ALTERAZIONI DEL METABOLISMOCALCIO-FOSFORO E DIETA IPOPROTEICA

Fabio Malberti

Divisione di Nefrologia e Dialisi Cremona

•Fosforemia e mortalità•Fosforemia e progressione IR•Target di fosforemia nei vari stadi di CKD•Quali dati nella realtà clinica•Effetti clinici della restrizione dietetica•Raccomandazioni

AGENDA

Elevated Serum Phosphorus (> 5)Increases Mortality Risk

Block, JASN 2004, 15:2208-18

RR 1.07 1.25 1.43 1.67 2.02

•Age•Gender•Race•Diabetes•Vintage•Weight•Albumin•Creatinine•Cholesterol•Hb

N = 40,538

Risk for mortality in 1007 incident dialysis patients (95’-98’)

1.1

1.3

1 11.08

1.33

1.521.57

0.5

1

1.5

2

RR

Melamed ML, KI 2006, 70:351

< 4.3 4.3-5.1 5.1-6 > 6 < 9 9-9.33 9.34-9.73 > 9.73

Mean follow up 2.5 yrs

Mean serum P serum Ca

* p < 0.05 vs reference *

Risk for mortality in 1007 incident dialysis patients (95’-98’)

1.3

0.861 1.01

1.5

1

1.87 1.87

0.5

1

1.5

2

RR

Melamed ML, KI 2006, 70:351

< 40 40-48 48-56 > 56 < 76 76-160 161-308 > 308

Mean Ca x P serum PTH* p < 0.05 vs reference *

Schwarz, S. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:825-831

Composite outcome of ESRD and doubling of serum creatinine associated with serum P

unadjusted and after adjustment for age, race, systolic (SBP) and diastolic BP (DBP), diabetes, smoking status, estimated GFR (eGFR), serum albumin, calcium, bicarbonate, blood urea nitrogen (BUN), hemoglobin,

24-h urine protein, and use of calcium-containing phosphate binders and angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)/angiotensin II receptor blockers (ARB)

985 CKD stage 1- 5 from Salem Veterans AMC, median follow up: 2.1 yrs

RR vs P<3.3 = 1.6(1.06-2.4)

Voormolen, N. et al. NDT 2007 22:2909-

Plasma phosphate at the start of pre-dialysis care and subsequent decline in renal function during follow-up

448 pts followed from 1999 to 2004

Adjusted RR of decline = 0.178 ml/min/mos for 1 mg% of P

Mortality risk for each mg/dl of P = 1.62(adjusted for age, sex, GFR, comorbids)

Baseline P and outcome in 4127 patientswith hyperlipidemia and previous MI (CARE study)

<2.5 2.5-3.4 3.5-3.9 >4 <2.5 2.5-3.4 3.5-3.9 >4 mg/dlN=131 2632 1044 320

Median follow-up: 60 months, Mean age 58 yrs, Mean GFR = 73 ml/min

•Age•Gender•Race•Diabetes•smoke•glucose•Albumin•GFR•Hb •FE%

Adjusted for

Tonelli M, Circulation 2005, 112: 2627

Iperfosforemia

PTH

Ca

Resistenza al PTH

Resistenza al CT

Calcitriolo

MortalitàCalcificazioni vascolari

Prolifer cell. Parat

Eknoyan G et al. Am J Kidney Dis 2003;42(Suppl 3):1–201

CKD stage

GFR range PTH target*

3 30-59

15-29

< 15

35–70 pg/mL[4–8 pmol/L]

4 70–110 pg/mL[8–12 pmol/L]

5 150–300 pg/mL[16.5–33.0]

* Reference = Allegro iPTH Nichols

P target2.7–4.6 mg/dl[0.9–1.5 mmol/L]2.7–4.6 mg/dl[0.9–1.5 mmol/L]3.5–5.5 mg/dl[1.1–1.8 mmol/L]

Serum P and creatinine clearance

Martinez I et al. Am J Kidney Dis 1997;29:496–502*P < 0.05, compared with CrCl ≥ 50 mL/min

0

100+

90–9

980

–89

70–7

960

–69

50–5

940

–49

30–3

920

–29

10–1

9

mm

ol/L

0

5.4

10.8

16.2

21.6

100+

90–9

980

–89

70–7

960

–69

50–5

940

–49

30–3

920

–29

10–1

9

pmol

/L

iPTH

Creatinine clearance (mL/min)

*

*** *

*

Creatinine clearance (mL/min)

0.75

1.00

1.25

1.50

Serum ionized calcium

Phosphorus

0.50

3.9 4.3 mg/dl

Laboratory data during follow up:105 CKD (stage 4) patients

20

1513

11

17

21

0

10

20

30

Hb < 100 g/L Ca < 8.4 mg/dl Phosphate > 4.8

Initial visit follow up (0.5-4 yrs)

Thanamayooran S et al, NDT 2005, 20: 2385

% of patients

Laboratory data during follow up:70 CKD (stage 5) patients

51

3126

18

53

43

10

20

30

40

50

60

Hb < 100 g/L Ca < 8.4 mg/dl Phosphate > 4.8

Initial visit follow up

Thanamayooran S et al, NDT 2005, 20: 2385

% of patients

Ca and Phosphate levels during follow up:367 CKD pts followed for at least 3 months

35.4 6.8

17.4

0

10

20

30

Ca < 8.4 mg/dl P > 4.8 mg/dl

Initial visit follow up (mean 21, median 18 months)Cremona Hospital (initial visit between 1/01 and 4/05)

%

Initial lastGFR (MDRD-6) 28±19 25±19 ml/min/1.73m2 (p < 0.001 vs initial)Stage V,% of pts 19 33

Fattori che influenzano la FOSFOREMIA

• Apporto dietetico di P• Assorbimento intestinale:

– Terapia con chelanti del Fosforo– Terapia con metaboliti della vit. D

• Compliance• Terapia con chelanti• Efficienza dialitica• Iperparatiroidismo severo• Ipercatabolismo • Farmaci o prodotti contenenti P (lassativi, ecc.)

80

60

87

50

60

70

80

90

100

C HD - HD+ VitD

Assorbimento intestinale di P

Ramirez KI 1986; 30: 753

%Pasto con 310 mg di P

(2 μg/die)

Dietary P Content by Protein Intake in 60 Heart Disease Patients

Protein intake Dietary P(g/kg/day) (mg)

>1.2 1353 ± 2531.0-1.2 1052 ± 2190.8-1.0 936 ± 2170.6-0.8 831 ± 142

<0.6 599 ± 105Rufino M, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:65-67.

65.6

5.14.5

9.69.99.89.7

4

5

6

7

8

9

10

< 50 50-59 60-69 > 69

P Ca

pizza8,6

71

5952

74

40

50

60

70

80

< 50 50-59 60-69 > 69

Prot

eine

g

/day

mg/dl

Lorenzo V et al AJKD 2001, 37: 1260-6

years

PTH pg/ml 361 357 215 150

1.29g/kg

1.10g/kg

0.88g/kg

0.84g/kg

N° = 207 dialysis pts

Controllo intake di Calcio

(ev. supplementazione)CKD stadio III-V

Controllointake di Fosforo

Somministrazione Vitamina D e Chelanti

del Fosforo

Low Protein Diet

Strategie terapeutiche nel paziente con CKD

Maschio G. et al Am J Clin Nutr. 1980; 33:1546

Control of secondary HPT during 4 yrs follow up of protein-restricted diet

Dietary regimen: 40 Kcal/kg, 0.6 g/Kg of protein, 600-700 mg of P

N = 36(Intermittent Vit D3Ca++ supplements)

creatinine

Dopo 18 mesi di trattamento LPD nei pazienti con IRC (cr. 1,6-2,8 mg/dl), si osservava un miglioramento delle patologie a ridotto ed elevato turn-over.

Dieta Ipoproteica ed IperPTH

Maschio G. et al Am J Clin Nutr. 1980;33:1546-1554

• 21 Pazienti con CKD (stadio V, Creatinina > 6.5) e PTH >150 pg/ml

• EFFETTO della restrizione dietetica di P

• BASALE dieta da basso contenuto di proteine (0,6 g/kg) ---> VLPD(0,3 g/kg, P 5 mg/Kg), supplementate con chetoanaloghi, calcio-carbonato (2-4 g/die) e vitamina B12. Entrambi i regimi dietetici avevano lo stesso contenuto calorico (35 Kcal/kg).

Dieta Ipoproteica ed IperPTH

Barsotti G et al Nephron. 1998;79:137-141

050

100150200250300350400450

LPD VLPD

PTHALP

Dopo 4+2 mesi

Dieta Ipoproteica ed IperPTH

Barsotti G et al Nephron. 1998; 79:137-141

- 49% p <0,001

2

3

4

5

6

7

8

9

LPD VLPD

CaP

246205 5.0

3.7

8.3 8.9441

225

Pedrini, M. T. et. al. Ann Intern Med 1996;124:627-632

Effect of dietary protein restriction on progression ofnondiabetic renal diseases

Pedrini, M. T. et. al. Ann Intern Med 1996;124:627-632

Effect of dietary protein restriction on progression of diabeticrenal disease

Hansen HP et al, KI 2002; 62: 220–228

Estimated dietary protein intake in type 1 diabetic patientswith progressive nephropathy (mean GFR decrease: 7.1 ml/min/yr).

Usual protein diet: 1.02 g/Kg/dLow protein diet: 0.89 g/Kg/d

p < 0.005

Comparable BP and glycemic control, 85% on ACE-I

Cumulative incidence of ESRD or death in type 1 diabetic pts with diabetic Nin the usual-protein group (dashed lines) and the low-protein diet group.

Log rank text, P = 0.042RR 0.2 (0.07-0.72)

10%

27%

Hansen HP et al, KI 2002; 62: 220–228

Mean GFR decline 3.7 vs 3.6 ml/min/yr

K/DOQI Recommendations on dietary Prestriction (Guideline 4 & 5, AJKD 2003):

• Dietary P restricted to 0.8-1 g/day when:• Serum P > 4.6 - Stage III-IV (opinion)• Serum P > 5.5 - Stage V (evidence)• PTH levels are increased (evidence)

• If serum P cannot be controlled by dietary restriction (Stage III and IV):

–P binders should be prescribed (opinion)–Ca salts are effective in lowering serum P

(evidence) and may be used as the initial binder therapy (opinion)

K/DOQI Recommendations on dietary protein restriction in diabetics (AJKD 2007, S2: S95-S107):

• 0.8 g/Kg/BW/day in CKD I-IV: :• Reduce albuminuria and progression of renal

insufficiency• Protein intake < 20% of total daily calories

Il fosforo è un costituente chiave delle proteine di origine animale.

1 g di proteine = circa 13 mg di fosforo

Apporto di fosforo consigliato: circa 800 mg/die

In un soggetto di 70 kg:Una dieta di 1,2 g prot/kg: Fosforo ± 1.100 mgUna dieta di 0,6-0,8 g prot/kg: Fosforo ± 800 mg

Fosforo e Dieta Ipoproteica

Un metodo per ridurre ulteriormente il contenuto dei fosfati con la dieta è quello della bollitura.

Il 21-27% di fosforo può essere eliminato dai cibi vegetali come anche da

quelli animali.

Fosforo = consigli dietetici

Barsotti e Cupisti: J Ren Nutr 2005;1:189-192

Restrizione fosforica nella IRC

• Dieta fortemente ipoproteica ipofosforica supplementata con AA essenziali e chetoacidi

Proteine: 0.3 g/kg/die Fosforo: 3-5 mg/Kg/dieSupplementazione AA essenziali e chetoacidi: 0.1 g Kg

Calcio carbonato, Vitamina B12,ferro

• Dieta ipoproteica ipofosforicaProteine: 0.6 g/kg/die Fosforo: 7-8 mg/Kg/dieSupplementazione Calcio carbonato

207

219

183

478

137

126

53

22

292

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500Carne

Pesce

SalumiForm

aggi

Cereali

e tuberi

Legumi

VerduraFru

tta fr

escaFru

tta se

cca

mg

Contenuto medio di Fosforo per 100 g di alimento

12.310.5 10.3 10.2 9 8.1

0

5

10

15

20

Tacchino Maiale Vitella Pollo Manzo Coniglio

0

5

10

15

20

25

30

Gamberi Dentice Calamari Merluzzo Sogliola Tonno Cernia

mg

P p

er g

pro

tein

em

g P

per

g p

rote

ine

12.2 12.1

7.66.6 6.1

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

mortad. salsiccia p. cotto p. crudo salamepizza

8,6

0

5

10

15

20

25

30

patate paneintegrale

biscotti riso pasta pane tipo0

cornflakes

mg

P p

er g

pro

tein

em

g P

per

g

pro

tein

e

58

24 22 22 20 1912 11

0

10

20

30

40

50

60

formaggino

pecorin

ogrov

ierastra

cchino gran

abel p

aese

mozzarell

asca

morza

mg

P

per

g

prot

eine

020406080

100120140160

Vino

Birra

Coca cola

" Light "

mg

330 ml330 ml

200 ml

400 ml

Fosforo nelle bevande

GFR<60 ml/min

Le prime alterazioni si hanno quando il GFR è <50-60 ml/min. Infatti, gli incrementi del fosforo si osservano già in tale fasi dell’IRC.

Fisiopatologia delle alterazioni del metabolismominerale in corso di IRC

Hsu C, Chertow GM: Elevations of serum phosphorus and potassium in mildto moderate chronic renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 17:1419-1425, 2002

Una precoce restrizione del fosforo risulta pertanto necessaria:

• Per la prevenzione e la correzione dell’iperplasia paratiroidea e del conseguenteiperparatiroidismo secondario.

CONCLUSIONI

• Per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Conclusioni• Una corretta dieta ipoproteica-ipofosforica è

efficace nel controllo della fosforemia e nella prevenzione dell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti in terapia conservativa

• La manipolazione dietetica da sola non è in grado di controllare l’iperfosforemia nel paziente in dialisi convenzionale, se non con il rischio di malnutrizione proteica