit D resistente

Da resistenza al PTH

• Pseudo-ipo-paratiroidismo

• Ipo-Magnesiemia grave

IPOCALCEMIE ACUTE

Da agenti chelanti

Sindrome dell’osso affamato

IpoCalcemia con Iperparatiroidismo secondario

Pseudoipoparatiroidismo (resistenza al PTH)

Disordine ereditario caratterizzato da

• Ipocalcemia con PTH elevato

• Brachidattilia

• Bassa statura

• Ritardo mentale

• Calcificazioni dei tessuti molli

• Calcificazioni dei nuclei della base

• Cataratta

• Tetania

• Iperfosfatemia, ipofosfaturia

• Diagnosi• ↓↓↓↓ Calcio Totale

• ↓↓↓↓ Calcio ionizzato

• ↑↑↑↑ Fosforemia

• Calciuria 24h: ridotta in presenza di ipocalcemia

• ↑↑↑↑ Fosfaturia 24h

• ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ PTH intattoTerapiaSali di calcio (1-4 gr di Ca elementare/die)

1,25 OH Vit.D 3 (0,25-1 mg/die)/die o vit.D2 1,25-2,5 µµµµg/die)

IPOPARATIROIDISMO PRIMARIO

IPERPARATIROIDISMO: CAUSE

• Iperparatiroidismo Primitivo

- Adenoma (80%)- Iperplasia (15-20%)- Carcinoma (1-3%)- Ipercalcemia ipocalciurica familiare

• Iperparatiroidismo secondario

- Insufficienza renale cronica- Deficit di vitamina D

• Iperparatiroidismo terziario

- Conseguenza di un protratto IperPTH secondario

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO

• Causa piu’ frequente di ipercalcemia

• Alterazione del normale feed-back di controllo del calcio sulle ghiandole paratiroidee

• Rapporto M:F = 1:2-3

• Picco di incidenza V-VIII decade di vita

• Raro nei bambini

• Puo’ associarsi a MEN tipo I e tipo IIA• Può essere a lungo asintomatica

IperPTH Primitivo : PRESENTAZIONE CLINICA

• Sintomi legati all’iperparatiroidismo

- Dolore osseo- Fratture patologiche- Nefrolitiasi e Nefrocalcinosi

• Sintomi legati all’ipercalcemia

- Ipertensione arteriosa- Bradicardia, accorciamento QT, potenziamento effetti tossici della digitale- Debolezza muscolare- Poliuria e polidipsia- Disidratazione- Sintomi neuropsichiatrici (letargia, depressione, co ma)- Ulcera peptica- Stipsi- Pancreatite- Calcificazioni dei tessuti molli (prurito, condrocalci nosi, cheratite a banda)

DIAGNOSI DI LABORATORIO

• ↑↑↑↑ Calcio Totale

• ↑↑↑↑ Calcio ionizzato

• ↓↓↓↓ Fosforemia

• ↑↑↑↑ Fosfatasi alcalina

• ↑↑↑↑ Calciuria 24h

• ↑↑↑↑ Fosfaturia 24h

• ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ PTH intatto

• Acidosi metabolica ipercloremica

• ↓↓↓↓ Peso specifico urinario

COMPLICANZE SCHELETRICHE I

Osteopenia RiassorbimentoSubperiostale

Aspetto a “sale e pepe”del cranio

COMPLICANZE SCHELETRICHE II

Fratture vertebrali Tumore bruno

Densitometria Ossea Computerizzata (DEXA)

NEFROCALCINOSI

Rx diretta addome Ecografia renale

IMAGING PARATIROIDEO

• Ecografia del collo ( ∅∅∅∅ paratiroide > 5 mm)

• Scintigrafia delle paratiroidi- di sottrazione con Tallio-201 e Tecnezio-99m -

pertecnetato. - Tecnezio-99m -sestamibi (methoxy-isobutyl

isonitrile)

• TAC del collo ( ∅∅∅∅ paratiroide > 1 cm)

• RMN del collo ( ∅∅∅∅ paratiroide > 5 mm)

• Arteriografia a. tiroidee inferiori e superiori

• Cateterismo venoso del plesso tiroideo e delle venetimiche

ScintigrafiaScintigrafia ParatiroideaParatiroidea con con 99m99mTcTc--sestamibi sestamibi

soppressoelevato / normalePTH

nornale o elevatabassafosforemia

fluttuante, con punte >14 mg/dL<14 mg/dL, stabilecalcemia

della malattia neoplasticano sintomi o sintomi aspecifici

urolitiasi / osteoporosi (rari)sintomi

acutocronicodecorso

IPER-CA NEOPLASTICAIPER-PTH PRIMITIVO

IperCalcemie : diagnosi differenziale

*HHM=Humoral Hypercalcemia of Malignancy

**LOH=Local osteolytic hypercalcemia

INSUFFICIENZA RENALE

in soggetti con osteopatie ad elevato turnoverIMMOBILIZZAZIONE

Vit. D, tiazidici,FARMACI

Sarcoidosi, TBC, istoplasmosi, coccidioidomicosi, lebbra

vit. 1,25 (OH) 2-DM. GRANULOMATOSE

Tireotossicosi, feocromocitoma, VIPomi, ENDOCRINOPATIE

Linfomivit. 1,25 (OH) 2-D

Mieloma, mammella**LOH (CKs/PTHrP)

Polmone, esofago, rene, vescica, ovaio, testa e collo

*HHM (PTHrP)IPER-CA NEOPLASTICA

MEN 1 e 2A; Ipercalcemia Ipocalciurica Familiarefamiliare

Adenoma (80%), Iperplasia (15-20%), Cancro (1-3%)sporadicoIPER-PTH PRIMITIVO

IperCalcemie : cause

IPERPARATIROIDISMO: INDICAZIONI ALLA TERAPIA CHIRURGICA

Calcemia, 1 mg sopra il limite superiore della normalitàPregresso episodio di ipercalcemia acutaRidotta funzione della clearance della creatininaNefrolitiasiIpercalciuria (>400 mg/24 ore)Ridotta densità ossea (>2 DS)Età < 50 anni

50-100 mMoli/dieFosfato

CHELANTI DEL CA

1-2 mg/Kg/die (sarcoidosi, linfomi)Prednisone

INTESTINALEBLOCCARE L’ASSORBIMENTO

500-1500 IU/die iV (associare prednisone)Calcitonina

60-90 mg, i.vPamidronato

5mg, i.v.200 mg/m2/die,infusione lenta (circa 100 mg/ora)

ZolendronatoClodronato

OSSEOBLOCCARE IL RIASSORBIMENTO

Nefropatici, cardiopatici, comaDialisi

80-100 mg/2-6 ore. Controllare Na, K, Ca, Mg e ClFurosemide

NaCl, 0.9%, 4-6 L/ 24 ore. Controllare pressione venosa centrale.Idratazione

FAVORIRE L’ELIMINAZIONE DEL CA

IperCalcemie: Terapia

NeuromodulatoreSNC

Stimola la secrezione insulinicaPancreas endocrino

Cuore: effetto trofico ed inotropo positivoArterie: inibizione proliferazione miociti

Muscolo

Stimolazione della pompa del calcioPlacenta

Inibizione proliferazione cheratinociti e bulbi pili feriCute

Secrezione latteMammella

Inibizione riassorbimentoOsso

Condrociti: proliferazione; inibizione differenziaz ione ed apoptosi

Cartilagine

AzioneTessuto

PTH-like1 36

regione intermedia37 94

“osteostatina”107 139

CartilagineMammella

Cute

Placenta OssoSNC

PTHrP: frammenti attivi